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CN107868036B - 一种多取代苯并[c,d]吲哚类化合物的合成方法 - Google Patents

一种多取代苯并[c,d]吲哚类化合物的合成方法 Download PDF

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CN107868036B CN201711430147.4A CN201711430147A CN107868036B CN 107868036 B CN107868036 B CN 107868036B CN 201711430147 A CN201711430147 A CN 201711430147A CN 107868036 B CN107868036 B CN 107868036B
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Abstract

本发明公开了一种多取代苯并[c,d]吲哚类化合物的合成方法，首先按照1:0.1‑0.5:1‑2的摩尔比取8‑炔基萘胺类化合物、催化剂和碱，将它们置于反应容器中，再在反应容器中加入溶剂至8‑炔基萘胺类化合物完全溶解；将反应容器置于0‑100oC油浴下搅拌反应0‑24h，冷却至室温后，经过硅藻土或硅胶粉过滤，滤渣用二氯甲烷冲洗2‑4次，合并滤液减压蒸馏除去溶剂；经硅胶色谱柱分离，减压蒸馏，即得。本发明采用“一锅一步法”合成多取代苯并[c,d]吲哚类化合物，减少了中间体分离纯化的工艺，操作方法简单，而且反应条件温和，反应选择性好，产率高，底物普适性广泛，反应原料简单易得，生产成本低廉，不仅适用于实验室小规模制备，还适用于工业化大规模生产。

Description

一种多取代苯并[c,d]吲哚类化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种合成一类新型含氮杂环类化合物的合成方法，尤其涉及一种多取代苯并[c,d]吲哚类化合物的合成方法。
背景技术
苯并[c,d]吲哚类衍生物是一类重要的有机化合物，它们在生物医药，农药，荧光材料、染料以及太阳能电池材料等行业得到十分广泛的应用。目前，已经公布了的合成多取代苯并[c,d]吲哚类化合物的方法较少，主要是包括以下几种。最常用的方法是以1,8-萘二甲酸酐为原料，首先和盐酸羟胺反应，进而和2,4-二硝基氯苯反应保护羟基，然后在NaOH的作用下得到苯并[c,d]吲哚-2-酮类化合物，最后经过缩合反应得到苯并[c,d]吲哚类衍生物。该类反应经过多步反应才能得到最终产物，该方法的缺陷是反应步骤多，反应条件苛刻，底物普适性窄(J.Med.Chem.1991,34,1925；J.Med.Chem.1992,35,663.)。Jung-NyoungHeo(Adv.Synth.Catal.2015,357,3197.)等人报道了由α,β-不饱和酮的锡试剂和2-吲哚酮类化合物发生偶联反应制备原料，进而在脯氨酸的催化下环化芳构化实现苯并[c,d]吲哚类衍生物的合成。该方法中反应条件苛刻，需要低温至-78℃，高温至150℃。而且锡试剂毒性比较大，具有一定危害性。AiwenLei(Chem.Commun.2016,52,13307.)等人报道了由N,N-二甲基萘胺类化合物出发，使用氯化钯和一水合醋酸铜为催化剂，一氧化碳作为碳源生成苯并[c,d]吲哚-2-酮类化合物的方法。进而可以通过缩合反应转化为其他苯并[c,d]吲哚类衍生物。该方法中底物普适性不是很广泛，产率中等，而且使用毒性的一氧化碳氛围，具有一定的危险性。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供了一种多取代苯并[c,d]吲哚类化合物的合成方法。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：一种多取代苯并[c,d]吲哚类化合物的合成方法，该方法具体为:按照1:0.1-0.5:1-2的摩尔比取8-炔基萘胺类化合物、催化剂和碱，将它们置于反应容器中，再在反应容器中加入溶剂至8-炔基萘胺类化合物完全溶解；将反应容器置于0-100℃油浴下搅拌反应0-24h，冷却至室温后，经过硅藻土或硅胶粉过滤，滤渣用二氯甲烷冲洗2-4次，合并滤液减压蒸馏除去溶剂；经硅胶色谱柱分离，减压蒸馏，即得产物多取代苯并[c,d]吲哚类化合物。
进一步地，所述8-炔基萘胺类化合物为N-烷基-8-炔基萘胺类化合物、N-磺酰基-8-炔基萘胺类化合物、N-酰基-8-炔基萘胺类化合物；溶剂采用非质子性溶剂。
进一步地，所述非质子性溶剂为乙腈、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺或二甲亚砜。
进一步地，所述非质子性溶剂为乙腈。
进一步地，所述催化剂为Ag2O、AgOAc、AgNO3、AgCF3COO、AgCF3SO3、Cu(OAc)2·H2O、Cu(OAc)2、Cu(acac)2、CuBr2、CuSO4、CuF2、Cu(OTf)2、Cu(NO3)2·3H2O、CuCl2·2H2O、CuI、CuBr、CuCl、Cu2O、Pd(OAc)2或PdCl2。所述催化剂优选为AgCF3SO3。
进一步地，所述碱可以为NaOMe、Cs2CO3、K2CO3、KOH、K3PO4、t-BuOK、Na2CO3、NaHCO3、KHCO3、NaOAc、NaOH、NaNH2、DBU、TBD、哌啶或吡啶。
所述碱优选为K2CO3。
进一步地，所述反应温度为0℃、10℃、20℃、25℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃或100℃。
所述反应温度优选为25℃。
进一步地，所述8-炔基萘胺类化合物、催化剂和碱的摩尔比优选为1:0.1:1.2。
本发明的有益效果是：本发明采用“一锅一步法”合成多取代苯并[c,d]吲哚类化合物，该反应操作方法简单，反应条件温和，室温下反应就能取得优良的产率，反应原料易得，使用催化量的AgCF3SO3为催化剂，生产成本低廉，不仅适用于实验室小规模制备，还适用于工业化大规模生产。而且该反应减少了中间体分离纯化的工艺，本发明以8-炔基萘胺类化合物为起始原料，以AgCF3SO3为催化剂；反应原料简单易得，方便于多取代苯并[c,d]吲哚类化合物库的建立，为多取代苯并[c,d]吲哚类化合物药物的活性筛选提供了很好的方法，而且多取代苯并[c,d]吲哚类化合物还具有固体荧光性能，为寻找新型荧光分子提供了帮助。进一步的，可以将多取代苯并[c,d]吲哚类化合物转化为更多有生物活性的分子。
具体实施方式
多取代苯并[c,d]吲哚类化合物结构如下所示：
其中：R1＝Ph，R2＝Ph，R3＝H；R1＝Me，R2＝Ph，R3＝H；R1＝Et，R2＝Ph，R3＝H；R1＝H，R2＝Ph，R3＝H；R1＝allyl，R2＝Ph，R3＝H；R1＝Benzyl，R2＝Ph，R3＝H；R1＝acetyl，R2＝Ph，R3＝H；R1＝benzoyl，R2＝Ph，R3＝H；R1＝2-chlorobenzoyl，R2＝Ph，R3＝H；R1＝benzenesulfonyl，R2＝Ph，R3＝H；R1＝p-toluenesulfonyl，R2＝Ph，R3＝H；R1＝methylsulfonyl，R2＝Ph，R3＝H；R1＝p-toluenesulfonyl，R2＝p-methylphenyl，R3＝H；R1＝p-toluenesulfonyl，R2＝p-chlorophenyl，R3＝H；R1＝p-toluenesulfonyl，R2＝p-fluorophenyl，R3＝H；R1＝p-toluenesulfonyl，R2＝1-naphthyl，R3＝H；R1＝p-toluenesulfonyl，R2＝cyclopropyl，R3＝H；R1＝p-toluenesulfonyl，R2＝n-butyl，R3＝H；R1＝p-toluenesulfonyl，R2＝H，R3＝H；R1＝p-toluenesulfonyl，R2＝Ph，R3＝Br；R1＝p-toluenesulfonyl，R2＝Ph，R3＝Ph.
本发明的合成方法是采用“一锅一步法”的合成方式，具体为：按照1:0.1-0.5:1-2的摩尔比取8-炔基萘胺类化合物、催化剂和碱，将它们置于反应容器中，再在反应容器中加入溶剂2-10毫升至8-炔基萘胺类化合物完全溶解；将反应容器置于0-100℃油浴下搅拌反应0-24h，冷却至室温后，经过硅藻土或硅胶粉过滤，滤渣用二氯甲烷冲洗2-4次，合并滤液减压蒸馏除去溶剂；经硅胶色谱柱分离，减压蒸馏，即得产物多取代苯并[c,d]吲哚类化合物。
本合成方法中，8-炔基萘胺类化合物可以为N-烷基-8-炔基萘胺类化合物、N-磺酰基-8-炔基萘胺类化合物、N-酰基-8-炔基萘胺类化合物。溶剂可以采用非质子性溶剂，如乙腈、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺或二甲亚砜中的一种或多种。其中最好的为乙腈。催化剂可以为Ag2O、AgOAc、AgNO3、AgCF3COO、AgCF3SO3、Cu(OAc)2·H2O、Cu(OAc)2、Cu(acac)2、CuBr2、CuSO4、CuF2、Cu(OTf)2、Cu(NO3)2·3H2O、CuCl2·2H2O、CuI、CuBr、CuCl、Cu2O、Pd(OAc)2和PdCl2中的一种或多种，其中最好的催化剂为AgCF3SO3。所述碱可以为NaOMe、Cs2CO3、K2CO3、KOH、K3PO4、t-BuOK、Na2CO3、NaHCO3、KHCO3、NaOAc、NaOH、NaNH2、DBU、TBD、哌啶和吡啶中的一种或多种，其中最好的碱为K2CO3。8-炔基萘胺类化合物、催化剂和碱的摩尔比优选为1:0.1:1.2。
下面通过具体的实施例子进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施范例之中。
表一给出了实施例1-8中多取代苯并[c,d]吲哚类化合物的结构。
表1多取代苯并[c,d]吲哚类化合物实施例1-10
实施例 R<sub>1</sub> R<sub>2</sub> R<sub>3</sub>
1 Ts p-chlorophenyl H
2 2-chlorobenzoyl p-chlorophenyl H
3 acetyl p-chlorophenyl H
4 allyl p-chlorophenyl H
5 Ts p-methylphenyl H
6 Ts p-fluorophenyl H
7 Ts 1-naphthyl H
8 Ts cyclopropyl H
实施例1
室温下在圆底烧瓶中依次加入N-Ts-8-对氯苯基萘胺(0.1mmol),AgCF3COO(0.01mmol)，K2CO3(0.12mmol)和CH3CN(2ml)，之后在油浴25℃下搅拌反应直至N-Ts-8-对氯苯基萘胺反应完全。反应结束后，经过硅藻土或硅胶粉过滤，滤渣用二氯甲烷冲洗2-4次，合并滤液减压蒸馏除去溶剂；经硅胶色谱柱分离，减压蒸馏，收率为87％，鉴定结果为：
Yellowsolid,37.5mg.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.70(dd,J＝6.5,1.4Hz,1H),7.52(dd,J＝7.9,3.4Hz,1H),7.50–7.45(m,2H),7.43–7.34(m,4H),7.28(d,J＝8.3Hz,2H),6.92(s,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,2H),2.12(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ144.54,141.86,138.91,135.31,134.85,133.64,132.79,131.56,131.12,130.15,129.05,128.94,128.71,128.59,127.98,124.79,122.14,117.82,115.63,113.96,21.73.HRMScalcdforC25H19Cl NO2S(M+H):432.0825,found432.0829.
实施例2
室温下在圆底烧瓶中依次加入N-2-氯苯甲酰基-8-对氯苯基萘胺(0.5mmol),AgOAc(0.25mmol)，Cs2CO3(0.5mmol)和二甲亚砜(5ml),之后在油浴100℃下搅拌反应直至N-2-氯苯甲酰基-8-对氯苯基萘胺反应完全。反应结束后，经过硅藻土或硅胶粉过滤，滤渣用二氯甲烷冲洗2-4次，合并滤液减压蒸馏除去溶剂；经硅胶色谱柱分离，减压蒸馏，收率为75％，鉴定结果为：
Yellowsolid,32.4mg.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.73–7.61(m,2H),7.58(dd,J＝6.0,2.5H z,1H),7.50–7.47(m,2H),7.44–7.36(m,5H),7.33–7.18(m,3H),7.17–7.09(m,1H),7.07(d,J＝7.3Hz,1H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ167.18,140.17,139.95,138.65,137.03,135.03,133.76,131.89,131.38,130.72,130.55,129.86,129.61,129.21,129.09,128.97,128.65,128.13,125.73,120.82,119.41,117.02,109.16.HRMScalcdforC25H16Cl2NO(M+H):416.0609,found416.0608.
实施例3
室温下在圆底烧瓶中依次加入N-乙酰基-8-对氯苯基萘胺(0.2mmol),AgCF3COO(0.06mmol)，Na2CO3(0.3mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(3ml),之后在油浴30℃下搅拌反应直至N-乙酰基-8-对氯苯基萘胺反应完全。反应结束后，经过硅藻土或硅胶粉过滤，滤渣用二氯甲烷冲洗2-4次，合并滤液减压蒸馏除去溶剂；经硅胶色谱柱分离，减压蒸馏，收率为78％，鉴定结果为：
Yellowsolid,25.8mg.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(s,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,1H),7.49–7.46(m,2H),7.45–7.38(m,5H),7.29(t,J＝7.8Hz,1H),7.04(d,J＝7.4Hz,1H),2.73(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.79,140.52,140.43,135.31,133.68,131.64,131.25,130.65,129.65,128.65,128.62,128.38,125.60,120.56,119.41,117.22,109.72,27.89.HRMScalcdf orC20H15ClNO(M+H):320.0842,found320.0841。
实施例4
室温下在圆底烧瓶中依次加入N-烯丙基-8-对氯苯基萘胺(0.3mmol),Cu(OAc)2(0.09mmol)，NaOMe(0.4mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(4ml),之后在油浴40℃下搅拌反应直至N-烯丙基-8-对氯苯基萘胺反应完全。反应结束后，经过硅藻土或硅胶粉过滤，滤渣用二氯甲烷冲洗2-4次，合并滤液减压蒸馏除去溶剂；经硅胶色谱柱分离，减压蒸馏，收率为81％，鉴定结果为：
Yellowsolid,26.0mg.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(dd,J＝12.1,7.7Hz,2H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.39–7.27(m,4H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),6.42(d,J＝7.2Hz,1H),6.00–5.89(m,2H),5.25(s,1H),5.21(d,J＝5.0Hz,1H),4.46–4.39(m,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ144.92,142.81,135.98,132.43,132.26,132.21,131.40,130.45,129.33,129.21,128.28,128.18,125.71,119.26,116.96,115.19,102.31,98.93,45.54.HRMScalcdforC21H17ClN(M+H):318.1050,found318.1048。
实施例5
室温下在圆底烧瓶中依次加入N-Ts-8-对甲基苯基萘胺(0.4mmol),Cu(OTf)2(0.12mmol)，KOH(0.5mmol)和N-甲基吡咯烷酮(5ml),之后在油浴50℃下搅拌反应直至N-Ts-8-对甲基苯基萘胺反应完全。反应结束后，经过硅藻土或硅胶粉过滤，滤渣用二氯甲烷冲洗2-4次，合并滤液减压蒸馏除去溶剂；经硅胶色谱柱分离，减压蒸馏，收率为82％，鉴定结果为：
Yellowsolid,35.8mg.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝8.1Hz,2H),7.70(d,J＝6.9Hz,1H),7.52–7.42(m,3H),7.39(d,J＝2.9Hz,1H),7.29(d,J＝8.3Hz,2H),7.26–7.21(m,3H),6.96(s,1H),6.81(d,J＝8.3Hz,2H),2.39(s,3H),2.11(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ144.31,142.09,138.16,137.66,135.75,133.34,132.88,131.12,130.39,130.24,129.11,129.00,128.83,128.59,128.00,124.21,121.92,119.51,115.18,113.78,21.88,21.69.HRMScalcdforC26H22NO2S(M+H):412.1371,found412.1370。
实施例6
室温下在圆底烧瓶中依次加入N-Ts-8-对氟苯基萘胺(1.0mmol),PdCl2(0.1mmol)，NaOH(1.4mmol)和二甲亚砜(10ml),之后在油浴70℃下搅拌反应直至N-Ts-8-对氯苯基萘胺反应完全。反应结束后，经过硅藻土或硅胶粉过滤，滤渣用二氯甲烷冲洗2-4次，合并滤液减压蒸馏除去溶剂；经硅胶色谱柱分离，减压蒸馏，收率为82％，鉴定结果为：
Yellowsolid,36.9mg.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(t,J＝6.8Hz,2H),7.70(d,J＝6.7Hz,1H),7.54–7.44(m,3H),7.42–7.36(m,2H),7.29(d,J＝7.2Hz,2H),7.10(t,J＝8.4Hz,2H),6.93(s,1H),6.81(d,J＝7.7Hz,2H),2.10(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ162.38(JC-F＝247.0H z),144.48,141.88,138.19,135.38,132.72,132.39(JC-F＝4.0Hz),132.13,132.05,131.08,130.14,128.82(JC-F＝13.0Hz),128.89,127.94,124.55,122.08,118.08,115.44(JC-F＝7.0Hz),115.25,113.86,21.67.HRMScalcdforC25H19FNO2S(M+H):416.1121,found416.1123。
实施例7
室温下在圆底烧瓶中依次加入N-Ts-8-萘基萘胺(0.6mmol),Ag2O(0.2mmol)，DBU(0.6mmol)和CH3CN(4ml),之后在油浴40℃下搅拌反应直至N-Ts-8-萘基萘胺反应完全。反应结束后，经过硅藻土或硅胶粉过滤，滤渣用二氯甲烷冲洗2-4次，合并滤液减压蒸馏除去溶剂；经硅胶色谱柱分离，减压蒸馏，收率为86％，鉴定结果为：
Yellowsolid,38.4mg.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝8.3Hz,1H),8.07(d,J＝7.2Hz,1H),7.92(d,J＝8.1Hz,1H),7.84(d,J＝8.1Hz,1H),7.75–7.71(m,1H),7.64–7.58(m,2H),7.56–7.55(m,1H),7.55–7.51(m,5H),7.48–7.44(m,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),6.87(d,J＝8.2Hz,2H),2.16(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ144.32,142.09,140.01,135.16,134.13,133.93,133.54,132.23,131.24,129.99,129.26,129.08,129.00,128.90,128.32,128.12,127.78,126.41,125.97,125.91,124.84,124.63,121.63,115.81,114.87,113.33,21.75.HRMScalcdf orC29H22NO2S(M+H):448.1371,found448.1367。
实施例8
室温下在圆底烧瓶中依次加入N-Ts-8-环丙基萘胺(0.5mmol),Pd(OAc)2(0.06mmol)，Cs2CO3(0.7mmol)和二甲亚砜(5ml),之后在油浴60℃下搅拌反应直至N-Ts-8-环丙基萘胺反应完全。反应结束后，经过硅藻土或硅胶粉过滤，滤渣用二氯甲烷冲洗2-4次，合并滤液减压蒸馏除去溶剂；经硅胶色谱柱分离，减压蒸馏，收率为73％，鉴定结果为：
Yellowsolid,28.5mg.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝6.9Hz,1H),7.48–7.39(m,3H),7.35(d,J＝8.3Hz,2H),7.32–7.27(m,1H),7.13(d,J＝7.1Hz,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,2H),5.45(d,J＝10.4Hz,1H),2.73–2.57(m,1H),2.14(s,3H),1.13–1.06(m,2H),0.67–0.61(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ144.24,137.84,133.34,131.17,130.54,129.71,129.00,128.79,128.64,128.05,127.94,127.50,123.36,121.51,113.87,113.26,21.75,13.34,9.29,8.76.HR MScalcdforC22H20NO2S(M+H):362.1215,found362.1211。
上述实施例用来解释说明本发明，而不是对本发明进行限制，在本发明的精神和权利要求的保护范围内，对本发明作出的任何修改和改变，都落入本发明的保护范围。

Claims (2)

1.一种多取代苯并[c,d]吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，该方法具体为：按照1:0.1-0.5:1-2的摩尔比取8-炔基萘胺类化合物、催化剂和碱，将它们置于反应容器中，再在反应容器中加入溶剂至8-炔基萘胺类化合物完全溶解；将反应容器置于0-100℃油浴下搅拌反应0-24h，冷却，经过硅藻土或硅胶粉过滤，滤渣用二氯甲烷冲洗2-4次，合并滤液减压蒸馏除去溶剂；经硅胶色谱柱分离，减压蒸馏，即得产物多取代苯并[c,d]吲哚类化合物；
所述8-炔基萘胺类化合物为N-烷基-8-炔基萘胺类化合物、N-磺酰基-8-炔基萘胺类化合物或N-酰基-8-炔基萘胺类化合物；溶剂采用非质子性溶剂；
所述非质子性溶剂为乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜；
所述催化剂为AgOAc或AgCF3COO；
所述碱为Cs2CO3、K2CO3或Na2CO3；
所述反应温度为25℃、30℃或100℃。
2.根据权利要求1所述多取代苯并[c,d]吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，所述8-炔基萘胺类化合物、催化剂和碱的摩尔比优选为1:0.1:1.2。
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