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CN107814804A - 依鲁替尼的制备方法 - Google Patents

依鲁替尼的制备方法 Download PDF

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CN107814804A
CN107814804A CN201711024520.6A CN201711024520A CN107814804A CN 107814804 A CN107814804 A CN 107814804A CN 201711024520 A CN201711024520 A CN 201711024520A CN 107814804 A CN107814804 A CN 107814804A
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CN
China
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compound
solvent
alkali
reaction
hydroxide
Prior art date
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Withdrawn
Application number
CN201711024520.6A
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English (en)
Inventor
王勇
卢江
俞金泉
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Ke Ruite Bio Tech Ltd Guangzhou
Original Assignee
Ke Ruite Bio Tech Ltd Guangzhou
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Publication date
Application filed by Ke Ruite Bio Tech Ltd Guangzhou filed Critical Ke Ruite Bio Tech Ltd Guangzhou
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及依鲁替尼的制备方法。其步骤为化合物A((R)‑3‑(4‑苯氧基苯基)‑1‑(哌啶‑3‑基)‑1H‑吡唑并[3,4‑D]嘧啶‑4‑胺)与化合物C通过酰化反应得到中间体B，最后经过消除反应得到依鲁替尼；本发明提供的制备方法反应条件温和，杂质少，收率高，易放大，适于工业化生产。

Description

依鲁替尼的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，涉及依鲁替尼的一种新合成方法。
背景技术
依鲁替尼(Imbruvica，Ibrutinib)是一种小分子BTK抑制剂，能够与BTK活性中心的半胱氨酸残基共价结合，从而抑制其活性。BTK全称 Bruton'styrosinekinase，在BCR信号通路、细胞因子受体信号通路中传递信号，介导B细胞的迁移、趋化、粘附。临床前研究证明，依鲁替尼能够抑制恶性B 细胞的增殖、生存。
该药于2013年11月获FDA批准，用于治疗既往接受过至少一次其他药物治疗的套细胞淋巴瘤(MCL)患者。近年来，其获批适应症范围不断扩大，包括：慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)，染色体17P缺失的慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)，Waldenstrom巨球蛋白血症，边缘区淋巴瘤(Marginal zone lymphoma，MZL)。
依鲁替尼的结构如下式所示
目前，依鲁替尼的合成方法专利有：专利CN101674834，专利CN101610676，专利CN102746305，WO2014022390和WO2012158795；专利CN105859728；专利CN104557946。其主要合成方法如下：
专利CN101674834，专利CN101610676，专利CN102746305，WO2014022390 和WO2012158795报道method 1的合成路线，化合物D和F经Mitsunobu反应，脱Boc保护得到化合物A((R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-D] 嘧啶-4-胺)，再同丙烯酰氯反应得到依鲁替尼，该方法合成依鲁替尼的过程中双丙烯酰化杂质和聚合杂质较多，不易除去，同时丙酰氯比较昂贵，容易聚合不易保存，不适合放大生产。专利CN105859728报道了method 2的合成路线，最后中间体A和丙烯酸经缩合反应得到依鲁替尼，但反应中也存在副反应多，杂质不易除去，丙烯酸同样容易聚合不易保存，该路线不适合放大生产。专利CN104557946报道了method 3的合成路线，先将丙烯酰基接到哌啶环上得到中间体E，最后通过Mitsunobu反应得到依鲁替尼，该方法合成路线较短，并且最后采用Mitsunobu反应，副产物较多，产生的基因毒性杂质不易除去，不适合药物工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中的缺陷，提供一种新的依鲁替尼的制备方法。
本发明的目的还在于提供一种用于合成依鲁替尼的化合物。
本发明的上述目的通过以下技术手段实现：
本发明提供了依鲁替尼，其制备方法为，化合物A((R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺)与化合物C发生酰化反应得到中间体B，然后经过消除反应得到依鲁替尼，反应式如下：
其中，R、X分别独立地选自离去基团中的一种即可。只要R、X为离去基团，根据本领域的公知常识，能够发生酰化和消除反应，即可实现本发明的目的。具体地，所述的R、X独立地选自卤素、磷酸酯基团、硫酸酯基团、磺酸酯基团中的一种；作为优选的实施方式所述的R、X独立地选自Cl、Br、I、F、甲磺酸酯基(OMs)、对甲苯磺酸酯基(OTs)和三氟甲磺酸酯基(OTf)中的一种。作为示范性的实施方式，所述的R和X分别独立地为Cl或Br，此时，化合物C为氯丙酰氯，溴丙酰溴，氯丙酰溴或溴丙酰氯。
具体地，本发明的制备方法包括以下步骤：
(1)酰化反应：化合物A：(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并 [3,4-D]嘧啶-4-胺与化合物C，在惰性气体的保护下，在碱存在的条件下，反应得到中间体B；
其中，步骤(1)中，化合物A与化合物C的投料比为4:1-1:5。作为优选的实施方式，投料比为0.8:1-1:0.8。
其中，步骤(1)中，化合物C是通过一次性加入或滴加的方式与化合物A 混合，优选地，通过滴加与化合物A混合，以控制反应的速度。
其中，步骤(1)中，所述的碱无特别限制，有机碱和无机碱中的一种或几种，有机碱如TEA(三乙胺)，DIPEA(N，N-二异丙基乙胺)，吡啶，咪唑， DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)和二乙胺等等；无机碱如碳酸氢盐，碳酸盐，磷酸盐，磷酸氢盐，磷酸二氢盐，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂和氢氧化铯等等。作为优选的实施方式，所述的碱选自碳酸氢钠，碳酸氢钾，TEA或DIPEA。碱的当量在酰化反应体系中为0.5-10；更优选碱的当量为1-3。
其中，步骤(1)的酰化反应在溶剂1中进行，所述的溶剂1选自THF(四氢呋喃)，DCM(二氯甲烷)，DCE(邻二氯乙烷)，乙酸乙酯等非质子性溶剂和水中一种或者几种以任意的比例组合；优选地，所述的溶剂1选自THF，丙酮或DCM。进一步地，溶剂1的体积与化合物A质量比为3-100mL/g；更优选地，溶剂1的体积与化合物A质量比为10-30mL/g。
其中，步骤(1)的酰化反应温度为-40℃-40℃(零下40℃到40℃),保温2-5h；更优选-20℃-15℃，保温3h。
本发明的方法中，还含有步骤(2)：消除反应，具体地：中间体B在惰性气体保护下，在碱性条件下发生消除反应得到依鲁替尼；
其中，步骤(2)中，所述的碱也无特别限制，有机碱和无机碱中的一种或几种均可以，有机碱如TEA，DIPEA，吡啶，咪唑，DBU和二乙胺等等；无机碱如碳酸氢盐，碳酸盐，磷酸盐，磷酸氢盐，磷酸二氢盐，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂和氢氧化铯等等。作为优选的实施方式，所述的碱选自TEA或DIPEA。碱的当量在消除反应体系中的当量为1-20之间；更优选碱的当量为2-10。
其中，步骤(2)中，消除反应在溶剂2中进行，所述的溶剂2选自乙腈，乙酸乙酯，DMF(二甲基甲酰胺)，DME(乙二醇二甲醚)，DMSO(二甲基亚砜)，NMP(N-甲基吡咯烷酮)，DCE(邻二氯乙烷)，DMAc(二甲基乙酰胺)， THF(四氢呋喃)，甲苯，二氧六环，C1-C4的醇和水中的一种或者任意几种以任意的比例组合；其中，C1-C4的醇选自甲醇，乙醇，丙醇，丁醇等；作为优选的实施方式，步骤(2)中溶剂选自乙腈，丙酮或DMF。进一步地，溶剂2的体积与化合物B的质量比为3-100mL/g；更优选地，溶剂2的体积与化合物B 的质量比10-30mL/g。
其中，步骤(2)的消除反应的反应温度为20℃-100℃，保温5-25h；更优选60℃-90℃，保温6-24h。
在本发明中，步骤(1)和步骤(2)均在惰性气体的保护下进行反应，作为优选的实施方式，所述的惰性气体选自氮气或者氩气。
另一方面，本发明还提供了一种如式B所示的化合物：
其中R为卤素、磺酸酯基团、磷酸酯基团或硫酸酯基团；作为示范性的例子，如Cl、Br、I、F、OTs、OTf或OMs；在本发明优选的实施例中，所述的R 为Cl或Br。
另一方面，本发明还提供了式B所述的化合物在制备治疗依鲁替尼或其衍生物方面的用途。
本发明的依鲁替尼的制备方法原料易得、工艺简洁、环保经济且适合工业化生产，其制备得到的依鲁替尼中杂质少，收率高。
附图说明
图1为本发明的依鲁替尼的制备工艺路线图；
图2为实施例1制备得到的(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并 [3，4-d]嘧啶-1-基1哌啶-1-基)-3-氯丙基-1-酮的核磁氢谱图；
图3为实施例1制备得到的依鲁替尼的核磁氢谱图。
具体实施方式
术语“碱的当量”等于碱的摩尔质量(摩尔)/主物料(A或B)的摩尔质量(摩尔) 的比值。具体的,在步骤(1)中，指碱与物料A的摩尔质量(摩尔)的比值；在步骤 (2)中，指碱与物料B的摩尔质量(摩尔)的比值。
酰化反应是指氢或者其它基团被酰基取代的反应。
消除反应是指脱去反应或是消去反应，是指一有机化合物分子和其他物质反应，失去部份原子或官能基(称为离去基)的有机反应。
实施例1
工艺路线如下式:
(1)：酰化反应：中间化合物B：(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基1哌啶-1-基)-3-氯丙基-1-酮的合成:
反应瓶中加入250ml THF，20g化合物A，10g碳酸氢钠(2.3eq)，氮气保护下降温至-20℃，滴加7.2g 3-氯丙酰氯(1.05eq)和50mlTHF混合液，滴毕，保温3h至原料反应完毕。回至室温15～25℃，过滤，200ml EA淋洗滤饼，母液合并后用150ml 1％的盐酸水溶液洗涤，再分别用150ml饱和氯化钠，饱和碳酸氢钠，饱和氯化钠洗涤三次，得上层淡黄色有机相。控温T≤40℃，将有机相减压浓缩，干燥，得类白色固体化合物B 23.5g，收率99％。1H-NMR(400Mz，CDCl3)δ： 8.36～8.39(d,J＝13.2Hz，1H)，7.64～7.66(m,2H)，7.39～7.41(m，2H)，7.09～7.18(m， 5H)，5.72(br,2H)，4.85～4.89(m,1.5H)，4.53-4.56(m，0.5H)，4.04～4.06(m,0.5H)， 3.72～3.87(m，3H),3.35(m，0.5H)，3.19(m，0.5H)，2.78～2.90(m,2H)，2.27～2.43(m，2H)，1.96～2.05(m，1H)，1.72～1.676(m，1H).(图2)。
(2)消除反应：依鲁替尼的制备:
将化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶 -1-基1哌啶-1-基)-3-氯丙基-1-酮固体23.5g加入200ml乙腈，32g三乙胺(6.0eq)，氮气保护下升温至70～75℃，保温6～10h至原料反应至基本没有，降至30℃后于T≤40℃减压浓缩至无馏分。向浓缩后的体系中加入100ml甲醇至全部溶解，升温至40～45℃，滴加100ml纯化水，析出大量白色固体，降温至 15～20℃，搅拌2h抽滤得白色固体依鲁替尼13.77g，两步总收率80.5％，纯度 99.56％。1H-NMR(400Mz，DMSO-d6)δ：8.23(s，1H)，7.65～7.67(m,2H)，7.40～7.44(m,2H)，7.11～7.19(m，5H)，6.67～6.74(m,1H)，6.04～6.15(m,1H)，5.57～ 5.71(m,1H)，4.69～4.72(m,1H)，4.55～4.56(m,0.5H)，4.20～4.22(m,1H)，4.05～ 4.08(m,0.5H)，3.70～3.73(m,0.5H)，3.15～3.21(m,1H)，3.00(m，0.5H)，2.24～ 2.30(m,1H)，2.08～2.13(m,1H)，1.90～1.93(m,1H)，1.58～1.60(m，1H)(图3)。
实施例2
(1)酰化反应：反应瓶中加入250ml THF，20g化合物A，10g碳酸氢钠 (2.3eq)，氮气保护下降温至-10℃，滴加7.2g 3-氯丙酰氯(1.05eq)和50mlTHF 混合液，滴毕，保温3h至原料反应完毕。回至室温15～25℃，过滤，200ml EA 淋洗滤饼，母液合并后用150ml 1％的盐酸水溶液洗涤，再分别用150ml饱和氯化钠，饱和碳酸氢钠，饱和氯化钠洗涤三次，得上层淡黄色有机相。控温T≤40℃，将有机相减压浓缩，干燥，得类白色固体化合物B 23.5g，收率99％。1H-NMR(400Mz，CDCl3)δ：8.36～8.39(d,J＝13.2Hz，1H)，7.64～7.66(m,2H)， 7.39～7.41(m，2H)，7.09～7.18(m，5H)，5.72(br,2H)，4.85～4.89(m,1.5H)，4.53-4.56(m，0.5H)，4.04～4.06(m,0.5H)，3.72～3.87(m，3H),3.35(m，0.5H)， 3.19(m，0.5H)，2.78～2.90(m,2H)，2.27～2.43(m，2H)，1.96～2.05(m，1H)， 1.68～1.72(m，1H).。
(2)消除反应：将实施例2中制备的化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基1哌啶-1-基)-3-氯丙基-1-酮固体23.5g加入300ml乙腈，DIPEA(6.0eq)，氩气保护下升温至70～85℃，保温 6～10h至原料反应至基本没有，降至30℃后于T≤40℃减压浓缩至无馏分。向浓缩后的体系中加入100ml甲醇至全部溶解，升温至40～45℃，滴加100ml纯化水，析出大量白色固体，降温至15～20℃，搅拌2h抽滤得白色固体依鲁替尼13.5g，两步总收率为78.9％，纯度99.24％；1H-NMR(400Mz，DMSO-d6)δ：8.23(s，1H)， 7.65～7.67(m,2H)，7.40～7.44(m,2H)，7.11～7.19(m，5H)，6.67～6.74(m,1H)，6.04～6.15(m,1H)，5.57～5.71(m,1H)，4.69～4.72(m,1H)，4.55～4.56(m,0.5H)， 4.20～4.22(m,1H)，4.05～4.08(m,0.5H)，3.70～3.73(m,0.5H)，3.15～3.21(m,1H)， 3.00(m，0.5H)，2.24～2.30(m,1H)，2.08～2.13(m,1H)，1.90～1.93(m,1H)，1.58～ 1.60(m，1H)。
实施例3
(1)酰化反应：(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d] 嘧啶-1-基1哌啶-1-基)-3-氯丙基-1-酮的合成
反应瓶中加入152ml THF，7.6g化合物A，3.1g DIPEA(1.2eq)，氮气保护下降温至-15℃，滴加2.9g 3-氯丙酰氯(1.13eq)和15mlTHF混合液，滴毕，保温3h至原料反应完毕。回至室温15～25℃，过滤，76ml EA淋洗滤饼，母液合并后用60ml 1％的盐酸水溶液洗涤，再分别用60ml饱和氯化钠，饱和碳酸氢钠，饱和氯化钠洗涤三次，得上层淡黄色有机相。控温T≤40℃，将有机相减压浓缩干，得类白色固体化合物B 10.5g，收率99％。
(2)消除反应：将化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基1哌啶-1-基)-3-氯丙基-1-酮固体10.5g加入76ml 乙腈，12.2g三乙胺(6.0eq)，氮气保护下升温至50～55℃，保温24h后还有少量原料剩余，降至30℃后于T≤40℃减压浓缩至无馏分。向浓缩后的体系中加入40ml 甲醇至全部溶解，升温至40～45℃，滴加40ml纯化水，析出大量白色固体，降温至15～20℃，搅拌2h抽滤得白色固体依鲁替尼4.7g，两步总收率72.3％，纯度97.58％。1H-NMR(400Mz，DMSO-d6)δ：8.23(s，1H)，7.65～7.67(m,2H)，7.40～ 7.44(m,2H)，7.11～7.19(m，5H)，6.67～6.74(m,1H)，6.04～6.15(m,1H)，5.57～ 5.71(m,1H)，4.69～4.72(m,1H)，4.55～4.56(m,0.5H)，4.20～-4.22(m,1H)，4.05～ 4.08(m,0.5H)，3.70～3.73(m,0.5H)，3.15～3.21(m,1H)，3.00(m，0.5H)，2.24～ 2.30(m,1H)，2.08～2.13(m,1H)，1.90～1.93(m,1H)，1.58～1.60(m，1H)。
实施例4
(1)酰化反应：(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d] 嘧啶-1-基1哌啶-1-基)-3-氯丙基-1-酮的合成
反应瓶中加入300ml丙酮，20g化合物A，8.7g碳酸氢钠(2.0eq)，氮气保护下降温至-20℃，滴加7.8g 3-氯丙酰氯(1.17eq)和50ml丙酮混合液，滴毕，保温3h至原料反应完毕。回至室温15～25℃，过滤，200ml EA淋洗滤饼，母液合并后用200ml 1％的盐酸水溶液洗涤，再分别用200ml饱和氯化钠，饱和碳酸氢钠，饱和氯化钠洗涤三次，得上层淡黄色有机相。控温T≤40℃，将有机相减压浓缩干，得类白色固体化合物B 25.4g，收率99％。
(2)消除反应：将化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基1哌啶-1-基)-3-氯丙基-1-酮固体25.4g加入200ml 乙腈，32g三乙胺(6.0eq)，氮气保护下升温至70～75℃，保温17h后基本无原料剩余，降至30℃后于T≤40℃减压浓缩至无馏分。向浓缩后的体系中加入100ml 甲醇至全部溶解，升温至40～45℃，滴加100ml纯化水，析出大量白色固体，降温至15～20℃，搅拌2h抽滤得白色固体依鲁替尼13.9g，两步总收率61％，纯度96.87％。1H-NMR(400Mz，DMSO-d6)δ：8.23(s，1H)，7.65～7.67(m,2H)，7.40～7.44(m,2H)，7.11～7.19(m，5H)，6.67～6.74(m,1H)，6.04～6.15(m,1H)，5.57～ 5.71(m,1H)，4.69～4.72(m,1H)，4.55～4.56(m,0.5H)，4.20～-4.22(m,1H)，4.05～ 4.08(m,0.5H)，3.70～3.73(m,0.5H)，3.15～3.21(m,1H)，3.00(m，0.5H)，2.24～ 2.30(m,1H)，2.08～2.13(m,1H)，1.90～1.93(m,1H)，1.58～1.60(m，1H)。
实施例5
(1)酰化反应：(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d] 嘧啶-1-基1哌啶-1-基)-3-溴丙基-1-酮的合成
反应瓶中加入300ml二氯甲烷(DCM)，20g化合物A，8.2g吡啶(2.0eq)，氮气保护下降温至-20℃，滴加4.0g3-溴丙酰溴(1.15eq)和50mlTHF混合液，滴毕，保温3h至原料反应完毕。回至室温15～25℃，过滤，200ml EA淋洗滤饼，母液合并后用200ml 1％的盐酸水溶液洗涤，再分别用200ml饱和氯化钠，饱和碳酸氢钠，饱和氯化钠洗涤三次，得上层淡黄色有机相。控温T≤40℃，将有机相减压浓缩干，得类白色固体化合物B 15.5g，收率99％。
(2)消除反应：将化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基1哌啶-1-基)-3-溴丙基-1-酮固体15.5g加入200ml 乙腈，32g三乙胺(6.0eq)，氮气保护下升温至70～75℃，保温14h后基本无原料剩余，降至30℃后于T≤40℃减压浓缩至无馏分。向浓缩后的体系中加入100ml 甲醇至全部溶解，升温至40～45℃，滴加100ml纯化水，析出大量白色固体，降温至15～20℃，搅拌2h抽滤得淡黄色固体依鲁替尼9.7g，两步总收率42.5％，纯度91.32％。1H-NMR(400Mz，DMSO-d6)δ：8.23(s，1H)，7.65～7.67(m,2H)，7.40～7.44(m,2H)，7.11～7.19(m，5H)，6.67～6.74(m,1H)，6.04～6.15(m,1H)， 5.57～5.71(m,1H)，4.69～4.72(m,1H)，4.55～4.56(m,0.5H)，4.20～-4.22(m,1H)， 4.05～4.08(m,0.5H)，3.70～3.73(m,0.5H)，3.15～3.21(m,1H)，3.00(m，0.5H)，2.24～ 2.30(m,1H)，2.08～2.13(m,1H)，1.90～1.93(m,1H)，1.58～1.60(m，1H)。
实施例6
(1)酰化反应：6(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d] 嘧啶-1-基1哌啶-1-基)-3-氯丙基-1-酮的合成
反应瓶中加入1500ml THF，100g化合物A，50g碳酸氢钠(2.3eq)，氮气保护下降温至-20℃，滴加36.0g 3-氯丙酰氯(1.1eq)和200mlTHF混合液，滴毕，保温3h至原料反应完毕。回至室温15～25℃，过滤，1000ml EA淋洗滤饼，母液合并后用1000ml 1％的盐酸水溶液洗涤，再分别用1000ml饱和氯化钠，饱和碳酸氢钠，饱和氯化钠洗涤三次，得上层淡黄色有机相。控温T≤40℃，将有机相减压浓缩干，得类白色固体化合物B 128g，收率99％。
(2)消除反应：依鲁替尼的制备：
将化合物B固体128g加入1230ml乙腈，156.6g三乙胺(6.0eq)，氮气保护下升温至70～75℃，保温6～10h至原料反应至基本没有，降至30℃后于T≤40℃减压浓缩至无馏分。向浓缩后的体系中加入1000ml甲醇至全部溶解，升温至40～45℃，滴加1000ml纯化水，析出大量白色固体，降温至15～20℃，搅拌2h 抽滤得白色固体依鲁替尼85.5g，两步总收率75％，纯度99.86％。1H-NMR(400Mz， DMSO-d6)δ：8.23(s，1H)，7.65～7.67(m,2H)，7.40～7.44(m,2H)，7.11～7.19(m， 5H)，6.67～6.74(m,1H)，6.04～6.15(m,1H)，5.57～5.71(m,1H)，4.69～4.72(m,1H)， 4.55～4.56(m,0.5H)，4.20～-4.22(m,1H)，4.05～4.08(m,0.5H)，3.70～3.73(m,0.5H)， 3.15～3.21(m,1H)，3.00(m，0.5H)，2.24～2.30(m,1H)，2.08～2.13(m,1H)，1.90～ 1.93(m,1H)，1.58～1.60(m，1H)。

Claims (10)

1.一种依鲁替尼的制备方法，包含以下步骤：
(1)酰化反应：化合物A与化合物C在溶剂1中发生酰化反应得到中间体B；
(2)消除反应：中间体B在溶剂2中发生消除反应得到依鲁替尼；
其中，R、X为分别独立地选自离去官能团。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的R、X分别独立地选自卤素、磺酸酯基团、磷酸酯基团或硫酸酯基团；更优选地，所述的R、X分别独立地选自Cl、Br、I、F、OTs、OTf或OMs；更优选地，所述的R、X分别独立地选自Cl或Br。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，
步骤(1)中，所述的溶剂1选自THF，DCM，DCE，乙酸乙酯和水中的一种或几种；优选地，所述的溶剂1选自THF，丙酮或DCM；
优选地，步骤(1)中，溶剂1的体积与化合物A的质量比为3-100mL/g；更优选地，溶剂1的体积与化合物A的质量比为10-30mL/g；
优选地，步骤(1)中，化合物A与化合物C的投料摩尔比为4:1-1:5；更优选0.8:1-1:0.8。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)的酰化反应在碱存在的条件下进行，所述的碱选自有机碱或者无机碱中的一种或几种；
优选地，所述的有机碱选自TEA，DIPEA，吡啶，咪唑，DBU和二乙胺中的一种或几种；
优选地，所述的无机碱选自碳酸氢盐，碳酸盐，磷酸盐，磷酸氢盐，磷酸二氢盐，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂和氢氧化铯中的一种或几种；
优选地，所述的碱选自碳酸氢钠，碳酸氢钾，TEA或DIPEA；
优选地，酰化反应体系中，碱的当量为0.5-10；更优选碱的当量为1-3。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)酰化反应温度为-40℃-40℃，保温2-5h；优选-20℃-15℃，保温3h。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，
步骤(2)，所述的溶剂2选自乙腈，乙酸乙酯，DMF，DME，DMSO，NMP，DCE，DMAc，THF，甲苯，二氧六环，C1-C4的醇和水中的一种或者任意几种的组合；
优选地，C1-C4的醇选自甲醇，乙醇，丙醇，丁醇；
优选地，步骤(2)中，所述的溶剂2选自乙腈，丙酮或DMF。
优选地，步骤(2)中，溶剂2的体积与化合物B的质量比为3-100mL/g；更优选地，溶剂2的体积与化合物B的质量比10-30mL/g。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)的消除反应在碱存在的环境下进行反应，所述的碱选自有机碱或者无机碱中的一种或几种；
优选地，所述的有机碱选自TEA，DIPEA，吡啶，咪唑，DBU和二乙胺中的一种或几种；
优选地，所述的无机碱选自碳酸氢盐，碳酸盐，磷酸盐，磷酸氢盐，磷酸二氢盐，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂和氢氧化铯中的一种或几种；
优选地，所述的碱选自TEA或DIPEA；
优选地，消除反应体系中，碱的当量为1-20；更优选碱的当量为2-10。
优选地，步骤(2)中，消除反应温度为20℃-100℃，保温5-25h；更优选60℃-90℃，保温6-24h。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(1)酰化反应和步骤(2)消除反应均在惰性气体的保护下进行反应；优选地，所述的惰性气体为氮气或氩气。
9.式B所示的化合物或其药物上可接受的盐和溶剂合物，
其中，R为卤素、磺酸酯基团、磷酸酯基团或硫酸酯基团；优选地，所述的R为Cl、Br、I、F、OTs、OTf或OMs；更优选地，R为Cl或Br。
10.权利要求9所述的化合物在制备依鲁替尼或其衍生物方面的用途。
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