CN107814793A - 一种小分子Src酪氨酸激酶抑制剂塞卡替尼及其中间体的制备方法 - Google Patents
一种小分子Src酪氨酸激酶抑制剂塞卡替尼及其中间体的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种小分子Src酪氨酸激酶抑制剂塞卡替尼及其中间体的制备方法，所述小分子Src酪氨酸激酶抑制剂塞卡替尼化学名称为N‑(5‑氯‑1，3‑苯并二氧戊环‑4‑基)‑7‑[2‑(4‑甲基‑1‑哌嗪基)乙氧基]‑5‑[(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)氧基]‑4‑喹唑啉胺，其结构式为：
Description
所属技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种小分子Src酪氨酸激酶抑制剂塞卡替尼及其中间体的制备方法。
背景技术
塞卡替尼(Saracatinib)是由阿斯利康公司研发的小分子Src酪氨酸激酶抑制剂。临床研究表明，一种治疗骨癌的药物塞卡替尼可通过抑制Src激酶在实体肿瘤形成过程中的过度表达，因而在骨癌、胃癌及胰腺癌等实体瘤的治疗中有着良好的应用前景。
发明内容
本发明提供了一种小分子Src酪氨酸激酶抑制剂塞卡替尼及其中间体的制备方法；本发明制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，产品收率与产品纯度高，有利于实现工业化，降低了生成成本，适于大批量生产，寻求的新的中间体与制备方法对于塞卡替尼的经济技术很有意义。
为实现上述目的，本发明的技术方案实施如下：
一种小分子Src酪氨酸激酶抑制剂塞卡替尼的制备方法，所述小分子Src酪氨酸激酶抑制剂塞卡替尼化学名称为N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺，其结构式为：
制成所述小分子Src酪氨酸激酶抑制剂塞卡替尼的制备方法包括以下工艺步骤：
将中间体N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-羟基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑩与4-甲基-1-哌嗪基-乙醇⑪混合，在80%的浓硫酸存在下混合搅拌，迅速加热至一定温度，发生分子间的脱水反应，生成N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑫，即小分子Src酪氨酸激酶抑制剂塞卡替尼。
其化学反应式为：
中间体N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-羟基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺，其结构式为：
制成所述中间体的制备方法包括以下工艺步骤：
（1）将7-羟基-4-氯-5-喹唑啉酮①在无机碱液存在下加入促进剂进行充分搅拌，对羟基进行保护，生成7-甲氧基-4-氯-5-喹唑啉酮②；
（2）将步骤（1）生成的7-甲氧基-4-氯-5-喹唑啉酮②中加入催化剂，增大压强，增加温度，并慢慢不断通入氨气，发生反应生成7-甲氧基-4-氨基-5-喹唑啉酮③；
（3）将步骤（2）生成的7-甲氧基-4-氨基-5-喹唑啉酮③中加入催化剂，在有机溶剂存在下，发生还原反应，生成7-甲氧基-4-氨基-5-喹唑啉酮④；
（4）将步骤（3）生成的7-甲氧基-4-氨基-5-喹唑啉酮④与α-吡喃⑤混合，在80%的浓硫酸存在下混合搅拌，迅速加热至一定温度，发生分子间的脱水反应，生成7-甲氧基-5-[(α-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑥；
（5）将步骤（4）生成的7-甲氧基-5-[(α-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑥中加入催化剂与有机溶剂，慢慢不断通入氢气，发生反应生成7-甲氧基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑦；
（6）将步骤（5）生成的7-甲氧基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑦与5-氯-4羟基-1，3-苯并二氧戊环⑧混合，在无机酸液存在下进行充分混合搅拌，增大压强，增加温度，发生烷基化反应，生成N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-甲氧基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑨；
（7）将步骤（6）生成的N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-甲氧基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑨在氢碘酸存在下加入促进剂乙醇，充分搅拌，反应2小时，发生还原反应，生成N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-羟基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑩，即为中间体。
其化学反应式为：
制成所述小分子Src酪氨酸激酶抑制剂塞卡替尼中的反应温度为140℃。
制成所述中间体步骤（1）中的无机碱液为50%的氢氧化钠溶液，所述反应促进剂为碘甲烷或硫酸二甲酯。
制成所述中间体步骤（2）中的催化剂为氧化铜，所述反应压强为6～10MPa，所述反应温度为200℃。
制成所述中间体步骤（3）中的催化剂为硼氢化钠或氢化铝锂，所述有机溶剂为乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中的一种或多种。
制成所述中间体步骤（4）中的反应温度为140℃。
制成所述中间体步骤（5）中的催化剂为镍，所述有机溶剂为氯仿。
制成所述中间体步骤（6）中的无机酸液为85%的浓硫酸溶液，所述反应压强为2.5～3MPa，反应温度为230℃。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
本发明制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，产品收率与产品纯度高，有利于实现工业化，降低了生成成本，适于大批量生产，寻求的新的中间体与制备方法对于塞卡替尼的经济技术很有意义。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步阐述。
实施例1
一种小分子Src酪氨酸激酶抑制剂塞卡替尼的制备方法，包括以下工艺步骤：
将中间体N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-羟基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑩（9.26g，1.13mol）与4-甲基-1-哌嗪基-乙醇⑪（10.5g，1.5mol）混合，在80%的浓硫酸(100ml)存在下混合搅拌，迅速加热至140℃，发生分子间的脱水反应，生成N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑫（16.1g，1.86mol）。
其化学反应式为：
制成所述中间体的制备方法包括以下工艺步骤：
（1）将7-羟基-4-氯-5-喹唑啉酮①（8g，0.78mol）在无机碱液50%的氢氧化钠溶液(30ml)存在下加入促进剂碘甲烷进行充分搅拌，对羟基进行保护，生成7-甲氧基-4-氯-5-喹唑啉酮②（6.4g，0.5mol）；
（2）将步骤（1）生成的7-甲氧基-4-氯-5-喹唑啉酮②（6.4g，0.5mol）中加入催化剂氧化铜，增大压强到7MPa，增加温度到200℃，并慢慢不断通入氨气，发生反应生成7-甲氧基-4-氨基-5-喹唑啉酮③（5.25g，0.46mol）；
（3）将步骤（2）生成的7-甲氧基-4-氨基-5-喹唑啉酮③（5.25g，0.46mol）中加入催化剂硼氢化钠，在有机溶剂乙醇存在下，发生还原反应，生成7-甲氧基-4-氨基-5-喹唑啉酮④（4.52g，0.4mol）；
（4）将步骤（3）生成的7-甲氧基-4-氨基-5-喹唑啉酮④（4.52g，0.4mol）与α-吡喃⑤（5.0g，0.42mol）混合，在80%的浓硫酸(40ml)存在下混合搅拌，迅速加热至140℃，发生分子间的脱水反应，生成7-甲氧基-5-[(α-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑥（7.81g，0.86mol）；
（5）将步骤（4）生成的7-甲氧基-5-[(α-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑥（7.81g，0.86mol）中加入催化剂镍与有机溶剂氯仿，慢慢不断通入氢气，发生反应生成7-甲氧基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑦（6.4g，0.74mol）；
（6）将步骤（5）生成的7-甲氧基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑦（6.4g，0.74mol）与5-氯-4羟基-1，3-苯并二氧戊环⑧（7.2g，0.8mol）混合，在无机酸液85%的浓硫酸溶液(70ml)存在下进行充分混合搅拌，增大压强到2.8MPa，增加温度到230℃，发生烷基化反应，生成N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-甲氧基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑨（11.22g，1.25mol）；
（7）将步骤（6）生成的N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-甲氧基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑨（11.22g，1.25mol）在氢碘酸(70ml)存在下加入促进剂乙醇(10ml)，充分搅拌，反应2小时，发生还原反应，生成N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-羟基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑩（9.26g，1.13mol）。
其化学反应式为：
实施例2
一种小分子Src酪氨酸激酶抑制剂塞卡替尼的制备方法，包括以下工艺步骤：
将中间体N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-羟基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑩（9.26g，1.13mol）与4-甲基-1-哌嗪基-乙醇⑪（10.5g，1.5mol）混合，在80%的浓硫酸(100ml)存在下混合搅拌，迅速加热至140℃，发生分子间的脱水反应，生成N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑫（16.1g，1.86mol）。
其化学反应式如实施例1所述。
制成所述中间体的制备方法包括以下工艺步骤：
（1）将7-羟基-4-氯-5-喹唑啉酮①（15g，2.67mol）在无机碱液50%的氢氧化钠溶液(60ml)存在下加入促进剂碘甲烷进行充分搅拌，对羟基进行保护，生成7-甲氧基-4-氯-5-喹唑啉酮②（12.15g，2.26mol）；
（2）将步骤（1）生成的7-甲氧基-4-氯-5-喹唑啉酮②（12.15g，2.26mol）中加入催化剂氧化铜，增大压强到7MPa，增加温度到200℃，并慢慢不断通入氨气，发生反应生成7-甲氧基-4-氨基-5-喹唑啉酮③（9.96g，2.0mol）；
（3）将步骤（2）生成的7-甲氧基-4-氨基-5-喹唑啉酮③（9.96g，2.0mol）中加入催化剂硼氢化钠，在有机溶剂乙醇存在下，发生还原反应，生成7-甲氧基-4-氨基-5-喹唑啉酮④（7.97g，1.89mol）；
（4）将步骤（3）生成的7-甲氧基-4-氨基-5-喹唑啉酮④（7.97g，1.89mol）与α-吡喃⑤（8.0g，1.91mol）混合，在80%的浓硫酸(70ml)存在下混合搅拌，迅速加热至140℃，发生分子间的脱水反应，生成7-甲氧基-5-[(α-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑥（13.1g，2.34mol）；
（5）将步骤（4）生成的7-甲氧基-5-[(α-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑥（13.1g，2.34mol）中加入催化剂镍与有机溶剂氯仿，慢慢不断通入氢气，发生反应生成7-甲氧基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑦（10.48g，2.11mol）；
（6）将步骤（5）生成的7-甲氧基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑦（10.48g，2.11mol）与5-氯-4羟基-1，3-苯并二氧戊环⑧（11g，2.2mol）混合，在无机酸液85%的浓硫酸溶液(100ml)存在下进行充分混合搅拌，增大压强到2.8MPa，增加温度到230℃，发生烷基化反应，生成N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-甲氧基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑨（17.18g，2.8mol）；
（7）将步骤（6）生成的N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-甲氧基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑨（17.18g，2.8mol）在氢碘酸(120ml)存在下加入促进剂乙醇(50ml)，充分搅拌，反应2小时，发生还原反应，生成N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-羟基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑩（14.09g，2.6mol）。
其化学反应式如实施例1所述。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何标记视为限制所涉及的权利要求。
基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
Claims (9)
1.一种小分子Src酪氨酸激酶抑制剂塞卡替尼的制备方法，所述小分子Src酪氨酸激酶抑制剂塞卡替尼化学名称为N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺，其结构式为：
，
其特征在于：制成所述小分子Src酪氨酸激酶抑制剂塞卡替尼的制备方法包括以下工艺步骤：
将中间体N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-羟基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑩与4-甲基-1-哌嗪基-乙醇⑪混合，在80%的浓硫酸存在下混合搅拌，迅速加热至一定温度，发生分子间的脱水反应，生成N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑫，即小分子Src酪氨酸激酶抑制剂塞卡替尼。
2.根据权利要求1所述的中间体N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-羟基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺，其结构式为：
，
其特征在于：制成所述中间体的制备方法包括以下工艺步骤：
（1）将7-羟基-4-氯-5-喹唑啉酮①在无机碱液存在下加入促进剂进行充分搅拌，对羟基进行保护，生成7-甲氧基-4-氯-5-喹唑啉酮②；
（2）将步骤（1）生成的7-甲氧基-4-氯-5-喹唑啉酮②中加入催化剂，增大压强，增加温度，并慢慢不断通入氨气，发生反应生成7-甲氧基-4-氨基-5-喹唑啉酮③；
（3）将步骤（2）生成的7-甲氧基-4-氨基-5-喹唑啉酮③中加入催化剂，在有机溶剂存在下，发生还原反应，生成7-甲氧基-4-氨基-5-喹唑啉酮④；
（4）将步骤（3）生成的7-甲氧基-4-氨基-5-喹唑啉酮④与α-吡喃⑤混合，在80%的浓硫酸存在下混合搅拌，迅速加热至一定温度，发生分子间的脱水反应，生成7-甲氧基-5-[(α-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑥；
（5）将步骤（4）生成的7-甲氧基-5-[(α-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑥中加入催化剂与有机溶剂，慢慢不断通入氢气，发生反应生成7-甲氧基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑦；
（6）将步骤（5）生成的7-甲氧基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑦与5-氯-4羟基-1，3-苯并二氧戊环⑧混合，在无机酸液存在下进行充分混合搅拌，增大压强，增加温度，发生烷基化反应，生成N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-甲氧基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑨；
（7）将步骤（6）生成的N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-甲氧基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑨在氢碘酸存在下加入促进剂乙醇，充分搅拌，反应2小时，发生还原反应，生成N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-羟基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑩，即为中间体。
3.根据权利要求1所述的小分子Src酪氨酸激酶抑制剂塞卡替尼的制备方法，其特征在于：所述反应温度为140℃。
4.根据权利要求2所述的中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中的无机碱液为50%的氢氧化钠溶液，所述反应促进剂为碘甲烷或硫酸二甲酯。
5.根据权利要求2所述的中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中的催化剂为氧化铜，所述反应压强为6～10MPa，所述反应温度为200℃。
6.根据权利要求2所述的中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）
中的催化剂为硼氢化钠或氢化铝锂，所述有机溶剂为乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中的一种或多种。
7.根据权利要求2所述的中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤（4）中的反应温度为140℃。
8.根据权利要求2所述的中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤（5）中的催化剂为镍，所述有机溶剂为氯仿。
9.根据权利要求2所述的中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤（6）中的无机酸液为85%的浓硫酸溶液，所述反应压强为2.5～3MPa，反应温度为230℃。
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