CN107921004A - 包含3‑(5‑氨基‑2‑甲基‑4‑氧代基‑4h‑喹唑啉‑3‑基)‑哌啶‑2,6‑二酮的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本文提供化合物A(3‑(5‑氨基‑2‑甲基‑4‑氧代基‑4H‑喹唑啉‑3‑基)‑哌啶‑2,6‑二酮)或其对映体或对映体混合物、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的药物组合物和单一单位剂型。还提供使用本文所描述剂型来治疗、控制或预防癌症的方法。

Description

包含3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶- 2,6-二酮的药物组合物

本申请要求2015年8月27日提交的美国临时申请号62/210,923的优先权，所述临时申请以引用的方式整体并入本文。

1.领域

本文提供3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的制剂和剂型。本文还提供使用所述制剂和剂型用于治疗、控制或预防癌症的方法。

2.背景

药物物质通常作为制剂的一部分与担任不同和专门药物功能的一种或多种其他药剂组合施用。各种类型的剂型可以通过选择性使用药物赋形剂来制备。药物赋形剂具有各种功能，并且以许多不同的方式有助于药物制剂，所述方式例如增溶、稀释、增稠、稳定、保存、着色、调味等。当配制活性药物物质时考虑的药物赋形剂的特性包括生物利用度、制造容易度、施用容易度和剂型的稳定性。由于待配制的活性药物物质的不同特性以及赋形剂之间的交叉反应性，剂型通常需要药物赋形剂，所述药物赋形剂独特地针对活性药物物质进行调制以实现有利的物理和药学特性。

然而，在配制剂型中使用药物赋形剂可以在一些情况下引起不希望的与活性成分的不良反应，其例如在延长储存或与水接触时出现。实际上，众所周知，最终剂型的特性(例如其生物利用度和稳定性)大部分高度依赖于所选择的赋形剂、其浓度以及与活性化合物和彼此的相互作用。赋形剂不仅仅是惰性或非活性成分，并且必须进行选择，以避免与制剂中的活性成分和其他赋形剂发生不希望的交叉反应。选择相容的赋形剂对于配制剂型是至关重要的，以确保活性成分被适当地递送并且剂型是稳定制剂。

因此，本领域中存在对化合物A与药物赋形剂组合的制剂的需要，所述制剂降低或消除在制剂中药物赋形剂与化合物A的不希望反应性。本文通过提供下述剂型来提供对本领域中的这些和其他问题的解决方案，所述剂型提供化合物A的稳定制剂，其没有化合物A与配制剂型的赋形剂之间的不希望的相互作用(例如，不相容性)以及赋形剂之间的不希望的相互作用。

3.简述

本文提供含有化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的剂型，所述剂型降低或消除了药物赋形剂(包括润滑剂、崩解剂和填充剂或粘合剂)与活性成分(例如化合物A)的反应性。化合物A与润滑剂、崩解剂或填充剂或粘合剂的反应性可降低制剂稳定性，从而降低或消除化合物A在制剂中的治疗价值。本文提供的制剂提供化合物A的稳定制剂，制剂中的药剂之间不存在不相容性问题。在一个实施方案中，剂型呈口服剂型形式。在一个实施方案中，口服剂型呈胶囊剂形式。

在一方面是呈胶囊剂形式的口服剂型，其包含量为组合物的总重量的约0.5重量％至约5重量％的化合物A(3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮)或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；量为组合物的总重量的约90重量％至98重量％的粘合剂或填充剂；和润滑剂，其中粘合剂或填充剂不是乳糖。

在另一方面是口服剂型，其重量为约100mg并且包含：量为提供0.5mg化合物A的化合物A(3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮)或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；和包括润滑剂的药学上可接受的载体或赋形剂。

在另一方面是口服剂型，其重量为约100mg并且包含：量为提供1mg化合物A的化合物A(3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮)或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；和包括润滑剂的药学上可接受的载体或赋形剂。

在又另一方面是口服剂型，其重量为约120mg并且包含：量为提供3mg化合物A的化合物A(3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮)或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；和包括润滑剂的药学上可接受的载体或赋形剂。

在还另一方面是口服剂型，其重量为约200mg并且包含：量为提供2mg化合物A的化合物A(3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮)或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；和包括润滑剂的药学上可接受的载体或赋形剂。

在另一方面是口服剂型，其重量为约140mg并且包含：量为提供3.5mg化合物A的化合物A(3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮)或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；和包括润滑剂的药学上可接受的载体或赋形剂。

在另一方面是口服剂型，其重量为约160mg并且包含：量为提供4mg化合物A的化合物A(3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮)或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；和包括润滑剂的药学上可接受的载体或赋形剂。

在又另一方面是口服剂型，其重量为约200mg并且包含：量为提供5mg化合物A的化合物A(3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮)或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；和包括润滑剂的药学上可接受的载体或赋形剂。

在还另一方面是口服剂型，其包含：量为提供0.5、1、2、3、3.5、4或5mg化合物A的化合物A(3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮)或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；和包括润滑剂的药学上可接受的载体或赋形剂。

在一个实施方案中，本文提供的剂型包含化合物A的HCl盐。

在另一方面是通过以下方式治疗、控制、改善或预防癌症(包括原发性和转移性癌症，以及对常规化学疗法具有难治性或抗性的癌症(例如，淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病和实体瘤))的方法：以如本文所述的剂型向需要这种治疗或预防的患者施用治疗或预防有效量的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或其多晶型物。

在另一方面是口服剂型，其在通过以下方式治疗、控制、改善或预防癌症(包括原发性和转移性癌症，以及对常规化学疗法具有难治性或抗性的癌症(例如，淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病和实体瘤))的方法中使用：以如本文所述的剂型向需要这种治疗或预防的患者施用治疗或预防有效量的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或其多晶型物。

通过本文所述方法治疗、控制、改善或预防的淋巴瘤包括：例如，霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、AIDS相关淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性淋巴瘤、母细胞性NK细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、伯基特样淋巴瘤(小无裂细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、成淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、鼻T细胞淋巴瘤、小儿淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、转化型淋巴瘤、治疗相关型T细胞淋巴瘤或瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia)。

在另一方面是治疗、控制、改善或预防急性骨髓性白血病(AML)、T细胞白血病、慢性髓性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和急性淋巴细胞性白血病(ALL)的方法。

在另一方面是口服剂型，其在治疗、控制、改善或预防急性骨髓性白血病(AML)、T细胞白血病、慢性髓性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和急性淋巴细胞性白血病(ALL)的方法中使用。

在另一方面是治疗、控制、改善或预防黑色素瘤、头颈肿瘤、乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠直肠癌和肝细胞癌的方法。

在另一方面是口服剂型，其在治疗、控制、改善或预防黑色素瘤、头颈肿瘤、乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠直肠癌和肝细胞癌的方法中使用。

可通过本文所述方法治疗、控制、改善或预防的癌症包括例如晚期恶性肿瘤、淀粉样变性病、神经母细胞瘤、脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移瘤、多形性成胶质细胞瘤、成胶质细胞瘤、脑干胶质瘤、不良预后恶性脑肿瘤、恶性胶质瘤、间变性星形细胞瘤、间变性少突神经胶质细胞瘤、神经内分泌肿瘤、直肠腺癌、杜克氏C和D结肠直肠癌、不可切除的结肠直肠癌、转移性肝细胞癌、卡波西氏肉瘤、Karotype急性成髓细胞性白血病、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、皮肤B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、低级滤泡淋巴瘤、恶性黑色素瘤、恶性间皮瘤、恶性胸腔积液间皮瘤综合征、腹膜癌、乳头状浆液性癌、妇科肉瘤、软组织肉瘤、硬皮病、皮肤血管炎、朗格汉斯细胞组织细胞增多症(Langerhans cell histiocytosis)、平滑肌肉瘤、进行性骨化性纤维发育不良、激素难治性前列腺癌、切除性高风险软组织肉瘤、不可切除的肝细胞癌、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia)、冒烟型骨髓瘤(smoldering myeloma)、无痛性骨髓瘤、输卵管癌、雄激素非依赖性前列腺癌、雄激素依赖性IV期非转移性前列腺癌、激素不敏感前列腺癌、化学疗法不敏感前列腺癌、甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡癌、甲状腺髓样癌或平滑肌瘤。

4.附图说明

图1.示出合成化合物A的批次的工艺流程图。

图2A.示出1mg强度化合物A的粒度分布。

图2B.示出3mg强度化合物A的粒度分布。

图3A.示出对于1mg强度化合物A，对照制剂和测试制剂的批量产品含量均匀度测试结果。

图3B.示出对于3mg强度化合物A，对照制剂和测试制剂的批量产品含量均匀度测试结果。

图4A.示出在化合物A的1mg胶囊剂中含有乳糖、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的化合物A制剂的溶出曲线。

图4B.示出在化合物A的3mg胶囊剂中含有乳糖、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的化合物A制剂的溶出曲线。

图5A.示出来自泡罩包装的在化合物A的1mg胶囊剂中含有乳糖、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的化合物A制剂(制剂F6)的溶出曲线。

图5B.示出储存在瓶子的在化合物A的1mg胶囊剂中含有乳糖、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的化合物A制剂(制剂F6)的溶出曲线。

图6A.示出来自泡罩包装的在化合物A的3mg胶囊剂中含有乳糖、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的化合物A制剂(制剂F6)的溶出曲线。

图6B.示出储存在瓶子的在化合物A的3mg胶囊剂中含有乳糖、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的化合物A制剂(制剂F6)的溶出曲线。

5.详述

5.1定义

通常，本文所用的命名法以及本文所述的有机化学、药物化学和药理学的实验程序为已熟知的那些并且通常用于本领域。除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语通常均具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的意思。

术语“3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮”和“化合物A”是指具有下式的化合物：

化合物A也是指其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或其多晶型物。在实施方案中，化合物A是指其碱或药学上可接受的盐。

如本文所用且除非另有说明，否则“基本上不含”化合物的组合物是指组合物含有小于约20重量％，更优选小于约10重量％，甚至更优选小于约5重量％，并且最优选小于约3重量％的化合物。

如本文所用，除非另外指明，否则如本文所用的术语“药学上可接受的盐”包括但不限于，本文所述的化合物(例如，化合物A)的酸性或碱性部分的盐。碱性部分能够与各种无机酸和有机酸形成各种各样的盐。可用于制备此类碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是那些形成无毒酸加成盐，例如，含有药理学上可接受的阴离子的盐。合适的有机酸包括但不限于马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、醋酸、甲酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、扁桃酸、肉桂酸、油酸、单宁酸、天冬氨酸、硬酯酸、棕榈酸、乙醇酸、谷氨酸、葡糖酸、葡糖醛酸、糖质酸、异烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸或双羟萘酸(例如，1,1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸)。合适的无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸或硝酸。除以上提到的酸之外，包含胺部分的化合物可与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。本质上是酸性的化学部分能够与各种药理学上可接受的阳离子形成碱盐。此类盐的实例为碱金属或碱土金属盐，并且特别是，钙盐、镁盐、钠盐、锂盐、锌盐、钾盐或铁盐。

如本文所用且除非另有说明，否则术语“溶剂化物”意指还包含由分子内非共价力结合的化学计量或非化学计量量的溶剂的本文所提供的化合物或其盐。在溶剂为水的情况下，溶剂化物为水合物。

如本文使用且除非另有指明，否则术语“前药”意指化合物的可以在生物条件(体外或体内)下水解、氧化或以其他方式反应以提供化合物的衍生物。前药的实例包括但不限于本文所述化合物(例如化合物A)的衍生物，其包括可生物水解部分诸如可生物水解的酰胺、可生物水解酯、可生物水解氨基甲酸酯、可生物水解碳酸酯、可生物水解酰脲和生物可水解磷酸酯类似物。前药的其他实例包括本文所述化合物(例如化合物A)的衍生物，其包括NO、NO₂、ONO或ONO₂部分。

如本文所用且除非另有指明，否则术语“可生物水解氨基甲酸酯”、“可生物水解碳酸酯”、“可生物水解酰脲”、“可生物水解磷酸酯”分别是指化合物的满足下述的氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯：1)不干扰化合物的生物学活性，但是可以赋予所述化合物有利的体内特性，诸如摄取、作用持续时间或起效；或2)不具有生物活性，但在体内转化为生物活性化合物。可生物水解氨基甲酸酯的实例包括例如低级烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羟烷基胺、杂环和杂芳族胺和聚醚胺。

如本文所用且除非另有指明，否则术语“可生物水解酯”是指化合物的满足下述的酯：1)不干扰化合物的生物学活性，但是可以赋予所述化合物有利的体内特性，诸如摄取、作用持续时间或起效；或2)不具有生物活性，但在体内转化为生物活性化合物。可生物水解酯的实例包括但不限于低级烷基酯、烷氧基酰氧基酯、烷基酰氨基烷基酯和胆碱酯。

如本文所用且除非另有指明，否则术语“可生物水解酰胺”是指化合物的满足下述的酰胺：1)不干扰化合物的生物学活性，但是可以赋予所述化合物有利的体内特性，诸如摄取、作用持续时间或起效；或2)不具有生物活性，但在体内转化为生物活性化合物。可生物水解酰胺的实例包括但不限于低级烷基酰胺、α氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺和烷基氨基烷基羰基酰胺。

“药学上可接受的赋形剂”是指通过例如改变活性剂的稳定性或改变施用后受试者的吸收性来有助于活性剂向受试者的施用的物质。药学上可接受的赋形剂通常对患者没有显著的不利毒理学作用。药学上可接受的赋形剂的实例包括例如水、NaCl(包括盐溶液)、生理盐水溶液、蔗糖、葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、调味剂、醇、油、明胶、碳水化合物诸如直链淀粉或淀粉、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和颜料等。本领域技术人员应认识到，本领域已知的其他药用赋形剂可用于本方面中并且包括例如Handbook of Pharmaceutical Excipients，Rowe R.C.，Shesky P.J.和Quinn M.E.，第6版，The Pharmaceutical Press，RPS Publishing(2009)中列出的那些。术语“粘合剂”、“填充剂”、“崩解剂”和“润滑剂”按照本领域内平常和普通的含义使用。

在某些实施方案中，药学上可接受的赋形剂可以与本文所述的其他赋形剂或活性剂不相容(例如交叉反应)。在一些实施方案中，硬脂酸镁、交联羧甲基纤维素钠、乳糖、包含Mg、Ca、K、Li或核酸的赋形剂、乙酰磺胺酸钾、海藻酸铵、醋酸钙、藻酸钙、碳酸钙、氯化钙、乳酸钙、磷酸钙、硅酸钙、硬脂酸钙、硫酸钙、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、多库酯钠、甘氨酸、高岭土、硅酸镁铝、碳酸镁、氧化镁、硅酸镁、三硅酸镁、波拉克林钾、聚甲基丙烯酸酯、藻酸钾、苯甲酸钾、碳酸氢钾、氯化钾、柠檬酸钾、藻酸钠、苯甲酸钠、氯化钠、月桂基硫酸钠、羟基醋酸淀粉钠、硬脂酰富马酸钠、磺基丁基醚β-环糊精、硬脂酸钠、滑石粉或硬脂酸锌在本文所述的剂型中是不相容的。在一个实施方案中，硬脂酸镁、交联羧甲基纤维素钠和乳糖在本文所述的剂型中是不相容的。

在其他实施方案中，药学上可接受的赋形剂不选自硬脂酸镁、交联羧甲基纤维素钠、乳糖、包含Mg、Ca、K、Li或Na的赋形剂、乙酰磺胺酸钾、海藻酸铵、醋酸钙、藻酸钙、碳酸钙、氯化钙、乳酸钙、磷酸钙、硅酸钙、硬脂酸钙、硫酸钙、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、多库酯钠、甘氨酸、高岭土、硅酸镁铝、碳酸镁、氧化镁、硅酸镁、三硅酸镁、波拉克林钾、聚甲基丙烯酸酯、藻酸钾、苯甲酸钾、碳酸氢钾、氯化钾、柠檬酸钾、藻酸钠、苯甲酸钠、氯化钠、月桂基硫酸钠、羟基醋酸淀粉钠、硬脂酰富马酸钠、磺基丁基醚β-环糊精、硬脂酸钠、滑石粉或硬脂酸锌(例如本文所述的剂型不包含上述药学上可接受的赋形剂中的一种或多种。在一个实施方案中，药学上可接受的赋形剂不是硬脂酸镁、交联羧甲基纤维素钠和乳糖。因此在某些情况下，本文所述的剂型可以排除硬脂酸镁、交联羧甲基纤维素钠和乳糖中的一种或多种。

如本文所用，“施用”或“施用”是指将存在于身体外部的物质物理递送至受试者中的行为。施用包括本领域已知用于递送治疗剂的所有形式，包括但不限于口服、局部、粘膜、注射、皮内、静脉内、肌肉内递送或本文所述或本领域已知的其他物理递送方法(例如将缓释装置诸如微渗透泵植入受试者；脂质体制剂；口腔；舌下；腭；牙龈；鼻；阴道；直肠；小动脉内；腹膜内；心室内；颅内；或透皮)。优选地，本文所述的组合物是口服施用(例如，通过胶囊剂或片剂)。

“共同施用”意指本文所述的组合物在施用一种或多种另外的治疗组合物(包括例如抗肿瘤剂)的同时、紧临所述施用之前或紧临所述施用之后施用。共同施用意指包括个别或组合地(多于一种化合物或药剂)同时或依序地施用化合物。共同施用包括同时、大致同时(例如，在彼此的约1、5、10、15、20或30分钟内)或以任何顺序依次施用两种活性剂。因此，共同施用可以包括在第二活性剂的0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小时内施用一种活性剂(例如，本文所述的化合物)。共同施用还可通过共同配制，例如，制备一种包括两种活性剂的单一剂型来实现。活性剂可单独配制。在这种情况下，活性剂一起混合和包含在剂量单位的最终形式中。可替代地，如本文所述的共同施用可以包括施用至少两种单独的活性剂(例如，化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物和本文所述的第二活性剂)的两种单独的单位剂型。

如本文所用，术语“每日”旨在意指治疗化合物诸如化合物A在一定时间段内每日施用一次或多于一次。术语“连续”旨在意指治疗化合物诸如化合物A在至少10天至52周的无中断期内进行每日施用。如本文所用，术语“间歇”或“间歇地”旨在意指以规则的或不规则的间隔停止和开始。例如，化合物A或其对映体或对映体混合物、药学上可接受的立体异构体、其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的间歇施用是每周施用一至六天、按周期施用(例如连续两至八周的每日施用，然后是长达一周的不施用停药期)或隔日施用。如本文所用，术语“周期性”是指治疗化合物诸如化合物A每日或连续施用，但具有停药期。

“有效量”是足以实现施用效果(例如，治疗疾病或减少疾病或病状的一种或多种症状)的量。因此，向受试者施用本文所述化合物的“量”是指“有效量”的施用以实现期望的治疗结果。因此，出于本文目的，本文所述的化合物的“治疗有效量”是通过本领域已知的此类考虑来确定的。本文所述组合物(例如，3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物)的术语“治疗有效量”是指组合物在施用时足以治疗本文所述疾病(例如，狼疮、癌症或硬皮病)的一种或多种症状的量。本文所述的化合物的施用可以根据例如像个体的疾病状态、年龄、性别和体重的因素来确定。治疗有效量也是指治疗上的有益效果超过3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物的任何毒性或有害作用。

如本文所用，术语“治疗(treat/treat/treatment)”涵盖在受试者被疑似、诊断具有罹患本文所述的疾病(例如，狼疮、癌症或硬皮病)时所发生减轻疾病的严重程度或症状、或者延缓或减缓疾病的进展或症状的作用。

术语“受试者”、“患者”，“有需要的受试者”和“有需要的患者”在本文中可互换使用，并且是指罹患可以通过施用本文所述的组合物治疗的本文所述疾病(例如，狼疮、癌症、硬皮病)中的一种或多种的活生物体。生物体的非限制性实例包括人、其他哺乳动物、牛、大鼠、小鼠、狗、猴、山羊、绵羊、牛、鹿和其他非哺乳动物。在实施方案中，受试者为人。人类受试者可以在约1岁至约100岁之间。在实施方案中，本文中的受试者可以根据所治疗的疾病来描述(例如“狼疮受试者”、“癌症受试者”或“硬皮病受试者”)。

如本文所用，术语“在稳态时的血浆浓度”是在本文提供的化合物，例如，化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物施用一个周期后达到的浓度。一旦达到稳态，在化合物的血浆浓度的时间依赖性曲线上可以存在较小的峰和谷。

如本文所用且除非另有说明，否则术语“预防(prevent/preventing/prevention)”是指预防疾病或病症，或所述疾病或病症的一种或多种症状的发作、复发或扩散。术语“预防(prevent/preventing/prevention)”涵盖在患者开始罹患特定疾病或病症之前发生的抑制或减轻疾病或病症的严重程度的作用。

如本文所用且除非另有说明，否则术语“控制(manage/managing/manage)”涵盖在已经罹患特定疾病或病症的患者中防止所述疾病或病症的复发，和/或使得已经罹患特定疾病或症状的患者处于缓解状态的时间延长。所述术语涵盖调节疾病或病症的阈值、发展和/或持续时间或改变患者响应疾病或病症的方式。

如本文所用且除非另有说明，否则术语“约”，在结合组合物或剂型的成分的剂量、量或重量百分比使用时，意指涵盖本领域普通技术人员所认识到的提供与从指定剂量、量或重量百分比获得的药理作用等效的药理作用的剂量，量或重量百分比。具体地，术语“约”涵盖在指定剂量、量或重量百分比的30％、25％、20％、15％、10％或5％内的剂量、量或重量百分比。

如本文所用且除非另有说明，术语“稳定的”在结合制剂或剂型使用时，意指制剂或剂型的活性成分在指定的时间量内保持溶解，并且不显著劣化或聚结或以其他方式改变(例如，如通过例如HPLC测定)。在一些实施方案中，约70％或更多、约80％或更多或约90％或更多的化合物在指定时间段后保持溶解。稳定性也可以是指本文所述的药学上可接受的赋形剂的相容性。因此，当本文所述的组合的药学上可接受的赋形剂和活性剂不劣化或不以其他方式(例如，与其反应)改变本文所述活性剂的有效性或治疗价值时，则剂型可被认为是稳定的。

如本文所用，术语“癌症”包括但不限于实体瘤和血源性肿瘤。术语“癌症”是指皮肤组织、器官、血液和血管的疾病，包括但不限于膀胱癌、骨癌、血液癌、脑癌、乳腺癌、子宫颈癌、胸癌、结肠癌、子宫内膜癌(endrometrium)、食管癌、眼癌、头癌、肾癌、肝癌、淋巴结癌、肺癌、口腔癌、颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、胃癌、睾丸癌、咽喉癌和子宫癌。具体癌症包括但不限于晚期恶性肿瘤、淀粉样变性病、神经母细胞瘤、脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移瘤、多形性成胶质细胞瘤、成胶质细胞瘤、脑干胶质瘤、不良预后恶性脑肿瘤、恶性胶质瘤、复发性恶性胶质瘤、间变性星形细胞瘤、间变性少突神经胶质细胞瘤、神经内分泌肿瘤、直肠腺癌、杜克氏C和D结肠直肠癌、不可切除的结肠直肠癌、转移性肝细胞癌、卡波西氏肉瘤、Karotype急性成髓细胞性白血病、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、皮肤B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、低级滤泡淋巴瘤、恶性黑色素瘤、恶性间皮瘤、恶性胸腔积液间皮瘤综合征、腹膜癌、乳头状浆液性癌、妇科肉瘤、软组织肉瘤、硬皮病、皮肤血管炎、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、平滑肌肉瘤、进行性骨化性纤维发育不良、激素难治性前列腺癌、切除性高风险软组织肉瘤、不可切除的肝细胞癌、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、冒烟型骨髓瘤、无痛性骨髓瘤、输卵管癌、雄激素非依赖性前列腺癌、雄激素依赖性IV期非转移性前列腺癌、激素不敏感前列腺癌、化学疗法不敏感前列腺癌、甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡癌、甲状腺髓样癌和平滑肌瘤

5.2组合物和剂型

本文提供适于向受试者(例如，人)施用化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的剂型。在一方面是提供呈胶囊剂形式的口服剂型，其包含量为剂型的总重量的约0.5重量％至约5重量％的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；量为剂型的总重量的约90重量％至98重量％的粘合剂或填充剂，其中粘合剂或填充剂不是乳糖；和润滑剂。

在一个实施方案中，本文提供的剂型包含化合物A的HCl盐。

本文所述的剂型可以是适于向人口服施用化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的单一单位剂型。本文所述的剂型是稳定的(例如，本文所述的化合物在本文所述的时间段之后在治疗适应症方面保留活性)。本文所述的剂型包含量为等于或大于约0.01、0.02、0.03、0.05、0.08 0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、2、3、5、10、15或20mg的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。剂型还包含药学上可接受的赋形剂，其中药学上可接受的赋形剂包括填充剂或粘合剂、崩解剂和润滑剂中的一种或多种。在一些实施方案中，活性成分的量为约0.01至约20mg、约0.05至约10mg、0.08至约5mg、约0.1mg至约10mg、约0.1mg至约5mg或约1至约5mg。活性成分的量可以是约0.5mg。活性成分的量可以是约1mg。活性成分的量可以是约2mg。活性成分的量可以是约3mg。活性成分的量可以是约3.5mg。活性成分的量可以是约4mg。活性成分的量可以是约5mg。

本文所述的剂型包含可以各自含有预定量的活性成分的离散剂型呈现的药物组合物和制剂，所述离散剂型诸如胶囊剂(例如，软胶囊剂)、囊片、片剂、含片、锭剂、分散剂和栓剂，所述活性成分诸如化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。活性成分可以是粉末或呈颗粒剂、溶液剂、或水性或非水性液体中的混悬剂、水包油乳剂或油包水液体乳剂。优选的剂型包括片剂、囊片和胶囊剂。

本文所述的片剂、囊片和胶囊剂可含有约50mg至约500mg的药物组合物(例如活性成分和赋形剂)。胶囊可以具有任何尺寸。标准尺寸的实例包括#000、#00、#0、#1、#2、#3、#4和#5。参见，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第1658-1659页(AlfonsoGennaro编，Mack Publishing Company，Easton Pennsylvania，第18版，1990)，其以引用的方式并入。在一些实施方案中，本文提供的胶囊剂具有#1或更大的尺寸、#2或更大的尺寸，#3或更大的尺寸或#4或更大的尺寸。在一个实施方案中，本文所述的片剂、囊片和胶囊剂可以包含约100至200mg的药物组合物。在另一个实施方案中，本文所述的片剂、囊片和胶囊剂可以含有约50、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200mg的药物组合物。在某些方面，药物组合物的量是表8中列出的量。

在另一方面中是无水药物组合物和剂型。此类无水形式可以减少或消除由于热或水暴露而引起的组合物中活性成分的劣化。例如，在制药领域中可添加水(例如5％)被广泛接受为模拟储存期限，例如长期储存以测定特性(诸如储存期限或制剂随时间推移的稳定性)的手段。参见例如Jens T.Carstensen，Drug Stability：Principles&Practice，第2版，Marcel Dekker，NY，NY，1995，第379-80页。水对制剂的影响可能具有重要意义，因为在制剂的制造、处理、包装、储存、运输和使用期间经常遇到水分或湿气。不受特定理论的限制，发现化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物可能容易被水解劣化，因此，剂型中的所有成分应该是无水的或具有非常低的含水量。

可以制备和储存本文所述的无水剂型，以使得保持无水性质。因此，在一些实施方案中，可使用已知防止暴露于水的材料来包装无水剂型，以致其可包含于合适的处方试剂盒(formulary kit)，包括本文所述的那些中。适当的包装的实例包含但不限于密封的箔片、塑料等、单位剂量容器、泡罩包装和条带包装。

就这一点而言，本文还提供通过以下方式制备包含活性成分的剂型(例如，固体药物制剂)的方法：在无水或低水分/湿气(例如小于约5％的水)条件下将活性成分(例如，化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体，包合物或多晶型物)和本文所述的药学上可接受的赋形剂混合，其中所述成分基本上不含水。所述方法还可包括在低水分(例如小于约5％的水)条件下包装无水或非吸湿性固体剂型。通过使用此类条件，降低了与水接触的风险，并且可以防止或显著降低活性成分的劣化。

在一些实施方案中，因为典型的是可以得到纯度小于100％的化合物A、其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物，所以本文提供的制剂和剂型可以定义为包含量为提供指定量的100％纯化合物A的效能的化合物A、其对映体或对映体混合物、药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。

在一方面是口服剂型，其重量为100mg并且包含量为提供0.5mg化合物A的化合物A、其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；和如本文所述的药学上可接受的载体或赋形剂。

在另一方面是口服剂型，其重量为100mg并且包含量为提供1mg化合物A的化合物A、其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；和如本文所述的药学上可接受的载体或赋形剂。

在又另一方面是口服剂型，其重量为200mg并且包含量为提供2mg化合物A的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；和如本文所述的药学上可接受的载体或赋形剂。

在还另一方面是口服剂型，其重量为120mg并且包含量为提供3mg化合物A的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；和如本文所述的药学上可接受的载体或赋形剂。

在另一方面是口服剂型，其重量为140mg并且包含量为提供3.5mg化合物A的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；和如本文所述的药学上可接受的载体或赋形剂。

在另一方面是口服剂型，其重量为160mg并且包含量为提供4mg化合物A的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；和如本文所述的药学上可接受的载体或赋形剂。

在还另一方面是口服剂型，其重量为200mg并且包含量为提供5mg化合物A的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；和如本文所述的药学上可接受的载体或赋形剂。

在一个实施方案中，药学上可接受的载体或赋形剂还包括淀粉、纤维素、甘露糖醇或其混合物。在一个实施方案中，纤维素为微晶纤维素。在另一实施方案中，微晶纤维素是硅化微晶纤维素。在另外的实施方案中，微晶纤维素是低水分级微晶纤维素。在另外的实施方案中，微晶纤维素是硅化微晶纤维素和低水分级微晶纤维素的混合物。在一个实施方案中，甘露糖醇是喷雾干燥的甘露糖醇。

在一个实施方案中，口服剂型是如表8中列出的口服剂型。

化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物可以占剂型总重量的约0.01重量％至约10重量％或约0.1重量％至约10重量％的量存在于剂型中。化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物可以占剂型总重量的约0.01重量％至约5重量％的量存在于剂型中。在另一个实施方案中，化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物可以占剂型总重量的约0.01重量％至约3重量％的量存在于剂型中。在另一个实施方案中，化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物可以占剂型总重量的约0.05重量％至约3重量％的量存在于剂型中。在另一个实施方案中，化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物可以占剂型总重量的约0.01重量％至约1重量％的量存在于剂型中。

在另一个实施方案中，化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物可以占剂型总重量的约0.1重量％至约3重量％的量存在于剂型中。在另一个实施方案中，化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物可以占剂型总重量的约0.5重量％至约3重量％的量存在于剂型中。在另一个实施方案中，化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物可以占剂型总重量的约0.1重量％至约3重量％的量存在于剂型中。

化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物可以占剂型总重量的约0.01重量％、0.02重量％、0.03重量％、0.04重量％、0.05重量％、0.06重量％、0.07重量％、0.08重量％、0.09重量％或0.1重量％的量存在于剂型中。

化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物可以占剂型总重量的约1重量％、2重量％、3重量％、4重量％或5重量％的量存在于剂型中。

在一个实施方案中，活性成分和粘合剂或填充剂直接共混，如本文别处所述。药学上可接受的载体或赋形剂可包括淀粉、纤维素、甘露糖醇或其混合物。在一个实施方案中，纤维素是微晶纤维素。在另一实施方案中，微晶纤维素是硅化微晶纤维素。在另外的实施方案中，微晶纤维素是低水分级微晶纤维素。在另外的实施方案中，微晶纤维素是硅化微晶纤维素和低水分级微晶纤维素的混合物。在一个实施方案中，甘露糖醇是喷雾干燥的甘露糖醇。因此，在实施方案中，粘合剂或填充剂是淀粉(例如，预胶化淀粉)、纤维素(例如微晶纤维素)或甘露糖醇(例如喷雾干燥的甘露糖醇)并且不是乳糖。粘合剂或填充剂可以是淀粉(例如，预胶化淀粉)。粘合剂或填充剂可以是淀粉(例如，预胶化淀粉)和甘露糖醇的组合。粘合剂或填充剂可以是纤维素(例如，微晶纤维素)。粘合剂或填充剂可以是纤维素(例如微晶纤维素)和甘露糖醇(例如喷雾干燥的甘露糖醇)的组合。粘合剂或填充剂不是乳糖。

粘合剂或填充剂可以下述量存在于剂型中：占剂型的总重量的约90重量％至约99.9重量％、91重量％至约99.9重量％、92重量％至约99.9重量％、93重量％至约99.9重量％、94重量％至约99.9重量％、95重量％至约99.9重量％、96重量％至约99.9、97重量％至约99.9或98重量％至约99.9重量％。粘合剂或填充剂可以占剂型总重量的约90重量％至约99重量％的量存在于剂型中。粘合剂或填充剂可以占剂型总重量的约92重量％至约99.9重量％的量存在于剂型中。粘合剂或填充剂可以占剂型总重量的约93重量％至约97重量％的量存在于剂型中。粘合剂或填充剂可以占剂型总重量的约90重量％至约96重量％的量存在于剂型中。粘合剂或填充剂可以占剂型总重量的约90重量％至约95重量％的量存在于剂型中。粘合剂或填充剂可以占剂型总重量的约91重量％至约93重量％的量存在于剂型中。粘合剂或填充剂可以占剂型总重量的约90重量％、91重量％、92重量％、93重量％、94重量％、95重量％、96重量％、97重量％、98重量％、99重量％或99.9重量％的量存在于剂型中。在某些实施方案中，粘合剂或填充剂可以占剂型总重量的约90重量％、91重量％、92重量％或约93重量％的量存在于剂型中。

在实施方案中，本文提供的剂型包含以如本文所述的量存在的纤维素和甘露糖醇作为粘合剂或填充剂。纤维素可以是微晶纤维素(例如，硅化微晶纤维素或PH-102型)。在此类实施方案中，纤维素可以占剂型总重量的约45重量％至75重量％的量存在于剂型中。纤维素可以占剂型总重量的约45重量％、46重量％、47重量％、48重量％、49重量％、50重量％、51重量％、52重量％、53重量％、54重量％、55重量％、56重量％、57重量％、58重量％、59重量％、60重量％、61重量％、62重量％、63重量％、64重量％、65重量％、66重量％、67重量％、68重量％、69重量％、70重量％、71重量％、72重量％、73重量％、74重量％或75重量％的量存在于剂型中。在某些实施方案中，纤维素以占剂型总重量的约50重量％-56重量％的量存在。在某些实施方案中，纤维素以占剂型总重量的约65重量％-75重量％的量存在。在此类实施方案中，甘露糖醇可以占剂型总重量的约20重量％至45重量％的量存在于剂型中。在某些实施方案中，甘露糖醇以占剂型总重量的约25重量％的量存在。在某些实施方案中，甘露糖醇以占剂型总重量的约41重量％的量存在。

当剂型包含纤维素和甘露糖醇时，纤维素和甘露糖醇可以占剂型总重量的约90重量％至99重量％的总量存在于剂型中。在某些情况下，当剂型包含纤维素和甘露糖醇时，纤维素和甘露糖醇可以占剂型总重量的约90重量％至94重量％(例如，90重量％、91重量％、92重量％、93重量％、94)的总量存在于剂型中。在此类实施方案中，纤维素和甘露糖醇可以占剂型总重量的约93重量％至98重量％的总量存在于剂型中，并且剂型重量为约100mg，并且提供约1mg的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在一些实施方案中，纤维素和甘露糖醇可以占剂型总重量的约90重量％至95重量％的总量存在于剂型中，并且剂型重量为约100mg，并且提供约1mg的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，纤维素和甘露糖醇以表2或表8中列出的量存在。

纤维素在剂型中的量可以是约69mg(例如，69.73mg)并且甘露糖醇的量可以是约24mg(例如，24.75mg)。纤维素在剂型中的量可以是约73mg(例如，73.37mg)并且甘露糖醇的量可以是约24mg(例如，24.75mg)。纤维素在剂型中的量可以是约55mg(例如，55.7mg)并且甘露糖醇的量可以是约41mg(例如，41.42mg)。纤维素在剂型中的量可以是约51mg(例如，51.7mg)并且甘露糖醇的量可以是约41mg(例如，41.42mg)。

纤维素在剂型中的量可以是约52mg(例如，52.267mg)并且甘露糖醇的量可以是约41mg(例如，41.42mg)。纤维素在剂型中的量可以是约103mg(例如，103.406mg)并且甘露糖醇的量可以是约82mg(例如，82.84mg)。纤维素在剂型中的量可以是约60mg(例如，60.019mg)并且甘露糖醇的量可以是约49mg(例如，49.70mg)。纤维素在剂型中的量可以是约70mg(例如，70.022mg)并且甘露糖醇的量可以是约57mg(例如，57.983mg)。

纤维素在剂型中的量可以是约80mg(例如，80.025mg)并且甘露糖醇的量可以是约66mg(例如，66.267mg)。纤维素在剂型中的量可以是约100mg(例如，100.031mg)并且甘露糖醇的量可以是约82mg(例如，82.834mg)。

当剂型包含纤维素和甘露糖醇时，纤维素和甘露糖醇可以占剂型总重量的约91重量％至97重量％的总量存在于剂型中。在此类实施方案中，纤维素和甘露糖醇可以占剂型总重量的约91重量％至97重量％的总量存在于剂型中，并且剂型重量为约120mg，并且提供约3mg的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。纤维素和甘露糖醇可以占剂型总重量的约92重量％、93重量％、94重量％、95重量％、96重量％、97重量％或98重量％的总量存在。在某些实施方案中，纤维素和甘露糖醇以表2中列出的量存在。

纤维素在剂型中的量可以是约81mg(例如，81.22mg)并且甘露糖醇的量可以是约29mg(例如，29.7mg)。纤维素在剂型中的量可以是约86mg(例如，86.02mg)并且甘露糖醇的量可以是约29mg(例如，29.7mg)。纤维素在剂型中的量可以是约64mg(例如，64.82mg)并且甘露糖醇的量可以是约49mg(例如，49.7mg)。纤维素在剂型中的量可以是约60mg(例如，60.02mg)并且甘露糖醇的量可以是约49mg(例如，49.7mg)。

在实施方案中，本文提供的剂型包含以如本文所述的量存在的淀粉(例如预胶化淀粉)和甘露糖醇作为粘合剂或填充剂。在此类实施方案中，纤维素可以占剂型总重量的约45重量％至70重量％的量存在于剂型中。淀粉可以占剂型总重量的约50重量％至52重量％的量存在于剂型中。淀粉可以占剂型总重量的约66重量％至69重量％的量存在于剂型中。在此类实施方案中，甘露糖醇可以占剂型总重量的约20重量％至45重量％的量存在于剂型中。在某些实施方案中，甘露糖醇以占剂型总重量的约25重量％的量存在。在某些实施方案中，甘露糖醇以占剂型总重量的约41重量％的量存在。

当剂型包含淀粉和甘露糖醇时，淀粉和甘露糖醇可以占剂型总重量的约90重量％至94重量％的总量存在于剂型中。淀粉和甘露糖醇可以占剂型总重量的约90重量％、91重量％、92重量％或93重量％的总量存在。在实施方案中，剂型包含以占剂型总重量的约93重量％的总量存在的淀粉和甘露糖醇，并且剂型重量为约100mg，并且提供约1mg的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，淀粉和甘露糖醇以表2中列出的量存在。

淀粉在剂型中的量可以是约68mg(例如，68.37mg)并且甘露糖醇的量可以是约24mg(例如，24.75mg)。淀粉在剂型中的量可以是约51mg(例如，51.7mg)并且甘露糖醇的量可以是约41mg(例如，41.42mg)。

当本文所述的剂型包含淀粉和甘露糖醇时，淀粉和甘露糖醇可以占剂型总重量的约91重量％的总量存在于剂型中。在实施方案中，本文所述的剂型包含以占剂型总重量的约91重量％的总量存在的淀粉和甘露糖醇，并且剂型重量为约120mg，并且提供约3mg的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，淀粉和甘露糖醇以表2中列出的量存在于本文所述的剂型中。

淀粉在本文所述剂型中的量可以是约80mg(例如，80.02mg)并且甘露糖醇的量可以是约29mg(例如，29.7mg)。淀粉在剂型中的量可以是约60mg(例如，60.02mg)并且甘露糖醇的量可以是约49mg(例如，49.7mg)。在某些实施方案中，淀粉和甘露糖醇以表2中列出的量存在。

本文所述剂型的润滑剂可以占本文所述剂型总重量的约0重量％(例如不存在)至2重量％的量存在。本文所述剂型的润滑剂可以占本文所述剂型总重量的约0重量％至1重量％的量存在。本文所述剂型的润滑剂可以占本文所述剂型总重量的约0.5重量％至2重量％的量存在。本文所述剂型的润滑剂可以占本文所述剂型总重量的约0.5重量％至1重量％的量存在。润滑剂可以占本文所述剂型总重量的约0.75重量％的量存在。在实施方案中，润滑剂可以占本文所述剂型的总重量的约0.75重量％的量存在，并且剂型重量为约100或120mg。在实施方案中，当本文所述的剂型重量为约100mg时，润滑剂以约0.75mg的量存在。在实施方案中，当本文所述的剂型重量为约120mg时，润滑剂以约0.9mg的量存在。在实施方案中，当本文所述的剂型重量为约140mg时，润滑剂以约1.05mg的量存在。在实施方案中，当本文所述的剂型重量为约160mg时，润滑剂以约1.6mg的量存在。在实施方案中，当本文所述的剂型重量为约200mg时，润滑剂以约1.5mg的量存在。

润滑剂可以是由本领域技术人员已知的润滑剂。可用于本文所述剂型的润滑剂包括在Handbook of Pharmaceutical Excipients，Rowe R.C.，Shesky P.J.和Quinn M.E.，第6版，The Pharmaceutical Press，RPS Publishing(2009)中所述的那些，所述文献以其整体并出于所有目的并入本文。润滑剂可以是山嵛酸甘油酯、硬脂酰富马酸钠、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、肉豆蔻酸、棕榈酸、泊洛沙姆、PEG、PEG硬脂酸酯、苯甲酸酯(例如，苯甲酸钠或苯甲酸钾)、滑石或硬脂酸。在某些实施方案中，本文所述剂型不包括金属硬脂酸盐。因此，在某些实施方案中，本文所述的剂量形式不包括硬脂酸镁。在某些实施方案中，本文所述的剂型不包括滑石。不受任何具体理论的限制，某些润滑剂与化合物A的HCl盐反应，从而使化合物不稳定。在优选的实施方案中，硬脂酸是本文所述剂型的润滑剂。

本文所述的剂型还可包含崩解剂。可用于本文的崩解剂包括在Handbook ofPharmaceutical Excipients，Rowe R.C.，Shesky P.J.和Quinn M.E.，第6版，ThePharmaceutical Press，RPS Publishing(2009)中所述的那些，所述文献以其整体并出于所有目的并入本文。崩解剂可以是本领域技术人员已知的崩解剂，包括例如交聚维酮A型或胶体二氧化硅或其组合。在某些实施方案中，本文所述的剂型不包含交联羧甲基纤维素钠。不受任何具体理论的限制，一些崩解剂与化合物A的HCl盐反应，从而使化合物不稳定。在实施方案中，本文所述的剂型不包含硬脂酸镁和交联羧甲基纤维素钠，因为不受任何具体理论的限制，这些药剂与剂型中的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物反应，从而使它们不稳定。

当本文所述的剂型包含崩解剂时，崩解剂可以占剂型总重量的约1重量％至5重量％的量存在。崩解剂可以占本文所述剂型总重量的约1重量％至4重量％的量存在。在实施方案中，崩解剂以占本文所述剂型总重量的约1重量％的量存在。在实施方案中，崩解剂以占本文所述剂型总重量的约4重量％的量存在。当本文所述的剂型重量为如本文所述的约100mg时，崩解剂可以约1mg或约4mg的量存在。当本文所述的剂型重量为如本文所述的约120mg时，崩解剂可以约1.2mg或约4.8mg的量存在。当本文所述的剂型重量为如本文所述的约140mg时，崩解剂可以约1.2mg或约5.6mg的量存在。当本文所述的剂型重量为如本文所述的约160mg时，崩解剂可以约1.2mg或约6.4mg的量存在。当本文所述的剂型重量为如本文所述的约200mg时，崩解剂可以约1.2mg或约8.0mg的量存在。

当本文所述的剂型包括组合的如本文所述的两种或多种崩解剂时，所述组合的总重量百分比可以占剂型总重量的约5％。

本文所述的剂型可以包含选自由以下组成的组的一种或多种药学上可接受的赋形剂：胶体二氧化硅、微晶纤维素、交聚维酮、甘露糖醇、预胶化淀粉、硬脂酸、明胶、阿拉伯胶、藻酸、蓖麻油、氢化的、醋酸纤维素、纤维素粉、壳聚糖、柠檬酸、共聚维酮、玉米淀粉、环糊精、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、赤藓糖醇、乙基纤维素、果糖、山嵛酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、瓜尔胶、疏水性胶体二氧化硅、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素(例如低取代的)、羟丙基淀粉、羟丙基甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、月桂酸、亮氨酸、麦芽糖糊精、麦芽糖、甲基纤维素、肉豆蔻酸、辛基十二烷醇、棕榈酸、泊洛沙姆、聚右旋糖、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、聚维酮、山梨糖醇、硅化的微晶纤维素、淀粉、蔗糖、糖、海藻糖、植物油(vegtableoil)、氢化的和木糖醇。在某些实施方案中，本文所述的剂型包含选自由以下组成的组的一种或多种药学上可接受的赋形剂：胶体二氧化硅、微晶纤维素、交聚维酮、甘露糖醇、预胶化淀粉、硬脂酸和明胶。

剂型可以是如表2中列出的剂型。因此，在实施方案中，剂型为由表2中的名称代表的形式(例如，F1、F2、F3、F4、F5、F6或F7)。剂型可以是F1。剂型可以是F2。剂型可以是F3。在某些实施方案中，剂型是F4。在某些实施方案中，剂型是F5。剂型可以是F6。剂型可以是F7。剂型可以是如表8中列出的剂型。

在一方面是口服剂型，其包含：量为提供0.5、1、2、3、3.5、4或5mg化合物A的化合物A(3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮)或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；和包括如本文所述润滑剂的药学上可接受的载体或赋形剂。润滑剂和药学上可接受的赋形剂可以如本文所述的量存在(例如，纤维素、甘露糖醇、胶体硅氧烷)。

在一方面是口服剂型，其重量为约100mg并且包含：量为提供0.5mg化合物A的化合物A(3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮)或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；和包括如本文所述润滑剂的药学上可接受的载体或赋形剂。在一个实施方案中，载体或赋形剂还包括淀粉、纤维素、甘露糖醇或其混合物。在一个实施方案中，所述赋形剂是微晶纤维素。在一个实施方案中，微晶纤维素是低水分级微晶纤维素。在一个实施方案中，甘露糖醇是喷雾干燥的甘露糖醇。在一个实施方案中，剂型包含化合物A的HCl盐。

在另一方面，在100mg总重量剂型(例如胶囊剂)中，剂型包含量为提供约0.5mg化合物A的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；约52.26mg微晶纤维素(PH-102型)；约41.42mg甘露糖醇；约4mg交聚维酮；约1mg胶体二氧化硅和约750μg硬脂酸。

在另一方面，剂型不包含如本文所述的交联羧甲基纤维素钠。在另一方面，剂型不包含如本文所述的交联羧甲基纤维素钠并且在100mg总重量剂型(例如胶囊剂)中包含量为提供约0.5mg化合物A的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；约52.26mg微晶纤维素(PH-102型)；约41.42mg甘露糖醇；约4mg交聚维酮；约1mg胶体二氧化硅和约750μg硬脂酸。

在又另一方面，剂型不包含如本文所述的硬脂酸镁。在又另一方面，剂型不包含如本文所述的硬脂酸镁并且在100mg总重量剂型(例如胶囊剂)中包含量为提供约0.5mg化合物A的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；约52.26mg微晶纤维素(PH-102型)；约41.42mg甘露糖醇；约4mg交聚维酮；约1mg胶体二氧化硅和约750μg硬脂酸。

在又另一方面，剂型不包含如本文所述的硬脂酸镁和交联羧甲基纤维素。在又另一方面，剂型不包含如本文所述的硬脂酸镁和交联羧甲基纤维素并且在100mg总重量剂型(例如胶囊剂)中包含量为提供约0.5mg化合物A的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；约52.26mg微晶纤维素(PH-102型)；约41.42mg甘露糖醇；约4mg交聚维酮；约1mg胶体二氧化硅和约750μg硬脂酸。

在一方面是口服剂型，其重量为约100mg并且包含：量为提供1mg化合物A的化合物A(3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮)或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；和包括如本文所述润滑剂的药学上可接受的载体或赋形剂。在一个实施方案中，载体或赋形剂还包括淀粉、纤维素、甘露糖醇或其混合物。在一个实施方案中，所述赋形剂是微晶纤维素。在一个实施方案中，微晶纤维素是低水分级微晶纤维素。在一个实施方案中，甘露糖醇是喷雾干燥的甘露糖醇。在一个实施方案中，剂型包含化合物A的HCl盐。

在另一方面，在100mg总重量剂型(例如胶囊剂)中，剂型包含量为提供约1mg化合物A的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；约55.7mg微晶纤维素(PH-102型)；约41.42mg甘露糖醇；约1mg胶体二氧化硅和约750μg硬脂酸。

在另一方面，剂型不包含如本文所述的交联羧甲基纤维素钠。在另一方面，剂型不包含如本文所述的交联羧甲基纤维素钠并且在100mg总重量剂型(例如胶囊剂)中包含量为提供约1mg化合物A的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；约55.7mg微晶纤维素(PH-102型)；约41.42mg甘露糖醇；约1mg胶体二氧化硅和约750μg硬脂酸镁。

在另一方面，在100mg总重量剂型(例如胶囊剂)中，剂型包含量为提供约1mg化合物A的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；约51.7mg微晶纤维素(PH-102型)；约41.42mg甘露糖醇；约4mg交聚维酮；约1mg胶体二氧化硅和约750μg硬脂酸。

在另一实施方案中，剂型不包含如本文所述的交联羧甲基纤维素钠。在另一实施方案中，剂型不包含如本文所述的交联羧甲基纤维素钠并且在100mg总重量剂型(例如胶囊剂)中包含量为提供约1mg化合物A的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；约51.7mg微晶纤维素(PH-102型)；约41.42mg甘露糖醇；约4mg交聚维酮；约1mg胶体二氧化硅和约750μg硬脂酸。

在另一实施方案中，剂型不包含如本文所述的硬脂酸镁。在另一实施方案中，剂型不包含如本文所述的硬脂酸镁并且在100mg总重量剂型(例如胶囊剂)中包含量为提供约1mg化合物A的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；约51.7mg微晶纤维素(PH-102型)；约41.42mg甘露糖醇；约4mg交聚维酮；约1mg胶体二氧化硅和约750μg硬脂酸。

在另一实施方案中，剂型不包含如本文所述的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。在另一实施方案中，剂型不包含如本文所述的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁并且在100mg总重量剂型(例如胶囊剂)中包含量为提供约1mg化合物A的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；约51.7mg微晶纤维素(PH-102型)；约41.42mg甘露糖醇；约4mg交聚维酮；约1mg胶体二氧化硅和约750μg硬脂酸。

在一方面是口服剂型，其重量为约200mg并且包含：量为提供2mg化合物A的化合物A(3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮)或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；和包括如本文所述润滑剂的药学上可接受的载体或赋形剂。在一个实施方案中，载体或赋形剂还包括淀粉、纤维素、甘露糖醇或其混合物。在一个实施方案中，所述赋形剂是微晶纤维素。在一个实施方案中，微晶纤维素是低水分级微晶纤维素。在一个实施方案中，甘露糖醇是喷雾干燥的甘露糖醇。在一个实施方案中，剂型包含化合物A的HCl盐。

在一方面，在200mg总重量剂型(例如胶囊剂)中，剂型包含量为提供约2mg化合物A的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；约103.4mg微晶纤维素(PH-102型)；约82.84mg甘露糖醇；约8mg交聚维酮；约2mg胶体二氧化硅和约1.5mg硬脂酸。

在另一方面，剂型不包含如本文所述的交联羧甲基纤维素钠。在另一方面，剂型不包含如本文所述的交联羧甲基纤维素钠并且在200mg总重量剂型(例如胶囊剂)中包含量为提供约2mg化合物A的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；约103.4mg微晶纤维素(PH-102型)；约82.84mg甘露糖醇；约8mg交聚维酮；约2mg胶体二氧化硅和约1.5mg硬脂酸。

在又另一实施方案中，剂型不包含如本文所述的硬脂酸镁。在又另一实施方案中，剂型不包含如本文所述的硬脂酸镁并且在200mg总重量剂型(例如胶囊剂)中包含量为提供约2mg化合物A的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；约103.4mg微晶纤维素(PH-102型)；约82.84mg甘露糖醇；约8mg交聚维酮；约2mg胶体二氧化硅和约1.5mg硬脂酸。

在又另一实施方案中，剂型不包含如本文所述的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。在又另一实施方案中，剂型不包含如本文所述的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁并且在200mg总重量剂型(例如胶囊剂)中包含量为提供约2mg化合物A的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；约103.4mg微晶纤维素(PH-102型)；约82.84mg甘露糖醇；约8mg交聚维酮；约2mg胶体二氧化硅和约1.5mg硬脂酸。

在一方面是口服剂型，其重量为约120mg并且包含：量为提供3mg化合物A的化合物A(3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮)或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；和包括如本文所述润滑剂的药学上可接受的载体或赋形剂。在一个实施方案中，载体或赋形剂还包括淀粉、纤维素、甘露糖醇或其混合物。在一个实施方案中，所述赋形剂是微晶纤维素。在一个实施方案中，微晶纤维素是低水分级微晶纤维素。在一个实施方案中，甘露糖醇是喷雾干燥的甘露糖醇。在一个实施方案中，剂型包含化合物A的HCl盐。

在一方面，在120mg总重量剂型(例如胶囊剂)中，剂型包含量为提供约3mg化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；约60.01mg微晶纤维素(PH-102型)；约49.7mg甘露糖醇；约4.8mg交聚维酮；约1.2mg胶体二氧化硅和约900μg硬脂酸。

在另一方面，剂型不包含如本文所述的交联羧甲基纤维素钠。在另一方面，剂型不包含如本文所述的交联羧甲基纤维素钠并且在120mg总重量剂型(例如胶囊剂)中包含量为提供约3mg化合物A的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；约60.01mg微晶纤维素(PH-102型)；约49.7mg甘露糖醇；约4.8mg交聚维酮；约1.2mg胶体二氧化硅和约900μg硬脂酸。

在又另一方面，剂型不包含如本文所述的硬脂酸镁。在又另一方面，剂型不包含如本文所述的硬脂酸镁并且在120mg总重量剂型(例如胶囊剂)中包含量为提供约3mg化合物A的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；约60.01mg微晶纤维素(PH-102型)；约49.7mg甘露糖醇；约4.8mg交聚维酮；约1.2mg胶体二氧化硅和约900μg硬脂酸。

在又另一方面，剂型不包含如本文所述的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。在又另一方面，剂型不包含如本文所述的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁并且在120mg总重量剂型(例如胶囊剂)中包含量为提供约3mg化合物A的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；约60.01mg微晶纤维素(PH-102型)；约49.7mg甘露糖醇；约4.8mg交聚维酮；约1.2mg胶体二氧化硅和约900μg硬脂酸。

在一方面是口服剂型，其重量为约140mg并且包含：量为提供3.5mg化合物A的化合物A(3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮)或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；和包括如本文所述润滑剂的药学上可接受的载体或赋形剂。在一个实施方案中，载体或赋形剂还包括淀粉、纤维素、甘露糖醇或其混合物。在一个实施方案中，所述赋形剂是微晶纤维素。在一个实施方案中，微晶纤维素是低水分级微晶纤维素。在一个实施方案中，甘露糖醇是喷雾干燥的甘露糖醇。在一个实施方案中，剂型包含化合物A的HCl盐。

在一方面，在140mg总重量剂型(例如胶囊剂)中，剂型包含量为提供约3.5mg化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；约70.02mg微晶纤维素(PH-102型)；约57.98mg甘露糖醇；约5.6mg交聚维酮；约1.4mg胶体二氧化硅和约1.05mg硬脂酸。

在另一方面，剂型不包含如本文所述的交联羧甲基纤维素钠。在另一方面，剂型不包含如本文所述的交联羧甲基纤维素钠并且在140mg总重量剂型(例如胶囊剂)中包含量为提供约3.5mg化合物A的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；约70.02mg微晶纤维素(PH-102型)；约57.98mg甘露糖醇；约5.6mg交聚维酮；约1.4mg胶体二氧化硅和约1.05mg硬脂酸。

在又另一方面，剂型不包含如本文所述的硬脂酸镁。在又另一方面，剂型不包含如本文所述的硬脂酸镁并且在140mg总重量剂型(例如胶囊剂)中包含量为提供约3.5mg化合物A的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；约70.02mg微晶纤维素(PH-102型)；约57.98mg甘露糖醇；约5.6mg交聚维酮；约1.4mg胶体二氧化硅和约1.05mg硬脂酸。

在又另一方面，剂型不包含如本文所述的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。在又另一方面，剂型不包含如本文所述的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁并且在140mg总重量剂型(例如胶囊剂)中包含量为提供约3.5mg化合物A的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；约70.02mg微晶纤维素(PH-102型)；约57.98mg甘露糖醇；约5.6mg交聚维酮；约1.4mg胶体二氧化硅和约1.05mg硬脂酸。

在一方面是口服剂型，其重量为约160mg并且包含：量为提供4mg化合物A的化合物A(3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮)或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；和包括如本文所述润滑剂的药学上可接受的载体或赋形剂。在一个实施方案中，载体或赋形剂还包括淀粉、纤维素、甘露糖醇或其混合物。在一个实施方案中，所述赋形剂是微晶纤维素。在一个实施方案中，微晶纤维素是低水分级微晶纤维素。在一个实施方案中，甘露糖醇是喷雾干燥的甘露糖醇。在一个实施方案中，剂型包含化合物A的HCl盐。

在一方面，在160mg总重量剂型(例如胶囊剂)中，剂型包含量为提供约4mg化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；约80.02mg微晶纤维素(PH-102型)；约66.26mg甘露糖醇；约6.4mg交聚维酮；约1.6mg胶体二氧化硅和约1.2mg硬脂酸。

在另一方面，剂型不包含如本文所述的交联羧甲基纤维素钠并且在160mg总重量剂型(例如胶囊剂)中包含量为提供约4mg化合物A的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；约80.02mg微晶纤维素(PH-102型)；约66.26mg甘露糖醇；约6.4mg交聚维酮；约1.6mg胶体二氧化硅和约1.2mg硬脂酸。

在又另一方面，剂型不包含如本文所述的硬脂酸镁并且在160mg总重量剂型(例如胶囊剂)中包含量为提供约4mg化合物A的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；约80.02mg微晶纤维素(PH-102型)；约66.26mg甘露糖醇；约6.4mg交聚维酮；约1.6mg胶体二氧化硅和约1.2mg硬脂酸。

在又另一方面，剂型不包含如本文所述的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。在又另一方面，剂型不包含如本文所述的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁并且在160mg总重量剂型(例如胶囊剂)中包含量为提供约4mg化合物A的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；约80.02mg微晶纤维素(PH-102型)；约66.26mg甘露糖醇；约6.4mg交聚维酮；约1.6mg胶体二氧化硅和约1.2mg硬脂酸。

在一方面是口服剂型，其重量为约100mg并且包含：量为提供5mg化合物A的化合物A(3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮)或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；和包括如本文所述润滑剂的药学上可接受的载体或赋形剂。在一个实施方案中，载体或赋形剂还包括淀粉、纤维素、甘露糖醇或其混合物。在一个实施方案中，所述赋形剂是微晶纤维素。在一个实施方案中，微晶纤维素是低水分级微晶纤维素。在一个实施方案中，甘露糖醇是喷雾干燥的甘露糖醇。在一个实施方案中，剂型包含化合物A的HCl盐。

在一方面，在160mg总重量剂型(例如胶囊剂)中，剂型包含量为提供约5mg化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；约100.03mg微晶纤维素(PH-102型)；约82.83mg甘露糖醇；约8mg交聚维酮；约2mg胶体二氧化硅和约1.5mg硬脂酸。

在另一方面，剂型不包含如本文所述的交联羧甲基纤维素钠。在另一方面，剂型不包含如本文所述的交联羧甲基纤维素钠并且在160mg总重量剂型(例如胶囊剂)中包含量为提供约5mg化合物A的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；约100.03mg微晶纤维素(PH-102型)；约82.83mg甘露糖醇；约8mg交聚维酮；约2mg胶体二氧化硅和约1.5mg硬脂酸。

在又另一方面，剂型不包含如本文所述的硬脂酸镁。在又另一方面，剂型不包含如本文所述的硬脂酸镁并且在160mg总重量剂型(例如胶囊剂)中包含量为提供约5mg化合物A的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；约100.03mg微晶纤维素(PH-102型)；约82.83mg甘露糖醇；约8mg交聚维酮；约2mg胶体二氧化硅和约1.5mg硬脂酸。

在又另一方面，剂型不包含如本文所述的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。在又另一方面，剂型不包含如本文所述的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁并且在160mg总重量剂型(例如胶囊剂)中包含量为提供约5mg化合物A的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；约100.03mg微晶纤维素(PH-102型)；约82.83mg甘露糖醇；约8mg交聚维酮；约2mg胶体二氧化硅和约1.5mg硬脂酸。

本文所述的剂型可稳定约1天至约2年。本文所述的剂型可稳定约1天至约1年。本文所述的剂型可稳定约30天至约2年。本文所述的剂型可稳定约30天至约1年。本文所述的剂型可稳定大于1天至大于约2年。本文所述的剂型可稳定大于1天至大于1年。本文所述的剂型可稳定大于10、15、20、30、45、50、60、70、80、90、100、120、150、180、210、240、270、300、330或360天。在一个实施方案中，剂型稳定至少90天。

本文还提供了与一种或多种第二活性成分共同施用的本文所述剂型。在一个实施方案中，本文所述剂型还包含第二活性剂(例如，被配制为含有化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物和本文所述的第二活性剂的单一单位剂型)。在另一实施方案中，本文所述剂型同时(如本文所述)或依序(如本文所述)与单独配制的本文所述第二活性剂剂型(例如，本文所述的单一单位剂型和本文所述第二活性剂的第二单独剂型)共同施用。共同施用的一种或多种第二活性成分可以与化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物协同作用来治疗特定类型的疾病或病症，以及与此类疾病或病症相关的病状和症状。

可用于与本文所述剂型组合治疗癌症的示例性第二活性剂根据带治疗、预防或控制的具体适应症而变化。第二种活性剂可以是抗癌剂。“抗癌剂”是指具有抗肿瘤特性或抑制细胞生长或增殖的能力的组合物(例如化合物、药物、拮抗剂、抑制剂、调节剂)。在一些实施方案中，抗癌剂是化学治疗剂。抗癌剂可以是由FDA或除USA之外的国家的类似管制机构所批准的用于治疗癌症的药剂。

5.3用于制备剂型的方法

本文提供的剂型可通过任何药剂学方法制备，但所有方法均包括使活性成分与药学上可接受的赋形剂结合的步骤，其组成一种或多种必要的成分(诸如粘合剂或填充剂、崩解剂或润滑剂)。一般来讲，组合物是通过以下方式制备：使活性成分与液体载体或细分的固体赋形剂或两者均匀混合(例如，直接共混)，然后，如果需要，将产物成形为所需外观(例如，压实诸如辊压实)。如果需要，可通过标准的水性或非水性技术对片剂包衣。

可任选地与一种或多种辅助成分一起通过压制或模制来制备片剂。可通过在合适机器中压制任选地与上述赋形剂或表面活性剂或分散剂混合的呈自由流动形式(诸如粉末或颗粒)的活性成分成来制备压制片剂。可通过在合适机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备模制片剂。本文提供的剂型的囊封可以使用甲基纤维素、藻酸钙或明胶的胶囊完成。

在一些实施方案中，活性成分和赋形剂直接共混，并且装入例如胶囊中或直接压制成片剂。在某些情况下，直接共混的剂型可能比压制(例如辊压制)剂型更有利，因为直接共混可以减少或消除在使用压制法的制造过程中可能由成分的气载颗粒引起的有害健康影响。

直接共混制剂在某些情况下可能是有利的，因为它们只需要一个共混步骤，即活性剂和赋形剂的共混步骤，之后被加工成最终剂型，例如，片剂或胶囊剂。这可以使气载颗粒或粉尘的产生最小化，而滚压实法可容易产生粉尘。在辊压实法中，经压实的材料通常被研磨成更小的颗粒用于进一步处理。研磨操作可以产生大量的气载颗粒，因为制造中的这个步骤的目的是减小材料粒度。然后将研磨的材料与其他成分共混，之后制造最终剂型。

对于某些活性成分，特别是对于具有低溶解度的化合物，活性成分的粒度减小至细粉以帮助增加活性成分的溶解速率。溶解速率的增加对于活性成分在胃肠道中的有效吸收通常是必需的。然而，对于直接混合并装在胶囊上的细粉，赋形剂应当优选提供某些特性，所述特征使得这些成分适用于直接共混法。此类特性的实例包括但不限于可接受的流动特性。因此，在一个实施方案中，本文提供了可以提供使得所得混合物适合于直接共混法的特性(例如良好的流动特性)的赋形剂的使用和包含所述赋形剂的组合物。

筛选。用于制备本发明药物组合物的方法优选包括筛选活性成分和赋形剂。在一个实施方案中，使活性成分通过具有约200微米至约750微米的开口的筛网。在另一实施方案中，使活性成分通过具有约200微米至约400微米的开口的筛网。在一个实施方案中，使活性成分通过具有约300至约400微米的开口的筛网。根据使用的赋形剂，筛网开口进行改变。例如，使崩解剂和粘合剂通过约430微米至约750微米、约600微米至约720微米或约710微米的开口。通常使润滑剂通过较小的开口，例如约150微米至约250微米的筛网。在一个实施方案中，使润滑剂通过约210微米的筛网开口。

预共混。筛选成分后，将赋形剂和活性成分在扩散混合器中混合。在一个实施方案中，混合时间为约1分钟至约50分钟、约5分钟至约45分钟、约10分钟至约40分钟或约10分钟至约25分钟。在另一个实施方案中，混合时间为约15分钟。

当使用多于一种赋形剂时，赋形剂可在与活性成分混合之前在滚筒式共混器中混合约1分钟至约20分钟，或约5分钟至约10分钟。

辊压实。在一个实施方案中，可以任选地使预混物通过在压实机的出料口处附接有锤磨机的辊式压实机。

最终的共混。当使用润滑剂例如硬脂酸时，将润滑剂在过程结束时与预混物混合以完成药物组合物。该另外的混合是约1分钟至约10分钟，或约3分钟至约5分钟。

囊封。然后使用例如胶囊填充机或旋转式压片机将制剂混合物囊封到所需尺寸的胶囊壳中。

5.4试剂盒

还提供了包含本文提供的药物组合物或剂型的药物包装或试剂盒。示例性试剂盒包括为管制医药或生物产品的制造、使用或销售的政府机构规定形式的报告书，所述报告书反映了所述机构批准供人施用的制造、使用或销售。本文的试剂盒可用于保持本文所述剂型的无水性质。

5.5治疗方法

本文还提供通过向受试者施用本文所述的剂型来治疗、预防或控制癌症的方法。在一方面是通过以下方式治疗癌症的方法：以本文所述的剂型向有需要的患者施用有效量的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物，从而治疗或预防患者的癌症。

本文还提供口服剂型，其用于通过向受试者施用本文所述的剂型来治疗、预防或控制癌症的方法中。在一方面是通过以下方式治疗癌症的方法：以本文所述的剂型向有需要的患者施用有效量的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物，从而治疗或预防患者的癌症。

本文还提供通过以下方式控制癌症的方法：以本文所述的剂型向有需要的患者施用有效量的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物，从而控制癌症。

本文还提供口服剂型，其用于通过以下方式控制癌症的方法中：以本文所述的剂型向有需要的患者施用有效量的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物，从而控制癌症。

本文提供治疗或控制淋巴瘤的方法。在一方面是通过以下方式治疗或控制淋巴瘤(例如，非霍奇金氏淋巴瘤)的方法：以本文所述的剂型向有需要的患者施用有效量的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。因此，本文还提供通过以下方式治疗或控制非霍奇金氏淋巴瘤的方法：以本文所述的剂型向有需要的患者施用有效量的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在一些实施方案中，本文提供用于使用预后因子并且通过以本文所述的剂型向有需要的患者施用有效量的化合物A或其对映体或对映体混合物从而治疗或控制非霍奇金氏淋巴瘤来治疗或控制非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，包括但不限于弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法。

本文还提供治疗先前已针对癌症治疗但对标准疗法无应答的患者的方法。在一方面是通过以下方式治疗先前针对癌症治疗的无应答患者的方法：以本文所述的剂型向有需要的患者施用有效量的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。本文所述的方法还包括治疗患者而不考虑患者年龄的方法，尽管某些疾病或病症在某些年龄组中更常见。本文所述的方法还包括治疗已经进行手术以试图治疗讨论中的疾病或病状的患者的方法。因为患有癌症的患者具有不同的临床表现和不同的临床结果，所以给予至患者的治疗可能会有所不同，这取决于其预后。熟练的临床医生将能够在没有过度实验的情况下容易地确定特定的第二药剂、手术类型以及可以有效地用于治疗患有癌症的个体患者的基于非药物的标准疗法的类型。

在某些实施方案中，癌症是血源性肿瘤。在某些实施方案中，血源性肿瘤是转移性的。在某些实施方案中，血源性肿瘤是耐药的。在某些实施方案中，癌症为骨髓瘤或淋巴瘤。癌症可以是非霍奇金氏淋巴瘤或多发性骨髓瘤。

在某些实施方案中，癌症是实体瘤。在某些实施方案中，实体瘤是转移性的。在某些实施方案中，实体瘤是耐药的。在某些实施方案中，实体瘤是肝细胞癌、前列腺癌、卵巢癌或成胶质细胞瘤。实体瘤可以是肝细胞癌。实体瘤可以是前列腺癌。实体瘤可以是卵巢癌。实体瘤可以是成胶质细胞瘤。因此，如本文所述，还包括针对独立地或组合地治疗上文提及的癌症的方法。

本文提供通过以下方式治疗、预防或控制具有受损肾功能的患者的癌症的方法：以本文所述的剂型向有需要的患者施用有效量的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物，从而治疗、预防或控制患者的癌症。

本文提供通过以下方式治疗、预防或控制具有受损肾功能或其症状的患者的复发/难治性多发性骨髓瘤的方法：以本文所述的剂型向有需要的患者施用治疗有效量的化合物A、其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物，从而治疗、预防或控制患者的复发/难治性多发性骨髓瘤。

因此，本文提供通过以下方式预防具有受损肾功能或其症状的患者的复发/难治性多发性骨髓瘤的方法：以本文所述的剂型向有需要的患者施用有效量的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。本文还提供用于通过以下方式治疗具有受损肾功能的患者的复发/难治性多发性骨髓瘤的方法：以本文所述的剂型向有需要的患者施用有效量的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。本文提供通过以下方式控制具有受损肾功能或其症状的患者的复发/难治性多发性骨髓瘤的方法：以本文所述的剂型向有需要的患者施用有效量的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。

用于本文所述方法中的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的治疗或预防有效量包括约0.005至约1,000mg/天、约0.01至约500mg/天、约0.01至约250mg/天、约0.01至约100mg/天、约0.1至约100mg/天、约0.5至约100mg/天、约1至约100mg/天、约0.01至约50mg/天、约0.1至约50mg/天、约0.5至约50mg/天、约1至约50mg/天、约0.02至约25mg/天或约0.05至约10mg/天。在一个实施方案中，化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物以本文所述剂型施用约0.5至约5mg/天。在一个实施方案中，化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物以本文所述剂型施用约1mg至约5mg/天。

用于本文所述方法中的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的治疗或预防有效量包括约0.1、约0.2、约0.3、约0.5、约1、约2、约3、约4、约5、约10、约15、约20、约25、约30、约40、约45、约50、约60、约70、约80、约90、约100或约150mg/天。在一个实施方案中，用于本文所述方法中的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的治疗或预防有效量包括约1、约2、约3或约5mg/天。

用于本文所述方法中的在本文所述剂型中的化合物A或其药学上可接受的盐的治疗或预防有效量包括约0.005至约1,000mg/天、约0.01至约500mg/天、约0.01至约250mg/天、约0.01至约100mg/天、约0.1至约100mg/天、约0.5至约100mg/天、约1至约100mg/天、约0.01至约50mg/天、约0.1至约50mg/天、约0.5至约50mg/天、约1至约50mg/天、约0.02至约25mg/天或每隔一天约0.05至约10mg。在一个实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐以本文所述剂型每隔一天施用约0.5至约5mg。在一个实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐以本文所述剂型施用约1mg至约5mg/天。

用于本文所述方法中的化合物A或其药学上可接受的盐的治疗或预防有效量包括约0.1、约0.2、约0.3、约0.5、约1、约2、约3、约4、约5、约10、约15、约20、约25、约30、约40、约45、约50、约60、约70、约80、约90、约100或约150mg/天。在一个实施方案中，用于本文所述方法中的化合物A或其药学上可接受的盐的治疗或预防有效量包括约1、约2、约3或约5mg/天。

针对本文所述的病状，在本文所述剂型中的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的所推荐的日剂量范围(治疗或预防有效量)可以在约0.5mg至约50mg/天的范围内。在本文所述剂型中的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物可以优选地作为单一的每日一次剂量给予，或以分剂量在一天内给予。在一些实施方案中，剂量范围为约1mg至约50mg/每天。在其他实施方案中，剂量范围为约0.5mg至约5mg/每天。每天的特定剂量包括0.01、0.05、0.1、0.2、0.3、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50mg/天。每天的特定剂量可以包括1mg、2mg、3mg或5mg/天。每隔一天的特定剂量包括0.01、0.05、0.1、0.2、0.3、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50mg。每隔一天的特定剂量可以包括1mg、2mg、3mg或5mg/天。

在本文所述剂型中的本文所述化合物的推荐起始剂量可以是0.01、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、2、3、4、5、10、15、20、25或50mg/天。在另一实施方案中，本文所述剂型中本文所述化合物的推荐起始剂量可以是0.5、1、2、3、4或5mg/天。在一些患者中，剂量可以逐步增大至15、20、25、30、35、40、45和50mg/天。化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物可以本文所述剂型向NHL(例如DLBCL)患者施用，施用量为约25mg/天。在具体实施方案中，化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物可以本文所述剂型向NHL(例如DLBCL)患者施用，施用量为约10mg/天。化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物可以本文所述剂型向NHL(例如DLBCL)患者施用，施用量为约1mg/天。化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物可以本文所述剂型向NHL(例如DLBCL)患者施用，施用量为约3mg/天。化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物可以本文所述剂型向NHL(例如DLBCL)患者施用，施用量为约2mg/天。化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物可以本文所述剂型向NHL(例如DLBCL)患者施用，施用量为约5mg/天。

在本文所述剂型中的本文所述化合物的治疗或预防有效量可以是约0.001至约100mg/kg/天、约0.01至约50mg/kg/天、约0.01至约25mg/kg/天、约0.01至约10mg/kg/天、约0.01至约9mg/kg/天、0.01至约8mg/kg/天、约0.01至约7mg/kg/天、约0.01至约6mg/kg/天、约0.01至约5mg/kg/天、约0.01至约4mg/kg/天、约0.01至约3mg/kg/天、约0.01至约2mg/kg/天或约0.01至约1mg/kg/天。

施用剂量还可以除mg/kg/天的单位表达。例如，肠胃外施用的剂量可以表达为mg/m²/天。本领域的普通技术人员将容易地知道如何针对受试者的给定身高或体重或两者将剂量从mg/kg/天转换为mg/m²/天(参见，www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm)。例如，对于65kg的人，1mg/kg/天的剂量大约等于38mg/m²/天。

本文所述化合物的施用量可以根据其在稳态下提供化合物的血浆浓度的充分度来描述。在此类实施方案中，稳态下本文所述化合物的血浆浓度范围为约0.001至约500μM、约0.002至约200μM、约0.005至约100μM、约0.01至约50μM、约1至约50μM、约0.02至约25μM、约0.05至约20μM、约0.1至约20μM、约0.5至约20μM或约1至约20μM。

在其他实施方案中，在本文所述剂型中的本文所述化合物的施用量足以在稳态下提供范围为约5至约100nM、约5至约50nM、约10至约100nM、约10至约50nM或约50至约100nM的化合物血浆浓度。

在某些实施方案中，在本文所述剂型中的本文所述化合物的施用量足以提供范围为约0.001至约500μM、约0.002至约200μM、约0.005至约100μM、约0.01至约50μM、约1至约50μM、约0.02至约25μM、约0.05至约20μM、约0.1至约20μM、约0.5至约20μM或约1至约20μM的化合物最大血浆浓度(峰浓度)。

在某些实施方案中，在本文所述剂型中的本文所述化合物的施用量足以提供范围为约0.001至约500μM、约0.002至约200μM、约0.005至约100μM、约0.01至约50μM、约1至约50μM、约0.01至约25μM、约0.01至约20μM、约0.02至约20μM、约0.02至约20μM或约0.01至约20μM的化合物最小血浆浓度(谷浓度)。

在某些实施方案中，在本文所述剂型中的本文所述化合物的施用量足以提供范围为约100至约100,000ng^*h/mL、约1,000至约50,000ng^*h/mL、约5,000至约25,000ng^*h/mL或约5,000至约10,000ng^*h/mL的化合物曲线下面积(AUC)。

在某些实施方案中，待用本文提供的一种方法治疗的患者在施用在本文所述剂型中的化合物A或其对映体或对映体混合物、药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物之前未用抗癌疗法治疗。在某些实施方案中，待用本文提供的一种方法治疗的患者在施用在本文所述剂型中的化合物A或其对映体或对映体混合物、药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物之前已用抗癌疗法治疗。在某些实施方案中，待用本文提供的方法之一治疗的患者形成了对先前使用的抗癌疗法的耐药性。

根据待治疗的疾病和受试者的状况，在本文所述剂型中的化合物A、其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或其多晶形物可以通过口服、肠胃外(例如，肌内、腹膜内、静脉内、CIV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、吸入、鼻、阴道、直肠、舌下或局部(例如，透皮或局部)施用途径。化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物可以单独或一起地与药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂和媒介物一起配制成适合于每种施用途径的合适剂量单位。

在一个实施方案中，化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物以本文所述剂型口服施用至有需要的患者。在另一实施方案中，化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物以本文所述剂型肠胃外施用至有需要的患者。在又另一实施方案中，化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物静脉内施用至有需要的患者。

化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物可以作为单剂量诸如例如单次快速浓注例如像通过口服片剂或药丸递送；或通过随时间推移，例如像随时间推移连续输注或随时间推移分次推注剂量递送。如果需要，可以重复施用化合物，例如，直到患者经历稳定疾病或消退，或直到患者经历疾病进展或不可接受的毒性。例如，对于实体瘤的稳定疾病通常意指可测量病变的垂直直径从最后一次测量开始未增加25％或更多。ResponseEvaluation Criteria in Solid Tumors(RECIST)Guidelines，Journal of the NationalCancer Institute 92(3)：205-216(2000)。通过本领域已知的方法，诸如患者症状评估、身体检查、使用X射线、CAT、PET或MRI扫描成像肿瘤的可视化和其他普遍接受的评价模式来确定稳定疾病或其缺乏。

在本文所述剂型中的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物可以每日一次(QD)地施用或分成多个日剂量，诸如每日两次(BID)、每日三次(TID)和每日四次(QID)。此外，施用可以是连续的(例如，连续数天内每日施用，或每天施用)、间歇性的，例如，在周期中(例如，包括数天、数周或数月的停药期)。

在一些实施方案中，施用频率在约日剂量至约月剂量的范围内。如本文所用，施用频率是指在本文所述剂型中的本文所述化合物向有需要的患者的施用。在某些实施方案中，施用是每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每隔一天一次、每周两次、每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次。在一个实施方案中，在本文所述剂型中的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物每天施用一次。在另一实施方案中，在本文所述剂型中的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物每天施用两次。在又另一实施方案中，在本文所述剂型中的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物每天施用三次。在还另一实施方案中，在本文所述剂型中的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物每天施用四次。

在某些实施方案中，在本文所述剂型中的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物每天一次地施用一天至六个月、一周至三个月、一周至四周、一周至三周或一周至两周。在某些实施方案中，在本文所述剂型中的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物每天一次地施用一周、两周、三周或四周。在一个实施方案中，在本文所述剂型中的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物每天一次地施用一周。在另一实施方案中，在本文所述剂型中的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物每天一次地施用两周。在又另一实施方案中，在本文所述剂型中的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物每天一次地施用三周。在还另一实施方案中，在本文所述剂型中的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物每天一次地施用四周。

在某些实施方案中，本文提供的预防或治疗剂周期性地施用至患者。周期性疗法包括施用一段时间的活性剂，然后停药一段时间，并且重复这种依序施用。周期性疗法可减少对一种或多种疗法的抗性的发展、避免或减少所述疗法之一的副作用和/或提高治疗的功效。

因此，在某些实施方案中，本文提供的化合物(例如，化合物A)在四至六周的周期(其中停药期约一周或两周)内以单剂量或分剂量每日施用。周期性方法还允许增加给药周期的频率、数目和长度。因此，在某些实施方案中本文涵盖与单独施用时的典型周期数相比，将本文提供的化合物施用更多个周期。在某些实施方案中，本文提供的化合物以更大周期数施用，这通常将在还未施用第二活性成分的患者中导致剂量限制毒性。

在其他实施方案中，式I或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物在七天周期内每天一次地施用五天，然后中断两天。在一个实施方案中，七天周期在28天周期内重复四次。28天周期可以重复一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多次。

在另一实施方案中，式I或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物在28天周期内每天一次地施用21天，然后中断7天。所述周期可以重复一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多次。

在本文所述剂型中的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物还可以与可用于治疗或预防本文所述癌症的其他治疗剂组合或组合使用(例如，共同施用)。

如本文所用，术语“以组合形式”或“共同施用”可以互换使用并且包括使用多于一种的疗法(例如，一种或多种预防剂和或治疗剂)。然而，所述术语的使用并不限制向患有上文所述疾病或病症的患者施用疗法(例如预防剂和/或治疗剂)的顺序。第一疗法(例如预防剂或治疗剂，诸如本文提供的化合物，例如化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物)可在向受试者施用第二疗法(例如预防剂或治疗剂)之前(例如之前5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)、伴随第二疗法或在第二疗法之后(例如之后5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)施用。本文还涵盖三联疗法(例如三种活性成分的施用)。

化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物和一种或多种第二活性剂向患者的施用可以通过相同或不同的施用途径同时或依序地发生。对于特定活性剂所采用的特定施用途径的适合性将取决于活性剂本身(例如，其是否可以在进入血流之前口服施用而不分解)和待治疗的癌症。

化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的施用途径可以独立于第二疗法的施用途径。在一个实施方案中，化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物口服施用。在另一实施方案中，化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物静脉内施用。因此，根据这些实施方案，化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物口服或静脉内施用，并且第二疗法可以通过以下方式施用：口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、经皮、舌下、肌内、直肠、经颊、鼻内、脂质体、通过吸入、阴道、眼内、通过导管或肌内，通过导管或支架局部递送、皮下、脂肪内、关节内、鞘内或以缓释剂型方式。在一个实施方案中，化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物和第二疗法通过相同的施用方式施用，通过口服或IV施用。在另一实施方案中，化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物通过一种施用方式例如通过口服施用，而第二药剂(抗癌剂)通过另一种施用方式，例如IV施用。

在一个实施方案中，第二活性剂静脉内或皮下施用并且每日施用一次或两次，施用量为约1至约1000mg、约5至约500mg、约10至约350mg或约50至约200mg。第二活性剂的特定量将取决于所使用的特定药剂、待治疗或控制的疾病类型、疾病的严重程度和阶段以及本文所述剂型中化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物以及伴随施用至患者的任何任选的附加活性剂的量。

在某些实施方案中，在四或六周的周期的约五天内，皮下施用GM-CSF、G-CSF、SCF或EPO，施用量的范围为约1至约750mg/m²/天、约25至约500mg/m²/天、约50至约250mg/m²/天或约50至约200mg/m²/天。在某些实施方案中，GM-CSF可以约60至约500mcg/m²的量经2小时静脉内施用或以约5至约12mcg/m²/天的量皮下施用。在某些实施方案中，G-CSF最初可以约1mcg/kg/天的量皮下施用并且可以根据总粒细胞计数的增长进行调整。G-CSF的维持剂量可以约300mcg(较小患者)或480mcg的量皮下施用。在某些实施方案中，EPO可以10,000单位的量皮下施用，每周3次。

化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物可以与本文所述第二药剂共同施用以治疗、预防或控制癌症。

在一个实施方案中，在本文所述剂型中的本文提供的化合物，例如，化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶形物施用如下：口服且每日一次，量的范围为约0.1至约150mg、约1至约50mg或约2至约25mg，在与向患者施用抗癌药相关的不良作用出现之前、期间或之后。在某些实施方案中，在本文所述剂型中的本文提供的化合物，例如化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物以有效量与特定药剂(诸如肝素、阿司匹林、香豆素或G-CSF)组合施用以避免与抗癌药相关的不良作用，诸如但不限于中性粒细胞减少症或血小板减少症。

在一个实施方案中，在本文所述剂型中的本文提供的化合物，例如，化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物以有效量与附加活性成分(包括但不限于抗癌药物)组合施用至患有与不希望的血管生成相关或以其为特征的疾病和病症的患者。

本文还提供通过以下方式治疗、预防或控制癌症的方法：将在本文所述剂型中的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与常规疗法(包括但不限于手术、免疫疗法、生物疗法、放射疗法或其他用于治疗、预防或控制癌症的基于非药物的疗法组合施用(在所述常规疗法之前、期间或之后)。在本文所述剂型中的化合物和常规疗法的组合使用可以提供在某些患者中出乎意料地有效的独特治疗方案。不受理论限制，据信，当伴随常规疗法给予时，化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物可以提供加性或协同作用。

如本文别处所讨论的，本文包括通过以下方式减少、治疗或预防与常规疗法(包括但不限于手术、化学疗法、放射疗法、激素疗法、生物疗法和免疫疗法)相关的不良或不希望作用的方法：施用在本文所述剂型中的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物，并且可以在与常规疗法相关的不良作用出现之前、期间或之后向患者施用一种或多种其他活性成分。

在一个实施方案中，在本文所述剂型中的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物可以施用如下：量的范围为约0.1至约150mg、约1至约25mg或约2至约10mg，按本文所述剂型，口服且每日一次，单独地或与第二活性剂组合，在使用常规疗法之前、期间或之后。

如本领域普通技术人员所知，癌症的治疗通常基于疾病的阶段和机制。例如，如果在癌症的某些阶段中产生白血病转化，则可能需要移植外周血干细胞、造血干细胞制备物或骨髓。在本文所述剂型中的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物和移植疗法的组合使用提供了独特且意料不到的协同作用。具体地，在本文所述剂型中的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物表现出免疫调节活性，当在癌症患者中伴随移植疗法给予时可以提供加性或协同作用。

在本文所述剂型中的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物可以与移植疗法组合起作用，从而减少与移植的侵入性程序相关的并发症并且降低GVHD风险。因此，本文包括通过以下方式治疗、预防或控制癌症的方法：在将脐带血、胎盘血液、外周血干细胞、造血干细胞制备物移植到有需要的患者之前、期间或之后，将在本文所述剂型中的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物施用至患者(例如，人)。适用于本文提供的方法中的干细胞的一些实例公开于U.S.专利号7,498,171，其公开内容以引用的方式整体并入本文。

在一个实施方案中，在移植自体外周血祖细胞以治疗多发性骨髓瘤之前、期间或之后，将在本文所述剂型中的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物施用至患有多发性骨髓瘤的患者。

在另一实施方案中，在进行干细胞移植以治疗多发性骨髓瘤之后，将在本文所述剂型中的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物施用至患有复发性多发性骨髓瘤的患者。

在另一实施方案中，在移植自体干细胞之后，将在本文所述剂型中的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物和泼尼松(prednisone)作为维持疗法施用至患有多发性骨髓瘤的患者。

在一个实施方案中，在移植自体外周血祖细胞之前、期间或之后，将在本文所述剂型中的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物施用至患有NHL(例如DLBCL)的患者。

在另一实施方案中，在干细胞移植之后，将在本文所述剂型中的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物施用至患有NHL(例如DLBCL)的患者。

在一个实施方案中，在本文所述剂型中的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物每日施用且连续施用三或四周，剂量为约0.1至约150mg/天，然后停止一或两周。

通过参考以下实施例可以更完全地理解本文提供的实施方案。这些实施例意在说明本文提供的药物组合物和剂型，但不以任何方式进行限制

6.实施例

在不存在无水乳糖和用硬脂酸替换硬脂酸镁的情况下研究如本文所述的化合物A的制剂，以及在Bosch GKF 700L胶囊充填器上囊封的可行性。

在1、2、3、4和5mg强度下制造呈胶囊剂的化合物A的制剂。制造过程包括两个独立的R&D工程批次记录阶段，所述批次记录由第一阶段中的六个批次记录和第二阶段中的八个批次记录组成。第一阶段使用了除无水乳糖以外的填充剂，而第二阶段使用了除无水乳糖以外的填充剂和除硬脂酸镁以外的润滑剂。发明人尤其发现，在具有活性化合物的制剂中存在乳糖似乎引起剂型的降解和不稳定性。发明人还尤其发现，交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁也似乎引起剂型的降解和不稳定性。每个记录包括如本文所述的干混和囊封。也作为每个记录的一部分执行采样方案以收集另外的过程中数据。

表1提供了制造批次以及针对B130491对照制剂制造的批次的汇总以支持对制剂的评价。表2列出了R&D工程批次中使用的配方。在图1中提供了工艺流程图。表6和7分别列出了1mg和3mg化合物强度下的示例性剂型制剂。表8列出了针对化合物A的1、2、3、4和5mg强度的示例性剂型制剂。

6.1共混

共混发生在8Qt.V-混合机中。除了硬脂酸镁或硬脂酸以外，所有的赋形剂都通过配备有圆形叶轮(1601)和专用筛网(2A032R02528)的Comil197S去团块。化合物A容器对于制剂F1和F3用去团块的Prosolv SMCC 50的一部分冲洗，对于制剂F2和F7用淀粉1500冲洗或对于制剂F4、F5和F6用微晶纤维素(PH-102型)冲洗。然后将冲洗液装入共混器中。在最初的共混之后，将材料被排出并通过Comil以进一步分散成分。表3汇总了每个R&D批次的共混工艺参数。

取出最终共混物的样品以进行体密度和振实密度、流动性(Flodex)和粒度测试。共混均匀度样品也从最终共混物中取出，并且只在每个批次需要时进行测试。测试了批次RD14064的样品的共混均匀度。结果在下表4中列出。

表5汇总了最终共混物的物理特性并且将所述数据与针对B130491对照制剂收集的数据进行比较。图2A和图2B汇总了粒度分布。

RD14064的共混均匀度结果表明，共混物是均匀的，如由低％RSD所指示。低测定结果不归因于处理或操作，因为除了填充剂和润滑剂的变化之外，所有14个批次的制造是相同的。

粒度分布的差异归因于填充剂(乳糖、Prosolv SMCC 50、甘露糖醇，淀粉1500和微晶纤维素(PH-102型))的变化。B130491对照制剂在具有乳糖的情况下含有最细的料。

表1：批次汇总

表2：用于化合物A胶囊剂的理论单位配方

¹基于化合物A碱(1.13mg和3.38mg化合物A HCL分别等同于1.00mg和3.00mg碱)

表3：共混制备物的共混参数

¹EQ#125没有计数器，只有计时器

表4：化合物剂型关键质量属性

表5：本文制剂的最终共混物物理结构

表6：1mg化合物A的示例性制剂

表7：3mg化合物A的示例性制剂

表8：化合物A的1、2、3、4和5mg强度剂型的示例性制剂

6.2囊封

表9汇总了每个R&D批次的囊封工艺参数并将其与对照制剂(B130491和B130458)的批次进行比较。批次RD14023、RD14026、RD14070和RD14071在填塞(tamping)后没有形成料块，并且使用了泛滥式填充(flood filling)工艺。

在囊封期间收集的过程中数据汇总于表10中。

所有批次的数据表明胶囊是在表10中呈现的规格限值内。CpK值是基于偏离平均值的3σ偏差，并显示数据在规格限值之间的集中度如何。1.33的CpK值表明该过程能够将偏差控制至相对于平均值的4σ。批次RD14064、RD14060和RD14071的CpK值表明该过程能够将偏差控制至相对于平均值的3σ。批次RD14070的CpK值表明该过程不能够控制偏差。CpK方程如下所示。

CpK方程

收集复合样品并且测试含量均匀度。针对原始和替代性制剂的批量产品含量均匀度测试结果的图形显示呈现在图3A和图3B中。所有样品均符合cUSP<905>的要求，并且表明化合物A在批量共混物的总体操作和低AV压制期间保持均匀性。

未能得出粒度分布与Cpk或体密度和振实密度与Cpk的相关性。表7表明，所有批次数据(除RD14064、RD14070、RD14060和RD14071之外)均落在规格限值内，并且满足对于重量的更严格的过程中控制限值。数据表明，操作Bosch GKF 700L～90upm适合成功制造满足所有过程中控制的胶囊剂。目前为止收集的数据表明，与1mg强度相比，API药物负载浓度和处理时间对3mg强度含量均匀度影响较小。

用硅化微晶纤维素、甘露糖醇、淀粉1500或微晶纤维素(PH-102型)替换无水乳糖对过程控制和含量均匀度的影响很小。

利用制剂F4和F6制造临床批次(表6和表7)。由于在批次RD14064的制造过程中观察到的低填充重量，所以在以1mg的强度制造F6时使用12mm尺寸4计量盘。

F4和F6制剂显示出关于稳定性、可制造性和PK参数的类似性能。来自6个月时间点的稳定性数据显示，与含有乳糖、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的制剂(图4A和图4B)相比，制剂F4(数据未示出)和制剂F6(图5A、图5B、图6A和图6B)的产品性能(胶囊剂的溶出度)得到显著改善。

虽然本文提供了某些具体实施方案的实施例，但是对于本领域技术人员将显而易见的是，可以作出各种变化和修改。这些修改也意欲属于随附权利要求书的范围内。

表9：Bosch 700L设置参数

表10：囊封-过程中数据

Claims (133)

1.一种呈胶囊剂形式的口服剂型，所述剂型包含：量为所述组合物的总重量的约0.5重量％至约5重量％的化合物A(3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮)或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；量为所述组合物的总重量的约90重量％至98重量％的粘合剂或填充剂；其中所述粘合剂或填充剂不是乳糖；以及润滑剂。

2.如权利要求1所述的口服剂型，其中所述润滑剂以所述组合物的总重量的约0重量％至2重量％的量存在。

3.如权利要求1或2所述的口服剂型，其中所述润滑剂是硬脂酸。

4.如权利要求1或2所述的口服剂型，其中所述润滑剂不是硬脂酸镁。

5.如权利要求1至3中任一项所述的口服剂型，其中所述润滑剂以所述组合物的总重量的约0.75重量％的量存在。

6.如权利要求1至5中任一项所述的口服剂型，其中所述粘合剂或填充剂为微晶纤维素、淀粉或甘露糖醇。

7.如权利要求6所述的口服剂型，其中所述微晶纤维素为低水分级微晶纤维素。

8.如权利要求6或7所述的口服剂型，其中所述甘露糖醇是喷雾干燥的甘露糖醇。

9.如权利要求1至8中任一项所述的口服剂型，其还包含崩解剂，所述崩解剂的量为所述组合物的总重量的约1重量％至5重量％。

10.如权利要求9所述的口服剂型，其中所述崩解剂是交聚维酮A型或胶体二氧化硅。

11.如权利要求1至10中任一项所述的口服剂型，其中化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物以提供约1mg化合物A的量存在。

12.如权利要求1至10中任一项所述的口服剂型，其中化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物以提供约0.5mg化合物A的量存在。

13.如权利要求1至10中任一项所述的口服剂型，其中化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物以提供约3mg化合物A的量存在。

14.如权利要求1至10中任一项所述的口服剂型，其中化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物以提供约3.5mg化合物A的量存在。

15.如权利要求1至10中任一项所述的口服剂型，其中化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物以提供约4mg化合物A的量存在。

16.如权利要求1至10中任一项所述的口服剂型，其中化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物以提供约2mg化合物A的量存在。

17.如权利要求1至10中任一项所述的口服剂型，其中化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物以提供约5mg化合物A的量存在。

18.如权利要求1至17中任一项所述的口服剂型，其包含化合物A的HCl盐。

19.一种口服剂型，其重量为约100mg，所述口服剂型包含：量为提供1mg化合物A(3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮)的化合物A或其对映体或对映体混合物、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；和药学上可接受的载体或赋形剂，其中所述药学上可接受的载体或赋形剂包括润滑剂。

20.如权利要求19所述的剂型，其中所述载体或赋形剂还包括淀粉、纤维素、甘露糖醇或其混合物。

21.如权利要求20所述的剂型，其中所述纤维素是微晶纤维素。

22.如权利要求21所述的剂型，其中所述微晶纤维素是低水分级微晶纤维素。

23.如权利要求20所述的剂型，其中所述甘露糖醇是喷雾干燥的甘露糖醇。

24.如权利要求19至23中任一项所述的剂型，其中所述药学上可接受的载体或赋形剂包括纤维素和甘露糖醇，所述纤维素和甘露糖醇的量为所述组合物的总重量的约93重量％至98重量％。

25.如权利要求20至24中任一项所述的剂型，其中所述纤维素以约55.7mg或51.7mg的量存在，并且所述甘露糖醇以约41.42mg的量存在。

26.如权利要求19至25中任一项所述的剂型，其中所述药学上可接受的载体或赋形剂还包括崩解剂。

27.如权利要求26所述的剂型，其中所述崩解剂是交聚维酮A型或胶体二氧化硅。

28.如权利要求26至27中任一项所述的剂型，其中所述崩解剂以约1至4mg的量存在。

29.如权利要求19至28中任一项所述的剂型，其中所述润滑剂以约0.75mg的量存在。

30.如权利要求19至29中任一项所述的剂型，其中所述润滑剂是硬脂酸。

31.如权利要求19至29中任一项所述的剂型，其中所述润滑剂不是硬脂酸镁。

32.如权利要求19至31中任一项所述的剂型，其包含化合物A的HCl盐。

33.如权利要求19至32中任一项所述的剂型，其中所述剂型对应于表2的F4、F5、F6或F7或表8的第2列。

34.一种口服剂型，其重量为约120mg，所述口服剂型包含：量为提供3mg化合物A(3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮)的化合物A或其对映体或对映体混合物、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；和药学上可接受的载体或赋形剂，其中所述药学上可接受的载体或赋形剂包括润滑剂。

35.如权利要求34所述的剂型，其中所述药学上可接受的载体或赋形剂还包括淀粉、纤维素、甘露糖醇或其混合物。

36.如权利要求35所述的剂型，其中所述纤维素是微晶纤维素。

37.如权利要求36所述的剂型，其中所述微晶纤维素是低水分级微晶纤维素。

38.如权利要求35所述的剂型，其中所述甘露糖醇是喷雾干燥的甘露糖醇。

39.如权利要求34至38中任一项所述的剂型，其中所述药学上可接受的载体或赋形剂包括纤维素和甘露糖醇，所述纤维素和甘露糖醇的量为所述组合物的总重量的约90重量％至95重量％。

40.如权利要求35至39中任一项所述的剂型，其中所述纤维素以约64.82mg或60.019mg的量存在，并且所述甘露糖醇以约49.7mg的量存在。

41.如权利要求34至40中任一项所述的剂型，其中所述药学上可接受的载体或赋形剂还包括崩解剂。

42.如权利要求41所述的剂型，其中所述崩解剂是交聚维酮A型或胶体二氧化硅。

43.如权利要求41至42中任一项所述的剂型，其中所述崩解剂以约1.2至4.8mg的量存在。

44.如权利要求34至43中任一项所述的剂型，其中所述润滑剂以约0.9mg的量存在。

45.如权利要求34至44中任一项所述的剂型，其中所述润滑剂是硬脂酸。

46.如权利要求34至44中任一项所述的剂型，其中所述润滑剂不是硬脂酸镁。

47.如权利要求34至46中任一项所述的剂型，其包含化合物A的HCl盐。

48.如权利要求34至47中任一项所述的剂型，其中所述剂型对应于表2的F4、F5、F6或F7或表8的第4列。

49.一种口服剂型，其重量为约200mg，所述口服剂型包含量为提供2mg化合物A(3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮)的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；和包括润滑剂的药学上可接受的载体或赋形剂。

50.如权利要求49所述的剂型，其中所述药学上可接受的载体或赋形剂还包括淀粉、纤维素、甘露糖醇或其混合物。

51.如权利要求50所述的剂型，其中所述纤维素是微晶纤维素。

52.如权利要求51所述的剂型，其中所述微晶纤维素是低水分级微晶纤维素。

53.如权利要求50所述的剂型，其中所述甘露糖醇是喷雾干燥的甘露糖醇。

54.如权利要求49至53中任一项所述的剂型，其中所述药学上可接受的载体或赋形剂包括纤维素和甘露糖醇，所述纤维素和甘露糖醇的量为所述组合物的总重量的约91重量％至97重量％。

55.如权利要求50至54中任一项所述的剂型，其中所述纤维素以约103.4mg的量存在，并且所述甘露糖醇以约82.8mg的量存在。

56.如权利要求49至55中任一项所述的剂型，其中所述药学上可接受的载体或赋形剂还包括崩解剂。

57.如权利要求56所述的剂型，其中所述崩解剂是交聚维酮A型或胶体二氧化硅。

58.如权利要求56至57中任一项所述的剂型，其中所述崩解剂以约2至8mg的量存在。

59.如权利要求49至58中任一项所述的剂型，其中所述润滑剂以约1.5mg的量存在。

60.如权利要求49至59中任一项所述的剂型，其中所述润滑剂是硬脂酸。

61.如权利要求49至59中任一项所述的剂型，其中所述润滑剂不是硬脂酸镁。

62.如权利要求49至61中任一项所述的剂型，其包含化合物A的HCl盐。

63.如权利要求49至62中任一项所述的剂型，其中所述剂型对应于表8的第3列。

64.一种口服剂型，其重量为约100mg，所述口服剂型包含量为提供0.5mg化合物A(3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮)的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；和包括润滑剂的药学上可接受的载体或赋形剂。

65.如权利要求64所述的剂型，其中所述药学上可接受的载体或赋形剂还包括淀粉、纤维素、甘露糖醇或其混合物。

66.如权利要求65所述的剂型，其中所述纤维素是微晶纤维素。

67.如权利要求66所述的剂型，其中所述微晶纤维素是低水分级微晶纤维素。

68.如权利要求65所述的剂型，其中所述甘露糖醇是喷雾干燥的甘露糖醇。

69.如权利要求64至68中任一项所述的剂型，其中所述药学上可接受的载体或赋形剂包括纤维素和甘露糖醇，所述纤维素和甘露糖醇的量为所述组合物的总重量的约91重量％至97重量％。

70.如权利要求65至69中任一项所述的剂型，其中所述纤维素以约52.26mg的量存在，并且所述甘露糖醇以约41.42mg的量存在。

71.如权利要求64至70中任一项所述的剂型，其中所述药学上可接受的载体或赋形剂还包括崩解剂。

72.如权利要求71所述的剂型，其中所述崩解剂是交聚维酮A型或胶体二氧化硅。

73.如权利要求71至72中任一项所述的剂型，其中所述崩解剂以约1至4mg的量存在。

74.如权利要求64至73中任一项所述的剂型，其中所述润滑剂以约0.75mg的量存在。

75.如权利要求64至74中任一项所述的剂型，其中所述润滑剂是硬脂酸。

76.如权利要求64至74中任一项所述的剂型，其中所述润滑剂不是硬脂酸镁。

77.如权利要求64至76中任一项所述的剂型，其包含化合物A的HCl盐。

78.如权利要求64至77中任一项所述的剂型，其中所述剂型对应于表8的第1列。

79.一种口服剂型，其重量为约140mg，所述口服剂型包含量为提供3.5mg化合物A(3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮)的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；和包括润滑剂的药学上可接受的载体或赋形剂。

80.如权利要求79所述的剂型，其中所述药学上可接受的载体或赋形剂还包括淀粉、纤维素、甘露糖醇或其混合物。

81.如权利要求80所述的剂型，其中所述纤维素是微晶纤维素。

82.如权利要求81所述的剂型，其中所述微晶纤维素是低水分级微晶纤维素。

83.如权利要求80所述的剂型，其中所述甘露糖醇是喷雾干燥的甘露糖醇。

84.如权利要求79至83中任一项所述的剂型，其中所述药学上可接受的载体或赋形剂包括纤维素和甘露糖醇，所述纤维素和甘露糖醇的量为所述组合物的总重量的约91重量％至97重量％。

85.如权利要求80至84中任一项所述的剂型，其中所述纤维素以约70.02mg的量存在，并且所述甘露糖醇以约57.98mg的量存在。

86.如权利要求79至85中任一项所述的剂型，其中所述药学上可接受的载体或赋形剂还包括崩解剂。

87.如权利要求86所述的剂型，其中所述崩解剂是交聚维酮A型或胶体二氧化硅。

88.如权利要求86至87中任一项所述的剂型，其中所述崩解剂以约1.4至5.6mg的量存在。

89.如权利要求79至88中任一项所述的剂型，其中所述润滑剂以约1.05mg的量存在。

90.如权利要求79至89中任一项所述的剂型，其中所述润滑剂是硬脂酸。

91.如权利要求79至89中任一项所述的剂型，其中所述润滑剂不是硬脂酸镁。

92.如权利要求79至91中任一项所述的剂型，其包含化合物A的HCl盐。

93.如权利要求79至92中任一项所述的剂型，其中所述剂型对应于表8的第5列。

94.一种口服剂型，其重量为约160mg，所述口服剂型包含量为提供4mg化合物A(3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮)的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；和包括润滑剂的药学上可接受的载体或赋形剂。

95.如权利要求94所述的剂型，其中所述药学上可接受的载体或赋形剂还包括淀粉、纤维素、甘露糖醇或其混合物。

96.如权利要求95所述的剂型，其中所述纤维素是微晶纤维素。

97.如权利要求96所述的剂型，其中所述微晶纤维素是低水分级微晶纤维素。

98.如权利要求95所述的剂型，其中所述甘露糖醇是喷雾干燥的甘露糖醇。

99.如权利要求94至98中任一项所述的剂型，其中所述药学上可接受的载体或赋形剂包括纤维素和甘露糖醇，所述纤维素和甘露糖醇的量为所述组合物的总重量的约90重量％至95重量％。

100.如权利要求95至99中任一项所述的剂型，其中所述纤维素以约80.02mg的量存在，并且所述甘露糖醇以约66.26mg的量存在。

101.如权利要求94至100中任一项所述的剂型，其中所述药学上可接受的载体或赋形剂还包括崩解剂。

102.如权利要求101所述的剂型，其中所述崩解剂是交聚维酮A型或胶体二氧化硅。

103.如权利要求101至102中任一项所述的剂型，其中所述崩解剂以约1.6至6.4mg的量存在。

104.如权利要求94至103中任一项所述的剂型，其中所述润滑剂以约1.2mg的量存在。

105.如权利要求94至104中任一项所述的剂型，其中所述润滑剂是硬脂酸。

106.如权利要求94至104中任一项所述的剂型，其中所述润滑剂不是硬脂酸镁。

107.如权利要求94至106中任一项所述的剂型，其包含化合物A的HCl盐。

108.如权利要求94至107中任一项所述的剂型，其中所述剂型对应于表8的第6列。

109.一种口服剂型，其重量为约200mg，所述口服剂型包含量为提供5mg化合物A(3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮)的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；和包括润滑剂的药学上可接受的载体或赋形剂。

110.如权利要求109所述的剂型，其中所述药学上可接受的载体或赋形剂还包括淀粉、纤维素、甘露糖醇或其混合物。

111.如权利要求110所述的剂型，其中所述纤维素是微晶纤维素。

112.如权利要求111所述的剂型，其中所述微晶纤维素是低水分级微晶纤维素。

113.如权利要求110所述的剂型，其中所述甘露糖醇是喷雾干燥的甘露糖醇。

114.如权利要求109至113中任一项所述的剂型，其中所述药学上可接受的载体或赋形剂包括纤维素和甘露糖醇，所述纤维素和甘露糖醇的量为所述组合物的总重量的约90重量％至95重量％。

115.如权利要求110至114中任一项所述的剂型，其中所述微晶纤维素以约100.03mg的量存在，并且所述甘露糖醇以约82.83mg的量存在。

116.如权利要求109至115中任一项所述的剂型，其中所述药学上可接受的载体或赋形剂还包括崩解剂。

117.如权利要求116所述的剂型，其中所述崩解剂是交聚维酮A型或胶体二氧化硅。

118.如权利要求116至117中任一项所述的剂型，其中所述崩解剂以约2至8mg的量存在。

119.如权利要求109至118中任一项所述的剂型，其中所述润滑剂以约1.5mg的量存在。

120.如权利要求109至119中任一项所述的剂型，其中所述润滑剂是硬脂酸。

121.如权利要求109至119中任一项所述的剂型，其中所述润滑剂不是硬脂酸镁。

122.如权利要求109至121中任一项所述的剂型，其包含化合物A的HCl盐。

123.如权利要求109至122中任一项所述的剂型，其中所述剂型对应于表8的第7列。

124.一种用于治疗、预防或控制癌症的方法，所述方法包括向患者施用如权利要求1所述的口服剂型。

125.一种用于治疗、预防或控制癌症的方法，所述方法包括向患者施用如权利要求19所述的口服剂型。

126.一种用于治疗、预防或控制癌症的方法，所述方法包括向患者施用如权利要求34所述的口服剂型。

127.一种用于治疗、预防或控制癌症的方法，所述方法包括向患者施用如权利要求49所述的口服剂型。

128.一种用于治疗、预防或控制癌症的方法，所述方法包括向患者施用如权利要求64所述的口服剂型。

129.一种用于治疗、预防或控制癌症的方法，所述方法包括向患者施用如权利要求79所述的口服剂型。

130.一种用于治疗、预防或控制癌症的方法，所述方法包括向患者施用如权利要求94所述的口服剂型。

131.一种用于治疗、预防或控制癌症的方法，所述方法包括向患者施用如权利要求109所述的口服剂型。

132.如权利要求124-131中任一项所述的方法，其中所述癌症是霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、急性骨髓性白血病(AML)、T细胞白血病、慢性髓性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、AIDS相关淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性淋巴瘤、母细胞性NK细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、伯基特样淋巴瘤(小无裂细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、成淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、鼻T细胞淋巴瘤、小儿淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、转化型淋巴瘤、治疗相关型T细胞淋巴瘤或瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。

133.如权利要求132所述的方法，其中所述癌症是急性骨髓性白血病(AML)、T细胞白血病、慢性髓性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)或急性淋巴细胞性白血病(ALL)。