CN107903318A - 一种纯化利拉鲁肽的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种纯化利拉鲁肽的方法，将利拉鲁肽粗品溶于乙腈水溶液中得到利拉鲁肽粗肽水溶液；过滤，滤液进行一次HPLC梯度洗脱后用旋转蒸发器水浴除去部分乙腈；得到利拉鲁肽溶液再进行二次HPLC线性洗脱，收取含有利拉鲁肽的馏分；再用旋转蒸发器水浴除去部分乙腈，得到纯化的利拉鲁肽溶液。本发明方法采儿童反相聚合物色谱填料，可以承受强碱性溶液，且利拉鲁肽一次上样量大，收率高，纯度高。这样可以减少纯化次数，降低损耗，节约成本。二次纯化采儿童八烷基硅烷键合硅胶为固定相与的所选流动相相结合，可一次收到纯度为99%以上的产品。进而有效地解决了利拉鲁肽成品纯度不高，收率低的问题。
Description
技术领域
本发明涉及一种多肽化合物的纯化方法，特别涉及一种纯化利拉鲁肽的方法。
背景技术
利拉鲁肽，英文名：Liraglutide。
肽序列为：
H-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys(Pal-g-Glu)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH
利拉鲁肽由丹麦诺和诺德公司开发的第一个长效GLP-1类似物，与人胰高糖素样肽-1（GLP-1）同源性达97%。利拉鲁肽具有降低血糖，促进胰岛细胞再生，轻微延长胃排空等多种作用，应用前景广泛。
糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）是一种全球性的高发病，据世界卫生组织公布的数据显示：1994年糖尿病患者人数为1.20亿,1997年为1.35亿,2000年为1.75亿,2010年为2.39亿，2025年将突破3亿,到2035年这一数字将接近6亿。糖尿病涉及全身各个系统，严重影响人们的劳动能力，并威胁人的生命安全。
利拉鲁肽是一种长效治疗Ⅱ型糖尿病的胰高血糖素样肽1（GLP-1）类似物，是首个为Ⅱ型糖尿病治疗开发的人高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物，由诺和诺德公司开发研制，并于2010年1月25日获得FDA批准上市，于2011年3月4日获SFDA批准在中国上市。
利拉鲁肽作为新一代以肠促胰岛素为基础的降血糖药物，不仅作用时间长，而且充分保留了天然GLP-1的多项生理活性，可安全有效降糖并可能对多种心血管危害因素起保护作用。利拉鲁肽注射剂经皮下注射给药，血药浓度达峰时间为20～14小时，半衰期为11～13小时，每日注射一次，提供24h的血糖控制，其药代动力学特性不受性别或年龄影响。利拉鲁肽绝对是2型糖尿病治疗领域革命性药物。因此，对利拉鲁肽进行纯化研究具有重要的意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种成品纯度高、收率高的纯化利拉鲁肽的方法。
本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种纯化利拉鲁肽的方法，其特点是，将利拉鲁肽粗品溶于乙腈水溶液中得到利拉鲁肽粗肽水溶液；过滤，滤液以反相聚合物色谱填料为固定相、盐酸和乙腈为流动相进行HPLC线性梯度洗脱；取含有利拉鲁肽的馏分；旋蒸除去部分乙腈，得到利拉鲁肽一次纯化溶液；取利拉鲁肽一次纯化溶液，以八烷基硅烷键合硅胶为固定相、磷酸和乙腈为流动相进行HPLC线性洗脱，收取含有利拉鲁肽的馏分；旋蒸除去部分乙腈，得到纯化的利拉鲁肽溶液。
本发明所述的一种纯化利拉鲁肽的方法，其进一步优选的技术方案步骤如下：
（1）将利拉鲁肽粗品溶于乙腈水溶液中得到利拉鲁肽粗肽水溶液；
（2）取利拉鲁肽水溶液用0.22um滤膜过滤除去不溶性颗粒，收集滤液备用；
（3）取滤液，以反相聚合物色谱填料为固定相，检测波长为230nm进行HPLC线性梯度洗脱，流动相A为：0.1%盐酸，氨水调pH=7.0的水溶液，流动相B为：纯乙腈；洗脱梯度初始梯度B相5%保持5min，然后60min至45%；收取含有利拉鲁肽的馏分；
（4）用旋转蒸发器水浴温度在30~35℃，真空度在-0.09MPa以下除去部分乙腈；得到利拉鲁肽一次纯化溶液；该一次纯化溶液为偏碱性；
（5）取一次纯化溶液，以八烷基硅烷键合硅胶为固定相，检测波长为230nm进行HPLC线性洗脱，0.09%磷酸为A相，含有0.09%磷酸的乙腈溶液为B相；洗脱梯度初始梯度B相5%保持5min，然后60min至55%，收取含有利拉鲁肽的馏分；
（6）用旋转蒸发器水浴温度在30~35℃，真空度在-0.09MPa以下除去部分乙腈，得到纯化的利拉鲁肽溶液；溶液为酸性。
以上的步骤（4）中：水浴温度优选为32~33℃。
与现有技术相比，本发明方法具有以下优点：本发明方法在一次纯化中，采用反相聚合物色谱填料，可以承受强碱性溶液，且利拉鲁肽一次上样量大，收率高，纯度高。这样可以减少纯化次数，降低损耗，节约成本。二次纯化时采儿童八烷基硅烷键合硅胶为固定相与的所选流动相相结合，可一次收到纯度为99%以上的纯品。进而有效地解决了利拉鲁肽成品纯度不高，收率低的问题。
附图说明
图1为实施例4中利拉鲁肽粗品色谱图；
图2为实施例4中利拉鲁肽一次纯化后的产品色谱图；
图3为实施例4中利拉鲁肽二次纯化后的产品色谱图。
具体实施方式
以下参照附图，进一步描述本发明的具体技术方案，以便于本领域的技术人员进一步地理解本发明，而不构成对其权利的限制。
实施例1，一种纯化利拉鲁肽的方法，其步骤如下：
（1）将2g利拉鲁肽粗品溶于乙腈水溶液，完全溶解后用0.22um滤膜过滤。收集过滤后的利拉鲁肽粗肽水溶液备用。
（2）第一步HPLC纯化
色谱条件：色谱柱：反相聚合物色谱填料，色谱柱的直径和长度为：30×250mm。流动相A：0.1%盐酸，氨水调pH=7.0的水溶液。流动相B：乙腈。流速：20mL /min 检测波长为：230nm。上样量：1g。洗脱梯度初始梯度B相5%保持5min，然后60min至45%。收取含有利拉鲁肽的馏分。用旋转蒸发器水浴温度在30~35℃，真空度在-0.09MPa以下除去部分乙腈。得到利拉鲁肽一次纯化溶液。
（2）第二步HPLC纯化
色谱条件：色谱柱：八烷基硅烷键合硅胶，色谱柱的直径和长度为：30×250mm。流动相A：0.09%磷酸。流动相B：含有0.09%磷酸的乙腈溶液为B相流速：20mL /min 检测波长为：230nm。上样量：0.8g。洗脱梯度初始梯度B相5%保持5min，然后60min至55%。收取含有利拉鲁肽的馏分。用旋转蒸发器水浴温度在30~35℃，真空度在-0.09MPa以下除去部分乙腈。得到利拉鲁肽纯化溶液。
实施例2，一种纯化利拉鲁肽的方法，其步骤如下：
（1）将5g利拉鲁肽粗品溶于乙腈水溶液，完全溶解后用0.22um滤膜过滤。收集过滤后的粗肽水溶液备用。
（2）第一步HPLC纯化
色谱条件：色谱柱：反相聚合物色谱填料，色谱柱的直径和长度为：50×250mm。流动相A：0.1%盐酸，氨水调pH=7.0的水溶液。流动相B：乙腈。流速：60mL /min 检测波长为：230nm。上样量：2.8g。洗脱梯度初始梯度B相5%保持5min，然后60min至45%。收取含有利拉鲁肽的馏分。用旋转蒸发器水浴温度在30~35℃，真空度在-0.09MPa以下除去部分乙腈。得到利拉鲁肽一次纯化溶液。
（2）第二步HPLC纯化
色谱条件：色谱柱：八烷基硅烷键合硅胶，色谱柱的直径和长度为：30×250mm。流动相A：0.09%磷酸。流动相B：含有0.09%磷酸的乙腈溶液为B相流速：60mL /min 检测波长为：230nm。上样量：2.2g。洗脱梯度初始梯度B相5%保持5min，然后60min至55%。收取含有利拉鲁肽的馏分。用旋转蒸发器水浴温度在30~35℃，真空度在-0.09MPa以下除去部分乙腈。得到利拉鲁肽纯化溶液。
实施例3：一种纯化利拉鲁肽的方法，其步骤如下：
（1）将15g利拉鲁肽粗品溶于乙腈水溶液，完全溶解后用0.22um滤膜过滤。收集过滤后的粗肽水溶液备用。
（2）第一步HPLC纯化
色谱条件：色谱柱：反相聚合物色谱填料，色谱柱的直径和长度为：100×250mm。流动相A：0.1%盐酸，氨水调pH=7.0的水溶液。流动相B：乙腈。流速：200mL /min 检测波长为：230nm。上样量：11g。洗脱梯度初始梯度B相5%保持5min，然后60min至45%。收取含有利拉鲁肽的馏分。用旋转蒸发器水浴温度在30~35℃，真空度在-0.09MPa以下除去部分乙腈。得到利拉鲁肽一次纯化溶液。
（3）第二步HPLC纯化
色谱条件：色谱柱：八烷基硅烷键合硅胶，色谱柱的直径和长度为：30×250mm。流动相A：0.09%磷酸。流动相B：含有0.09%磷酸的乙腈溶液为B相流速：200mL /min 检测波长为：230nm。上样量：8g。洗脱梯度初始梯度B相5%保持5min，然后60min至55%。收取含有利拉鲁肽的馏分。用旋转蒸发器水浴温度在30~35℃，真空度在-0.09MPa以下除去部分乙腈。得到纯化的利拉鲁肽溶液。
实施例4，一种纯化利拉鲁肽的方法，其步骤如下：
（1）将30g利拉鲁肽粗品溶于乙腈水溶液，完全溶解后用0.22um滤膜过滤。收集过滤后的粗肽水溶液备用。利拉鲁肽粗品的色谱图参照图1，纯度72.54%；
（2）第一步HPLC纯化
色谱条件：色谱柱：反相聚合物色谱填料，色谱柱的直径和长度为：150×250mm。流动相A：0.1%盐酸，氨水调pH=7.0的水溶液。流动相B：乙腈。流速：600mL /min 检测波长为：230nm。上样量：25g。洗脱梯度初始梯度B相5%保持5min，然后60min至45%。收取含有利拉鲁肽的馏分。用旋转蒸发器水浴温度在30~35℃，真空度在-0.09MPa以下除去部分乙腈。得到利拉鲁肽一次纯化溶液。一次纯化后的产品的色谱图参照图2，纯度为95.21%。
（3）第二步HPLC纯化
色谱条件：色谱柱：八烷基硅烷键合硅胶，色谱柱的直径和长度为：30×250mm。流动相：A：0.09%磷酸。流动相B：含有0.09%磷酸的乙腈溶液为B相流速：600mL /min 检测波长为：230nm。上样量：20g。洗脱梯度初始梯度B相5%保持5min，然后60min至55%。收取含有利拉鲁肽的馏分。用旋转蒸发器水浴温度在30~35℃，真空度在-0.09MPa以下除去部分乙腈。得到纯化的利拉鲁肽溶液。二次纯化后的产品的色谱图参照图3，纯度为：99.65%。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下做出的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (3)
1.一种纯化利拉鲁肽的方法，其特征在于：将利拉鲁肽粗品溶于乙腈水溶液中得到利拉鲁肽粗肽水溶液；过滤，滤液以反相聚合物色谱填料为固定相、盐酸和乙腈为流动相进行HPLC线性梯度洗脱；取含有利拉鲁肽的馏分；旋蒸除去部分乙腈，得到利拉鲁肽一次纯化溶液；取利拉鲁肽一次纯化溶液，以八烷基硅烷键合硅胶为固定相、磷酸和乙腈为流动相进行HPLC线性洗脱，收取含有利拉鲁肽的馏分；旋蒸除去部分乙腈，得到纯化的利拉鲁肽溶液。
2.根据权利要求1所述的纯化利拉鲁肽的方法，其特征在于，其具体步骤如下：
（1）将利拉鲁肽粗品溶于乙腈水溶液中得到利拉鲁肽粗肽水溶液；
（2）取利拉鲁肽水溶液用0.22um滤膜过滤除去不溶性颗粒，收集滤液备用；
（3）取滤液，以反相聚合物色谱填料为固定相，检测波长为230nm进行HPLC线性梯度洗脱，流动相A为：0.1%盐酸，氨水调pH=7.0的水溶液，流动相B为：纯乙腈；洗脱梯度初始梯度B相5%保持5min，然后60min至45%；收取含有利拉鲁肽的馏分；
（4）用旋转蒸发器水浴温度在30~35℃，真空度在-0.09MPa以下除去部分乙腈；得到利拉鲁肽一次纯化溶液；
（5）取利拉鲁肽一次纯化溶液，以八烷基硅烷键合硅胶为固定相，检测波长为230nm进行HPLC线性洗脱，0.09%磷酸为A相，含有0.09%磷酸的乙腈溶液为B相；洗脱梯度初始梯度B相5%保持5min，然后60min至55%，收取含有利拉鲁肽的馏分；
（6）用旋转蒸发器水浴温度在30~35℃，真空度在-0.09MPa以下除去部分乙腈，得到纯化的利拉鲁肽溶液。
3.根据权利要求2所述的纯化利拉鲁肽的方法，其特征在于，步骤（4）中：水浴温度为32~33℃。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20180413 |
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