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CN107879975B - 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其应用 - Google Patents

组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其应用 Download PDF

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CN107879975B CN201610875660.3A CN201610875660A CN107879975B CN 107879975 B CN107879975 B CN 107879975B CN 201610875660 A CN201610875660 A CN 201610875660A CN 107879975 B CN107879975 B CN 107879975B
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Abstract

本发明提供了一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其用途。具体地，本发明提供了式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中，各基团的定义如说明书中所述。本发明还提供了该类化合物的制备方法。本发明的式(I)化合物可通过抑制组蛋白去乙酰化酶(HDACs)，特别是I类组蛋白去乙酰化酶(HDAC1、HDAC3等亚型)，用于治疗由组蛋白去乙酰化酶介导的一系列疾病，具体包括治疗实体瘤、白血病等肿瘤疾病、以及神经退行性疾病等。

Description

组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，更具体地涉及一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其应用。
背景技术
癌症是威胁人类健康的主要疾病之一。世界卫生组织数据表明，癌症是全球导致死亡的主要原因之一，数据显示，2012年全球新增约1410万例癌症病例，癌症死亡人数达820万。随着生命科学研究的深入和飞速进展，有关肿瘤致病机制和发病机制的分子生物学研究为开发作用于特异性靶点的高效低毒的抗肿瘤药物奠定了基础。研究表明，肿瘤的发生与核小体核心组蛋白N-端的赖氨酸残基的乙酰化和去乙酰化的失衡有着密切的关系。组蛋白修饰(如甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化等)在真核生物基因表达调控中发挥着重要的作用。在这些修饰中，组蛋白乙酰化/去乙酰化尤为重要，其通过改变染色质周围电荷或参与染色质构型重建来影响基因表达。组蛋白的乙酰化状态由组蛋白乙酰基转移酶(histoneacetyl transferases,HATs)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)协调控制。HATs催化乙酰基转移至组蛋白赖氨酸侧链，又被称为组蛋白“writers”。HDACs与HATs作用正相反，能水解乙酰化赖氨酸，使其脱乙酰基，又被称为“erasers”。细胞及有机体内组蛋白的乙酰化和去乙酰化之间存在着一种平衡，这种平衡是受到严格控制的，是调节基因表达的一个重要因素，参与决定细胞的命运，平衡被打破可成为许多疾病的直接诱因。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor,HDACi)通过调节组蛋白N-端的赖氨酸残基的乙酰化和去乙酰化，激活抑癌基因和抑制癌症基因，参与细胞周期进程和分化，从而抑制肿瘤细胞生长,诱导肿瘤细胞凋亡。与多种疾病如癌症、急性髓性白血病、病毒和感染等的发生与发展有关，研究其抑制剂对上述疾病的治疗具有重要意义。
近年来，世界各大制药公司和科研院所纷纷致力于HDAC抑制剂的研究，截至2014年9月，已经上市的HDAC抑制剂有3个，处于注册阶段的有2个，处于临床III期研究的有2个，还有18个处于临床II期研究。这些研究成果表明靶向HDACs作为表观遗传的治疗手段经得起临床验证，而开发HDAC抑制剂作为抗肿瘤药物具有广阔的应用前景。
近几年针对HDACs亚型的功能研究进展迅速，开发亚型选择性的HDAC抑制剂逐渐成为该领域的研究热点。目前已有的广谱类HDAC抑制剂多存在药物代谢性质较差，副作用较大等缺陷，限制了其应用与发展。因此，发现具有亚型选择性的HDAC抑制剂对于降低现有广谱类抑制剂毒副作用，以及深入研究HDACs的生物学与药理学功能具有重大意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种I类组蛋白去乙酰化酶(HDAC1、HDAC3等亚型)抑制剂及其应用。
在本发明的第一方面，提供了一种式I化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药、其水合物或溶剂合物，
Figure BDA0001125584660000021
其中，
Figure BDA0001125584660000022
表示单键或双键；
X为CH2、CH、N、或NH；其中，当X为CH或N时，
Figure BDA0001125584660000023
表示双键；当X为CH2或NH 时，
Figure BDA0001125584660000024
表示单键；
Y为CH或N；
R1和R2彼此相同或不同，并各自独立地为H、-SO2R4、-COR4、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷氧基、取代或未取代的C3-C8 环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-8元杂芳基、取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的4-8元杂环基，或取代或未取代的5-6元杂环并C6-C10芳基；其中，所述取代基为1个或多个选自卤素、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基、C3-C8环烷基、氰基、亚甲二氧基、NRaRb、C6-C10芳基、含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-8元杂芳基和含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的4-8元杂环基中；上述取代基中的C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-3个选自N、O和S 中的杂原子的5-8元杂芳基和含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的4-8元杂环基可非必须地进一步被一个或多个选自卤素、NRaRb和含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的4-8 元杂环基中的取代基取代；
或者，R1和R2与其相连接的氮原子一起形成3-8元杂环基、5-10元杂螺环基、或5-8元杂芳基，或7-10元杂桥环，其中，所述3-8元杂环基、3-10元杂螺环基，5-8元杂芳基和7-10元杂桥环各自独立地含有至少1个N和0-2个选自O或S中的杂原子并且含有至多3个杂原子；并且所述3-8元杂环基、3-10元杂螺环基、5-8元杂芳基和7-10元杂桥环各自独立地可非必须地被一个或多个选自C1-C6直链或支链烷基、NRaRb、含有1-3 个选自N、O和S中的杂原子的5-8元杂芳基、C3-C8环烷基、含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的3-8元杂环基的取代基所取代；
R3为H、卤素、取代的或未取代的C1-C6直链或支链烷基、取代的或未取代的C3-C8环烷基、取代的或未取代的含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-8元杂芳基，其中，所述的“取代的”指具有1-3个选自下组的取代基：卤素、羟基、-NRaRb、C1-C3烷基、 C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb各自独立地为H和C1-C3烷基；
Rc为H和C1-C3烷基；
其中，R4为C6-C10芳基、含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-8元杂芳基，所述C6-C10芳基和5-8元杂芳基可非必须地被1个或多个选自卤素、C1-C6直链或支链烷基、卤代C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基中的取代基所取代；
且所述卤素为氟、氯、溴或碘。
在另一优选例中，Ra和Rb都为H。
在另一优选例中，Rc为H。
在另一优选例中，
Figure BDA0001125584660000031
为双键，且X为CH。
在另一优选例中，
Figure BDA0001125584660000032
为单键，且X为CH2。
在另一优选例中，Y为CH。
在另一优选例中，R1和R2彼此相同或不同，并各自独立地为H、-SO2R4、-COR4、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的 C6-C10芳基、取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-8元杂芳基、取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的4-8元杂环基，或取代或未取代的 5-6元杂环并C6-C10芳基；其中，所述取代基为1个或多个选自卤素、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基、C3-C8环烷基、氰基、NRaRb、C6-C10芳基、和含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-8元杂芳基；上述取代基中的C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、和含有1-3个选自N、O和S 中的杂原子的5-8元杂芳基可非必须地进一步被一个或多个选自卤素、NRaRb和含有 1-3个选自N、O和S中的杂原子的4-8元杂环基中的取代基取代。
在另一优选例中，R1和R2与其相连接的氮原子一起形成3-8元杂环基、5-10元杂螺环基、或5-8元杂芳基，或7-10元杂桥环，其中，所述3-8元杂环基、3-10元杂螺环基， 5-8元杂芳基和7-10元杂桥环各自独立地含有至少1个N和0-2个选自O或S中的杂原子并且含有至多3个杂原子；并且所述3-8元杂环基、3-10元杂螺环基、5-8元杂芳基和 7-10元杂桥环各自独立地可非必须地被一个或多个选自C1-C6直链或支链烷基、NRaRb、 C3-C8环烷基、和含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的3-8元杂环基的取代基所取代。
在另一优选例中，R1和R2彼此相同或不同，并各自独立地为H、-SO2R4、-COR4、甲基、乙基、异丙基、正丁基、环己基、环己基甲基、甲氧基乙基、苯基、苯甲基、苯乙基、联苯基、2-甲氧基苯基、2,5-二甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、苯并[d][1,3]二噁唑基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-氰基苯基、 4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2-氟苯基、2-氯苯基，2-三氟甲基苯基、 2-甲氧基-4-氟苯基、2-甲氧基-5-氟苯基、2-甲氧基-5-氯苯基、2-甲氧基-5-三氟甲基苯基、2-氨甲基苯基、2,4-二氟苯甲基、2-氯苯甲基、2-吡啶基、3-吡啶基、4- 吡啶基、3-吡啶基甲基、2-呋喃甲基、2-嘧啶基、2-哒嗪基、2-甲氧基-3-吡啶基、 4-甲氧基-3-吡啶基、N-甲基哌嗪基、2-((二甲氨基)甲基)苯基、2-(2-(二甲氨基) 乙氧基)苯基、2-(2-(二甲氨基)丙氧基)苯基、2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基。
在另一优选例中，R1和R2与其相连接的氮原子一起形成哌嗪环、吡咯烷环、吡咯环、吗啉环、哌啶环、(1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷，并且上述环可非必须地被1-3个选自甲基、乙基、丙基、二甲氨基、环丙基、环戊胺基、吗啉基的取代基所取代。
在另一优选例中，R3为氢、氟、2-噻吩基、3-噻吩基。
在另一优选例中，R4为2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-噻吩基、3-吡啶基。
在另一优选例中，R1和R2中有一个为氢或C1-C4烷基。
在另一优选例中，所述的R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、Rc各自独立为实施例中各具体化合物中对应的基团。
在另一优选例中，所述的式I化合物选自下组：
Figure BDA0001125584660000041
Figure BDA0001125584660000051
Figure BDA0001125584660000061
Figure BDA0001125584660000071
Figure BDA0001125584660000081
在本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括：
(a)治疗有效量的如本发明第一方面所述的式I化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药、其水合物或溶剂合物，
以及任选的(b)药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的药物组合物用于治疗由I类组蛋白去乙酰化酶介导的疾病。
在另一优选例中，所述的I类组蛋白去乙酰化酶包括HDAC1和HDAC3。
在另一优选例中，所述的由I类组蛋白去乙酰化酶介导的疾病包括肿瘤和神经退行性类疾病。
在另一优选例中，所述的由I类组蛋白去乙酰化酶介导的疾病包括选自下组的疾病：
多发性骨髓瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、食管癌、结肠癌、髓母细胞瘤、急性粒细胞白血病、前列腺癌、肝细胞癌、肾细胞癌、宫颈癌、皮肤癌、卵巢癌、胰腺癌、缓解慢性淋巴细胞性白血病、间皮癌、T-细胞淋巴瘤、心脏肥大、慢性心力衰竭、炎症、心血管疾病、地中海贫血症、CNS病、自身免疫性疾病、和神经退行性疾病。
在本发明的第三方面，提供了一种如本发明第一方面所述的式I化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药、其水合物或溶剂合物的用途，其特征在于，用于制备(i)治疗由I类组蛋白去乙酰化酶介导的疾病的药物组合物；(ii)I类组蛋白去乙酰化酶抑制剂。
在本发明的第四方面，提供了一种I类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于，含有抑制有效量的如本发明第一方面所述的式I化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药、其水合物或溶剂合物。
在本发明的第五方面，提供了一种非治疗性和诊断性的抑制I类组蛋白去乙酰化酶的方法，其特征在于，包括步骤：
(a)将I类组蛋白去乙酰化酶与本发明第一方面所述的式I化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药、其水合物或溶剂合物进行接触，从而抑制I类组蛋白去乙酰化酶的活性。
在另一优选例中，在步骤(a)中，将本发明第一方面所述的式I化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药、其水合物或溶剂合物添加到细胞培养体系中，从而使其与I类组蛋白去乙酰化酶进行接触。
在另一优选例中，所述的细胞为正常细胞或肿瘤细胞。
在另一优选例中，所述的细胞为哺乳动物细胞。
在另一优选例中，所述的细胞为人细胞。
在本发明的第六方面，提供了一种治疗I类组蛋白去乙酰化酶介导的疾病方法，其特征在于，包括步骤：给需要的对象施用如本发明第一方面所述的式I化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药、其水合物或溶剂合物。
在另一优选例中，所述的对象包括人和非人哺乳动物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入地研究，首次意外地发现式I化合物可以显著地抑制组蛋白去乙酰化酶(HDACs)活性，特别是I类组蛋白去乙酰化酶(HDAC1、HDAC3等亚型)。实验表明，所述的式I化合物可以通过抑制I类组蛋白去乙酰化酶，治疗由组蛋白去乙酰化酶介导的一系列疾病，具体包括治疗实体瘤、白血病等肿瘤疾病、以及神经退行性疾病等。
术语
术语“C1-C6烷基”指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。
术语“C1-C6烷氧基”指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。
术语“环烷基”指3至8元全碳单环、全碳5元/6元或6元/6元稠合环或多环稠合环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。环烷基实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己二烯基、金刚烷基、环庚烷基、环庚三烯基等。
术语“杂环”指环骨架上至少存在一个选自下组的杂原子的饱和或不饱和环：N、S、O或P，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键。例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、或类似基团。
术语“芳环”指具有共轭的π电子系统的芳环，包括碳环芳基、杂芳基。
术语“杂芳基”指具有1个杂原子作为环原子，其余的环原子为碳的芳基，杂原子包括氧、硫、氮。所述环可以是5元或6元或7元环。杂芳基基团的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡啶基、吡咯、N-烷基吡咯基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘。术语“卤代的”是指氟代的、氯代的、溴代的、碘代的。
在本文中，除特别说明之处，术语“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、卤素、羟基、羧基(-COOH)、 C1-C10醛基、C2-C10酰基、C2-C10酯基、氨基、苯基；所述的苯基包括未取代的苯基或具有1-3个取代基的取代苯基，所述取代基选自：卤素、C1-C10烷基、氰基、OH、硝基、 C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、氨基。
除特别说明之处，本发明的所有化合物之中，各手性碳原子可以任选地为R构型或S构型，或R构型和S构型的混合物。
式I化合物
如本文所用,“式(I)化合物”、“本发明化合物”可互换使用，是指本发明第一方面所述的化合物。
Figure BDA0001125584660000101
式(I)化合物可以含有不对称或手性中心，因此可以以不同立体异构形式存在。本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体以及它们的混合物(如外消旋混合物)，均包括在本发明的范围内。
式(I)化合物还可以以不同互变异构形式存在，所有这些形式均包括在本发明范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指经由低能垒相互转化的不同能量的结构异构体。
式(I)化合物可以以非溶剂化形式和含有药学上可接受的溶剂(如水、乙醇等)的溶剂化形式存在，本发明的化合物包括溶剂化和非溶剂化形式。
式(I)化合物具有碱性基团，因此可与无机酸或有机酸形成“药学上可接受的盐”，包括可药用酸加成盐，通过用无机酸或有机酸处理式(I)化合物的游离碱，可以得到药学上可接受的盐，所述的无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸，所述的有机酸如抗坏血酸、烟酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、丙二酸、富马酸、草酸、苹果酸、乙醇酸、琥珀酸、丙酸、乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明也涵盖经同位素标记的本发明化合物，除了一个或多个原子是被原子质量或质量数不同于自然中常见的原子质量或质量数之一原子所置换的事实之外，其是与此述者相同。可纳入本发明的化合物中的同位素实例，包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘及氯之同位素，其分别诸如：2氢、3氢、11碳、13碳、14碳、13氮、15氮、15氧、17氧、18氧、31磷、32磷、35硫、18氟、123碘、125碘及36氯。
某些同位素标记的本发明的化合物(例如用3H和14C标记的那些)用于化合物和/或底物组织分布试验。特别优选氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素，因为它们容易制备和检测。而且，较重的同位素如氘(即2H)进行取代可以提供由较大的代谢稳定性导致的某些治疗优点(例如体内半衰期增加或剂量需求减小)，因而在某些情况下可能是优选的。正电子发射同位素，例如15O、13N、11C和18F用于正电子发射体层摄影术(PET)研究，以检查底物受体占用率。同位素标记的本发明的化合物一般可以遵循类似于在方案和/或下文实施例中所公开的方法，通过用同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂来制备。
组蛋白去乙酰化酶
组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)是一类蛋白酶,对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用。一般情况下,组蛋白的乙酰化有利于DNA与组蛋白八聚体的解离，核小体结构松弛，从而使各种转录因子和协同转录因子能与DNA 结合位点特异性结合，激活基因的转录。在细胞核内，组蛋白乙酰化与组蛋白去乙酰化过程处于动态平衡，并由组蛋白乙酰化转移酶(histone acetyltransferase,HAT) 和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)共同调控。HAT将乙酰辅酶A的乙酰基转移到组蛋白氨基末端特定的赖氨酸残基上，HDAC使组蛋白去乙酰化，与带负电荷的DNA紧密结合，染色质致密卷曲，基因的转录受到抑制。
人类HDAC家族可以分为三类：I类包括HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8，只存在于细胞核中；II类包括HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9、HDAC10和HDAC11，在信号转导过程中穿梭于细胞核与细胞质之间，其中HDAC11包含有I类和II类HDACs的催化位点；III类与前2类有很大的区别，其活性不是依赖Zn2+，而是依赖辅酶I(NAD)，与酵母的Sir2同源，至少有7种亚型，它不能被I、II类HDAC抑制剂所抑制。
在癌细胞中,HDAC的过度表达导致去乙酰化作用的增强，通过恢复组蛋白正电荷,从而增加DNA与组蛋白之间的引力,使松弛的核小体变得十分紧密,不利于特定基因的表达,包括一些肿瘤抑制基因。
初步研究表明，以下的疾病、病症和/或障碍由组蛋白去乙酰化酶所介导：多发性骨髓瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、食管癌、结肠癌、髓母细胞瘤、急性粒细胞白血病、前列腺癌、肝细胞癌、肾细胞癌、宫颈癌、皮肤癌、卵巢癌、胰腺癌、缓解慢性淋巴细胞性白血病、间皮癌、T-细胞淋巴瘤、心脏肥大、慢性心力衰竭、炎症、心血管疾病、地中海贫血症、CNS病、自身免疫性疾病、神经退行性疾病等。
因此，本发明的化合物是适用治疗由组蛋白去乙酰化酶所介导的疾病、病况及/或机能失调。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂
组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor,HDACi)通过调节组蛋白N-端的赖氨酸残基的乙酰化和去乙酰化，激活抑癌基因和抑制癌症基因，参与细胞周期进程和分化，从而抑制肿瘤细胞生长,诱导肿瘤细胞凋亡。与多种疾病如癌症、急性髓性白血病、病毒和感染等的发生与发展有关，研究其抑制剂对上述疾病的治疗具有重要意义。
本发明提供了一种具有选择性的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，本发明的化合物对于I类组蛋白去乙酰化酶(HDAC1，HDAC2，HDAC3，HDAC8亚型)的抑制作用较其他类型具有一定选择性，部分化合物在HDAC1、HDAC3与HDAC6之间的选择性达到10-100倍。
目前已有的广谱类HDAC抑制剂多存在药物代谢性质较差，副作用较大等缺陷，限制了其应用与发展。具有亚型选择性的HDAC抑制剂可以降低现有广谱类抑制剂毒副作用，与其它抗肿瘤药物可能具备更好的协同作用，特别是与肿瘤免疫相关的药物联用，以及深入研究HDACs的生物学与药理学功能具有重大意义。
制备方法
为了说明之用，下列所示的反应流程式 提供用于合成本发明的化合物以及关键中间产物的可能途径。有关个别反应步骤的更详细的说明，请见后述的实施例部分。本发明式(I)化合物可以通过包括化学领域众所周知的那些方法来合成，尤其根据本发明的说明来合成。原料一般可以从商业来源如西格玛奥德里奇公司获得，或者使用本领域技术人员熟知的方法容易地制备。
在反应路线中的化合物包括其盐，例如，如具有通式(I)的化合物定义的盐类等。
本发明提供的通式(I)表示的化合物可以通过下述反应方程式所示的合成路线进行制备。
Figure BDA0001125584660000121
步骤a：化合物A与4-溴甲基苯甲酸甲酯反应得到化合物B；
步骤b：化合物B与相应的胺发生Buchwald-hartwig偶联反应得到化合物C；
步骤c：化合物C经碱水解得到化合物D；
步骤d：化合物D与相应的胺通过缩合反应得到通式(I)表示的化合物。
其中，在步骤a中，所用的碱可以为氢化钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠等；所用溶剂可以为N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜等。
在步骤b中，Buchwald-hartwig偶联反应于惰性气体保护下加热回流，所用的碱可以为碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠等，所用的钯催化剂可以为醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、四三苯基磷钯等，所用的膦配体可以为2-二环己基磷-2’,4’,6’- 三异丙基联苯、2-双环己基磷-2’,6’-二甲氧基联苯等双膦螯合型配体，或单膦配体以及非膦配体等。可用溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷等。
在步骤c中，反应液回流过夜，可用于水解化合物C的碱包括氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂等。
在步骤d中，可用的缩合剂包括O-苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸、 2-(7-氮杂-1H-苯并三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯；2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐等，可用的碱包括N，N-二异丙基乙胺、三乙胺等，反应溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等。反应温度为室温。
其中，R1、R2、R3、R4、X和Y的定义如上所述。
药物组合物
本发明的另一实施方案是提供一种药物组合物，其包括治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、赋形剂、稀释剂或载剂。
进一步地，本发明药物可用于单一治疗或联合治疗中。当用于联合治疗中时，本发明的化合物通常与基于小分子化合物、辐射、抗体的疗法(例如赫塞汀和利妥希玛) 抗癌接种、基因疗法、细胞疗法、激素疗法或细胞因子疗法一起使用。
典型的配方是通过混合本发明的化合物及载剂、稀释剂或赋形剂而制备之。适宜的载剂、稀释剂或赋形剂是本领域技术人员所熟知的，包括诸如碳水化合物、蜡、水溶性及/或可膨胀性聚合物、亲水性或疏水性物质、明胶、油、溶剂、水等的物质。所用的特定载剂、稀释剂或赋形剂，将依施用本发明的化合物的方式与目的而定。一般以本领域技术人员认为可安全(GRAS)地投药至一哺乳类动物的溶剂为基础，而选择溶剂。一般而言，安全的溶剂是无毒性含水溶剂诸如水，以及其他可溶于水或与水混溶的无毒性溶剂。适宜的含水溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(如PEG400、PEG300) 等及其混合物。该配方也可包括一种或多种缓冲剂、安定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、增甜剂、香料剂、调味剂及其他已知的添加剂，以提供该药物之一优美的呈现形式(亦即本发明的化合物或其药学组合物)，或协助该药学产物(亦即药物)之制造。
该配方可使用常规的溶解混合程序而制备。例如，在上述的一种或多种赋形剂的之存在下，将块状的药物物质(亦即本发明的化合物或该化合物的稳定化形式(如与一环糊精衍生物或其他已知的复合剂的络合物)溶于一适宜溶剂中。典型地将本发明的化合物配制成药学剂型，以提供该药物的容易控制的剂量，及提供患者一种雅致与容易处理的产物。
依据本发明的方法，本发明的一种化合物或本发明的一种化合物与至少一种其他药剂的组合(在此称作“组合”)，优选是以药学组合物的形式投药。因此，本发明的化合物或组合能以任一已知的口服、直肠、透皮、胃肠外(例如静脉内、肌内或皮下) 脑池内、阴道内、腹膜内、膀胱内、局部(例如粉末、油膏或液滴)、颊或鼻剂型，而分开或一起投药至一病患。
适用于非经肠注射的组合物，一般包括药学上可接受的无菌含水或非水溶液、分散液、悬浮液或乳化液，及用于重组成为无菌的可注射性溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水或非水载剂或稀释剂(包括溶剂与载体)，包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)及其适宜的混合物；植物油(诸如橄榄油)；及可注射性有机酯诸如油酸乙酯。例如可通过使用一涂层诸如卵磷脂，在分散液的情况下，维持所需的颗粒尺寸，及通过使用表面活性剂，而维持适宜的流动性。
这些组成物亦可含有赋形剂，诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂及分散剂。可通过各种的杀细菌剂与杀真菌剂，例如对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等，而避免微生物污染该组合物。包括等渗压剂诸如糖类、氯化钠等，可能亦为所欲的。可通过使用能延迟吸收的药剂，诸如单硬脂酸铝与明胶，而延长可注射式药学组合物之吸收。
用于口服投药的固态剂型可包括胶囊、片剂、粉末及颗粒。在该等的固态剂型中，本发明的化合物或组合是与至少一种惰性赋形剂、稀释剂或载剂混合。适宜的赋形剂、稀释剂或载剂包括诸如柠檬酸钠或磷酸二钙的物质，或(a)填料或增量剂(如淀粉、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、硅酸等)；(b)粘合剂(如羧甲基纤维素、褐藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、阿拉伯胶等)；(c)湿润剂(如甘油等)；(d)崩解剂(如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、特定的络合硅酸盐、碳酸钠等)；(e)溶液阻滞剂(如石蜡等)；(f)加速吸收剂(如季铵化合物等)；(g)润湿剂(如乙酰基醇、单硬脂酸甘油酯等)；(h)吸附剂(如高岭土、膨润土等)；及/或i)润滑剂(如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、月桂基硫酸钠等)。在胶囊与片剂的情况下，该剂型亦可包括缓冲剂。类似类型的固态组合物亦可作为软式与硬式填充明胶胶囊中的填料，其使用乳糖以及高分子量聚乙二醇等作为赋形剂。
用于口服投药的液态剂型包括药学上可接受的乳化液、溶液、悬浮液、糖浆液与酏剂。除了本发明的化合物或组合之外，该液态剂型可含有本领域中常用的惰性稀释剂，诸如水或其他溶剂；增溶剂及乳化剂诸如乙醇、异丙基醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺；油类(如棉籽油、落花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油等)；甘油；四氢糠基醇；聚乙二醇与脱水山梨糖醇的脂肪酸酯；或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂之外，该组合物也可包括赋形剂，诸如润湿剂、乳化剂与悬浮剂、增甜剂、调味剂与香料剂。
就悬浮液而言，除了本发明的化合物或组合之外，可进一步含有载剂诸如悬浮剂，如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醣醇与脱水山梨醣醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂及黄耆胶，或这些物质的混合物等。
用于直肠或阴道投药之组合物优选包括栓剂，可通过将本发明的化合物或组合与适宜的非刺激性赋形剂或载剂混合而制备，赋形剂或载剂诸如可可豆脂、聚乙二醇或栓剂蜡，其在一般室温为固态而在体温为液态，及因此可在直肠或阴道中熔化而释出活性化合物。
本发明化合物和本发明化合物与神经退行性类或肿瘤药物的组合用于局部投药之剂型，可包括油膏、粉末、喷剂及吸入剂。该药物可在无菌条件下与药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂以及所需要的任一防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用配方、眼用油膏、粉末与溶液，亦意欲涵盖于本发明的范围内。
已知地，本发明的化合物(或组合)可置入饮水中，借此随同每日的饮水供应而摄入治疗剂量的该化合物。该化合物可直接计量置入饮水中，优选以液态水溶性浓缩物 (诸如水溶性盐的水溶液)的形式。
可通过将药物分散于一种药学上可接受的油诸如花生油、芝麻油、玉米油等中，而制备糊状配方。
可通过将本发明的一种化合物或组合与一种稀释剂诸如碳蜡、棕榈蜡等混合，而制备含有有效量的本发明的一种化合物、药学组合物或组合的丸剂；亦可添加一种润滑剂诸如硬脂酸镁或硬脂酸钙，以增进制丸制程。
对于本发明的药物组合物，可通过常规的方式施用于所需的对象(如人和非人哺乳动物)。代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、注射、雾化吸入等。
使用药物组合物时，是将安全有效量的药物施用于哺乳动物，其中该安全有效量通常至少约10微克/千克体重，而且在大多数情况下不超过约8毫克/千克体重，较佳地该剂量是约10微克/千克体重-约1毫克/千克体重。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点包括：
(a)本发明的式(I)化合物可以选择性抑制I类组蛋白去乙酰化酶。
(b)本发明的式(I)化合物对不同类型肿瘤细胞株均表现出较强的体外增殖抑制活性。
(c)本发明的式(I)化合物稳定性好，毒性低，且具备较好的体内药代性质。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例中涉及的原料可以从商业途径获得，或者通过本领域已知的方法制备，或根据本文所述方法制备。
化合物的结构通过核磁共振(1H-NMR)和/或质谱(MS)来确定。NMR测定是用Varian公司的Mercury-300或Mercury-400型核磁共振仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)、氘代二甲亚砜(DMSO-d6)或氘代乙腈(CD3CN)，TMS为内标。MS的测定用Thermo Finnigan LCQ-DecaXP型(ESI)液相色谱-质谱联用仪。柱层析分离纯化产物使用的是ISCO
Figure BDA0001125584660000161
Rf 75快速制备色谱仪，载体采用青岛海洋化工厂的200-300目硅胶。微波加热使用的是BiotageInitiator微波合成仪。
制备实施例：
实施例1
Figure BDA0001125584660000162
合成路线：
Figure BDA0001125584660000163
试剂与条件：a)5-溴茚酮，叠氮化钠，甲烷磺酸，二氯甲烷，0℃至室温；b)4-溴甲基苯甲酸甲酯，氢化钠，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，0℃；c)二甲胺盐酸盐，碳酸铯，三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3),2-二环己基磷-2’,4’,6’-三异丙基联苯(XPhos)，N,N-二甲基甲酰胺，110℃；d)氢氧化锂，四氢呋喃，水，100℃；e)邻苯二胺，N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，O-苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)，N,N-二甲基甲酰胺，室温。
a)5-溴茚酮(1.08g,5.12mmol)溶于50mL二氯甲烷中，0℃下缓慢加入甲烷磺酸(3.32mL, 51.2mmol)，然后向反应体系中缓慢分批加入叠氮化钠(0.665g,10.23mmol)，缓慢升至室温，搅拌15小时。反应液冷至0℃，缓慢加入1N氢氧化钠10mL淬灭反应。反应液用二氯甲烷(50mL*3)萃取，合并有机层，依次用水100mL、饱和食盐水100mL萃取，无水硫酸钠干燥。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用石油醚/乙酸乙酯(V/V＝5：1)洗脱，得到化合物B0.50g，为淡黄色固体，收率44％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.91(d, J＝8.3Hz,1H),7.49(dt,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.40(d,J＝1.9Hz,1H),6.51 (brs,1H),3.49(t,J＝6.6Hz,2H),2.94(t,J＝6.6Hz,2H).
b)化合物B(0.5g,2.21mmol)溶于无水DMF(3mL)中，冰浴下加入60％氢化钠(1.76g， 4.42mmol)，搅拌30分钟，加入4-溴甲基苯甲酸甲酯(0.557g,2.23mmol)，反应液升至室温，搅拌1小时，倒入100mL碎冰中，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机层，依次用水100mL、饱和食盐水100mL萃取，无水硫酸钠干燥。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用石油醚/乙酸乙酯(V/V＝5：1)洗脱，得到化合物C 0.74g，为淡黄色固体，收率90％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.05-7.98(m,3H),7.51(dd,J＝8.4,1.9Hz, 1H),7.39(d,J＝8.2Hz,2H),7.35(d,J＝2.1Hz,1H),4.83(s,2H),3.91(s, 3H),3.49(t,J＝6.6Hz,2H),2.94(t,J＝6.6Hz,2H).
c)化合物C(0.3g,0.802mmol)和二甲胺盐酸盐(0.1g,1.2mmol)溶于3mL无水DMF中，氩气氛围下加入碳酸铯(0.784g,2.45mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(0.015g,0.016mmol)，2-二环己基磷-2’,4’,6’-三异丙基联苯(0.015g,0.032mmol)。反应于封管中加热至110℃，搅拌1小时，TLC监测原料点消失，反应液冷至室温，用乙酸乙酯 (100mL*2)萃取，合并有机层，依次用水100mL、饱和食盐水100mL萃取，无水硫酸钠干燥。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用石油醚/乙酸乙酯(V/V＝2：1)洗脱，得到化合物D 0.16g，为白色固体，收率59％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.03-7.95 (m,3H),7.43-7.35(m,2H),6.67-6.60(m,1H),6.37(s,1H),4.82(s,2H), 3.92(s,3H),3.44(t,J＝6.4Hz,2H),3.02(s,6H),2.89(t,J＝6.4Hz,2H).
d)化合物D(150mg,0.44mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入8N氢氧化锂溶液(0.5mL，4mmol)，反应液回流过夜，TLC监测原料点消失。反应液冷至室温，用1N盐酸中和至近中性，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机层，依次用水100mL、饱和食盐水100mL萃取，无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂得化合物E 141mg，收率98％，无需纯化，MS(ES):m/z 325.0 [M+H]+。
e)化合物E(140mg,0.43mmol)和邻苯二胺(56mg,0.518mmol)溶于3mL无水DMF中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.15mL,0.863mmol)和O-苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸(277mg,0.863mmol)，反应液室温搅拌1小时。TLC监测原料点消失，反应液冷至室温，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机层，依次用水100mL、饱和食盐水100mL萃取，无水硫酸钠干燥。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷/甲醇(V/V＝20：1)洗脱，得到实施例10.12g，为白色固体，收率68％。
将实施例1的产物溶于含1mmol盐酸、硫酸或甲烷磺酸的乙腈或甲醇溶液中，室温搅拌1小时，滴加乙醚至白色固体不再析出，过滤，得实施例1的盐酸盐、硫酸盐或甲烷磺酸盐。MS(ES):m/z 415.0[M+H]+；1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.03- 7.95(m,3H),7.43-7.35(m,2H),6.67-6.60(m,1H),6.37(s,1H),4.82(s, 2H),3.92(s,3H),3.44(t,J＝6.4Hz,2H),3.02(s,6H),2.89(t,J＝6.4Hz, 2H).
除了以下区别之外，按照与制备实施例1类似的方法制备下列化合物：
Figure BDA0001125584660000171
Figure BDA0001125584660000181
Figure BDA0001125584660000191
Figure BDA0001125584660000201
Figure BDA0001125584660000211
Figure BDA0001125584660000221
Figure BDA0001125584660000231
Figure BDA0001125584660000241
Figure BDA0001125584660000251
实施例44：
Figure BDA0001125584660000252
合成路线：
Figure BDA0001125584660000253
试剂与条件：试剂与条件：a)5-溴茚酮，叠氮化钠，甲烷磺酸，二氯甲烷，0℃至室温；b)4-溴甲基苯甲酸甲酯，氢化钠，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，0℃；c)氨基甲酸叔丁酯，N,N-二甲基乙二胺，碘化亚铜，碳酸钾，甲苯，110℃；20％三氟乙酸的二氯甲烷溶液，二氯甲烷，0℃；d)噻吩-2-磺酰氯，吡啶，二氯甲烷，0℃；e)氢氧化锂，四氢呋喃，水， 100℃；f)邻苯二胺，N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，O-苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)，N,N-二甲基甲酰胺，室温。
c)氩气保护下于10mL甲苯中加入化合物C(0.5g,1.336mmol)，氨基甲酸叔丁酯(0.235g,2.004mmoL)，N,N-二甲基乙二胺(0.014mL,0.134mmoL)，碳酸钾(0.369g,2.67mmoL)，碘化亚铜(0.025g,0.134mmol)。反应液回流搅拌24小时。反应液冷至室温，加入100mL乙酸乙酯萃取。有机层依次用100mL 水和100mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸去有机溶剂，粗品溶于20mL二氯甲烷中，于0℃下加入10mL 20％三氟乙酸的二氯甲烷溶液，室温搅拌2小时。减压蒸去有机溶剂，加入100mL二氯甲烷，有机层依次用50mL 饱和碳酸氢钠溶液和100mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用石油醚/乙酸乙酯(V/V＝2：1)洗脱，得到化合物D 0.25g，为淡黄色固体，收率62％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝ 8.2Hz,2H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.39(d,J＝8.1Hz,2H),6.60 (dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.39(s,1H),4.81(s,2H),4.01(s,2H),3.90 (s,3H),3.43(t,J＝6.6Hz,2H),2.84(t,J＝6.6Hz,2H).
d)化合物D(250mg,0.806mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入吡啶(0.065mL，0.806mmol),冷却至0℃，加入噻吩-2-磺酰氯(147mg,0.806mmol)，室温搅拌30分钟，反应液加入50mL二氯甲烷，依次用5mL 1N盐酸，100mL水，100mL 饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶剂，残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用石油醚/乙酸乙酯(V/V＝2：1)洗脱，得到化合物E 330mg，为白色固体，收率90％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04–7.93(m,3H),7.63 (s,1H),7.56(dd,J＝14.1,4.4Hz,2H),7.38(d,J＝8.1Hz,2H),7.11 -7.06(m,2H),7.02(t,J＝4.1Hz,1H),4.81(s,2H),3.91(s,3H), 3.46(t,J＝6.5Hz,2H),2.90(t,J＝6.7Hz,2H).
按照与制备实施例1中a,b,d,e类似的方法实施步骤a,b,e,f，得实施例44。MS(ES):m/z 533.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.88(s,1H), 9.64(s,1H),7.98–7.87(m,3H),7.82(d,J＝8.6Hz,1H),7.68– 7.62(m,1H),7.41(d,J＝8.3Hz,2H),7.18-7.124(m,3H),7.04(s, 1H),6.96(t,J＝7.7Hz,1H),6.77(d,J＝6.7Hz,1H),6.59(t,J＝ 6.9Hz,1H),4.88(s,2H),4.74(s,2H),3.46(t,J＝6.5Hz,3H),2.90 (t,J＝6.6Hz,2H).
除了以下区别栏之外，按照与制备实施44类似的方法制备下列化合物：
Figure BDA0001125584660000261
Figure BDA0001125584660000271
实施例49：
Figure BDA0001125584660000272
合成路线：
Figure BDA0001125584660000281
试剂与条件：a)5-溴茚酮，叠氮化钠，甲烷磺酸，二氯甲烷，0℃至室温；b)4-溴甲基苯甲酸甲酯，氢化钠，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，0℃；c)二甲胺盐酸盐，碳酸铯，三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3),2-二环己基磷-2’,4’,6’-三异丙基联苯(XPhos)，N,N-二甲基甲酰胺， 110℃；d)氢氧化锂，四氢呋喃，水，100℃；e)叔丁基-(4-氟-2-硝基苯基)-氨基甲酸酯，连二亚硫酸钠，碳酸钠，四氢呋喃，水，80℃；f)中间体G，N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，O-苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)，N,N-二甲基甲酰胺，室温；g)20％三氟乙酸的二氯甲烷溶液，二氯甲烷，0℃。
e)化合物F(3.2g,12.49mmol)溶于40mL四氢呋喃中，连二亚硫酸钠(10g,57.4mmol)和碳酸钠(6g,56.6mmol)溶于20mL水中加入反应液中，反应液加热至80℃搅拌2小时，冷至室温，加入100mL乙酸乙酯萃取。有机层依次用100mL水和100mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸去有机溶剂，残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷/甲醇(V/V＝100：1)洗脱，得到化合物G 2.2g，为淡黄色油状物，收率80％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16-7.01(m,1H),6.43(dd,J＝12.9, 5.9Hz,2H),6.11(s,1H),3.91(s,2H),1.53(s,9H).
按照与制备实施例1中a,b,c,d,e类似的方法实施步骤a,b,c,d,f,得中间体H。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.39(s,1H),8.02(d,J＝8.5Hz, 1H),7.90(d,J＝8.6Hz,2H),7.75-7.68(m,1H),7.43-7.36(m,3H),7.19 (dd,J＝8.9,5.5Hz,1H),7.04-6.90(m,5H),6.87-6.79(m,2H),6.33(s, 1H),4.82(s,2H),3.88(s,3H),3.45(t,J＝6.6Hz,2H),2.88(t,J＝6.5 Hz,2H),1.50(s,9H).
g)中间体H(100mg,0.164mmol)溶于5mL二氯甲烷中，于0℃下加入5mL 20％三氟乙酸的二氯甲烷溶液，室温搅拌2小时。减压蒸去有机溶剂，加入50mL二氯甲烷，有机层依次用20mL饱和碳酸氢钠溶液和50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷/甲醇(V/V＝20：1)洗脱，得实施例49 0.067g，白色固体，收率80％。MS(ES):m/z 511.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.65(s,1H),7.97–7.90(m,3H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.43(d,J＝ 7.9Hz,2H),7.27(d,J＝7.7Hz,1H),7.19–7.12(m,1H),7.10-7.02(m, 2H),6.93(t,J＝7.2Hz,1H),6.88–6.74(m,3H),6.72(s,1H),4.85(s, 2H),4.75(s,2H),3.80(s,3H),3.44(t,J＝6.6Hz,2H),2.84(t,J＝6.4 Hz,2H).
除了以下区别栏之外，按照与制备实施例49类似的方法制备下列化合物：
Figure BDA0001125584660000291
Figure BDA0001125584660000301
实施例59：
Figure BDA0001125584660000311
合成路线：
Figure BDA0001125584660000312
试剂与条件：a)6-溴异喹啉-1-酮，4-溴甲基苯甲酸甲酯，氢化钠，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)， 0℃；b)2-甲氧基苯胺，碳酸铯，三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3),2-二环己基磷-2’,4’,6’- 三异丙基联苯(XPhos)，N,N-二甲基甲酰胺，110℃；c)氢氧化锂，四氢呋喃，水，100℃；d)邻苯二胺，N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，O-苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)，N,N- 二甲基甲酰胺，室温。
按照与制备实施例1中b,c,d,e类似的方法实施步骤a,b,c,d，得实施例59。 MS(ES):m/z 491.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),8.11(s,1H), 8.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,2H),7.41(dd,J＝7.8,6.1 Hz,3H),7.36–7.30(m,1H),7.15(d,J＝7.9Hz,1H),7.11–7.06(m,3H), 6.99–6.92(m,2H),6.88(d,J＝2.2Hz,1H),6.76(d,J＝8.1Hz,1H),6.58 (s,1H),6.42(d,J＝7.4Hz,1H),5.18(s,2H),4.89(s,2H),3.80(s,3H).
除了以下区别栏之外，按照与制备实施例59类似的方法制备下列化合物：
Figure BDA0001125584660000313
Figure BDA0001125584660000321
实施例64：
Figure BDA0001125584660000322
合成路线：
Figure BDA0001125584660000323
条件与试剂：a)4-溴-2-甲基-苯甲酸甲酯，N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，过氧化苯甲酰，四氯化碳，100℃；b)85％水合肼，甲醇，80℃；c)4-溴甲基苯甲酸甲酯，氢化钠，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，0℃；d)2-甲氧基苯胺，碳酸铯，三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3),2-二环己基磷-2’,4’,6’-三异丙基联苯(XPhos)，N,N-二甲基甲酰胺，110℃；e)氢氧化锂，四氢呋喃，水，100℃；f)邻苯二胺，N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，O-苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)，N,N-二甲基甲酰胺，室温。
a)4-溴-2-甲基-苯甲酸甲酯(10g,43.7mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(15.54g,87mmol)，过氧化苯甲酰(0.529g,2.183mmol)溶于200mL四氯化碳中，搅拌回流过夜， TLC监测反应完成，反应液冷至室温，加入1000mL二氯甲烷萃取。有机层依次用500mL 水和500mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，得化合物B 16.2g，收率96％。1H NMR (400MHz,Chloroform-d)δ8.29(s,1H),7.99(s,1H),7.79–7.74(m,1H), 7.53–7.48(m,1H),3.95(s,3H).
b)化合物B(15g,38.8mmol)溶于100mL甲醇中，加入85％水合肼(5.73mL，155mmol)，搅拌回流过夜，TLC监测反应完成，反应液冷至室温，加入500mL乙酸乙酯萃取。有机层依次用500mL水和500mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。粗品用甲醇重结晶，得化合物C 7g，为淡黄色固体，收率80％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.77(s,1H),8.31(s,1H),8.20(s,1H),8.11(d,J＝8.6Hz,1H),8.00– 7.95(m,1H).
按照与制备实施例1中a,b,c,d类似的方法实施步骤c,d,e,f，得实施例64。 MS(ES):m/z 492.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),8.51(s,1H), 8.24(s,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.92(d,J＝7.9Hz,2H),7.40(d, J＝8.1Hz,2H),7.37–7.30(m,2H),7.20–7.09(m,3H),7.04(d,J＝2.2 Hz,1H),7.01–6.93(m,2H),6.76(d,J＝7.9Hz,1H),6.58(t,J＝6.8Hz, 1H),5.33(s,2H),4.89(s,2H),3.81(s,3H).
除了以下区别栏之外，按照与制备实施例64类似的方法制备下列化合物：
Figure BDA0001125584660000331
Figure BDA0001125584660000341
Figure BDA0001125584660000351
Figure BDA0001125584660000361
Figure BDA0001125584660000371
Figure BDA0001125584660000381
Figure BDA0001125584660000391
药理试验实施例1：
组蛋白去乙酰化酶体外测活方法
利用昆虫杆状病毒表达系统表达带有His标签和GST标签的人源重组HDAC家族蛋白，通过Ni亲和柱蛋白纯化获得具有生物活性的HDAC家族重组蛋白。以 Boc-lys(Ac)-AMC或Ac-Lys-Tyr-Lys(Ac)-AMC为底物，采用荧光检测法，在黑色384 孔平底微孔板(OptiPlateTM-384F,PerkinElmer)中检测酶活性。底物经HDAC蛋白去乙酰化后，利用胰酶水解得到的产物AMC在荧光检测仪的355nm激发460nm发射光下可被检测到荧光信号。通过检测随时间荧光信号的变化，计算得到反应初速度。简单说来，25μl的测活体系中，包括HDAC底物(5-50μM,5μl),人源重组蛋白HDAC (20-200nM)以及化合物，所有成分均是用Hepes缓冲液稀释(25mM Hepes,137mM NaCl,2.7mM KCl and 4.9mM MgCl2,pH 8.0)等。HDAC6反应时间是室温孵育3个小时，HDAC1和HDAC3反应时间是室温孵育24小时。最后加入25μl胰蛋白酶终止反应，室温放置30分钟后，用Envi sion(PerkinElmer)检测355nm激发460nm发射光下的荧光信号，计算HDACs活性。
药理学数据：以下表1中将公布部分本发明化合物的药理学试验结果(N.D.代表未测试)，测试中采用的对照为处于临床三期的组蛋白去乙酰化酶抑制剂MS275。
表1
Figure BDA0001125584660000401
Figure BDA0001125584660000411
从上表可以看到，该类化合物分子水平测试实验表明本发明化合物对HDAC1、HDAC3 亚型具有很强的结合活性，多数化合物的分子水平抑制活性优于阳性对照MS275，并且较 HDAC6亚型体现出一定的选择性，其中有些化合物在HDAC1、HDAC3与HDAC6之间的选择性达到10-100倍，说明该类化合物为一类有效的选择性I类组蛋白去乙酰化酶抑制剂。
药理实验实施例2：部分化合物对肿瘤细胞体外增殖抑制活性测试
采用磺酰罗丹明B(SRB)蛋白染色法对化合物的体外抗肿瘤作用进行研究。将处于对数生长期的细胞HCT116细胞按2.5×103/孔密度接种至96孔培养板，每孔100μL，培养过夜后，加入不同浓度的药物作用72h，每个浓度设三复孔，并设相应浓度的生理盐水溶媒对照及无细胞调零孔。作用结束后，贴壁细胞倾去培养液，加入10％(w/v) 三氯乙酸(100μL/孔)于4℃固定1h，随后用蒸馏水冲洗五次，待在室温下干燥后，每孔加入SRB溶液(4mg/mL，溶于1％冰乙酸)100μL，室温下孵育染色15min后，用 1％冰乙酸冲洗五次以洗去未结合的SRB，室温干燥后，每孔加入10mM Tris溶液100μL 充分溶解，酶标仪测定560nm波长下的光密度(OD值)。按照以下公式计算药物对肿瘤细胞增殖抑制程度：抑制率(％)＝(OD对照孔-OD给药孔)/OD对照孔×100％，并据此按 logit法计算达到50％抑制率时的药物浓度，即IC50值。实验重复三次，计算平均值和 SD。实验结果见表2(N.T.代表未测试)。
参考HCT116细胞增殖抑制实验方法测试化合物对骨髓瘤MM.1S和8226细胞增殖抑制活性，实验结果见表2。
表2
Figure BDA0001125584660000412
Figure BDA0001125584660000421
表2的实验结果表明，该类化合物对不同类型肿瘤细胞株均表现出较强的体外增殖抑制活性，部分化合物的细胞活性优于MS275数倍，表明该类化合物可以作为一类新型抗肿瘤药物进行开发。
药理实验实施例3：部分化合物体外肝微粒体稳定性和对CYP酶的抑制作用试验
3.1肝微粒体代谢稳定性研究
用体系为150μL的肝微粒体(终浓度0.5mg/mL)进行代谢稳定性温孵，体系含NADPH(终浓度1mM)和1μM化合物、阳性对照或阴性对照，分别在0min、5min、10 min和30min用含tid的乙腈终止反应，涡旋10min，15000rmp离心10min，取50μL 上清于96孔板中进样。通过测定原药的相对减少量计算化合物代谢稳定性。
3.2对CYP450的直接抑制作用研究
用体系为100μL的人肝微粒体(终浓度0.2mg/mL)进行直接抑制温孵，体系含NADPH(终浓度1mM)、10μM化合物、阳性抑制剂cocktail(Ketoconazole 10μM， Quinidine10μM，Sulfaphenazole 100μM，Naphthoflavone 10μM，Tranylcypromine 1000μM)、阴性对照10μM DMSO和混合探针底物(Midazolam 10 μM、Testosterone 100μM、Dextromethophan10μM、Diclofenac 20μM、 Phenacetin 100μM，Mephenytoin 100μM)，温孵20min后终止反应。通过测定代谢物的相对生成量计算酶相对活性。
实验结果见表3。
表3a化合物肝微粒体代谢稳定性以及对CYP450抑制作用
Figure BDA0001125584660000431
a稳定性数据的单位为μL/min/mg protein,数值小于100代谢稳定；CYP直接抑制的评价标准为抑制率50％，小于50％说明没有显著抑制；机制性抑制的标准为kobs高于200(*10-4/min)为有机制性抑制。
表3的实验结果表明，上述化合物在人肝微粒体中稳定性较好；化合物92对CYP2D6有直接抑制作用，化合物87对CYP3A4、化合物85对CYP2C9有机制性抑制作用，其余化合物对CYP酶没有直接或机制性抑制作用。
药理实验实施例4：hERG钾通道毒性评价
对化合物64对hERG钾通道的抑制作用进行了实验测试。所用方法为电生理自动膜片钳Qpatch方法，测试化合物和阳性对照化合物对hERG钾通道作用的剂量反应曲线，计算化合物对hERG钾通道作用的IC50。
表4化合物对hERG钾通道的抑制作用
Figure BDA0001125584660000432
结果表明化合物MS275和化合物64在40μM浓度下对hERG钾通道基本无抑制作用，显示了良好的hERG安全性。
药理实验实施例5：部分化合物体内药代动力学研究
选择部分代表性化合物进行体内药代动力学研究。实验方法如下：
ICR小鼠32只，雄性，体重18-20g。17、65、70、88、91灌胃给予10mg/kg受试化合物。化合物用1％吐温80，PBS溶液(含0.05N HCL)配制成溶液后使用。试验前禁食12h，自由饮水。给药后2h统一进食。
小鼠灌胃给药后在0.25、0.5、1、2、3、4、6、8和24h经眼球后静脉丛取血0.3 ml，置已加入30 3L 0.1M柠檬酸三钠试管中，11000rpm离心5min，分离血浆，于 -20℃冰箱中冷冻。采用液相色谱-串联质谱法测定全血中原形药物浓度。实验结果见表5。
表5化合物在小鼠体内的药动学参数
Figure DEST_PATH_IMAGE001
从表5的实验结果可以看出，本发明中的部分化合物具有较好的体内药代性质，因而具备较高的药物开发价值。
对比例
合成下式中的化合物(C1)并进行相关测试
Figure BDA0001125584660000442
1.合成方法：
Figure BDA0001125584660000443
化合物C1c的合成:
称取市售化合物C1a 0.324g溶于3ml DMF，冰浴下加入60％NaH 0.16g，搅拌30分钟，加入4-(溴甲基)苯甲酸乙酯0.591g，室温搅拌1小时。将反应液倒入100ml碎冰中，用乙酸乙酯萃取多次，合并有机层，蒸干，得浅黄色固体(中间体C1b)。将此中间体溶于10ml THF中，加入2.9ml 8N NaOH，回流过夜。反应液加水稀释，用乙酸乙酯洗水层。水层用6N HCl调pH至6，有沉淀析出，过滤，沉淀用水洗后干燥，得米白色产物C1c，250mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),8.29(d,J＝7.9Hz,1H),8.05 –7.85(m,6H),7.41(d,J＝8.1Hz,2H),5.41(s,2H).
化合物C1的合成：
称取化合物C1c 160mg和邻苯二胺74mg、HATU 282mg，溶于3ml DMF，加入377ulDIEA，室温搅拌4小时。反应液用乙酸乙酯/水萃取，有机层蒸干过柱。得米色固体产物C1120mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),8.50(d,J＝0.8Hz,1H),8.29 (d,J＝7.8Hz,1H),8.02–7.84(m,5H),7.43(d,J＝8.1Hz,2H),7.14(d, J＝7.8Hz,1H),6.96(dd,J＝8.5,7.1Hz,1H),6.80–6.73(m,1H),6.63 –6.54(m,1H),5.42(s,2H),4.88(s,2H),2.75–2.66(m,1H).
ESI:371[M+H]
2.生物活性：
生物学活性的测试方法与药理试验实施例1、2中记载的方法相同，结果如下：
Figure BDA0001125584660000451
结果表明，化合物C1对HDAC1、HDAC3、HDAC6亚型组蛋白去乙酰化酶抑制剂均具有一定的抑制作用，不具有明显的选择性，化合物C1属于广谱类HDAC抑制剂。
3.药代测试:
药代测试的方法与药理试验实施例5中记载的方法相同，雄性ICR小鼠单次口服给予10mg/kg后的药代动力学参数结果如下：
PK参数 单位 平均值
Tmax hr 0.60
Cmax ng/mL 150.0
AUClast ng/mL*h 461.7
AUCINF_pred ng/mL*h 490.4
CL L/h/kg 21.5
T<sub>1/2</sub> h 1.3
结果表明，该化合物小鼠体内药物暴露量较低，进一步表明本发明式(I)中的NR1R2对于活性、成药性均有非常重要的意义。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (18)

1.一种式I化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐，
Figure FDA0003619186100000011
其中，
Figure FDA0003619186100000012
表示单键或双键；
X为CH2、CH、N、或NH；其中，当X为CH或N时，
Figure FDA0003619186100000013
表示双键；当X为CH2或NH时，
Figure FDA0003619186100000014
表示单键；
Y为CH或N；
R1和R2彼此相同或不同，并各自独立地为H、-SO2R4、-COR4、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-8元杂芳基、取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的4-8元杂环基，或取代或未取代的5-6元杂环并C6-C10芳基；其中，所述取代基为1个或多个选自卤素、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基、C3-C8环烷基、氰基、亚甲二氧基、NRaRb、C6-C10芳基、含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-8元杂芳基和含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的4-8元杂环基中；上述取代基中的C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基、C6-C10芳基可非必须地进一步被一个或多个选自卤素、NRaRb和含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的4-8元杂环基中的取代基取代；
或者，R1和R2与其相连接的氮原子一起形成3-8元杂环基、或5-8元杂芳基，或7-10元杂桥环，其中，所述3-8元杂环基，5-8元杂芳基和7-10元杂桥环各自独立地含有至少1个N和0-2个选自O或S中的杂原子并且含有至多3个杂原子；并且所述3-8元杂环基、5-8元杂芳基和7-10元杂桥环各自独立地可非必须地被一个或多个选自C1-C6直链或支链烷基、NRaRb、C3-C8环烷基、含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的3-8元杂环基的取代基所取代；
R3为H、卤素、取代的或未取代的含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-8元杂芳基，其中，所述的“取代的”指具有1-3个选自下组的取代基：卤素、羟基、-NRaRb、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb各自独立地为H和C1-C3烷基；
Rc为H和C1-C3烷基；
其中，R4为C6-C10芳基、含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-8元杂芳基，所述C6-C10芳基和5-8元杂芳基可非必须地被1个或多个选自卤素、C1-C6直链或支链烷氧基中的取代基所取代；
且所述卤素为氟、氯、溴或碘。
2.如权利要求1所述的式I化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，Ra和Rb都为H。
3.如权利要求1所述的式I化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，Rc为H。
4.如权利要求1所述的式I化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，Y为CH。
5.如权利要求1所述的式I化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，R1和R2彼此相同或不同，并各自独立地为H、-SO2R4、-COR4、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-8元杂芳基、取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的4-8元杂环基，或取代或未取代的5-6元杂环并C6-C10芳基；其中，所述取代基为1个或多个选自卤素、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基、C3-C8环烷基、氰基、NRaRb、C6-C10芳基、和含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-8元杂芳基；上述取代基中的C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基、C6-C10芳基、可非必须地进一步被一个或多个选自卤素、NRaRb和含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的4-8元杂环基中的取代基取代。
6.如权利要求1所述的式I化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，R1和R2与其相连接的氮原子一起形成3-8元杂环基、或5-8元杂芳基，或7-10元杂桥环，其中，所述3-8元杂环基、5-8元杂芳基和7-10元杂桥环各自独立地含有至少1个N和0-2个选自O或S中的杂原子并且含有至多3个杂原子；并且所述3-8元杂环基、5-8元杂芳基和7-10元杂桥环各自独立地可非必须地被一个或多个选自C1-C6直链或支链烷基、NRaRb、C3-C8环烷基、和含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的3-8元杂环基的取代基所取代。
7.如权利要求1所述的式I化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，R1和R2彼此相同或不同，并各自独立地为H、-SO2R4、-COR4、甲基、乙基、异丙基、正丁基、环己基、环己基甲基、甲氧基乙基、苯基、苯甲基、苯乙基、联苯基、2-甲氧基苯基、2,5-二甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、苯并[d][1,3]二噁唑基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-氰基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2-氟苯基、2-氯苯基，2-三氟甲基苯基、2-甲氧基-4-氟苯基、2-甲氧基-5-氟苯基、2-甲氧基-5-氯苯基、2-甲氧基-5-三氟甲基苯基、2-氨甲基苯基、2,4-二氟苯甲基、2-氯苯甲基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-吡啶基甲基、2-呋喃甲基、2-嘧啶基、2-哒嗪基、2-甲氧基-3-吡啶基、4-甲氧基-3-吡啶基、N-甲基哌嗪基、2-((二甲氨基)甲基)苯基、2-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯基、2-(2-(二甲氨基)丙氧基)苯基、2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基。
8.如权利要求1所述的式I化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，R1和R2与其相连接的氮原子一起形成哌嗪环、吡咯烷环、吡咯环、吗啉环、哌啶环、(1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷，并且上述环可非必须地被1-3个选自甲基、乙基、丙基、二甲氨基、环丙基、环戊胺基、吗啉基的取代基所取代。
9.如权利要求1所述的式I化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，R3为氢、氟、2-噻吩基、3-噻吩基。
10.如权利要求1所述的式I化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，R4为2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-噻吩基、3-吡啶基。
11.如权利要求1所述的式I化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，R1和R2中有一个为氢或C1-C4烷基。
12.如权利要求1所述的式I化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述的式I化合物选自下组：
Figure FDA0003619186100000031
Figure FDA0003619186100000041
Figure FDA0003619186100000051
Figure FDA0003619186100000061
Figure FDA0003619186100000071
Figure FDA0003619186100000081
13.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括：
(a)治疗有效量的如权利要求1所述的式I化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐，
以及任选的(b)药学上可接受的载体。
14.一种如权利要求1所述的式I化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备(i)治疗由I类组蛋白去乙酰化酶介导的疾病的药物组合物；(ii)I类组蛋白去乙酰化酶抑制剂。
15.如权利要求14所述的用途，其特征在于，所述的由I类组蛋白去乙酰化酶介导的疾病选自肿瘤和神经退行性类疾病。
16.如权利要求14所述的用途，其特征在于，所述的由I类组蛋白去乙酰化酶介导的疾病包括选自下组的疾病：
多发性骨髓瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、食管癌、结肠癌、髓母细胞瘤、急性粒细胞白血病、前列腺癌、肝细胞癌、肾细胞癌、宫颈癌、皮肤癌、卵巢癌、胰腺癌、缓解慢性淋巴细胞性白血病、间皮癌、T-细胞淋巴瘤、心脏肥大、慢性心力衰竭、炎症、心血管疾病、地中海贫血症、CNS病、自身免疫性疾病、和神经退行性疾病。
17.一种I类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于，含有抑制有效量的如权利要求1所述的式I化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐。
18.一种非治疗性和非诊断性的抑制I类组蛋白去乙酰化酶的方法，其特征在于，包括步骤：
(a)将I类组蛋白去乙酰化酶与权利要求1所述的式I化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐进行接触，从而抑制I类组蛋白去乙酰化酶的活性。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK3956324T3 (da) * 2019-04-17 2024-05-13 Quimatryx S L 1,3,4-oxadiazol-derivater som histondeacetylase-inhibitorer
CN112458087B (zh) * 2020-11-06 2021-06-08 华南师范大学 基于美洲大蠊HDAC1基因设计的dsRNA、其制备方法、编码基因及其应用
EP4274825A4 (en) * 2021-01-06 2025-12-24 Genosco Inc Selective inhibitors of protein kinases ROCK1 and ROCK2 and their uses
CN114957132A (zh) * 2021-02-20 2022-08-30 中国科学院上海药物研究所 含s构型的氨基苯甲酰胺基哒嗪酮类化合物、其制备方法、药物组合物及应用
WO2023102162A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Tango Therapeutics, Inc. Tgonovel hdac inhibitors and therapeutic use thereof
CN115417877B (zh) * 2022-09-20 2024-05-14 杭州师范大学 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备和在制备抗癌症药物上的应用
WO2024196841A1 (en) * 2023-03-21 2024-09-26 Athos Therapeutics, Inc. Vanin-1 inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004014379A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Isoquinoline derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
WO2012054332A1 (en) * 2010-10-18 2012-04-26 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
WO2013005049A1 (en) * 2011-07-07 2013-01-10 Cancer Research Technology Limited N- (2 -aminophenyl) benzamide derivatives as histone deacetylase inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004014379A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Isoquinoline derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
WO2012054332A1 (en) * 2010-10-18 2012-04-26 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
WO2013005049A1 (en) * 2011-07-07 2013-01-10 Cancer Research Technology Limited N- (2 -aminophenyl) benzamide derivatives as histone deacetylase inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Design, synthesis and biological evaluation of isoquinoline-based derivatives as novel histone deacetylase inhibitors;Wei Yang等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry》;20150704;第23卷;5881-5890 *

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