CN107847676A - 药物输送装置 - Google Patents
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Abstract
药物输送装置(1),其包括壳体(4),所述壳体(4)保持:用于输送主药剂的主药物输送组件(2),其具有构造成以螺旋移动旋转以设定主药剂的剂量的主剂量设定构件;和用于输送副药剂的副药物输送组件。剂量刻度盘(12)能够沿着轴线方向在第一位置和第二位置之间移动,并且在从从第一位置到第二位置移动时关于所述壳体(4)在旋转方向上被约束,并且在第二位置中在旋转方向上被约束于所述主剂量设定构件,用于设置主药剂的剂量。副药物输送组件(2)的副驱动套筒(16)用于分配副药剂。所述剂量刻度盘和所述副驱动套筒能够联接以用于剂量设定。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于注射来自分开的药剂药筒的两种或更多种药剂的药物输送装置,其具有主药物输送组件和副药物输送组件。
背景技术
一些疾病状态需要用一种或多种不同药剂治疗。一些药物化合物需要彼此以指定关系输送以输送最佳治疗剂量。这里,组合治疗可为合意的,但在单个制剂中是不可能的,因为例如但不局限于稳定性、受损的治疗性能和毒理学。
例如,在一些示例中,用长效胰岛素和来源于高血糖素原基因的转录产物的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)治疗糖尿病可能是有益的。GLP-1在体内被发现,并且被肠L细胞分泌为胃肠激素。GLP-1具有使其(及其类似物)成为潜在糖尿病治疗的深入研究主题的若干生理学特性。药剂组合的另一示例是与用于治疗骨关节炎的药剂联合给药止痛药。例如,不可调节的固定剂量的麻醉剂可以与预防例如类风湿性关节炎的可调节剂量的炎性药剂组合。
上述类型的药物输送装置通常应用在由无正式医疗培训的人员进行日常注射的情形中。这在患有糖尿病等(例如,骨关节炎)的患者中越来越普遍。自我治疗使得这些患者能够对其疾病进行有效管理。
基本上有两种类型的药物输送装置:可复位装置(即,可重用);和不可复位(即一次性)装置。例如,一次性笔式输送装置被作为整装式装置供给。这些整装式装置不具有可移除的预填充药筒。相反,在不破坏装置本身的情况下,无法从这些装置移去预填充药筒并更换。因此,这些一次性装置不必具有可复位的剂量设定机构。本发明能够应用于两种类型的装置,即应用于一次性装置以及可重用装置。
在组合治疗中,主药剂和副药剂以指定关系输送,以输送最佳治疗剂量。通用类型的注射装置通常包括保持有两个或更多个药物输送组件的壳体。这些装置包括用于分配主药剂(如长效胰岛素)的主药物输送组件,以及用于分配副药剂(如GLP-1)的副药物输送组件。一些类型的药物传送组件包括诸如药筒保持器的隔室,用于容纳可更换的药剂容器,如存储药剂的药筒。
在一些示例中,取决于患者或者治疗阶段,有效治疗要求对组成所述组合治疗的药剂在量和/或比例上的变化。例如,患者可需要与可调节的可变剂量的主药剂组合的不可调节的固定剂量的副药剂。
实施药剂的组合输送可能需要顺序输送一个或多个剂量,其中将两个药剂之一注射到人体,之后输送另一药剂。这样的治疗可利用包括有两个独立的分配机构的装置进行,所述两个独立的分配机构彼此独立地致动以使得所述分配机构被连续致动。但是,这些装置是用户难以操纵的。
GB 2 488 735 A描述了一种用于经由单个分配接口同步输送至少两个药剂的药物输送装置。该装置包括剂量设定机构、驱动机构,和具有第一部段和第二部段的分开的心轴,其中第一部段在操作上联接到容纳第一药剂的第一药筒,并且其中第二部段在操作上联接到包含第二药剂的第二药筒,第二药筒并靠第一药筒布置。触发器对装置的激活在远侧方向上驱使分开的心轴,由此导致装置输送第一和第二药剂的相应剂量。在一个实施例中,剂量设定器的旋转设置第一药剂的剂量,并卷紧扭转弹簧。联合器具有第一齿轮和第二齿轮。在剂量设定期间,齿轮不旋转。在剂量注射期间,在弹簧的力的作用下,第一齿轮使第二齿轮旋转,并且心轴的部段被驱动以分配药剂。
存在为用户提供注射装置的强烈需要,所述注射装置具有允许更安全更便捷地设置存储于分开隔室中的药剂的两个剂量的易于使用的装置。
发明内容
上述目的通过具有根据权利要求1的特征的药物输送装置解决。
本发明特别适用于构造用于可更换药筒的药物输送装置。例如,通过从壳体主体拆去药筒保持器,用户可用新药筒更换空药筒。然后,可将药筒保持器再附接到壳体主体。但是,本发明还包括通常在药剂药筒内容物分配之后由用户丢弃的一次性药物输送装置。
通用类型的药物输送装置也称为双药筒药物输送装置,并包括壳体,所述壳体保持用于输送主药剂的主药物输送组件和用于输送副药剂的副药物输送组件,其中所述主药物输送组件包括主剂量设定构件、诸如配量套筒,所述主剂量设定构件构造成通常在第一旋转方向上以螺旋移动旋转,并且相对于壳体在近侧方向上移位以设置要分配的主药剂的剂量。所述副药物输送组件用于输送副药剂。
所述副药物输送组件可包括在此称为副驱动套筒的驱动套筒,以及具有第一和第二螺纹部分的导螺杆,其中所述第一螺纹部分与固定在装置的壳体中的螺纹螺纹接合,从而导螺杆的旋转使得所述导螺杆沿远侧方向移位。在所述导螺杆的端部上,可设有用于使药剂药筒中的塞子移位的轴承。
第二螺纹部分与所述驱动套筒的内螺纹螺纹接合,其中所述第二螺纹部分形成在柔性臂上,使得所述驱动套筒的在近侧方向上的移动导致所述柔性臂偏转,优选地向内偏转,并导致所述副驱动套筒相对于所述导螺杆移动。当所述驱动套筒在远侧方向上移动时,这一螺纹接合导致所述导螺杆旋转并在远侧方向上移位,因为所述柔性臂不偏转。
导螺杆的螺纹可以是旋向相反的。驱动套筒、导螺杆和插入件(其可为导螺杆螺母)的相互作用导致驱动套筒行进的线性位移对所述导螺杆的线性位移的机械减速。所述驱动套筒设计为使得其能够关于壳体在轴向上行进,但不能旋转。在所述导螺杆的近端上的螺纹形成在所述柔性臂上,并且其与之协作的、驱动套筒的螺纹形式可以在一侧上倾斜。为设定要分配的副药剂的剂量,所述驱动套筒相对于壳体在近侧方向上轴向移动。在设定时,所述柔性臂偏转使得所述副驱动套筒相对于所述导螺杆在近侧方向上移动。所述副药剂的设定剂量通过使副驱动套筒在轴向上沿着远侧方向移动而使其返回到它的起始位置,而被分配。在这一作用下,所述驱动套筒的螺纹形式接合导螺杆的柔性臂,并且导致导螺杆旋转。由于所述导螺杆螺纹联接到导螺杆螺母,其通过这一螺纹推进以分配副药剂的设定剂量。所述导螺杆推进与第一和第二螺纹的导程之间的关系相对应的距离。
剂量刻度盘能够相对于所述主剂量设定构件在轴线方向上在第一位置和第二位置之间移动,其中所述剂量刻度盘螺纹联接到所述副驱动套筒,以使所述剂量刻度盘的旋转导致所述剂量刻度盘相对于所述副驱动套筒在轴线方向上移动,其中所述剂量刻度盘构造为使得所述剂量刻度盘(在所述第一位置中以及)在所述主剂量设定构件处于零单位剂量位置时当沿着近侧方向从所述第一位置到所述第二位置移动时,关于所述壳体在旋转方向上被约束,从而设置副药剂的剂量,并且使得所述剂量刻度盘在所述第二位置中在旋转方向上被约束于所述主剂量设定构件,而相对于壳体自由旋转,从而设置主药剂的剂量。当尚未设定主药剂的剂量时,主剂量设定构件处于零单位剂量位置,即主剂量设定构件的最远侧位置。因此,当用户直接拉起所述剂量刻度盘时,设置副药剂的剂量。当用户旋转剂量刻度盘时,设置主药剂的剂量。
借助于所述剂量刻度盘,用户能够使用拉起动作以设置副药剂的剂量,其中所述剂量刻度盘在第一阶段期间的轴向移动不导致所述主药物输送组件中的任何剂量设定。通过所述剂量刻度盘在第二位置中的旋转,用户能够设置要分配的主药剂的剂量在第二位置中的旋转以所述剂量刻度盘和所述副驱动套筒之间的相对轴向位移而设置主药剂的剂量,不影响所述副驱动套筒的轴向位置。所述剂量刻度盘可永久性地键接到所述主剂量设定构件。所述剂量刻度盘也可设有在第二位置中与所述主剂量设定构件上的相应的花键特征部接合的花键特征部,诸如定量(dose)。所述副驱动套筒在旋转方向上被约束于所述壳体,相对于壳体不能旋转但能沿轴向移位。
所述壳体可保持药物输送组件,其中药物输送组件紧邻于彼此安放。在远侧部段上,可附接具有两个药剂的药剂药筒。所述药物输送组件分别地包括活塞杆、导螺杆类或类似构造,用以在分配期间在远侧方向上移位,从而使相应的药剂药筒中的塞子移位。“2转1”针适配器可附接到壳体。在优选实施例中,这一适配器是一次性部件;但是,它有益地设计为使得它能够在必须报废之前可再用于多次注射。所述输送针可在每次注射之后更换。所述输送针可附接到与适配器一体的毂盘。适配器包括两个针,该两个针分别构造用于与两个药剂药筒中的一个和注射针流体连通。
在EP 1 603 610 A1中描述了可作为主药物输送组件保持在壳体中的合适的药物输送组件,该文献通过提述并入本文。在这种装置中,如稍后描述的修改是可能的。所述主药物输送组件包括剂量刻度盘套筒,以作为能够联接到剂量刻度盘的剂量设定构件。所述主药物输送组件包括活塞杆,活塞杆具有在第一(远侧)端上的第一螺纹部分和在第二(近侧)端上的第二螺纹部分。第一螺纹和第二螺纹反向布置。提供有具有螺纹插入件的插入件,该螺纹插入件与活塞杆的第一螺纹部分螺纹接合。驱动套筒围绕活塞杆延伸。驱动套筒是大致圆筒形的。驱动套筒在第一(远侧)端上设有第一径向延伸凸缘。第二径向延伸凸缘设置成从第一凸缘沿着驱动套筒隔开一段距离。在驱动套筒的外部上设有在第一凸缘和第二凸缘之间延伸的中间螺纹。螺旋状凹槽沿着驱动套筒的内表面延伸。活塞杆的第二螺纹适合于在螺旋状凹槽内工作。
在驱动套筒的近端和设置在驱动套筒的近端上的延长部之间形成突肩。所述延长部与驱动套筒的其余部分相比具有减小的内径和外径。延长部的第二端设有径向向外指向的凸缘。
围绕所述驱动套筒在驱动套筒和剂量设定构件之间布置有离合器,所述离合器构造为剂量刻度盘或剂量设定套筒。所述剂量刻度盘套筒在剂量设定期间以螺旋移动、即旋转位移和轴向位移的组合而旋转。所述剂量刻度盘套筒设置为在离合器的外侧且在主壳体的径向向内。螺旋状凹槽设置成围绕所述剂量刻度盘套筒的外表面,以接合所述壳体提供的螺旋状肋。所述剂量刻度盘套筒上的螺旋状凹槽和驱动套筒中的螺旋状凹槽具有相同的导程。这允许所述剂量刻度盘套筒以相同速率从所述主壳体和所述驱动套筒延伸,爬升柱塞杆。
所述离合器是圆柱形的,在远端上设有一系列锯齿。朝向所述离合器装置的近端布置有径向向内指向的凸缘。所述离合器装置的凸缘布置在驱动套筒的突肩和延长部的径向向内指向的凸缘之间。所述离合器装置的近端设有多个犬齿,所述多个犬齿适于与所述剂量刻度盘套筒的第二端接合。所述离合器通过花键键接到所述驱动套筒,以阻止离合器和驱动套筒之间的相对旋转。
卡嗒发声器弹簧布置成与所述驱动套筒的近侧凸缘相邻,并花键连接到所述壳体。所述卡嗒发声器弹簧具有在近侧方向上延伸的柔性臂,用以接合离合器的锯齿。剂量刻度盘抓握部固定到所述剂量刻度盘套筒,以阻止在两者之间的相对移动。所述剂量刻度盘抓握部设有中央开口。大体“T”截面的分配按钮设置在笔式注射器的第二端上。按钮的芯柱可穿过剂量刻度盘抓握部中的开口延伸。
通过使剂量刻度盘套筒旋转的剂量刻度盘的旋转,执行剂量设定。当已经拔选了期望剂量时,用户然后可以通过释放对按钮的按压而分配这一剂量。所述按钮接合所述离合器,并且使得所述离合器相对于剂量刻度盘套筒沿轴向移位以导致犬齿脱离。但是,所述离合器装置保持被旋转键合到所述驱动套筒。所述剂量刻度盘套筒和关联的剂量刻度盘抓握部现在自由旋转(通过位于螺旋状凹槽中的螺旋状肋引导)。
所述轴向移动使所述卡嗒发声器弹簧的柔性臂变形,并确保锯齿不能在分配期间超运。这将离合器在旋转方向上锁定到主壳体,并阻止驱动套筒相对于主壳体旋转,但其仍相对于它在轴向上自由移动。这一变形接着在从按钮移去压力时,用以将离合器推回到近侧方向,以复位离合器和剂量刻度盘套筒之间的连接。
所述驱动套筒的纵向轴向移动导致活塞杆旋转穿过插入件中的开口,由此推进药筒中的活塞。在本发明的意义上,上述的药物输送组件的刻度盘抓握部可形成相应的剂量设定构件。当然,所述剂量刻度盘也可形成所述主剂量设定构件。
根据本发明的另外实施例,所述剂量刻度盘构造为至少部分地包围所述主剂量设定构件的套筒。
根据本发明的另外实施例,所述主剂量设定构件与设置在壳体中或设置在具有与副驱动套筒和剂量刻度盘之间的螺纹接合相同的导程的插入件上的螺纹螺纹接合。
根据本发明的另一实施例,所述剂量刻度盘在所述第一位置中在轴向上花键连接到所述壳体,并且在所述第二位置中花键连接到所述主剂量设定构件。
为确定在组合治疗处理中不会被用户影响的固定剂量,可以提供止挡以限制所述副驱动套筒在近侧方向上的轴向行进,其中所述副驱动套筒在所述剂量刻度盘到达第二位置时到达所述止挡。
为阻止所述副药剂的输送直至已经设定了主药剂的剂量,本发明另一实施例包括锁定元件,该锁定元件构造成在所述剂量刻度盘相对于所述主剂量设定构件从第一位置到第二位置移动时接合所述副驱动套筒,使得阻止所述副驱动套筒在远侧方向上的移动,其中所述剂量刻度盘阻止所述锁定元件脱离所述副驱动套筒,其中所述剂量刻度盘构造为使得所述剂量刻度盘在第二位置中用以设定主药剂的剂量的旋转允许所述锁定元件脱离所述驱动套筒,从而允许所述驱动套筒在远侧方向上的位移。
所述锁定元件可构造为在壳体中设置的挠曲肋,所述挠曲肋构造成接合所述副驱动套筒的在远侧方向上取向的表面,使得阻止所述副驱动套筒在远侧方向上的移动,根据另一实施例,所述驱动套筒具有倾斜表面,该倾斜表面构造成使所述挠曲肋偏转以使所述副驱动套筒自由地向远侧移动,其中在所述剂量刻度盘的第二位置中,所述剂量刻度盘阻止所述挠曲肋偏转,直至所述剂量刻度盘已经旋转。开始所述剂量刻度盘设置主药剂的剂量的旋转可允许所述柔性肋偏转。
根据本发明的另一实施例,所述剂量刻度盘花键连接到设置在所述壳体中的肋,直至所述剂量刻度盘已经从第一位置移动到第二位置。该肋阻止所述剂量刻度盘的旋转,且因此阻止设置主药剂的剂量。由此,用户动作总是包括设置副药剂的剂量。所述剂量刻度盘上的柔性臂可以接合壳体中的肋,以锁定剂量刻度盘防止旋转,其中所述剂量刻度盘在第二位置中脱离所述肋。
根据本发明的另一实施例,所述主剂量设定构件构造成在主药剂的分配期间,以螺旋移动在远侧方向上移动,其中所述剂量刻度盘构造成在主药剂的分配之后再接合所述肋。为此,所述剂量刻度盘可具有以卡扣动作接合所述肋的柔性元件。由此,在分配之后,所述装置再次处于需要用户拉起所述剂量刻度盘的状态。
根据本发明的另一实施例,所述药物输送装置包括剂量按钮,所述剂量按钮布置在所述剂量刻度盘中,以此方式使得所述剂量按钮在远侧方向上的位移导致所述剂量刻度盘从第二位置沿着远侧方向移动到所述第一位置,从而分配副药剂的设定剂量,并且以此方式使得当所述剂量刻度盘处于第一位置时,所述剂量按钮接合所述主药物输送组件的分配按钮,使得所述剂量按钮在远侧方向上的进一步移动导致分配主药剂的设定剂量。
根据另外的实施例,所述药物输送装置包括主药剂药筒和副药剂药筒,其中所述主药剂药筒联接到所述主药物输送组件,并且所述副药剂药筒联接到所述副药物输送组件,并且其中所述副药剂药筒和副药剂药筒容纳药剂。所述药筒可收容在至少部分透明的药筒保持器中。
根据本发明的另外实施例,所述药物输送装置构造为一次性装置。
所述主剂量设定构件可构造为在其上设有剂量刻度的数字套筒。为指示设定剂量,所述数字套筒的剂量刻度可结合有两个数字行,其中一个数字行指示主药剂的设定剂量,另一数字行指示副药剂的设定剂量。
所述装置有效地防止主药剂或副药剂的单一加药,并且确保在能够施用主药剂之前接收副药剂的固定剂量。
所述装置有效地促进相继地施用所述药剂,从而防止彼此混合,这确保各药剂单独地提供其预期效果,而无彼此相互作用。
在可调节剂量之前施用不可调节的固定剂量的作用是有益的,例如当施用不可调节的固定剂量的麻醉剂以提供痛苦缓解并将其与预防例如类风湿性关节炎的可调节剂量的炎症性药剂组合时。由此,通过预先施用局部麻醉剂,能够减轻药剂的痛苦施用。另一示例将是对于患有糖尿病的患者的组合治疗,这些患者在组合治疗中需要固定剂量的GLP-1和单独剂量的长效胰岛素。
如本文中使用的,术语“药剂”优选地意指含有至少一种药学活性化合物的药物配制剂,
其中在一个实施方案中,所述药学活性化合物具有多至1500Da的分子量并且/或者是肽、蛋白质、多糖、疫苗、DNA、RNA、酶、抗体或其片段、激素或寡核苷酸,或是上述药学活性化合物的混合物,
其中在又一个实施方案中,所述药学活性化合物对于治疗和/或预防糖尿病或与糖尿病有关的并发症,如糖尿病性视网膜病(diabetic retinopathy)、血栓栓塞病症(thromboembolism disorders)如深静脉或肺血栓栓塞、急性冠状动脉综合征(acutecoronary syndrome,ACS)、心绞痛、心肌梗死、癌症、黄斑变性(macular degeneration)、炎症、枯草热、动脉粥样硬化和/或类风湿关节炎是有用的,
其中在又一个实施方案中,所述药学活性化合物包括至少一种用于治疗和/或预防糖尿病或与糖尿病有关的并发症(如糖尿病性视网膜病)的肽,
其中在又一个实施方案中,所述药学活性化合物包括至少一种人胰岛素或人胰岛素类似物或衍生物、胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide,GLP-1)或其类似物或衍生物、或毒蜥外泌肽-3(exedin-3)或毒蜥外泌肽-4(exedin-4)或毒蜥外泌肽-3或毒蜥外泌肽-4的类似物或衍生物。
胰岛素类似物例如Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)人胰岛素;Lys(B3)、Glu(B29)人胰岛素;Lys(B28)、Pro(B29)人胰岛素;Asp(B28)人胰岛素;人胰岛素,其中B28位的脯氨酸被替换为Asp、Lys、Leu、Val或Ala且其中B29位Lys可替换为Pro;Ala(B26)人胰岛素;Des(B28-B30)人胰岛素;Des(B27)人胰岛素;和Des(B30)人胰岛素。
胰岛素衍生物例如B29-N-肉豆蔻酰-des(B30)人胰岛素;B29-N-棕榈酰-des(B30)人胰岛素;B29-N-肉豆蔻酰人胰岛素;B29-N-棕榈酰人胰岛素;B28-N-肉豆蔻酰LysB28ProB29人胰岛素;B28-N-棕榈酰-LysB28ProB29人胰岛素;B30-N-肉豆蔻酰-ThrB29LysB30人胰岛素;B30-N-棕榈酰-ThrB29LysB30人胰岛素;B29-N-(N-棕榈酰-Υ-谷氨酰)-des(B30)人胰岛素;B29-N-(N-石胆酰-Υ-谷氨酰)-des(B30)人胰岛素;B29-N-(ω-羧基十七酰)-des(B30)人胰岛素和B29-N-(ω-羧基十七酰)人胰岛素。
毒蜥外泌肽-4意指例如毒蜥外泌肽-4(1-39),其是具有下述序列的肽:HHis-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
毒蜥外泌肽-4衍生物例如选自下述化合物列表:
H-(Lys)4-des Pro36,des Pro37毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)5-des Pro36,des Pro37毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,
des Pro36毒蜥外泌肽-4(1-39),
des Pro36[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),
des Pro36[IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),
des Pro36[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),
des Pro36[Met(O)14,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),
des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),
des Pro36[Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),
des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),
des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39);或
des Pro36[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),
des Pro36[IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),
des Pro36[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),
des Pro36[Met(O)14,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),
des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),
des Pro36[Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),
des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),
des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),
其中-Lys6-NH2基团可以结合于毒蜥外泌肽-4衍生物的C端;
或下述序列的毒蜥外泌肽-4衍生物:
des Pro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2(AVE0010),
H-(Lys)6-des Pro36[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2,
des Asp28Pro36,Pro37,Pro38毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,
des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2,
H-des Asp28Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,
des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2,
des Met(O)14Asp28Pro36,Pro37,Pro38毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,
des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Lys6-des Pro36[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2,
H-des Asp28Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,
des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(S1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2;
或前述任一种毒蜥外泌肽-4衍生物的药学可接受盐或溶剂合物。
激素例如在Rote Liste编2008,第50章中列出的垂体激素(hypophysishormones)或下丘脑激素(hypothalamus hormones)或调节性活性肽(regulatory activepeptides)和它们的拮抗剂,如促性腺激素(促滤泡素(Follitropin)、促黄体激素(Lutropin)、绒毛膜促性腺激素(Choriongonadotropin)、绝经促性素(Menotropin))、Somatropine(生长激素(Somatropin))、去氨加压素(Desmopressin)、特利加压素(Terlipressin)、戈那瑞林(Gonadorelin)、曲普瑞林(Triptorelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、布舍瑞林(Buserelin)、那法瑞林(Nafarelin)、戈舍瑞林(Goserelin)。
多糖例如葡糖胺聚糖(glucosaminoglycane)、透明质酸(hyaluronic acid)、肝素、低分子量肝素或超低分子量肝素或其衍生物,或前述多糖的硫酸化,例如多硫酸化的形式,和/或其药学可接受的盐。多硫酸化低分子量肝素的药学可接受盐的一个实例是依诺肝素钠(enoxaparin sodium)。
抗体是球状血浆蛋白质(~150kDa),也称为免疫球蛋白,其共有一种基础结构。因为它们具有添加至氨基酸残基的糖链,所以它们是糖蛋白。每个抗体的基础功能单元是免疫球蛋白(Ig)单体(仅含有一个Ig单元);分泌的抗体也可以是具有两个Ig单元的二聚体如IgA、具有四个Ig单元的四聚体如硬骨鱼(teleost fish)的IgM、或具有五个Ig单元的五聚体如哺乳动物的IgM。
Ig单体是“Y”形分子,其由四条多肽链组成;两条相同的重链和两条相同的轻链,它们通过半胱氨酸残基之间的二硫键连接。每条重链长约440个氨基酸;每条轻链长约220个氨基酸。每条重链和轻链均含有链内二硫键,链内二硫键稳定它们的折叠。每条链都由称为Ig域的结构域构成。这些域含有约70-110个氨基酸,并根据它们的大小和功能分类被归入不同的范畴(例如,可变或V、恒定或C)。它们具有特征性的免疫球蛋白折叠,其中两个β片层创建一种“三明治”形状,该形状由保守的半胱氨酸和其它带电荷的氨基酸之间的相互作用而保持在一起。
哺乳动物Ig重链有五种类型,表示为α、δ、ε、γ、和μ。存在的重链的类型决定抗体的同种型;这些链分别可以在IgA、IgD、IgE、IgG、和IgM抗体中找到。
不同的重链的大小和组成是不同的;α和γ含有大约450个氨基酸,δ含有大约500个氨基酸,而μ和ε具有大约550个氨基酸。每条重链具有两个区,即恒定区(CH)和可变区(VH)。在一个物种中,恒定区在同一同种型的所有抗体中是基本上相同的,但是在不同同种型的抗体中是不同的。重链γ、α和δ具有包含三个串联Ig域的恒定区,和用于增加柔性的绞链区;重链μ和ε具有包含四个免疫球蛋白域的恒定区。重链的可变区在由不同B细胞生成的抗体中是不同的,但其对于由单个B细胞或单个B细胞克隆生成的所有抗体而言是相同的。每条重链的可变区为大约110氨基酸长并包含单个Ig域。
在哺乳动物中,有两种类型的免疫球蛋白轻链,表示为λ和κ。轻链具有两个连续的域:一个恒定域(CL)和一个可变域(VL)。轻链长大约211到217个氨基酸。每个抗体含有两条轻链,它们总是相同的;在哺乳动物中每个抗体仅存在一种类型的轻链,或是κ或是λ。
如上文详述的,虽然所有抗体的大体结构非常相似,但是给定抗体的独特性质是由可变(V)区决定的。更具体地说,可变环--其在轻链(VL)上和重链(VH)上各有三个--负责结合抗原,即抗原特异性。这些环被称为互补决定区(Complementarity DeterminingRegions,CDRs)。因为来自VH和VL域的CDR都对抗原结合位点有贡献,所以是重链和轻链的组合,而不是其中单独一个,决定最终的抗原特异性。
“抗体片段”含有如上定义的至少一个抗原结合片段,并呈现与衍生抗体片段的完整抗体基本上相同的功能和特异性。以木瓜蛋白酶(papain)限制性的蛋白水解消化将Ig原型裂解为三个片段。两个相同的氨基末端片段是抗原结合片段(Fab),每个片段含有一个完整L链和大约一半H链。第三个片段是可结晶片段(Fc),其大小相似但包含的是两条重链的羧基末端的那一半,并具备链间二硫键。Fc含有糖、补体结合位点和FcR结合位点。限制性的胃蛋白酶(pepsin)消化产生含有两条Fab和铰链区的单一F(ab')2片段,其包括H-H链间二硫键。F(ab')2对于抗原结合而言是二价的。F(ab')2的二硫键可裂解以获得Fab'。此外,可将重链和轻链的可变区融合到一起以形成单链可变片段(scFv)。
药学可接受盐例如酸加成盐和碱性盐。酸加成盐例如HCl或HBr盐。碱性盐例如具有选自碱或碱土的阳离子,例如Na+、或K+、或Ca2+,或铵离子N+(R1)(R2)(R3)(R4)的盐,其中R1至R4彼此独立地为:氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C6-C10芳基、或任选取代的C6-C10杂芳基。药学可接受盐的更多实例在"Remington'sPharmaceutical Sciences"第17版Alfonso R.Gennaro(编),Mark Publishing Company,Easton,Pa.,U.S.A.,1985中及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology中描述。
药学可接受溶剂合物例如水合物。
附图说明
现在,将参考附图说明本发明的非限制性示例性实施例,其中:
图1示出了通过移去部件观察的、根据本发明第一实施例的双药筒药物输送装置;和
图2是本发明另一实施例的透视图;
图3是在剂量设定期间的图2中的装置;和
图4是在剂量设定期间的图2中的装置的近侧部段。
具体实施方式
图1示出了药物输送装置1的内部,药物输送装置1包括主药物输送组件2和副药物输送组件3,两者被保持在仅以附图标记4指示的壳体4中。主药物输送组件2用于输送容纳在主药筒5中的主药剂。副药物输送组件3用于输送容纳在副药筒6中的副药剂。药筒也可保持在能够附接到装置1的远端的药筒保持器。用于药筒的药筒保持器可集成在单个药筒保持器毂盘中。
在所述组件的远端上,附接2转1针适配器7。在针适配器7的远端8上,形成螺纹。注射针能够附接到所述螺纹或注射。注射针与针适配器7中的两个在近侧方向上指向的针流体连通,所述两个针刺穿相应的药剂药筒5、6的相应的隔膜。装置1从远端8延伸到近端9。
主药物输送组件2包括主壳体、壳体主体或壳体部段10,呈剂量刻度盘套筒形式的主剂量设定构件11,所述主剂量设定构件11与固定在主壳体部段10中的螺纹插入件(未示出)螺纹接合,使得当主剂量设定构件11旋转时,它在轴线方向上沿着螺旋状图案移动。主剂量设定构件11经由连接元件13连接到剂量刻度盘12,该连接元件13是常规药物输送装置的刻度盘抓握部。剂量刻度盘12构造为刻度盘套管,并且作为套筒组合到主药物输送组件2上。
剂量12能够在第一远侧轴向位置和第二近侧轴向位置之间移动。剂量刻度盘12在处于第一位置中时以及当所述主剂量设定构件11处于对应于零单位设定剂量的、它的最远侧位置时,关于所述壳体4在旋转方向上被约束。
当剂量刻度盘12在近侧方向上沿着轴线方向移动时,它脱离与壳体4的旋转锁紧,使得剂量刻度盘12相对于壳体4自由旋转。剂量刻度盘12在旋转方向上被约束于主剂量设定构件11。剂量刻度盘12可通过轴向延伸的花键联接永久性花键连接到所述主剂量设定构件。剂量刻度盘12的旋转传递到主剂量设定构件11。所述主剂量设定构件11通常旋转(沿着第一旋转方向),以设定主药剂的增大剂量。当剂量刻度盘12处于第二位置时,能够通过旋转所述剂量刻度盘12设置主药剂的剂量。在本示例中,所述剂量刻度盘12和所述主剂量设定构件11在近侧方向上以螺旋移动移位。
在主药物输送组件2内,设有包括离合器、活塞杆和驱动套筒的剂量分配机构。为分配主药剂,按压位于连接元件13中的分配按钮。在所示的实施例中,弹簧14将剂量刻度盘12中的剂量按钮15在近侧方向上背离主药物输送组件的分配按钮(未示出)推动。
当已经设定主药剂的剂量时,按压剂量按钮15使得剂量按钮作用于主药物输送组件的分配按钮。分配按钮作用于脱离的、主驱动套筒和主剂量设定构件11之间的离合器机构,并且主剂量设定构件11被迫使沿着远侧方向以纯轴向运动移动,由此使位于内部的活塞杆旋转。由于活塞杆与壳体插入件螺纹接合,活塞杆在远侧方向上移位,由此使药筒5中的塞子移位。
为设定剂量,用户被迫遵循指定步骤。由于剂量刻度盘12在壳体4中在旋转方向上被阻挡,直至它被相对于所述主剂量设定构件11向上(在近侧方向上)从第一位置拉动到第二位置,所以用户必须在近侧方向上拉起所述剂量刻度盘12。这导致与壳体4的接合被移去。此后,剂量刻度盘12能够旋转,其中这一旋转被传输到主剂量设定构件11,从而设定主药剂的剂量。
副驱动套筒16具有螺纹17,螺纹17在轴线方向上延伸并且被剂量刻度盘12的外螺纹18接合。另外,副驱动套筒16在壳体4中被沿轴向引导,但不能旋转。当剂量刻度盘12在近侧方向上被拉动时,副驱动套筒16借助于其螺纹接合随剂量刻度盘12在近侧方向上移动。
副驱动套筒16包围副药物输送组件2的导螺杆19。导螺杆19具有两个螺纹20、21。第一螺纹20沿着导螺杆19延伸,并与固定在壳体4中的螺纹24螺纹接合。在导螺杆19的近端上的第二螺纹21形成在柔性臂22上,与第二螺纹21协作的、驱动套筒16的内螺纹形式23在一侧上形成斜面。
当副驱动套筒16在近侧方向9上移动以设定要分配的副药剂的剂量时,所述柔性臂22偏转以便所述副驱动套筒16相对于所述导螺杆19在近侧方向上移动。通过使所述副驱动套筒16在轴向上沿着远侧方向移动以使其返回到它的起始位置,分配副药剂的设定剂量。通过这一动作,所述驱动套筒16的螺纹形式23接合所述导螺杆19的柔性臂22,并且导致所述导螺杆19旋转。因为所述导螺杆19螺纹联接到壳体,其通过这一螺纹推进以分配副药剂的设定剂量。所述导螺杆推进与第一和第二螺纹20、21的导程之间的关系相对应的一段距离。
所述机构要求对剂量刻度盘12的拉起-以-激活用户步骤(剂量刻度盘12的纯轴向运动),这迫使副驱动套筒16在近侧方向上移动,从而设置副药剂的剂量。副驱动套筒的轴向行进受到止挡(未示出)的限制。当剂量刻度盘12到达它的第二位置时,剂量刻度盘12自由地旋转,并且所述止挡限制副驱动套筒16的位移。现在允许用户旋转剂量刻度盘12,以设置主药剂的增大剂量。剂量刻度盘12的旋转不导致副驱动套筒16的位移,从而在副药物输送组件3中无另外剂量设定。
为了分配,用户压下剂量按钮15。对剂量按钮15的压下使得剂量刻度盘12且又使得副驱动套筒16在远侧方向上移位。在近侧方向上推动剂量按钮15的弹簧14施加比移位副驱动套筒16所需的力更强的力。副驱动套筒16沿着远侧方向的近侧移动导致副药物输送组件3的导螺杆19在远侧方向上移动,从而分配副药剂。
在分配了副药剂之后,剂量按钮15到达主分配按钮。然后,副驱动套筒16处于它的初始启动位置。剂量按钮15接合主分配按钮,并且通过使主药物输送组件2内侧的离合器脱开而启动主药剂的分配。通过压下剂量按钮15引起的剂量刻度盘12的进一步位移导致主剂量设定构件11在远侧方向上旋转回,从而分配主药剂。因此,副药剂的固定剂量的分配是在主药剂的可变剂量之前。
图2示出了药物输送装置1的另一实施例,处于设置主药筒5中的主药剂和副药筒6中的副药剂的剂量之前。在图2中,仅仅以附图标记4标示了固定的壳体部段中的一段。剂量刻度盘12在外周面上设有多个数字,用于指示能够由用户选择的主药剂的设定剂量,其中副药剂的剂量是固定剂量。在剂量刻度盘12的远端上,剂量刻度盘12具有柔性臂25,柔性臂25与壳体4上的轴向延伸的肋26接合。柔性臂25和肋26之间的接合锁定剂量刻度盘,以防止旋转。为使柔性臂25从肋26脱离,用户必须在近侧方向9上拉起剂量刻度盘12。
图3示出了在用户已经将剂量刻度盘12拉动到它的第二位置之后的装置的状态。柔性臂25已经从肋26脱离,并且用户已经开始旋转剂量刻度盘12以设置主药剂的增大剂量。由于螺纹接合17/18,所以在用户将剂量刻度盘12以纯轴向运动拉起到第二位置中时,副驱动套筒16抵靠止挡被沿着近侧方向拉起,从而设置副药剂的固定剂量。通过剂量刻度盘12的旋转,设置了主药剂的剂量。由于螺纹接合17/18,剂量刻度盘12相对于副驱动套筒16在近侧方向上移位,而无副药剂的进一步剂量设定。
驱动套筒16的远侧部段具有在远侧方向上取向的表面27,该表面27构造用于接合由壳体4提供的呈挠曲肋形式的锁定元件28。图4示出了具有挠曲肋28的部段,其中剂量刻度盘12处于第二位置(从肋26脱离),但其中剂量刻度盘12尚未旋转以设置主药剂的剂量。副驱动套筒16的在近侧方向上的移动导致挠曲肋28接合表面27下方。表面27具有倾斜表面29。倾斜表面29导致挠曲肋28朝向肋26偏转。当剂量刻度盘12在这一情况中尚未旋转时,不允许挠曲肋28偏转,并且副驱动套筒16不能在远侧方向上移位。由此,在能够分配副药剂的设定剂量之前,需要用户设置主药剂的剂量。反过来,由于需要用户拉起剂量刻度盘12,然后才能够设置主药剂的剂量,因此用户总是接收副药剂的固定剂量与主药剂的可变剂量的组合。
附图标记
1 药物输送装置
2 主药物输送组件
3 副药物输送组件
4 壳体
5 主药筒
6 副药筒
7 针适配器
8 远端
9 近端
10 主壳体
11 主剂量设定构件(主剂量拔选套筒)
12 剂量刻度盘
13 连接元件
14 弹簧
15 剂量按钮
16 副驱动套筒
17 螺纹
18 外螺纹
19 导螺杆
20 第二螺纹
21 第一螺纹
22 柔性臂
23 副驱动套筒上的内螺纹
24 壳体上的螺纹
25 柔性臂
26 肋
27 在远侧方向上取向的表面
28 锁定元件(挠曲肋)
29 倾斜表面
Claims (12)
1.一种药物输送装置(1),所述药物输送装置(1)包括壳体(4),所述壳体(4)保持用于输送主药剂的主药物输送组件(2),其中所述主药物输送组件(2)包括:主剂量设定构件(11),所述主剂量设定构件(11)构造成以螺旋移动(13)旋转而设定主药剂的剂量;和副药物输送组件(3),所述副药物输送组件(3)用于输送副药剂,
其特征在于,所述副药物输送组件(3)包括副驱动套筒(16)和导螺杆(19),所述导螺杆(19)具有第一螺纹部分(20)和第二螺纹部分(21),其中所述第一螺纹位置(20)与固定在所述壳体(4)中的螺纹(24)螺纹接合,使得所述导螺杆(19)的旋转使所述导螺杆(19)沿远侧方向(8)移位,
其中所述第二螺纹部分(21)与所述驱动套筒(16)的内螺纹(23)螺纹接合,并且其中所述第二螺纹部分(21)形成在柔性臂(22)上,使得所述驱动套筒(16)在近侧方向上的移动导致所述柔性臂(22)偏转,并导致所述驱动套筒(16)相对于所述导螺杆(19)移动,并且使得所述驱动套筒(16)在远侧方向上的移动导致所述导螺杆(19)旋转并在远侧方向(8)上移位;和
剂量刻度盘(12),所述剂量刻度盘(12)能够相对于所述主剂量设定构件(11)在轴线方向上在第一位置和第二位置之间移动,
其中所述剂量刻度盘(12)构造为使得当所述主剂量设定构件(11)处于零单位剂量位置时,所述剂量刻度盘(12)在从所述第一位置到所述第二位置移动时相对于所述壳体(4)在旋转方向上被约束,并且使得所述剂量刻度盘(12)在所述第二位置中在旋转方向上被约束于所述主剂量设定构件(11)并且相对于所述壳体(4)自由旋转,从而设置主药剂的剂量,并且其中所述剂量刻度盘(12)螺纹联接到所述副驱动套筒(16),使得所述剂量刻度盘(12)从所述第一位置到所述第二位置的移动设置副药剂的剂量,并且使得所述剂量刻度盘(12)在所述第二位置中的旋转导致所述剂量刻度盘(12)相对于所述副驱动套筒(16)移动。
2.根据权利要求1所述的药物输送装置,其中所述主剂量设定构件(11)与设置在所述壳体中的螺纹处于螺纹接合,所述螺纹具有与所述副驱动套筒(16)和所述剂量刻度盘(12)之间的螺纹接合(17、18)相同的导程。
3.根据前述权利要求任一项所述的药物输送装置,其中设有限制所述副驱动套筒(16)在近侧方向(9)上的轴向行进的止挡,其中所述副驱动套筒(16)在所述剂量刻度盘(12)到达所述第二位置时到达所述止挡。
4.根据前述权利要求任一项所述的药物输送装置,包括锁定元件(28),所述锁定元件(28)构造成在所述剂量刻度盘(12)相对于所述主剂量设定构件(11)从所述第一位置移动到所述第二位置时接合所述副驱动套筒(16),从而阻止所述副驱动套筒(16)在远侧方向(8)上的移动,其中所述剂量刻度盘(12)阻止所述锁定元件(28)从所述副驱动套筒(16)脱离,并且其中所述剂量刻度盘(12)构造为使得所述剂量刻度盘(12)在所述第二位置中用以设置主药剂的剂量的旋转允许所述锁定元件(28)从所述副驱动套筒(16)脱离,从而允许所述副驱动套筒(16)在远侧方向(8)上的位移。
5.根据权利要求4所述的药物输送装置,其中
所述锁定元件包括设置在所述壳体(4)中的挠曲肋(28),其中所述驱动套筒(16)具有构造成使所述挠曲肋(28)偏转的倾斜表面(29),其中在所述剂量刻度盘(12)的第二位置中,所述剂量刻度盘(12)阻止所述挠曲肋(28)偏转,直至所述剂量刻度盘(12)已经旋转。
6.根据前述权利要求任一项所述的药物输送装置,其中
所述剂量刻度盘(12)花键连接到设置于所述壳体(4)中的肋(26),直至所述剂量刻度盘(12)已经从所述第一位置移动到所述第二位置。
7.根据权利要求6所述的药物输送装置,其中所述主剂量设定构件(11)构造成在所述主药剂的分配期间,以螺旋移动沿着远侧方向(8)移动,其中所述剂量刻度盘(12)构造成在主药剂的分配之后与所述肋(26)再接合。
8.根据前述权利要求任一项所述的药物输送装置,包括剂量按钮(15),所述剂量按钮(15)布置在所述剂量刻度盘(12)中,使得所述剂量按钮(15)在远侧方向(8)上的位移导致所述剂量刻度盘(12)从所述第二位置在远侧方向(8)上移动到所述第一位置中,从而分配副药剂的设定剂量,并且使得当所述剂量刻度盘(12)处于所述第一位置时,所述剂量按钮(15)接合所述主药物输送组件(2)的分配按钮,从而所述剂量按钮(15)在远侧方向(8)上的进一步移动导致分配主药剂的设定剂量。
9.根据前述权利要求任一项所述的药物输送装置,包括主药剂药筒(5)和副药剂药筒(6),其中所述主药剂药筒(5)联接到所述主药物输送组件(2),并且所述副药剂药筒(6)联接到所述副药物输送组件(3),并且其中所述主药剂药筒(5)和所述副药剂药筒(6)分别容纳药剂。
10.根据前述权利要求任一项所述的药物输送装置,其中所述药物输送装置(1)构造为一次性装置。
11.根据前述权利要求任一项所述的药物输送装置,其中所述剂量刻度盘(12)构造为套筒,所述套筒至少部分地包围所述主剂量设定构件(11)。
12.根据前述权利要求任一项所述的药物输送装置,其中所述副驱动套筒(16)在旋转方向上被约束于所述壳体(4),且相对于所述壳体(4)不能旋转而是沿轴向移位。
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