CN107929259B - 一种具有不同崩解方式的软胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药领域，提供一种具有不同崩解方式的软胶囊，包括壁材和内容物，所述壁材由不同程度多价金属离子交联的海藻酸盐构成，通过控制多价金属离子的转移、调节海藻酸盐的交联度以及壁材中添加产气成分来实现软胶囊在人体消化道不同位置崩解，本发明还提供了一种具有不同崩解方式的软胶囊的制备方法。该发明提供的软胶囊可实现口腔崩解、胃部崩解、小肠崩解、结肠崩解和外力破碎崩解，可适用于不同人群，不同需求，不同状态下的内容物崩解需求，此外，本发明提供的制备这种可实现不同崩解方式软胶囊的一系列方法简便易行，适合大规模生产，成本低。

Description

一种具有不同崩解方式的软胶囊及其制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，尤其是涉及一种具有不同崩解方式的软胶囊及其制备方法。

背景技术

软胶囊是制药工业中常用的剂型，因其使用方便、携带方便、可定量使用、生物利用度高等优点，受到广大使用者欢迎，但目前软胶囊的胶皮一般由明胶或者淀粉等材料组成，这类材料均为热熔型材料，也就是说这些材料是根据温度来控制其胶皮成型、消化道释放等过程，因此，这类软胶囊一般用于速溶目的，如果要实现肠溶效果，需要在软胶囊表面再次包裹上肠溶材料或者使用对人体有害的化学交联剂，这类软胶囊一方面功能单一、另一方面存储温度湿度要求严格、成本高。

海藻酸盐是一种主要从海带中提取的天然植物性多糖材料，其最大的特点是可与多价金属离子发生离子交联反应，形成水不溶性热不可逆的凝胶，其中的多价金属离子包括Ca²⁺、Ba²⁺、Sr²⁺、Cu²⁺、Zn²⁺、Fe²⁺、Fe³⁺、Al³⁺中的一种或者多种，这种反应使得水溶性的海藻酸一价盐溶液迅速转变为海藻酸多价金属离子盐凝胶，从而实现胶皮成型，而且，海藻酸盐本身几乎不会被人体消化吸收，其作为胶皮制作的软胶囊在人体内的崩解过程，是通过其起交联作用的多价金属离子发生了转移，从而实现去交联化，胶皮发生了溶解，释放其内容物。因此，控制多价金属离子的转移、调节海藻酸盐的交联度，可实现海藻酸盐软胶囊在人体消化道不同位置崩解的效果。

本发明人曾提供过海藻酸盐软胶囊的制作方法，见中国专利：一种海藻酸盐软胶囊的制备方法(申请号:CN200910027900.4，公开号：CN101564667A)，及中国专利：一种包裹功能作用物混悬液的海藻酸盐软胶囊的制备方法(申请号:CN201110347884.4，公开号：CN102379859A)，以上方法制作的海藻酸盐软胶囊均为肠溶性软胶囊，而且，由于人体消化道内离子强度呈现很大的个体化差异，而且同一个体在不同状态下也呈现很大的差异，因此，由上述方法制作的海藻酸盐软胶囊的肠溶性也呈现很大的个体化差异，甚至个别使用者出现在服用后软胶囊直接排出体外，无任何崩解过程的现象。

发明内容

针对以上问题，本发明提供一种具有不同崩解方式的软胶囊及其制备方法，具体是一种可提供个性化消化道内崩解及外力破碎崩解的海藻酸盐软胶囊及其一系列制备方法。

本发明的第一个目的在于提供一种具有不同崩解方式的软胶囊，包括壁材和内容物，所述壁材由不同程度多价金属离子交联的海藻酸盐构成，所述壁材由不同程度多价金属离子交联的海藻酸盐构成，所述内容物为任意流动性材料，通过控制多价金属离子的转移、调节海藻酸盐的交联度以及壁材中添加产气成分来实现软胶囊在人体消化道不同位置崩解。

进一步地，所述任意流动性材料包括但不限于气体、亲水性溶液、亲油性溶液、乳液、乳浊液、悬浊液、混悬液和流动性粉末，所述多价金属离子是能与海藻酸一价盐反应形成不溶性凝胶的金属离子，包括但不限于Ca²⁺、Ba²⁺、Mg²⁺、Sr²⁺、Fe²⁺、Fe³⁺、Al³⁺中的一种或者多种。

进一步地，所述人体消化道不同位置包括口腔、胃部、小肠和结肠。

本发明的第二个目的在于提供一种具有不同崩解方式的软胶囊的制备方法，包括雏形软胶囊的制备，软胶囊成型及交联度的调节，所述雏形软胶囊的制备包括如下步骤：

1)袋状凝胶膜的制作：将滴头浸没入壁材溶液中后取出，或者壁材溶液从滴头外壁流出，使得滴头外壁和滴头出口涂覆一层胶膜，所述壁材溶液为海藻酸一价盐水溶液，之后与多价金属离子溶液作用，在胶膜表面形成一层袋状凝胶膜；

2)内容物灌装及封口：将内容物通过滴头出口流出或者挤出，进入袋状凝胶膜内，随着内容物灌装的进行，袋状凝胶膜开始从滴头脱落，与多价金属离子溶液接触完成封口。

得到雏形软胶囊后，根据软胶囊的具体用途，对雏形软胶囊进行干燥成型及交联度的调节，可以先进行干燥成型步骤，然后进行交联度调节步骤，反之亦然。利用该方法可以制作内容物装量规格超过150mg的软胶囊。

对于小装量的软胶囊，也可以采用滴制的方法来制备，其雏形软胶囊的制备包括如下步骤：

1)囊芯液配制：将内容物有效成分溶解或分散在含有多价金属离子的水溶液中，内容物有效成分占整个囊芯液重量比为0.1％-90％，多价金属离子占整个囊芯液重量比为1-10％；

2)软胶囊滴制：配制成囊液，将囊芯液滴入成囊液中，所述成囊液为海藻酸一价盐水溶液，囊芯液滴入成囊液后，多价金属离子立即扩散出来与海藻酸一价盐发生离子交联反应，在囊芯液滴周围形成凝胶囊皮构成软胶囊的壁材。

得到雏形软胶囊后，根据软胶囊的具体用途，对雏形软胶囊进行干燥成型及交联度的调节，该方法中的小液滴可以生产小装量的胶囊，如果将滴头换成压力喷雾装置，可以制作微米级别的微胶囊，但该方法中囊芯液中使用了水，若最终产品中需要低含水量而且内容物中含有对水敏感或者容易在干燥过程中随水蒸气扩散出去的成分时，该方法就不适用于制作此类软胶囊。

当要制作低含水量、内容物中含有对水敏感或者水溶性强的成分，则可以采用以下方法制备，雏形软胶囊的制备具体包括如下步骤：

1)滴头制备：制作同轴双层滴头，其中外层为流动的壁材溶液，内层为流动的需要包裹的内容物，也可以使用普通单层滴头，壁材溶液顺着滴头外壁流出，内容物从滴头内部流出，所述壁材溶液为海藻酸一价盐水溶液；

2)软胶囊滴制：当壁材溶液流动到滴头开口处时，与流出的内容物共同形成液滴，液滴滴落时在空中形成外层为壁材溶液，内层为内容物的球形包裹，然后与多价金属离子水溶液接触发生离子交联固化反应。

得到雏形软胶囊后，根据软胶囊的具体用途，对雏形软胶囊进行干燥成型及交联度的调节以进一步得到软胶囊成品。

进一步地，所述软胶囊交联度的调节是通过沉淀反应、络合反应或者离子交换反应过程，对其起交联作用的多价金属离子的量进行调节。

进一步地，所述海藻酸一价盐包括但不限于海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸铵的一种或者多种。

进一步地，所述海藻酸一价盐水溶液中可添加产气成分、色素、防腐抗菌剂、遮蔽剂、增塑剂等辅助成分，所述产气成分优选碳酸镁。

进一步地，所述海藻酸一价盐水溶液的质量浓度为0.1-20％。

本发明中是通过控制多价金属离子的转移、调节海藻酸盐的交联度以及壁材中添加产气成分来得到具有不同崩解方式的软胶囊，从而实现海藻酸盐软胶囊在人体消化道不同位置崩解的效果。

口腔崩解软胶囊：软胶囊壁材由水溶性的海藻酸一价盐构成，无交联度。水溶性的海藻酸一价盐包括海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸铵，此时海藻酸盐软胶囊壁材具有良好的水溶性，少量亲水性强的小分子如甘油、丙二醇等可进一步增加软胶囊壁材的速溶性，从而加速软胶囊在口腔内的崩解过程，本发明提供的口腔崩解软胶囊的口腔崩解行为与温度关系不大，也就是说，无论口腔温度多低，口腔崩解性海藻酸盐软胶囊都能完成崩解过程。

胃部崩解软胶囊：软胶囊壁材由轻度多价金属离子交联的海藻酸盐和产气成分碳酸镁粉末构成，其中碳酸镁粉末占壁材干重10-60％。由于壁材具有了一定的交联度，软胶囊在口腔中不再崩解，进入胃部后，在胃酸的作用下，碳酸镁粉末产生气泡，气泡产生的气压使软胶囊囊皮产生裂缝，内容物即可通过裂缝释放出来。在碳酸镁与胃酸发生的产气反应中，产生的镁离子对海藻酸盐基本无交联反应，而且能与其囊皮中起交联作用的多价金属离子发生离子交换反应，进一步加速了软胶囊在胃中的崩解过程。对于老年人或者其他胃酸分泌过少的软胶囊使用者而言，可以通过降低壁材的交联度的方法，使得软胶囊能在少量胃酸的情况下正常崩解。本发明提供的胃部崩解软胶囊能解决现有市场上软胶囊经常在口腔或者食道即开始崩解的问题，确保软胶囊在胃部崩解。而且，由于囊皮中存在气泡，使得软胶囊比重更低，容易在胃液中漂浮，增加了软胶囊在胃部的滞留时间，进一步确保有效成分在胃部崩解。

小肠内崩解软胶囊：软胶囊壁材由轻度多价金属离子交联的海藻酸盐构成。除了没有添加碳酸镁粉末，小肠内崩解软胶囊与胃部崩解软胶囊壁材配方一致。由于软胶囊壁材由轻度交联度的海藻酸盐构成，而且没有与胃酸反应的成分，因此软胶囊在口腔、食道、胃部均不会产生崩解，但胃中的氢离子与壁材中的大部分起交联作用的多价金属离子发生了离子交换反应，生成水不溶性的海藻酸，失去大部分的交联度，而且肠道中存在的钠钾离子在pH处于中性环境下也会与其交联作用的多价金属离子发生离子交换反应，生成水溶性的海藻酸一价盐。由于在小肠内软胶囊壁材中已经形成了大部分的去交联化和可溶性转换，软胶囊即可在小肠内崩解，释放内容物。本发明提供的小肠内崩解软胶囊，与现有市售肠溶性软胶囊相比，无需再次包裹上肠溶性材料或者使用不安全的交联剂处理明胶，节省了生产步骤和成本。

结肠内崩解软胶囊：软胶囊壁材由重度多价金属离子交联的海藻酸盐构成。由于软胶囊壁材交联度较高，在口腔、食道、胃部均不会产生崩解，而且，软胶囊在小肠内发生的离子交换也因为多价金属离子含量高，需要达到离子交换平衡的时间也拉长，软胶囊在小肠内滞留时间内无法完全发生崩解。当软胶囊到达结肠部位时，由于结肠内环境pH值较高，偏向弱碱性，起交联作用的多价金属离子很容易发生沉淀反应，软胶囊壁材即转变为可溶性海藻酸一价盐，从而发生崩解释放内容物，而且结肠部位存在大量微生物和多糖酶，对海藻酸盐具有一定的降解性，进一步确保软胶囊在结肠内的崩解。本发明提供的结肠内崩解软胶囊，能实现内容物在结肠内的定位释放，满足特定使用者的需要。

外力破碎崩解软胶囊：软胶囊壁材由任意交联度的海藻酸盐构成。外力破碎崩解软胶囊是通过在软胶囊表面施加压力导致壁材破碎，从而释放内容物，最小破碎压力可以通过壁材厚度、壁材水分含量、壁材中添加保湿成分等方式来调节，从而达到不同使用方式和用途的目的。本发明提供的外力破碎崩解软胶囊与海藻酸盐的交联度无关，使用时通过外力破碎壁材，比如通过咀嚼来破碎壁材，释放其内容物，口感独特、携带和使用方便。上述的口腔崩解软胶囊、胃部崩解软胶囊、小肠内崩解软胶囊和结肠内崩解软胶囊也可以通过外力破碎的方式来使用。

上述所说的无交联度、轻度交联度、重度交联度，是指海藻酸盐与多价金属离子发生交联反应的程度，其中无交联度是指海藻酸盐基本没有与多价金属离子发生交联反应，壁材具有水溶性；轻度交联度是指海藻酸盐中只有少数位点与多价金属离子发生交联反应，壁材可以维持一定的形状，壁材在未干燥状态下或者吸水后相对较软；重度交联度是指海藻酸盐中大部分甚至全部位点均与多价金属离子发生交联反应，壁材在未干燥状态下或者吸水后相对较硬。

海藻酸盐与多价金属离子的交联度调节，具体由如下操作步骤来实现：

无交联度：壁材经交联成型后，用多价金属离子的沉淀剂、络合剂等浸泡不少于1分钟，使得起交联作用的多价金属离子发生沉淀或者络合等反应，从而去除交联度，壁材转换为可溶性的海藻酸一价盐，壁材中基本无多价金属离子存在。为确保壁材在进行去交联度时不会在浸泡液中发生溶解变形，在浸泡液中添加可与水混溶的海藻酸盐不良溶剂，添加量不少于20％(重量比)，所述多价金属离子的沉淀剂、络合剂包括：碳酸根、碳酸氢根、磷酸根、柠檬酸根、EDTA的钠盐及钾盐，使用量为占整个浸泡液重量比不少于1％；所述可与水混溶的海藻酸盐不良溶剂包括：甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙二醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇400、聚乙二醇300，聚乙二醇200。

轻度交联：壁材经交联成型后，用不少于5％(重量比)的钠盐、钾盐或者镁盐水浸泡不少于的5分钟，大部分起交联作用的多价金属离子可与钠离子、钾离子或者镁离子发生交换反应，数分钟后达到离子交换平衡时即为轻度交联的壁材。

重度交联：壁材经交联成型后，用不少于1％(重量比)的多价金属离子水溶液继续浸泡不少于10分钟，此时壁材大部分可与多价金属离子交联的位点均已发生交联反应，达到重度交联的壁材。

上述不同交联度之间可以方便地互相转换，若要增加交联度，采用多价金属离子水溶液浸泡，浸泡浓度和浸泡时间越长，交联度越增加；若要降低交联度，采用钠盐、钾盐或者镁盐水溶液浸泡，浸泡浓度和浸泡时间越长，交联度越减少；若要完全去除交联度，即可采用上述无交联度处理的步骤。

本发明具有的优点和积极效果是：

1、软胶囊功能齐全：本发明提供的不同崩解方式的软胶囊，口腔崩解软胶囊、胃部崩解软胶囊、小肠内崩解软胶囊、结肠内崩解软胶囊、外力破碎崩解软胶囊，可适用于不同人群，不同需求，不同状态下的内容物崩解需求，这将使得医生对病人进行药物的个性化需求定制成为可能；

2、软胶囊成本低：本发明提供的不同崩解方式的软胶囊，是通过对壁材的交联度进行调节或者引入产气成分，在壁材上并没有引入价格昂贵成分，产品价格容易被普通消费者所接受，而且制备方法无需复杂设备，操作简便，无需加热，能耗少，对生产环境要求低，对操作人员要求门槛低，容易扩大产能；

3、软胶囊应用范围广泛，适合包裹不同内容物：本发明提供的不同崩解方式的软胶囊，对内容物无要求，任何流动性材料都可以包裹成为软胶囊，包括气体、亲水性溶液、亲油性溶液、乳液、乳浊液、悬浊液、混悬液、流动性粉末等；

4、本发明中提供的制备方法适合不同规格内容物装量的软胶囊生产：从直径为微米级别的微胶囊到装量超过1000毫克的软胶囊，都可以用本发明提供的方法来制作。

具体实施方式

下面对本发明中的制备方法进行详细介绍并结合具体实施例对本发明作进一步说明，但不限定本发明的保护范围。

一种具有不同崩解方式的软胶囊的制备方法，可制备内容物装量规格超过150mg的软胶囊，具体包括如下步骤：

1)袋状凝胶膜的制作：将滴头浸没入壁材溶液中后取出，或者壁材溶液从滴头外壁流出，使得滴头外壁和滴头出口都被一层连续的壁材溶液涂覆，所述壁材溶液为海藻酸一价盐水溶液，海藻酸一价盐水溶液的质量浓度为0.1-20％，海藻酸一价盐水溶液中，也可以添加产气成分(如碳酸镁)、色素、防腐抗菌剂、遮蔽剂、增塑剂等辅助成分，将蘸胶完毕的滴头浸没入多价金属离子溶液中1-10秒，使得涂覆在滴头外壁和滴头出口处的胶膜预交联，也可以使用多价金属离子溶液喷涂在胶膜表面，喷涂时间1-10秒，此时，胶膜表面立即形成一层袋状凝胶膜，而且由于交联时间短，袋状凝胶膜的内部大部分仍然处于溶胶状态，具有一定的流动性，其中多价金属离子溶液质量浓度为0.1-5％；

2)内容物灌装及封口：将一定量的内容物通过滴头出口流出或者挤出，内容物立刻进入袋状凝胶膜内，随着内容物灌装的进行，袋状凝胶膜开始从滴头脱落，脱落可以是由于内容物及袋状凝胶膜自重引起，也可以使用外力将袋状凝胶膜和内容物脱出，内容物的灌装量不宜超过袋状凝胶膜总容量的90％，否则内容物容易泄露出，内容物灌装时，袋状凝胶膜开始脱落，由于负压和溶液表面张力等原因，袋口处凝胶膜呈现贴合状态，脱落完全的袋状凝胶膜与内容物可以直接落入多价金属离子溶液中进行封口，也可以是在下落过程中与多价金属离子溶液接触完成封口，或者使用器具将袋状凝胶膜口处夹住并与多价金属离子溶液接触完成封口，在封口的同时，凝胶膜也可以完成进一步交联的过程，封口及进一步交联的时间不少于1秒，其中多价金属离子溶液的质量浓度为0.1-30％；

3)胶囊成型及交联度调节：根据软胶囊的具体用途，对软胶囊进行干燥成型及交联度调节，可以先进行干燥成型步骤，然后进行交联度调节步骤，反之亦然，干燥成型即通过自然晾干、烘干等手段控制软胶囊壁材及内容物的水分含量，对于内容物为水溶液的软胶囊，可以不需要进行干燥直接使用；交联度的调节，是通过沉淀反应、络合反应或者离子交换反应等过程，对其起交联作用的多价金属离子的量进行调节，对于外力破碎崩解软胶囊而言，因为壁材通过外力来破碎，与交联度无关，无需进行交联度调节。

对于小装量的软胶囊，可以使用滴制的方法，具体步骤如下：

1)囊芯液配制：将内容物有效成分溶解或者分散在含有多价金属离子的水溶液中，内容物有效成分占整个囊芯液重量比为0.1％-90％，多价金属离子占整个囊芯液重量比为1-10％，囊芯液中还可以包括增稠剂、乳化剂、防腐抗菌剂等；

2)软胶囊滴制：配制成囊液，将囊芯液滴入成囊液中，其中成囊液为海藻酸一价盐水溶液，其中海藻酸一价盐水溶液的质量浓度为0.1-20％，囊芯液滴入海藻酸一价盐水溶液后，其中的多价金属离子立即扩散出来与海藻酸一价盐发生离子交联反应，在囊芯液滴周围形成凝胶囊皮，这种凝胶囊皮即构成软胶囊的壁材，囊芯液在海藻酸一价盐形成囊皮的时间为1-30分钟，时间越长，形成的囊皮越厚，壁材也就越坚固，海藻酸一价盐水溶液中，也可以添加产气成分(如碳酸镁)、色素、防腐抗菌剂、遮蔽剂、增塑剂等辅助成分；

3)胶囊成型及交联度调节：此步骤的具体做法与上述第一种方法的步骤3)中一致。

该方法中的小液滴可以生产小装量的胶囊，如果将滴头换成压力喷雾装置，可以制备微米级别的微胶囊，但该方法中囊芯液中使用了水，若最终产品中需要低含水量而且内容物中含有对水敏感或者容易在干燥过程中随水蒸气扩散出去的成分时，该方法就不适用于制作此类软胶囊，因此，可以使用第三种方法来制作低含水量、内容物中含有对水敏感或者水溶性强的成分，具体步骤如下：

1)滴头制备：制作同轴双层滴头，其中外层为流动的壁材溶液，内层为流动的需要包裹的内容物溶液、气体、悬浊液、混悬液或者流动性粉末，也可以使用普通单层滴头，壁材溶液顺着滴头外壁流出，内容物从滴管内部流出，所述壁材溶液具体为海藻酸一价盐水溶液，其中海藻酸一价盐水溶液的质量浓度为0.1-20％，海藻酸一价盐水溶液中，也可以添加产气成分(如碳酸镁)、色素、防腐抗菌剂、遮蔽剂、增塑剂等辅助成分；

2)软胶囊滴制：当海藻酸一价盐水溶液流动到滴头开口处时，与流出的内容物共同形成液滴，液滴滴落时在空中形成外层为壁材溶液，内层为内容物的球形包裹，落入多价金属离子水溶液中，或者在下落过程中与多价金属离子的水溶液接触，外层的壁材海藻酸一价盐水溶液立即与多价金属离子发生离子交联，所述多价金属离子水溶液的质量浓度为0.1-30％，交联固化时间为0.5秒-60分钟；

3)胶囊成型及交联度调节：此步骤的具体做法与前两种方法的步骤3)中一致。

实施例1

囊芯液配制：油相为90克液体石蜡，水相为0.1克吐温80，1克氯化钙溶解在8.9克水中，在1000转/分钟快速搅拌下缓慢将油相加入到水相中，形成水包油乳液。

软胶囊滴制：将市售超高粘度海藻酸钠1克溶解在999克去离子水中形成成囊液，将囊芯液通过内径为2毫米滴头滴入成囊液中，囊芯液滴在成囊液即海藻酸钠溶液中搅拌30分钟。

软胶囊成型及交联度调节：将所得囊芯液滴及已经形成海藻酸钙凝胶包裹层的软胶囊滤出，水洗，室温晾干，囊芯液发生脱水去乳化，形成球形软胶囊，内容物为液体石蜡，软胶囊直径5毫米，装载量为50毫克，为外力破碎用软胶囊。

实施例2

配制如下溶液：1克柠檬酸三钠，溶解于79克去离子水中，加入20克乙醇，搅拌形成均一溶液，将实施例1中所得外力破碎用软胶囊浸泡入溶液1分钟，浸泡后滤出晾干，得到球形软胶囊，内容物为液体石蜡，软胶囊直径5毫米，装载量为50毫克，为口腔崩解软胶囊。

实施例3

配制如下溶液：5克氯化钠溶解于95克去离子水中。将实施例1中所得外力破碎用软胶囊浸泡入溶液5分钟，浸泡后滤出，晾干，得到球形软胶囊，内容物为液体石蜡，软胶囊直径5毫米，装载量为50毫克，为小肠内崩解软胶囊。

实施例4

配制如下溶液：1克氯化钙溶解于99克去离子水中。将实施例1中所得外力破碎用软胶囊浸泡入溶液10分钟，浸泡后滤出，晾干，得到球形软胶囊，内容物为液体石蜡，软胶囊直径5毫米，装载量为50毫克，为结肠内崩解软胶囊。

实施例5

除了在软胶囊滴制步骤中，使用市售超高粘度海藻酸钠1克溶解或者在997.5克去离子水中，另外加入1.5克碳酸镁粉末均匀分散在溶液中形成成囊液，其余与实施例1一致。所得软胶囊再经过实施例3同样的方式处理，得到球形软胶囊，内容物为液体石蜡，软胶囊直径5毫米，装载量为50毫克，为胃部崩解软胶囊。

实施例6

囊芯液配制：0.1克肠道益生菌干粉、5克氯化铁、5克氯化钙、0.5克黄原胶溶解或分散于89.4克去离子水中，得到囊芯液。

软胶囊滴制：将市售超低粘度海藻酸钾20克溶解在80克去离子水中，将囊芯液通过内径为2毫米滴头滴入海藻酸钠溶液中，囊芯液滴在海藻酸钠溶液中搅拌1分钟。

软胶囊成型及交联度调节：将所得囊芯液滴及已经形成海藻酸钙凝胶包裹层的软胶囊滤出，水洗，配制5克氯化钾溶解于95克去离子水中，将软胶囊用配制的溶液冲洗1次，得到软胶囊直径6毫米，装载量100毫克，为小肠崩解用益生菌软胶囊。

实施例7

囊芯液配制：油相为30克薄荷油，水相为0.1克吐温80，0.1克黄原胶，0.1克氯化钙溶解在9.7克水中，在1000转/分钟快速搅拌下缓慢将油相加入到水相中，形成水包油乳液。

软胶囊滴制：将市售超低粘度海藻酸钠20克溶解在80克去离子水中形成成囊液，将囊芯液通过内径为2毫米滴头滴入成囊液即海藻酸钠溶液中，囊芯液滴在海藻酸钠溶液中搅拌1分钟。

软胶囊成型及交联度调节：将所得囊芯液滴及已经形成海藻酸钙凝胶包裹层的软胶囊滤出，水洗，室温晾干，囊芯液发生脱水去乳化，形成球形软胶囊，内容物为薄荷油，软胶囊直径5毫米，装载量为50毫克，为外力破碎用软胶囊。

实施例8

配制如下溶液：2克碳酸钠，溶解于68克去离子水中，加入30克丙酮，搅拌形成均一溶液，将实施例7中所得外力破碎用软胶囊浸泡入溶液5分钟，浸泡后滤出晾干，得到球形软胶囊，内容物为薄荷油，软胶囊直径5毫米，装载量为50毫克，为口腔崩解软胶囊。

实施例9

配制如下溶液：15克氯化钾溶解于85克去离子水中。将实施例7中所得外力破碎用软胶囊浸泡入溶液15分钟，浸泡后滤出，晾干，得到球形软胶囊，内容物为薄荷油，软胶囊直径5毫米，装载量为50毫克，为小肠内崩解软胶囊。

实施例10

配制如下溶液：2克氯化钙，3克氯化铁溶解于95克去离子水中。将实施例7中所得外力破碎用软胶囊浸泡入溶液20分钟，浸泡后滤出，晾干，得到球形软胶囊，内容物为薄荷油，软胶囊直径5毫米，装载量为50毫克，为结肠内崩解软胶囊。

实施例11

除了在软胶囊滴制步骤中，使用市售超低粘度海藻酸钠100克和超低粘度海藻酸钾100克溶解在780克去离子水中，另外加入20克碳酸镁粉末均匀分散在溶液中形成成囊液，其余与实施例7一致。所得软胶囊再经过实施例3同样的方式处理，得到球形软胶囊，内容物为薄荷油，软胶囊直径5毫米，装载量为50毫克，为胃部崩解软胶囊。

实施例12

使用自制同轴双层滴头，内层滴管直径1毫米，外层滴管直径3毫米，内容物为含有30％(重量比)灵芝孢子粉的橄榄油混悬液，壁材溶液为0.1％的超高粘度海藻酸钠(1克超高粘度海藻酸钠溶解于999克去离子水中)，内容物与壁材溶液按照固定的速度缓慢从内层和外层滴管中分别流出，在滴头出口处形成液滴，滴入0.1％氯化钙溶液中(1克氯化钙溶解于999克去离子水中)，在氯化钙溶液中浸泡60分钟后滤出，50℃干燥2小时，形成球形软胶囊，内容物为灵芝孢子粉与橄榄油的混悬液，软胶囊直径5毫米，装载量为80毫克，为外力破碎用软胶囊。

实施例13

将实施例12所得软胶囊按照实施例2方式处理，得到球形软胶囊，内容物为灵芝孢子粉与橄榄油的混悬液，软胶囊直径5毫米，装载量为80毫克，为口腔崩解软胶囊。

实施例14

将实施例12所得软胶囊按照实施例3方式处理，得到球形软胶囊，内容物为灵芝孢子粉与橄榄油的混悬液，软胶囊直径5毫米，装载量为80毫克，为小肠内崩解软胶囊。

实施例15

将实施例12所得软胶囊按照实施例4方式处理，得到球形软胶囊，内容物为灵芝孢子粉与橄榄油的混悬液，软胶囊直径5毫米，装载量为80毫克，为结肠内崩解软胶囊。

实施例16

除了在壁材溶液中使用，使用市售超高粘度海藻酸钠1克溶解或者在997.5克去离子水中，另外加入1.5克碳酸镁粉末均匀分散在溶液中形成壁材溶液，其余与实施例12一致。所得软胶囊再经过实施例3同样的方式处理，得到球形软胶囊，内容物为灵芝孢子粉与橄榄油的混悬液，软胶囊直径5毫米，装载量为80毫克，为胃部崩解软胶囊。

实施例17

使用自制单层滴头，滴头内径1毫米，外径10毫米，壁材溶液为20％的超低粘度海藻酸钠与海藻酸钾的混合溶液(100克超低粘度海藻酸钠与100克超低粘度海藻酸钾溶解于800克去离子水中)，壁材溶液从滴头外壁流出，内容物超细碳酸钙粉体，从滴管中用螺杆缓慢挤出，内容物与壁材溶液在在滴头出口处形成液滴，滴入30％氯化钙溶液中(30克氯化钙溶解于70克去离子水中)，在氯化钙溶液中接触0.5秒后迅速滤出，室温晾干，形成球形软胶囊，内容物为碳酸钙粉体，软胶囊直径5毫米，装载量为100毫克，为外力破碎用软胶囊，可用于玩具用粉末子弹，破碎后粉体爆裂开。

实施例18

使用实施例17中所用滴头和壁材溶液，内容物为维生素E的花生油溶液，滴头在壁材溶液中蘸胶，蘸胶时浸没深度20毫米，取出后再浸没入0.1％氯化锌溶液中(1克氯化锌溶解于999克去离子水中)，浸没1秒后取出，1.2毫升内容物从滴管中流出，内容物流出时滴头外壁的袋状凝胶层开始脱落，落入30％氯化锌溶液中(30克氯化锌溶解于70克去离子水中)，完全落入氯化锌溶液中1秒后滤出，50℃干燥2小时，得到棒状软胶囊，内容物为维生素E的花生油溶液，胶囊长15毫米，直径8毫米，装载量为1200毫克，为外力破碎用软胶囊。

实施例19

将实施例18所得软胶囊按照实施例2方式处理，得到棒状软胶囊，内容物为维生素E的花生油溶液，胶囊长15毫米，直径8毫米，装载量为1200毫克，为口腔崩解软胶囊。

实施例20

将实施例18所得软胶囊按照实施例3方式处理，得到棒状软胶囊，内容物为维生素E的花生油溶液，胶囊长15毫米，直径8毫米，装载量为1200毫克，为小肠内崩解软胶囊。

实施例21

除了在壁材溶液中使用，使用市售超高粘度海藻酸钠1克溶解或者在997.5克去离子水中，另外加入1.5克碳酸镁粉末均匀分散在溶液中形成壁材溶液，其余与实施例18一致。所得软胶囊再经过实施例3同样的方式处理，得到棒状软胶囊，内容物为维生素E的花生油溶液，胶囊长15毫米，直径8毫米，装载量为1200毫克，为胃部崩解软胶囊。

实施例22

使用实施例17中所用滴头和壁材溶液，内容物为氧气，壁材溶液顺着滴头外壁流出，当壁材溶液流到滴头开口处时，使用5％的氯化铝溶液(5克氯化铝溶解于95克去离子水中)喷雾喷洒在滴头外壁，喷洒高度至滴头开口往上20毫米，喷洒10秒后停止，将内径12毫米，深20毫米的套管套在袋状凝胶上，套管开口处为弹性橡皮圈，橡皮圈将袋状凝胶上端固定，1.2毫升内容物氧气从滴管中经气泵泵出，内容物泵出时滴头外侧的套管开始往下滑动，橡皮圈的固定作用开始将袋状凝胶往下滑动，滑动速度与气泵泵出速度一致，当套管完全滑出滴头时，橡皮圈将袋状凝胶开口处扎紧，套管随后浸没入0.1％氯化铝溶液中(1克氯化锌铝解于999克去离子水中)，1分钟后套管及其开口处的橡皮圈移走，软胶囊继续浸泡1小时后，滤出，室温晾干，得到棒状软胶囊，内容物为氧气，胶囊长15毫米，直径8毫米，为外力破碎用软胶囊。

实施例23

配制如下模拟溶液：

人工唾液：生理盐水。

人工胃液：取浓盐酸23.4mL加水100mL配制成稀盐酸，取上述稀HCl1.64mL加水约80mL与胃蛋白酶1g混匀，加水稀释成100mL即得人工胃液。

人工小肠液：取磷酸二氢钾6.8g，加水500mL使溶解，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.8，取胰酶10g，加水适量使溶解，将2液混合后，加水稀释至1000mL即得。

人工结肠液：磷酸氢二钾5.59g与磷酸二氢钾0.41g，加水溶成1000mL即得。

将以上实施例中所得样品分别依次放入人工模拟溶液中，37℃下100转/分的搅拌下检测样品的崩解性能，以壁材破裂内容物泄露出来为发生崩解的标准，结果如下表所示。

以上对本发明的实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。

Claims (5)

1.一种具有不同崩解方式的软胶囊的制备方法，其特征在于：所述软胶囊包括壁材和内容物，所述壁材由不同程度多价金属离子交联的海藻酸盐构成，所述多价金属离子是能与海藻酸一价盐反应形成不溶性凝胶的金属离子，通过控制多价金属离子的转移、调节海藻酸盐的交联度和/或壁材中添加产气成分来获得在人体消化道不同位置崩解的软胶囊，当所述人体消化道不同位置为口腔时，口腔崩解软胶囊的壁材由水溶性的海藻酸一价盐构成，无交联度，所述软胶囊的制备方法包括雏形软胶囊的制备，软胶囊成型及交联度的调节，所述无交联度指壁材经交联成型后，用多价金属离子的沉淀剂、络合剂浸泡不少于1分钟，使得起交联作用的多价金属离子发生沉淀或者络合反应，从而去除交联度，壁材转换为可溶性的海藻酸一价盐，壁材中基本无多价金属离子存在，为确保壁材在进行去交联度时不会在浸泡液中发生溶解变形，在浸泡液中添加与水混溶的海藻酸盐不良溶剂，添加量不少于20%重量比；当所述人体消化道不同位置为胃部时，胃部崩解软胶囊壁材由轻度多价金属离子交联的海藻酸一价盐和产气成分碳酸镁粉末构成，其中碳酸镁粉末占壁材干重10-60%，所述软胶囊的制备方法包括雏形软胶囊的制备，软胶囊成型及交联度的调节，所述轻度多价金属离子交联是指壁材经交联成型后，用不少于5%重量比的钠盐、钾盐或者镁盐水浸泡不少于5分钟，达到离子交换平衡时即为轻度交联的壁材；当所述人体消化道不同位置为小肠时，小肠内崩解软胶囊壁材由轻度多价金属离子交联的海藻酸一价盐构成，所述软胶囊的制备方法包括雏形软胶囊的制备，软胶囊成型及交联度的调节，所述轻度多价金属离子交联是指壁材经交联成型后，用不少于5%重量比的钠盐、钾盐或者镁盐水浸泡不少于5分钟，达到离子交换平衡时即为轻度交联的壁材；当所述人体消化道不同位置为结肠时，结肠内崩解软胶囊壁材由重度多价金属离子交联的海藻酸一价盐构成，所述软胶囊的制备方法包括雏形软胶囊的制备，软胶囊成型及交联度的调节，所述重度多价金属离子交联是指壁材经交联成型后，用不少于1%重量比的多价金属离子水溶液继续浸泡不少于10分钟，壁材大部分可与多价金属离子交联的位点均已发生交联反应，达到重度交联的壁材；

所述雏形软胶囊的制备包括如下步骤：

1)袋状凝胶膜的制作：将滴头浸没入壁材溶液中后取出，或者壁材溶液从滴头外壁流出，使得滴头外壁和滴头出口涂覆一层胶膜，之后与多价金属离子溶液作用，在胶膜表面形成一层袋状凝胶膜；

2)内容物灌装及封口：将内容物通过滴头出口流出或者挤出，进入袋状凝胶膜内，随着内容物灌装的进行，袋状凝胶膜开始从滴头脱落，与多价金属离子溶液接触完成封口。

2.根据权利要求1所述的具有不同崩解方式的软胶囊的制备方法，其特征在于：所述雏形软胶囊的制备包括如下步骤：

1)滴头制备：制作同轴双层滴头，其中外层为流动的壁材溶液，内层为流动的需要包裹的内容物，或使用普通单层滴头，壁材溶液顺着滴头外壁流出，内容物从滴头内部流出，所述壁材溶液为海藻酸一价盐水溶液；

2)软胶囊滴制：当壁材溶液流动到滴头开口处时，与流出的内容物共同形成液滴，液滴滴落时在空中形成外层为壁材溶液，内层为内容物的球形包裹，然后与多价金属离子水溶液接触发生离子交联固化反应。

3.根据权利要求1-2中任一项所述的具有不同崩解方式的软胶囊的制备方法，其特征在于：所述多价金属离子的沉淀剂、络合剂为碳酸根、碳酸氢根、磷酸根、柠檬酸根、EDTA的钠盐及钾盐。

4.根据权利要求1-2中任一项所述的具有不同崩解方式的软胶囊的制备方法，其特征在于：所述海藻酸一价盐为海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸铵的一种或者多种。

5.根据权利要求1-2中任一项所述的具有不同崩解方式的软胶囊的制备方法，其特征在于：所述海藻酸一价盐水溶液的质量浓度为0.1-20%。