CN107879979B - 一种右美托咪定的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种右美托咪定的制备方法，包括以下步骤：5‑(2,3‑二甲基苯基)‑1‑三苯基甲基‑1H‑咪唑在相转移催化剂作用下，与MeI进行甲基化反应；用浓盐酸脱去三苯甲基保护基得到右美托咪定；降低合成成本；同时，避免苛刻的反应条件，其反应条件简单，可制备高化学和光学纯度的右美托咪定，工艺可操作性强，利于其工业生产需要，且降低环保压力，另外，其合成路线简短，也可避免一些工艺杂质的产生，减轻终产品纯化的压力。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学合成领域，更具体地，涉及一种右美托咪定的制备方法。
背景技术
右美托咪定（dexmedetomidine）是一种α2-肾上腺素能受体激动剂，适用于行全身麻醉的手术患者气管插管和机械通气时的镇静。近年来，右美托咪定广泛应用于临床麻醉。
目前这一药物的合成主要有两条路线。
合成路线一：
合成路线二：
可见，两条路线均为先合成消旋的产品美托咪定，然后用L-酒石酸进行拆分，得到光学纯的右美托咪定。拆分工艺的收率一般为20-30%。
综上所述，目前光学纯右美托咪定的合成方法主要依赖拆分，收率低，原子经济性差，因而成本高、三废排放多。
发明内容
针对现有技术的不足，为改善右美托咪定的合成需要拆分的缺点，本发明提供了一种不对称催化直接合成右美托咪定的工艺路线。
本发明是通过以下技术方案进行实现的：
一种右美托咪定的制备方法，包括以下步骤：
5-(2,3-二甲基苯基)-1-三苯基甲基-1H-咪唑在相转移催化剂作用下，与MeI进行甲基化反应；
用浓盐酸脱去三苯甲基保护基得到右美托咪定；
合成路线如下：
进一步地，所述相转移催化剂为双胍催化剂。
进一步地，所述双胍催化剂的结构式为：
其中，Ar基团为芳香取代基，R基团为苯甲基取代基或其他大位阻烷基取代基。
进一步地，所述双胍催化剂的结构式为：
其中，Ar基团为芳香取代基，R基团为苯甲基取代基或其他大位阻烷基取代基。
进一步地，所述Ar基团为苯基、对甲基苯基、3,5-二甲基苯基、对甲氧基苯基、3,5-二叔丁基基苯基、1-萘基或2-萘基中的一种。
进一步地，所述R基团为苄基、对甲基苄基、3,5-二甲基苄基、对甲氧基苄基、3,5-二叔丁基苄基、1-萘亚甲基、2-萘亚甲基、叔丁基或异丙基中的一种。
进一步地，所述5-(2,3-二甲基苯基)-1-三苯基甲基-1H-咪唑是以(2,3-二甲基苯基)(1H-咪唑-4-基)甲酮为原料，通过还原、取代反应制得；
合成路线如下:
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
降低合成成本；同时，避免苛刻的反应条件，其反应条件简单，可制备高化学和光学纯度的右美托咪定，工艺可操作性强，利于其工业生产需要，且降低环保压力，另外，其合成路线简短，也可避免一定工艺杂质的产生，减轻终产品纯化的压力。
具体实施方式
下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征更易被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围作出更为清楚的界定。
实施例1
步骤1：
(2,3-d二甲基苯基)(1H-咪唑-4-基)甲醇
取60 g (2,3-二甲基苯基)(1H-咪唑-4-基)甲酮加入1000 mL四口瓶中，加入300mL甲醇后，冰乙醇浴中控温分批次加入34.53 g硼氢化钠，控温0 ℃以下，有气体产生、放热，加完硼氢化钠20 min后取样TLC显示反应完全，进行后处理：控温10 ℃以下，加100 mL冰水淬灭，另加入1200 mL冰水，在冰乙醇浴（0 ℃）中搅拌30 min析出淡黄色固体，抽滤，弃滤液，加入200 mL水淋洗滤饼，抽滤，滤液弃去，滤饼加入真空干燥箱中置于真空干燥箱，干燥条件：温度60 ℃，真空-0.09 MPa，时间10 h，干燥后得到黄色固体。
步骤2：
取1000 mL四口瓶，依次加入55 g (2,3-d二甲基苯基)(1H-咪唑-4-基)甲醇、220mL异丙醇（4.0 vol.），滴加浓275 mL盐酸（5.0 vol.），放热，控温41 ℃以下，待反应液冷却至室温（29 ℃）后加热，反应液升温至60 ℃后保温反应4 h，TLC显示反应完全。后处理：将四口瓶中的反应液加入1250 mL冰水中搅拌，加入碳酸钠固体调pH至7-8，抽滤，滤饼加400mL水搅拌20分钟后抽滤，两次滤液均弃去，滤饼放入真空干燥箱中，干燥条件为烘箱温度60℃，真空-0.09 MPa，时间11 h，得淡黄色固体。
步骤3：
取1000 mL四口瓶加入上一步所得中间体45克，然后加入500 mL乙腈和100克无水碳酸钾，再分次加入90克三苯基氯甲烷。反应完毕后，过滤，滤液脱溶，直接供下一步使用。
步骤4：
上一步所得残留物溶解于2000毫升甲苯，然后加入5克相转移催化剂（如下所示）。然后加入20克1,5,7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯。随后加入15克碘甲烷，室温搅拌12小时。待反应完毕后，加入1000毫升水，分液。有机相脱溶，用700毫升乙酸乙酯重结晶。所得产品光学纯度为99.5%。
相转移催化剂结构为：
步骤5：
上一步所得晶体溶于1500毫升甲醇中，然后加入10毫升浓盐酸，加热回流4小时。冷却至0度，过滤，得到白色晶体。所得产品再用甲醇重结晶一次，测试得其光学纯度为99.9%。
实施例2
步骤4：
上一步所得残留物溶解于2000毫升甲苯，然后加入2克相转移催化剂（结构如下所示）。然后加入20克1,5,7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯。随后加入15克碘甲烷，室温搅拌12小时。待反应完毕后，加入1000毫升水，分液。有机相脱溶，用700毫升乙酸乙酯重结晶。所得产品光学纯度为99.7%。
相转移催化剂结构为：
实施例3
步骤4：
上一步所得残留物溶解于2000毫升甲苯，然后加入3克相转移催化剂（结构如下所示）。然后加入20克1,5,7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯。随后加入15克碘甲烷，室温搅拌12小时。待反应完毕后，加入1000毫升水，分液。有机相脱溶，用700毫升乙酸乙酯重结晶。所得产品光学纯度为99.0%。
相转移催化剂结构为：
以上仅为本发明的优选实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (1)
1.一种右美托咪定的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
5-(2,3-二甲基苯基)-1-三苯基甲基-1H-咪唑在相转移催化剂作用下，与MeI进行甲基化反应；用浓盐酸脱去三苯甲基保护基得到右美托咪定；
合成路线如下：
所述相转移催化剂为双胍催化剂；
所述双胍催化剂的结构式为：
其中，Ar基团为芳香取代基，R基团为苯甲基取代基或其他大位阻烷基取代基；
所述Ar基团为苯基、对甲基苯基、3,5-二甲基苯基、对甲氧基苯基、3,5-二叔丁基基苯基、1-萘基或2-萘基中的一种；
所述R基团为苄基、对甲基苄基、3,5-二甲基苄基、对甲氧基苄基、3,5-二叔丁基苄基、1-萘亚甲基、2-萘亚甲基、叔丁基或异丙基中的一种。
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| CN102658199A (zh) * | 2012-05-14 | 2012-09-12 | 惠州市莱佛士制药技术有限公司 | 新型不对称相转移催化剂五氮杂二环及其制备方法 |
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Also Published As
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