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CN107709301A - 吡唑衍生物或其药理学上可接受的盐 - Google Patents

吡唑衍生物或其药理学上可接受的盐 Download PDF

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CN107709301A
CN107709301A CN201680037397.9A CN201680037397A CN107709301A CN 107709301 A CN107709301 A CN 107709301A CN 201680037397 A CN201680037397 A CN 201680037397A CN 107709301 A CN107709301 A CN 107709301A
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solvent
compound
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棚田文也
务台阳辅
伏见信彦
小林淳
小林淳一
木岛喜朗
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Kissei Pharmaceutical Co Ltd
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Kissei Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明的课题在于提供新的吡唑衍生物或其药理学上可接受的盐、含有其的药物组合物及其医药用途。本发明提供具有TRPM8抑制作用的式(I)[式中，环A为C6‑10芳基等，X为CR4a等，R1和R2为氢原子等，R3为氢原子等，R4为氢原子等，环B为C6‑10芳基等，R5为氢原子等，R6a为氢原子等，R7a为氢原子等，R7b为氢原子等，R6b为氢原子等，R8为氢原子等，n为0、1或2]所表示的化合物或其药理学上可接受的盐。此外，本发明的式(I)所表示的化合物或其药理学上可接受的盐能够作为因传入神经的过度兴奋或障碍引起的疾病或症状的治疗或预防药加以利用。

Description

吡唑衍生物或其药理学上可接受的盐
技术领域
本发明涉及作为药品有用的吡唑衍生物或其药理学上可接受的盐、含有其的药物组合物及其医药用途。
背景技术
瞬时受体电位(Transient Receptor Potential(TRP))通道是被温度、化学物质等各种各样的刺激活化的非选择性阳离子通道，分为TRPM、TRPA、TRPV、TRPC、TRPP、TRPML、TRPN家族。此外，TRPM家族已知有TRPM1、TRPM2、TRPM3、TRPM4a、TRPM4b、TRPM5、TRPM6、TRPM7、TRPM8(例如，参考非专利文献1)。
TRPM8是在2002年被克隆出的TRPM家族的第8个通道(例如，参考非专利文献2)，也作为CMR1(cold and menthol sensitive receptor-1，冷和薄荷醇敏感受体1)被知晓，被8℃～28℃的冷刺激或引起低温感觉的化学物质(薄荷醇、Icilin)活化(例如，参考非专利文献1和2)。据报道，TRPM8除了在初级传入神经(Aδ纤维和C纤维)、三叉神经中表达以外，还在味觉乳头、血管内皮、大动脉、肺动脉、前列腺、雄性生殖器(例如，参考非专利文献3)、支配着人膀胱上皮的神经纤维(例如，参考非专利文献4)、前列腺癌(例如，非专利文献5参考)、口腔扁平上皮癌(例如，参考非专利文献6)等中表达。
在TRPM8敲除小鼠中，观察到寒冷知觉的缺失、神经障碍或炎症后对冷刺激的过敏症的缺失等(例如，参考非专利文献3)。
在神经系统的疾病中，报道了：在坐骨神经障碍模型大鼠中，TRPM8的表达增加，与低温痛觉过敏有关(例如，参考非专利文献7)。另外公开了：在大鼠和小鼠中，因奥沙利铂所引起的末梢神经障碍而使TRPM8的表达增加；TRPM8与奥沙利铂所引起的低温痛觉过敏有关(例如，参考非专利文献8和9)。另外，正在服用奥沙利铂的患者与健康人相比，对薄荷醇的反应性亢进，因此认为，即使在人中，也与啮齿类同样地，TRPM8与奥沙利铂所引起的末梢神经障碍性疼痛有关(例如，参考非专利文献10)。
关于泌尿系统的疾病，报道了：在大鼠中，TRPM8与由低温引起的尿频症状有关(例如，参考非专利文献11)。另外认为，在大鼠中，TRPM8在双重同时支配皮肤和膀胱的神经中表达，与由低温引起的排尿紧迫感有关(例如，参考非专利文献12)。猫和中风、脊髓损伤等的上位中枢神经疾病患者中，通过向膀胱注入少量的冷水，观察到正常时观察不到的排尿反射的诱发，该排尿反射被薄荷醇增强(例如，参考非专利文献13和14)。另外，在猫中，该排尿反射因C纤维的脱敏而减轻，因此认为与薄荷醇敏感性的C纤维有关(例如，参考非专利文献13)。
另外报道了：在特发性逼尿肌过度活动、膀胱疼痛综合征患者的膀胱上皮下的神经纤维中确认到TRPM8的表达量的增加，TRPM8的表达量与排尿次数、疼痛评分相关(例如，参考非专利文献15)，TRPM8在膀胱传入通路中可能担负着与蓄尿有关的重要作用。
因此，通过抑制TRPM8，可期待治疗或预防因TRPM8的活化引起的疾病或症状。
另一方面，作为吡唑衍生物，公开了式(A)所表示的化合物(例如，参考非专利文献16)。
[化学式1]
(式中、R1、R2和R3与非专利文献16的定义相同。)
但是，非专利文献16记载的化合物与本发明的化合物结构不同，而且也没有记载和启示TRPM8抑制药。另外，专利文献1～9记载的化合物也与本发明的化合物结构不同，而且，也没有记载和启示TRPM8抑制药。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：富永真琴,“日本药理学杂志”,2004年,124卷,p.219-227
非专利文献2：McKemy DD.et al.,“Nature”,2002年,416卷,p.52-58
非专利文献3：Broad LM.et al.,“Expert Opin Ther Targets”,2009年,13卷,p.69-81
非专利文献4：Andersson KE.et al.,“BJU Int”,2010年,106卷,p.1114-1127
非专利文献5：Zhang L.et al.,“Endocr Relat Cancer”,2006年,13卷,p.27-38
非专利文献6：Okamono Y.et al.,“Int J Oncol”,2012年,40卷,p.1431-1440
非专利文献7：Su L.et al.,“BMC Neurosci”,2011年,12卷,p.120
非专利文献8：Kawashiri T.et al.,“Mol Pain”,2012年,8卷,p.7
非专利文献9：Gauchan P.et al.,“Neurosci Lett”,2009年,458卷,p.93-95
非专利文献10：Kono T.et al.,“Brain Behav”,2012年,2卷,68-73
非专利文献11：Lei Z.et al.,“Neurourol Urodyn”,2012年,doi：10.1002/nau.22325
非专利文献12：Shibata Y.et al.,“Neuroreport”,2011年,22卷,p.61-67
非专利文献13：Lindstrom S.et al.,“Acta Physiol Scand”,1991年,141卷,p.1-10
非专利文献14：Geirsson G.et al.,“J Urol”,1993年,150卷,427-430
非专利文献15：Mukerji G.et al.,“BMC Urol”,2006年,6卷,p.6
非专利文献16：J.Chem.Soc.perkin Trans.1,2002,p.207-210
专利文献
专利文献1：日本特表2009-515997号公报
专利文献2：国际公开第2006/088903号小册子
专利文献3：国际公开第2004/099164号小册子
专利文献4：国际公开第2002/000651号小册子
专利文献5：日本特开2000-256358号公报
专利文献6：国际公开第2004/067002号小册子
专利文献7：国际公开第2004/018463号小册子
专利文献8：国际公开第2001/012627号小册子
专利文献9：日本特表2010-536922号公报
发明内容
发明所要解决的问题
本发明的课题在于提供新的吡唑衍生物或其药理学上可接受的盐、含有其的药物组合物及其医药用途。
用于解决问题的方法
本发明人为了找出新的吡唑衍生物而进行了深入研究。结果发现，本发明的式(I)所表示的化合物或其药理学上可接受的盐具有强TRPM8抑制作用，从而完成了本发明。
即，用于解决上述问题的方法如下所述。
[1]式(I)所表示的化合物或其药理学上可接受的盐：
[化学式2]
[式中、
环A为C3-6环烷基、C6-10芳基或杂环；
X独立地为CR4a或氮原子；
R1和R2各自独立地为氢原子、卤素原子、羟基、氨基、甲酰基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基、C1-6烷基磺酰基氨基、咪唑基、1,3-二氧戊环基或单(二)C1-6烷氧基C1-6烷基；
R3为氢原子、卤素原子、C1-6烷基或甲酰基；
R4和R4a各自独立地为氢原子、卤素原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、氰基、氨甲酰基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷氧基、C7-10芳烷基氧基、C7-10芳烷基氧基C1-6烷氧基或1,3-二氧戊环基；
环B为C6-10芳基或杂环；
R5为氢原子、C1-6烷基、单(二)羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基(羟基)C1-6烷基、羧基C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基C1-6烷基；
R6a为氢原子、C(＝O)R9、C(＝O)NR10R11、-CR12R13R14或以下的式：
[化学式3]
((**)表示键合位置)；
R7a独立地为氢原子、氟原子、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基或氨基C1-6烷基；
R7b独立地为氢原子、氟原子或C1-6烷基，或者R5或R6a与环B一起形成六元环或与R7a一起形成五元环；
R6b为氢原子或C1-6烷基；
R8为氢原子、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨甲酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羧基、叠氮基、卤代C1-6烷基或四唑基；
R9为羟基、C1-6烷基或羟基吡咯烷基；
R10和R11各自独立地为氢原子、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、单(二)C1-6烷基氨基C1-6烷基、吡咯烷基或哌啶基；
R12、R13和R14各自独立地为氢原子、羟基、C1-6烷基、NR15R16、R15R16N-C1-6烷基、C1-6烷氧基、单(二)羟基C1-6烷基、氨甲酰基、C7-10芳烷基氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氟原子或氟代C1-6烷基；
R15为氢原子、C1-6烷基、(C1-6烷基)羰基或C7-10芳烷基；
R16为氢原子、C1-6烷基或C7-10芳烷基；
R17为氢原子或C1-6烷基；
n为0、1或2。]。
[2]如[1]所述的化合物或其药理学上可接受的盐环，其中，
环A为C3-6环烷基、C6-10芳基、吡啶基、苯并[1,3]二氧戊环基或噻吩基；
环B为C6-10芳基或选自由下述基团组成的组中的杂环：吡啶基、嘧啶基、哌啶基、吗啉基、噻唑基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、哒嗪基、氮杂吲哚嗪基、吲哚基、异喹啉基、三唑基、四唑基和二氢嘧啶基。
[3]如[2]所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，n为1。
[4]如[3]所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，环A为苯基；X为CR4a。
[5]如[4]所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R5为氢原子。
[6]如[5]所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R6a为氢原子、C(＝O)R9、C(＝O)NR10R11、-CR12R13R14或下式：
[化学式4]
((**)表示键合位置)；
R7a为氢原子、氟原子、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基或氨基C1-6烷基；
R7b为氢原子、氟原子或C1-6烷基；或者
R6a与环B或R7a一起形成下式：
[化学式5]
((**)表示键合位置)。
[7]如[6]所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，X为CH。
[8]如[7]所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R1和R2不会同时为氢原子。
[9]如[8]所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R6b、R7a和R7b为氢原子。
[10]如[1]～[9]中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R6a为-CR12R13R14；
R12为羟基或单(二)羟基C1-6烷基。
[11]选自由以下的化合物组成的组中的化合物或其药理学上可接受的盐。
[化学式6]
[化学式7]
[12]一种药物组合物，其含有[1]～[11]中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐、和药品添加剂。
[13]如[12]所述的药物组合物，其为因传入神经的过度兴奋或障碍引起的疾病或症状的治疗或预防用药物组合物。
另外，作为一个实施方式，用于解决上述问题的方法为下述[14]和[15]。
[14]一种因传入神经的过度兴奋或障碍引起的疾病或症状的治疗或预防方法，其包含：给药有效量的上述[1]～[11]中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐。
[15][1]～[11]中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐在制造因传入神经的过度兴奋或障碍引起的疾病或症状的治疗或预防用药物组合物中的应用。
发明效果
本发明的式(I)所表示的化合物或其药理学上可接受的盐在基于例如国际公开2009/012430号记载的方法的、Icilin诱发湿狗样抖动(wet-dog shake)抑制作用确认试验中显示出强抑制作用。因此，本发明的式(I)所表示的化合物或其药理学上可接受的盐作为因传入神经的过度兴奋或障碍引起的疾病或症状的治疗或预防药是有用的。
具体实施方式
对本说明书中的术语进行说明。
“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。优选为氟原子或氯原子。
“C1-6烷基”是指碳原子数1～6的可以分支的烷基。可以列举例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、正己基、异己基等。
“C1-6烷氧基”是指碳原子数1～6的可以分支的烷氧基。可以列举例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
“卤代C1-6烷基”是指被1～5个同种或异种的卤素原子取代的上述C1-6烷基。可以列举例如单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氯乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、1,1-二氟乙基、1,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、2,2,2-三氯乙基、3-氟丙基、2-氟丙基、1-氟丙基、3,3-二氟丙基、2,2-二氟丙基、1,1-二氟丙基、1-氟丁基、1-氟戊基、1-氟己基等。
“氟代C1-6烷基”是指被1～5个氟原子取代的上述C1-6烷基。
“卤代C1-6烷氧基”是指被1～5个同种或异种的卤素原子取代的上述C1-6烷氧基。可以列举例如单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氯乙氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、1,1-二氟乙氧基、1,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1,2,2,2-五氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、3-氟丙氧基、2-氟丙氧基、1-氟丙氧基、3,3-二氟丙氧基、2,2-二氟丙氧基、1,1-二氟丙氧基、4-氟丁氧基、5-氟戊氧基、6-氟己氧基等。
“羟基C1-6烷基”是指被羟基取代的上述C1-6烷基。可以列举例如羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基丙烷-2-基、2-羟基乙基、2-羟基-2-甲基丙基、3-羟基丙基等。
“单(二)羟基C1-6烷基”是指被1个或2个羟基取代的上述C1-6烷基。可以列举例如羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基丙烷-2-基、2-羟基乙基、2-羟基-2-甲基丙基、3-羟基丙基、1,2-二羟基乙基、1,3-二羟基丙基等。
“羟基C1-6烷氧基”是指被羟基取代的上述C1-6烷氧基。可以列举例如羟基甲氧基、1-羟基乙氧基、2-羟基丙烷-2-基氧基、2-羟基乙氧基、2-羟基-2-甲基丙氧基、3-羟基丙氧基等。
“C1-6烷氧基C1-6烷基”是指取代有上述C1-6烷氧基的上述C1-6烷基。
“单(二)C1-6烷氧基C1-6烷基”是指取代有1个或2个上述C1-6烷氧基的上述C1-6烷基。二取代时的C1-6烷氧基可以各自不同。
“C1-6烷氧基C1-6烷氧基”是指取代有上述C1-6烷氧基的上述C1-6烷氧基。
“C6-10芳基”是指苯基或萘基。
“C7-10芳烷基”是指被苯基取代的碳原子数1～4个的烷基。可以列举例如苄基、苯乙基等。
“C7-10芳烷基氧基”是指被苯基取代的碳原子数1～4个的烷氧基。可以列举例如苄基氧基、苯乙基氧基等。
“(C7-10芳烷基氧基)C1-6烷基”是指取代有上述C7-10芳烷基氧基的上述C1-6烷基。
“(C7-10芳烷基氧基)C1-6烷氧基”是指取代有上述C7-10芳烷基氧基的上述C1-6烷氧基。
“羧基C1-6烷基”是指被羧基取代的上述C1-6烷基。
“氨基C1-6烷基”是指被氨基取代的上述C1-6烷基。
“单(二)C1-6烷基氨基C1-6烷基”是指被上述C1-6烷基单取代或二取代的上述氨基C1-6烷基。二取代时的C1-6烷基可以各自不同。
“C1-6烷基磺酰基氨基”是指(C1-6烷基)-SO2NH-所表示的基团。可以列举例如甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、丙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基、丁基磺酰基氨基、异丁基磺酰基氨基、仲丁基磺酰基氨基、戊基磺酰基氨基、己基磺酰基氨基等。
“(C1-6烷基)羰基”是指取代有上述C1-6烷基的羰基。可以列举例如乙酰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、异丁基羰基、丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、戊基羰基、己基羰基等。
“C1-6烷氧基羰基”是指取代有上述C1-6烷氧基的羰基。可以列举例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁氧基羰基、丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等。
“C1-6烷氧基羰基C1-6烷基”是指取代有上述C1-6烷氧基羰基的上述C1-6烷基。
“C1-6烷氧基羰基C1-6烷氧基”是指取代有上述C1-6烷氧基羰基的上述C1-6烷氧基。
“C3-6环烷基”是指碳原子数3～6个的单环性饱和脂环式烃。可以列举例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
“C1-6烷氧基(羟基)C1-6烷基”是指取代有C1-6烷氧基和羟基的上述C1-6烷基。可以列举例如1-羟基-2-甲氧基乙基、1-羟基-3-甲氧基丙基、2-羟基-3-甲氧基丙基、1-甲氧基-2-羟基乙基、1-甲氧基-3-羟基丙基、2-甲氧基-3-羟基丙基等。
“杂环”表示包含选自硫原子、氧原子和氮原子中的1～4个杂原子的五元环或六元环，可以列举例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、氮杂基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、1-氧代吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋咕基(furazanyl)等芳香族杂环；吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、二氢吡喃基、二氢硫代吡喃基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基等不饱和杂环；以及吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基等饱和杂环。需要说明的是，上述“杂环”可以与其他环式基团进行缩环，可以列举例如异苯并呋喃基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、色烯基、色满酮基、呫吨基、吩噻基、吲哚嗪基、异吲哚嗪基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、异二氢吲哚基、2,3-二氢苯并呋喃基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、苯并[1,3]二氧戊环基、苯并噻吩基、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基、氮杂吲哚嗪基等。
作为环A的“杂环”，优选列举吡啶基、苯并[1,3]二氧戊环基或噻吩基。
作为环B的“杂环”，优选列举吡啶基、嘧啶基、哌啶基、吗啉基、噻唑基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、哒嗪基、氮杂吲哚嗪基、吲哚基、异喹啉基、三唑基、四唑基或二氢嘧啶基。进一步优选列举2-吡啶基、2-嘧啶基、1-吡唑基、1,2,3-三唑-2-基、2-噻唑基或4-噻唑基。
以下，对本发明更详细地进行说明。
本发明的式(I)所表示的化合物也包含光学异构体、几何异构体、互变异构体等立体异构体。
本发明的式(I)所表示的化合物的光学异构体可以为各手性碳原子的立体构型为R构型或S构型中的任一立体构型。另外，任一光学异构体均包含在本发明中，这些光学异构体的混合物也包含在内。此外，光学活性体的混合物中，由等量的各光学异构体构成的外消旋体也包含在本发明的范围内。在本发明的式(I)所表示的化合物为外消旋体的固体或结晶的情况下，外消旋化合物、外消旋混合物和外消旋固溶体也包含在本发明的范围内。
本发明的式(I)所表示的化合物中，在存在几何异构体的情况下，本发明包含其几何异构体的全部。
另外，本发明的式(I)所表示的化合物中，在存在互变异构体的情况下，本发明包含其互变异构体的全部。例如，可以列举以下的式(I)和式(I’)这样的互变异构体。
[化学式8]
本发明的式(I)所表示的化合物可以根据需要依据常规方法制成其药理学上可接受的盐。作为这样的盐，可以列举酸加成盐或与碱的盐。
作为酸加成盐，可以列举与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的酸加成盐、与甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、丙酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、富马酸、丁酸、草酸、丙二酸、马来酸、乳酸、苹果酸、碳酸、谷氨酸、天冬氨酸等有机酸的酸加成盐等。
作为与碱的盐，可以列举与钠盐、钾盐、钙盐、镁盐等无机碱的盐、与哌啶、吗啉、吡咯烷、精氨酸、赖氨酸等有机碱的盐。
此外，本发明的式(I)所表示的化合物或其药理学上可接受的盐也包含水合物、与乙醇等作为药品可容许的溶剂的溶剂合物。
TRPM8是在背根神经节、三叉神经节等确认到表达的阳离子通道。TRPM8抑制药使TRPM8介导的向细胞内的阳离子流入量减少，从而抑制细胞内阳离子浓度的升高。基于该作用，TRPM8抑制药抑制过度兴奋的传入神经活动，由此，作为下尿路症状(LUTS)、尤其膀胱过度活动症(OAB)等症状的治疗或预防药有用。
另外，TRPM8抑制作用可以利用抑制通过给药作为TRPM8激动药的Icilin而诱发的湿狗样抖动作用的效力来进行评价。此外，通过基于J.Urol.,2001,166,1142中记载的方法的、对乙酸诱发逼尿肌膀胱过度活动症的排尿间隔的延长作用确认试验来评价对膀胱过度活动症(OAB)的效果。
作为本发明的式(I)所表示的化合物的另一个方式，为：
环A为苯基；
X为CR4a；
R1为氢原子；
R2为卤素原子；
R3为氢原子或卤素原子；
R4和R4a各自独立地为氢原子或卤素原子；
环B为苯基、2-吡啶基、2-嘧啶基、1,2,3-三唑-2-基或1-吡唑基；
R5为氢原子；
R6a为C(＝O)NR10R11或-CR12R13R14；
R7a为氢原子或C1-6烷基；
R7b为氢原子；
R6b为氢原子；
R8为氢原子或卤素原子；
R10和R11为氢原子；
R12、R13和R14各自独立地为氢原子、羟基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基或氟原子；
n为1。
作为本发明的式(I)所表示的化合物的另一个方式，为：
环A为苯基；
X为CR4a；
R1为氢原子或卤素原子；
R2为氢原子或卤素原子；
R3为氢原子或卤素原子；
R4和R4a各自独立地为氢原子、卤素原子或卤代C1-6烷氧基；
环B为苯基、2-吡啶基、2-嘧啶基、2-噻唑基、4-噻唑基、1-吡唑基、2-咪唑基或1,2,3-三唑-2-基；
R5为氢原子；
R6a为氢原子、C(＝O)NR10R11、-CR12R13R14或下式：
[化学式9]
((**)表示键合位置)；
R7a为氢原子、氟原子、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R7b为氢原子、氟原子或C1-6烷基；
R6b为氢原子或C1-6烷基；
R8为氢原子、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基或卤代C1-6烷基；
R10和R11为氢原子；
R12、R13和R14各自独立地为氢原子、羟基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基、NR15R16、C1-6烷氧基、单(二)羟基C1-6烷基、氨甲酰基、氟原子或氟代C1-6烷基；
R15和R16为氢原子；
n为1。
另外，作为一个实施方式，本发明的式(I)所表示的化合物中，R5或R6a与环B一起形成的六元环为下式所表示的基团。
[化学式10]
式中，符号与上述[1]中含义相同。
另外，作为一个实施方式，本发明的式(I)所表示的化合物中，R5或R6a与R7a一起形成的五元环为下式所表示的基团。
[化学式11]
式中，R18为氨基、或羟基C1-6烷基，除此以外的符号与上述[1]中含义相同。
本发明的式(I)所表示的化合物的制造方法
本发明的式(I)所表示的化合物或其药理学上可接受的盐可以依照以下详细说明的方法或基于其的方法、或其他文献中记载的方法或基于其的方法来制造。
路线图1所示的化合物(4)可以依照Journal of Organic Chemistry,77(8),3887-3906；2012年中记载的方法或基于此的方法来制造。
[化学式12]
(式中，环A、R1、R2、R4和X与上述含义相同)
化合物(1)和化合物(2)可以分别使用市售品，除此以外，可以依照文献记载的方法或基于其的方法来制造。
化合物(4)也可以通过路线图2所示的方法来制造。
[化学式13]
(式中，环A、R1、R2、R4和X与上述含义相同；U为氯原子、溴原子、碘原子等离去基团；Ra为C1-6烷基)
步骤2-1
使化合物(5)在溶剂中与化合物(6)反应，接着，在碱的存在下与化合物(2)反应，由此，可以制造化合物(7)。作为所使用的溶剂，可以列举甲苯、苯、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷等。作为碱，可以列举氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸铯等。其反应温度为0℃～溶剂回流温度，反应时间根据所使用的原料物质、溶剂、反应温度等而不同，通常为2小时～3天。
化合物(5)和化合物(2)可以分别使用市售品，除此以外，可以依照文献记载的方法或基于此的方法来制造。
步骤2-2
使化合物(7)在溶剂中在RaOH、碱、钯催化剂的存在下与一氧化碳反应，由此，可以制造化合物(8)。作为所使用的溶剂，可以列举N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜等。作为RaOH，可以列举正丙醇、正丁醇等。作为碱，可以列举三乙胺、N,N-二异丙基乙胺等。作为钯催化剂，可以列举乙酸钯(II)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)等。需要说明的是，可以根据需要添加1,3-双(二苯基膦基)丙烷、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁、双(金刚烷-1-基)(丁基)膦等配位体来进行。其反应温度为室温～溶剂回流温度，反应时间根据所使用的原料物质、溶剂、反应温度等而不同，通常为2小时～3天。
步骤2-3
使化合物(8)在溶剂中使用碱进行水解，由此，可以制造化合物(4)。作为所使用的溶剂，可以列举甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、水、它们的混合溶剂等。作为碱，可以列举氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等。其反应温度为室温～溶剂回流温度，反应时间根据所使用的原料物质、溶剂、反应温度等而不同，通常为30分钟～3天。需要说明的是，本步骤也可以根据需要使用酸水解、氢解，作为这些方法，可以列举Theodra W.Greene&Peter G.M.Wuts编著、“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”,第四版,Wiley-Interscience,2006年中记载的方法。
化合物(7)也可以通过路线图3所示的方法来制造。
[化学式14]
(式中，环A、R1、R2、R4、X和U与上述含义相同)
步骤3
通过与步骤2-1同样的方法，可以由化合物(9)、化合物(6)、碱和化合物(10)来制造化合物(7)。
化合物(10)和化合物(9)可以分别使用市售品，除此以外，可以依照文献记载的方法或基于此的方法来制造。
化合物(13)或化合物(13a)可以通过路线图4所示的方法来制造。
[化学式15]
(式中，环A、R1、R2、R4、X、U和Ra与上述含义相同；R3a为氟原子或氯原子；P为氢原子或保护基)
步骤4-1
R3a为氟原子时，可以使化合物(7a)在溶剂中与氟化剂反应，制造化合物(11)。作为所使用的溶剂，可以列举乙腈、丙酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等。作为氟化剂，可以列举N-氟-N’-(氯甲基)三乙二胺(双四氟硼酸盐)、N-氟代苯磺酰亚胺、1-氟-2,4,6-三甲基吡啶四氟硼酸盐等。其反应温度为0℃～溶剂回流温度，反应时间根据所使用的原料物质、溶剂、反应温度等而不同，通常为1小时～3天。
步骤4-2
R3a为氯原子时，可以使化合物(7a)在溶剂中与氯化剂反应，制造化合物(11)。作为所使用的溶剂，可以列举二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃等。作为氯化剂，可以列举N-氯琥珀酰亚胺、亚硫酰氯等。其反应温度为0℃～溶剂回流温度，反应时间根据所使用的原料物质、溶剂、反应温度等而不同，通常为1小时～3天。
步骤4-3～步骤4-4
通过与步骤2-2～步骤2-3同样的方法，可以由化合物(11)制造化合物(13)。
化合物(15)或(15a)可以通过路线图5所示的方法来制造。
[化学式16]
(式中，环A、R1、R2、R4、X、P和Ra与上述含义相同；R3b为溴原子，R3c为C1-6烷基)
步骤5-1
使化合物(8a)在溶剂中与溴化剂反应，由此，可以制造化合物(12)。作为所使用的溶剂，可以列举二氯甲烷、氯仿、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃等。作为溴化剂，可以列举N-溴琥珀酰亚胺、三溴异氰尿酸、溴等。其反应温度为0℃～溶剂回流温度，反应时间根据所使用的原料物质、溶剂、反应温度等而不同，通常为1小时～3天。
步骤5-2
使化合物(12)在溶剂中在碱、钯催化剂存在下与烷基硼酸或其酐反应，由此，可以制造化合物(14)。作为所使用的溶剂，可以列举甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等。作为碱，可以列举碳酸铯、碳酸钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺等。作为烷基硼酸或其酐，可以列举三甲基环三硼氧烷、甲基硼酸、乙基硼酸、丁基硼酸等。作为钯催化剂，可以列举乙酸钯(II)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)等。需要说明的是，可以根据需要添加1,3-双(二苯基膦基)丙烷、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁、双(金刚烷-1-基)(丁基)膦等配位体来进行。其反应温度为0℃～溶剂回流温度，反应时间根据所使用的原料物质、溶剂、反应温度等而不同，通常为1小时～3天。
步骤5-3
通过与步骤2-3同样的方法，可以由化合物(14)制造化合物(15)。
光学活性的化合物(21)可以通过路线图6所示的方法来制造。
[化学式17]
(式中，R6a、R6b、R7a和R7b与上述含义相同；环B1为C6-10芳基或不含NH的杂环；R8’为除羟基、氨基、氨甲酰基和羧基以外的R8(R8与上述含义相同)；*为手性原子)
步骤6-1
使化合物(17)在溶剂中在路易斯酸的存在下与化合物(16)反应，可以制造化合物(19)。作为所使用的溶剂，可以列举四氢呋喃、环戊基甲基醚、1,4-二氧杂环己烷、甲苯等。作为路易斯酸，可以列举原钛酸四乙酯、原钛酸四异丙酯等。其反应温度为0℃～溶剂回流温度，反应时间根据所使用的原料物质、溶剂、反应温度等而不同，通常为1小时～3天。
化合物(16)和化合物(17)可以分别使用市售品，除此以外，可以依照文献记载的方法或基于此的方法来制造。
步骤6-2
使化合物(18)在溶剂中在碱的存在下与化合物(19)反应，由此，可以制造化合物(20)。这种使用Ellman亚胺(Ellman’s imine)的光学活性的胺的合成法是本领域技术人员熟知的，可以使用例如Chemical Reviews 2010,110,3600-3740中记载的方法来合成。作为所使用的溶剂，可以列举四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、甲苯等。作为碱，可以列举正丁基锂、二异丙基酰胺锂、双(三氟甲磺酰基)酰亚胺锂等。其反应温度为-78℃～室温，反应时间根据所使用的原料物质、溶剂、反应温度等而不同，通常为1小时～12小时。
化合物(18)可以使用市售品，除此以外，可以依照文献记载的方法或基于此的方法来制造。
步骤6-3
使化合物(20)在溶剂中使用酸，由此，可以制造化合物(21)。作为所使用的溶剂，可以列举四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、甲醇、乙醇、乙腈、水、它们的混合溶剂等。作为酸，可以列举氯化氢、三氟乙酸、乙酸、硫酸等。其反应温度为0℃～溶剂回流温度，反应时间根据所使用的原料物质、溶剂、反应温度等而不同，通常为10分钟～1天。
化合物(21a)或化合物(21b)可以通过路线图7所示的方法来制造。
[化学式18]
(式中，环B、R6a、R6b、R7a、R7b、R8和U与上述含义相同；Q为保护基)
步骤7-1
使化合物(22)在溶剂中在碱的存在下与有机磷化合物和碘化剂反应，由此，可以制造化合物(23)。这样的使用有机磷化合物和碘化剂的、从羟基向碘原子的取代是本领域技术人员熟知的，可以使用例如Angewandte Chemie International Edition in English1975,14,801-811中记载的方法或基于此的方法来合成。作为所使用的溶剂，可以列举四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等。作为碱，可以列举咪唑、吡啶等。作为碘化剂，可以列举碘、碘化钠等。作为有机磷化合物，可以列举三苯基膦、三(正丁基)膦等。其反应温度为0℃～溶剂回流温度，反应时间根据所使用的原料物质、溶剂、反应温度等而不同，通常为30分钟～1天。
化合物(22)可以使用市售品，除此以外，可以依照文献记载的方法或基于此的方法来制造。
步骤7-2
使化合物(23)在溶剂中与锌反应，接着，在钯催化剂存在下与化合物(24)反应，由此，可以制造化合物(21a)。作为所使用的溶剂，可以列举N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、乙腈、四氢呋喃等。作为钯催化剂，可以列举乙酸钯(II)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、二氯双[二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦基]钯(II)等。其反应温度为0℃～溶剂回流温度，反应时间根据所使用的原料物质、溶剂、反应温度等而不同，通常为30分钟～1天。
化合物(24)可以使用市售品，除此以外，可以依照文献记载的方法或基于此的方法来制造。
化合物(21c)或化合物(21d)可以通过路线图8所示的方法来制造。
[化学式19]
(式中、R6a、R6b、R7a、R7b、R8和Q与上述含义相同；环B2为含有NH的杂环；环B3为含氮杂环；Y为甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基、碘原子等离去基团)
步骤8-1
使化合物(22)在溶剂中在碱存在下与磺酰卤或磺酸酐反应，由此，可以制造化合物(25)。作为所使用的溶剂，可以列举二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈等。作为碱，可以列举吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺等。作为磺酰卤，可以列举对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯等。作为磺酸酐，可以列举三氟甲磺酸酐等。其反应温度为0℃～溶剂回流温度，反应时间根据所使用的原料物质、溶剂、反应温度等而不同，通常为30分钟～1天。
步骤8-2
使化合物(25)在溶剂中在碱的存在下与化合物(26)反应，由此，可以制造化合物(21c)。另外，使化合物(25)在溶剂中在碱的存在下反应，制造化合物(27)，接着，使其与化合物(26)反应，由此，也可以制造化合物(21c)。作为所使用的溶剂，可以列举N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、乙腈、四氢呋喃等。作为碱，可以列举碳酸铯、碳酸钾、吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、叔丁醇钾、氢化钠等。其反应温度为0℃～溶剂回流温度，反应时间根据所使用的原料物质、溶剂、反应温度等而不同，通常为30分钟～3天。
化合物(26)可以使用市售品，除此以外，可以依照文献记载的方法或基于此的方法来制造。
化合物(21d)也可以通过路线图9所示的方法来制造。
[化学式20]
(式中，环B2、环B3、R6a、R6b、R7a、R7b和R8与上述含义相同；W为甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基等离去基团)
步骤9-1
使化合物(28)在溶剂中在偶氮试剂的存在下与有机磷化合物反应，由此，可以制造化合物(29)。作为所使用的溶剂，可以列举四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧杂环己烷、甲苯等。作为有机磷化合物，可以列举三苯基膦、三(正丁基)膦等。作为偶氮试剂，可以列举偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二羰基二哌嗪等。其反应温度为室温～溶剂回流温度，反应时间根据所使用的原料物质、溶剂、反应温度等而不同，通常为30分钟～2天。
化合物(28)可以使用市售品，除此以外，可以依照文献记载的方法或基于此的方法来制造。
步骤9-2
使化合物(29)在溶剂中在碱的存在或非存在下与化合物(26)反应，由此，可以制造化合物(30)。作为所使用的溶剂，可以列举N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、乙腈、四氢呋喃等。作为碱，可以列举碳酸铯、碳酸钾、吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、叔丁醇钾、氢化钠等。其反应温度为0℃～溶剂回流温度，反应时间根据所使用的原料物质、溶剂、反应温度等而不同，通常为30分钟～2天。
步骤9-3
通过与步骤8-1同样的方法，可以由化合物(30)制造化合物(31)。
步骤9-4
使化合物(31)在溶剂中与叠氮化试剂反应，由此，可以制造化合物(32)。作为所使用的溶剂，可以列举N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧杂环己烷、甲苯等。作为叠氮化试剂，可以列举叠氮化钠等。其反应温度为室温～溶剂回流温度，反应时间根据所使用的原料物质、溶剂、反应温度等而不同，通常为30分钟～2天。
步骤9-5
使化合物(32)在溶剂中在催化剂的存在下与氢气反应，由此，可以制造化合物(21d)。作为所使用的溶剂，可以列举甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙酸等。作为催化剂，可以列举钯碳、铂碳等。其反应温度为室温～溶剂回流温度，反应时间根据所使用的原料物质、溶剂、反应温度等而不同，通常为30分钟～1天。另外，使化合物(32)在溶剂中与有机磷化合物和水反应，由此，可以制造化合物(21d)。作为所使用的溶剂，可以列举四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷等。作为有机磷化合物，可以列举三苯基膦、三(正丁基)膦等。其反应温度为室温～溶剂回流温度，反应时间根据所使用的原料物质、溶剂、反应温度等而不同，通常为1小时～3天。
本发明的式(I)所表示的化合物可以通过路线图10所示的方法来制造。
[化学式21]
(式中，环A、环B、R1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、R7a、R7b、R8、X和n与上述含义相同)
步骤10-1
使化合物(33)在溶剂中在碱的存在下或非存在下与缩合剂和化合物(34)反应，由此，可以制造式(I)所表示的化合物。作为所使用的溶剂，可以列举N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧杂环己烷、甲苯、甲醇、水等。作为碱，可以列举三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶等。作为缩合剂，可以列举1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、N,N'-羰基二咪唑、1H-苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸酯、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐、丙基膦酸酐等。
需要说明的是，可以根据需要添加1-羟基苯并三唑、1-羟基氮杂苯并三唑等活化剂来进行。其反应温度为室温～溶剂回流温度，反应时间根据所使用的原料物质、溶剂、反应温度等而不同，通常为30分钟～7天。
化合物(33)和化合物(34)分别使用市售品，除此以外，也可以依照文献记载的方法或基于此的方法来制造。
步骤10-2
使化合物(33)在溶剂中在碱和缩合剂存在下反应，制造化合物(35)后，使其与化合物(34)反应，由此，也可以制造式(I)所表示的化合物。作为所使用的溶剂，可以列举N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧杂环己烷、甲苯、甲醇、水等。作为碱，可以列举三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶等。作为缩合剂，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、N,N'-羰基二咪唑、1H-苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸酯、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐、丙基膦酸酐等。需要说明的是，可以根据需要添加1-羟基苯并三唑、1-羟基氮杂苯并三唑等活化剂来进行。其反应温度为室温～溶剂回流温度，反应时间根据所使用的原料物质、溶剂、反应温度等而不同，通常为30分钟～7天。
本发明的式(I)所表示的化合物也可以通过路线图11所示的方法来制造。
[化学式22]
(式中，环A、环B、R1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、R7a、R7b、R8、Q、X和n与上述含义相同)
步骤11-1
通过与步骤10-1同样的方法，可以由化合物(33a)制造化合物(Ia)。
化合物(33a)可以使用市售品，除此以外，也可以依照文献记载的方法或基于此的方法来制造。
步骤11-2
使化合物(33a)在溶剂中与氯化剂反应，制造化合物(36)后，在碱存在下或非存在下与化合物(34)反应，由此，可以制造化合物(Ia)。作为所使用的溶剂，可以列举二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等。作为氯化剂，可以列举1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺、亚硫酰氯、草酰氯等。作为碱，可以列举三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶等。需要说明的是，可以根据需要添加N,N-二甲基甲酰胺等活化剂来进行。其反应温度为室温～溶剂回流温度，反应时间根据所使用的原料物质、溶剂、反应温度等而不同，通常为30分钟～3天。
上述所示的路线图是用于制造本发明的式(I)所表示的化合物或其制造中间体的方法的例示。这些方法可以向本领域技术人员能够容易理解的路线图进行各种改变。
另外，在根据官能团的种类而需要保护基的情况下，可以依照常规方法适当组合保护和脱保护的操作来实施。关于保护基的种类、保护、脱保护，可以列举例如TheodraW.Greene&Peter G.M.Wuts编著、“Greene’s Protective Groups in OrganicSynthesis”,第四版,Wiley-Interscience,2006年或Peter G.M.Wuts编著、“Greene’sProtective Groups in Organic Synthesis”,第五版,Wiley-Interscience,2014年中记载的方法。
用于制造本发明的式(I)所表示的化合物或其药理学上可接受的盐而使用的中间体可以根据需要通过本领域技术人员熟知的作为单离、纯化方法的溶剂萃取、晶析/再结晶、色谱、制备高效液相色谱等进行单离、纯化。
含有本发明的式(I)所表示的化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分的药物组合物可根据用法使用各种剂型的组合物。作为这样的剂型，可以列举例如散剂、颗粒剂、细粒剂、干糖浆剂、片剂、胶囊剂、注射剂、液剂、软膏剂、栓剂、贴剂、舌下剂等，以经口或非经口的方式给药。
这些药物组合物可以通过根据其剂型利用公知的方法与适当的赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、稀释剂、缓冲剂、等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、助溶剂等药品添加剂适当地进行混合或稀释、溶解来制备。另外，在将本发明的式(I)所表示的化合物或其药理学上可接受的盐与TRPM8抑制药以外的药剂组合使用的情况下，可以通过将各个活性成分同时或分开地与前述同样地进行制剂化来制造。
本发明的式(I)所表示的化合物或其药理学上可接受的盐在Icilin诱发的湿狗样抖动抑制作用确认试验中显示出基于TRPM8抑制的强抑制作用。因此，含有本发明的式(I)所表示的化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分的药物可以利用TRPM8抑制作用而作为因TRPM8的活化引起的疾病或症状的治疗或预防药使用。
“因TRPM8的活化引起的疾病或症状”是指因传入神经的过度兴奋或障碍引起的疾病或症状。
“因传入神经的过度兴奋或障碍引起的疾病或症状”包括焦虑、抑郁症、下尿路症状(LUTS)、疼痛、循环障碍、瘙痒、麻痹、荨麻疹等。
作为一个实施方式，本发明的式(I)所表示的化合物或其药理学上可接受的盐作为因传入神经的过度兴奋或障碍引起的疾病或症状中的下尿路症状(LUTS)或疼痛的治疗或预防药特别有用。
“下尿路症状(LUTS)”是指由下尿路功能障碍等引起的症状，作为“下尿路功能障碍”，可以列举膀胱过度活动症、逼尿肌过度活动、夜间尿频、间质性膀胱炎等膀胱炎、慢性前列腺炎等前列腺炎、膀胱疼痛综合征、膀胱激惹综合征(hypersensitive bladdersyndrome)、尿失禁、前列腺肥大症、尿道狭窄等。优选列举膀胱过度活动症、逼尿肌过度活动、间质性膀胱炎、膀胱疼痛综合征。
作为“循环障碍”，可以列举寒冷性鼻炎、雷诺氏病等。
作为“疼痛”，可以列举牙痛、奥沙利铂诱发末梢神经障碍、偏头痛、术后疼痛、冷刺激性异常性疼痛、抗癌剂诱发末梢神经疼痛、糖尿病性末梢神经障碍。优选列举牙痛、奥沙利铂诱发末梢神经障碍、偏头痛、术后疼痛、冷刺激性异常性疼痛。
本发明的式(I)所表示的化合物或其药理学上可接受的盐也可以与TRPM8抑制药以外的至少一种药剂适当组合来使用。
作为可以与本发明的式(I)所表示的化合物或其药理学上可接受的盐组合使用的药剂，可以列举阿片类镇痛药、非甾类抗炎症药(NSAID)、巴比妥酸盐类镇静药、具有镇静作用的苯并二氮杂类药剂、具有镇静作用的H1阻断剂、镇静剂、骨骼肌松弛药、NMDA受体拮抗药、α肾上腺素受体激动药、三环系抗抑郁药、抗痉挛药、速激肽拮抗药(NK拮抗药)、蕈毒碱受体拮抗药、COX-2选择性抑制药、煤焦油镇痛药、神经阻断药、TRPV1激动药、TRPV1抑制药、β肾上腺素受体阻断剂、局部麻醉药、皮质甾类、5-HT受体激动药、5-HT2A受体拮抗药、胆碱激动性镇痛药、PDE5抑制药、PDE9抑制药、α2δ配体、大麻素、代谢型谷氨酸受体1拮抗药(mGluR1拮抗药)、代谢型谷氨酸受体5拮抗药(mGluR5拮抗药)、5-羟色胺再摄取抑制药、去甲肾上腺素再摄取抑制药、5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制药、衍生型一氧化氮合成酶抑制剂(iNOS抑制剂)、乙酰胆碱酯酶抑制药(AChE抑制药)、EP4拮抗药、白三烯B4拮抗药、5-脂氧合酶抑制剂、钠通道阻断剂、5-HT3拮抗药、用于化学疗法的药剂、EP1拮抗药、β3肾上腺素受体激动药、TRPA1抑制药、TRPV3抑制药、TRPV4抑制药、T型钙通道抑制药、ASIC抑制药、P2X抑制药、Trk抑制药、FAAH抑制药、肉毒杆菌毒素、5α还原酶抑制剂、抗NGF抗体、NGF调节药、IgE产生抑制剂、组胺H2抑制剂、膀胱粘膜保护剂、NOS活性调节剂、膀胱肌松弛药、GABA再摄取抑制药、GABA受体调节药、GABA氨基转移酶抑制剂等。
另外，如下所述具体例示了组合使用的药剂，但本发明的内容不限于此。另外，具体的化合物中，包含其游离体、及其他的药理学上可接受的盐。
作为“α肾上腺素受体激动药”，可以列举多沙唑嗪、坦索罗辛、西洛多辛、氯压定、胍法辛、右美托咪定、替扎尼定、莫索尼定等。
作为“蕈毒碱受体拮抗药”，可以列举奥昔布宁、托特罗定、丙哌维林、达非那新、素立芬新、替米维林、异丙托溴铵、曲司氯铵、丙胺太林、替米维林、咪达那新、菲索特啶等。
作为“EP1拮抗药”，可以列举GSK-269984A、ONO-8539等。
作为“β3肾上腺素受体激动药”，可以列举米拉贝隆、索拉贝隆、TRK-380等。
作为“膀胱粘膜保护剂”，可以列举戊聚硫钠、透明质酸、硫酸软骨素等。
在将本发明的式(I)所表示的化合物或其药理学上可接受的盐与上述药剂中的一种或一种以上组合给药的情况下，本发明包含以下的1)～5)中的任一给药方法：
1)利用配合剂的同时给药；
2)以个别的制剂利用相同的给药路径进行的同时给药；
3)以个别的制剂利用不同的给药路径进行的同时给药；
4)以个别的制剂利用相同的给药路径在不同时间进行的给药；和
5)以个别的制剂利用不同的给药路径在不同时间进行的给药。
另外，在以4)或5)这样的以个别的制剂在不同的时间给药的情况下，对于本发明的式(I)所表示的化合物或其药理学上可接受的盐与被组合给药的上述药剂的给药顺序没有特别限制。
另外，本发明的化合物或其药理学上可接受的盐通过与一种或一种以上的的上述药剂适当组合地给药，能够在上述疾病的预防或治疗上得到相加效果以上的有利效果。或者，与同样地单独给药的情况下，能够减少其使用量、或者减少并用的TRPM8抑制药以外的药剂的副作用、或者避免或减轻并用的TRPM8抑制药以外的药剂的副作用。
本发明的药物组合物可以通过经口或非经口(经鼻、经肺、静脉内、直肠内、皮下、肌内、经皮等)以全身的或局部的方式进行给药。
在将本发明的药物组合物用于实际的治疗的情况下，作为其有效成分的本发明的式(I)所表示的化合物或其药理学上可接受的盐的给药量根据患者的年龄、性别、体重、疾病和治疗的程度等而适当决定。例如，在经口给药的情况下，可以在成人(设定为体重60kg)每天约1～3000mg的范围内一次或分为多次地适当给药。作为经口剂的每天的给药量优选为10～1000mg，更优选为20～400mg。在非经口给药的情况下，在成人每天约0.6～300mg的范围内一次或分为多次地适当给药。作为非经口剂的每天的给药量优选为1～100mg，更优选为6～60mg。另外，作为本发明的TRPM8抑制药的有效成分的式(I)所表示的化合物或其药理学上可接受的盐的给药量可以根据TRPM8抑制药以外的药剂的给药量而减少。
以下，通过实施例、参考例和试验例对本发明更详细地进行说明，但本发明的范围不限于此。
各参考例、各实施例、各表中使用的符号中，Ref.Ex.是指参考例编号，Ex.No.是指实施例编号，Strc.是指化学结构式，P.D.是指谱图数据，P.C.是指纯化条件。*是指手性原子。Rel.是指相对立体构型。1H-NMR是指氢核核磁共振谱，CDCl3是指氯仿-d，DMSO-d6是指二甲基亚砜-d6，CD3OD是指甲醇-d。MS是指质谱分析，ESI-MS是指电喷雾离子化质谱分析。RT是高效液相柱色谱的保留时间。SiO2是指硅胶柱色谱，APS是指氨丙基硅胶柱色谱。另外，低极性或LP是指在使用正相柱色谱对立体异构体的混合物进行分离纯化的情况下先洗脱的化合物，高极性或HP是指后洗脱的化合物。TBS是指叔丁基二甲基甲硅烷基，TBDPS是指叔丁基二苯基甲硅烷基，Bn是指苄基，MOM是指甲氧基甲基，Cbz是指苄基氧基羰基，Boc是指叔丁氧基羰基，Bu是指正丁基。
需要说明的是，如上所述，本发明也包含式(I)所表示的化合物的互变异构体。因此，参考例和实施例中的化合物名以及表中的化学结构式不限定于它们的化合物名和表中的式子，也包含它们的互变异构体。
在各参考例中，微波的照射使用Biotage公司的Initiator。
在各实施例中，高效液相色谱和ESI-MS在下述的条件下进行。
装置：6520 Accurate-Mass Q-TOF instrument(Agilent)
柱：Inertsil ODS-4(GL-science)2.1×50mm 3μm
流速：0.75mL/分钟
梯度：
[表1]
方法A
时间(分钟) 0.1％HCO2H/H2O(％) 0.1％HCO2H/MeCN(％)
0 80 20
5 10 90
6 10 90
[表2]
方法B
时间(分钟) 10mM AcONH4水溶液(％) MeCN(％)
0 80 20
5 10 90
6 10 90
参考例1-1-1
2-[5-(3-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸
依照Journal of Organic Chemistry，77(8)，3887-3906；2012年中记载的方法或基于此的方法，得到标题化合物。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表3中。
参考例1-1-2～1-1-16
使用对应的原料，通过与参考例1-1-1同样的方法合成参考例1-1-2～1-1-16。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表3～表4中。
参考例1-2-1
4-乙炔基-1-氟-3-甲氧基苯
向4-溴-1-氟-3-甲氧基苯(0.513g)、三甲基甲硅烷基乙炔(0.737g)的四氢呋喃(5mL)混合液中加入三乙胺(3.795g)、双三苯基膦二氯化钯(II)(0.175g)、碘化铜(I)(0.048g)，在微波照射下、在110度下搅拌1小时。使该混合物从硅藻土垫通过。向滤液中加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，使所得到的残渣溶解于四氢呋喃(5mL)中，在冰冷下加入四正丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1mol/L、5mL)，搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液后，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到标题化合物(0.375g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表5中。
参考例1-2-2
使用对应的原料，通过与参考例1-2-1同样的方法合成参考例1-2-2。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表5中。
参考例1-3-1
3-溴-2-[5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酰胺与3-溴-2-[5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]苯甲酰胺的混合物
向2,6-二溴苯甲醛(1.6g)的甲苯(40mL)溶液中加入对甲苯磺酰肼(1.13g)，在110度下搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温后，加入乙醇钠(1.65g)，搅拌10分钟。向该混合物中加入1-乙炔基-4-氟苯(1.09g)，在110度下搅拌20小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释后，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到3-(2,6-二溴苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑(0.35g)。向产物(0.35g)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入碳酸铯(0.86g)和氯甲基甲基醚(0.14g)，在60度下搅拌1天。将反应混合物冷却至室温后，加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到3-(2,6-二溴苯基)-5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑与3-(2,6-二溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑的混合物(0.30g)。使产物(0.30g)溶解于四氢呋喃(3mL)中。在-78度下向该混合物中滴加正丁基锂正己烷溶液(2.6mol/L、0.51mL)，在同一温度下搅拌30分钟。向该混合物中加入远远过量的干冰后，从-78度升温至室温，搅拌1小时。向反应混合物中加入盐酸(1mol/L)而使其为酸性，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，得到3-溴-2-[5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸与3-溴-2-[5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]苯甲酸的混合物(0.27g)。向产物(0.27g)中加入N,N-二甲基甲酰胺(2mL)。向该混合物中加入1-羟基苯并三唑一水合物(0.21g)、氯化铵(0.36g)、三乙胺(0.69g)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.26g)，在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入水，将粗产物用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(0.127g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表5中。
参考例1-4-1
3-甲基-2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸
将2-碘-3-甲基苯甲酸乙酯(2.93g)、三甲基甲硅烷基乙炔(1.19g)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(354mg)、碘化铜(I)(38mg)、三乙胺(20mL)的混合物在氩气气氛下在95度下搅拌3小时。使该混合物从硅藻土垫通过，将滤液在减压下浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到3-甲基-2-(三甲基甲硅烷基乙炔基)苯甲酸乙酯(2.47g)。在室温下向产物(2.47g)的甲醇(25mL)溶液中加入碳酸钾(2.62g)。将该混合物搅拌过夜，注入到水中。将粗产物用乙酸乙酯萃取，将有机层用水洗涤，在减压下浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化。将所得到的粗纯化物用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到2-乙炔基-3-甲基苯甲酸甲酯(2.20g)。在室温下向苯甲醛(447mg)的甲苯(18mL)溶液中加入对甲苯磺酰肼(784mg)，在50度下搅拌1.5小时。将该混合物冷却至室温，加入乙醇钠(716mg)，搅拌15分钟。向该混合物中加入2-乙炔基-3-甲基苯甲酸甲酯(2.2g)的甲苯(12mL)溶液，在90度下搅拌过夜。将该混合物冷却至室温，加入盐酸(1mol/L、16mL)。将粗产物用乙酸乙酯萃取，将萃取物在减压下浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到标题化合物(229mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表5中。
参考例1-5-1
2-溴-6-甲氧基甲氧基苯甲醛
在0度下向2-溴-6-羟基苯甲醛(1.47g)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入氢化钠(60％油分散体，380mg)，搅拌10分钟。向该混合物中加入氯甲基甲基醚(707mg)，在0度至室温下搅拌3小时。将反应混合物注入到水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到标题化合物(690mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表5中。
参考例1-6-1
3-(2-溴-6-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑
向2-溴-6-氟苯甲醛(4.439g)的甲苯(96mL)溶液中加入对甲苯磺酰肼(4.072g)，在110度下搅拌3小时。将该混合物冷却至室温，加入乙醇钠(4.464g)和1-乙炔基-4-氟苯(3.94g)的甲苯(68mL)溶液，在110度下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释后，依次用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到标题化合物(3.283g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表6中。
参考例1-6-2～1-6-42
使用对应的原料，通过与参考例1-6-1同样的方法合成参考例1-6-2～1-6-42。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表6～表10中。
参考例1-7-1
3-(2-溴苯基)-5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑
向噻吩-2-甲醛(207mg)的甲苯(12mL)溶液中加入对甲苯磺酰肼(343mg)。将该混合物在50度下搅拌1.5小时，冷却至室温。向该混合物中加入乙醇钠(313mg)，搅拌15分钟。向该混合物中加入1-溴-2-乙炔基苯(1.00g)的甲苯(8mL)溶液，在90度下搅拌过夜。将该混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到标题化合物(42mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表11中。
参考例1-7-2～1-7-4
使用对应的原料，通过与参考例1-7-1同样的方法合成参考例1-7-2～1-7-4。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表11中。
参考例1-8-1
3-(2-溴苯基)-1-甲氧基甲基-5-苯基-1H-吡唑与3-(2-溴苯基)-2-甲氧基甲基-5-苯基-2H-吡唑的混合物
在0度下向3-(2-溴苯基)-5-苯基-1H-吡唑(272mg)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中加入氢化钠(60％油分散体，43mg)，将该混合物搅拌10分钟。向该混合物中加入氯甲基甲基醚(81mg)，在室温下搅拌过夜。将该混合物注入到水中，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到标题化合物(282mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表12中。
参考例1-8-2～1-8-6
使用对应的原料，通过与参考例1-8-1同样的方法合成参考例1-8-2～1-8-6。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表12～表13中。
参考例1-9-1
2-[1-(甲氧基甲基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基]苯甲酸与2-[2-(甲氧基甲基)-5-苯基-2H-吡唑-3-基]苯甲酸的混合物
向3-(2-溴苯基)-1-甲氧基甲基-5-苯基-1H-吡唑与3-(2-溴苯基)-2-甲氧基甲基-5-苯基-2H-吡唑(140mg)的混合物中加入正丙醇(2mL)和N-甲基吡咯烷酮(1mL)。向该混合物中加入1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(23mg)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(34mg)和三乙胺(120mg)。将该混合物在一氧化碳气氛下在100度下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温后，加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到2-[1-(甲氧基甲基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基]苯甲酸丙酯与2-[2-(甲氧基甲基)-5-苯基-2H-吡唑-3-基]苯甲酸丙酯的混合物(90mg)。向产物(90mg)和甲醇(2mL)的混合物中加入氢氧化钠水溶液(2mol/L、0.5mL)，在60度下搅拌2.5小时。将反应混合物冷却至室温后，加入盐酸(2mol/L、0.55mL)和水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，得到标题化合物(45mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表14中。
参考例1-9-2～1-9-3
使用对应的原料，通过与参考例1-9-1同样的方法合成参考例1-9-2～1-9-3。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表15中。
参考例1-10-1
2-{5-[4-(咪唑-1-基)苯基]-1-甲氧基甲基-1H-吡唑-3-基}苯甲酸与2-{5-[4-(咪唑-1-基)苯基]-2-甲氧基甲基-2H-吡唑-3-基}苯甲酸的混合物
将3-(2-溴苯基)-5-[4-(咪唑-1-基)苯基]-1-甲氧基甲基-1H-吡唑与3-(2-溴苯基)-5-[4-(咪唑-1-基)苯基]-2-甲氧基甲基-2H-吡唑的混合物(248mg)溶解于二甲基亚砜(3mL)与正丁醇(2mL)的混合物中。向该混合物中加入1,3-双(二苯基膦基)丙烷(25mg)和N,N-二异丙基乙胺(392mg)，用氩气置换。向该混合物中加入乙酸钯(II)(14mg)，在一氧化碳气氛下在110度下搅拌过夜。使反应混合物从硅藻土垫通过，向滤液中加入水。将粗产物用乙酸乙酯萃取，将萃取物用水洗涤后，在减压下浓缩。将残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到2-{5-[4-(咪唑-1-基)苯基]-1-甲氧基甲基-1H-吡唑-3-基}苯甲酸丁酯与2-{5-[4-(咪唑-1-基)苯基]-2-甲氧基甲基-2H-吡唑-3-基}苯甲酸丁酯的混合物(198mg)。将产物(198mg)溶解于四氢呋喃(2mL)-甲醇(1mL)-水(1mL)的混合物中。向该混合物中加入氢氧化锂一水合物(160mg)，在50度下搅拌过夜。向该混合物中加入盐酸(1mol/L、3.81mL)，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压馏去，得到标题化合物(113mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表15中。
参考例1-11-1
3-氟-2-[4-氟-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸
向3-(2-溴-6-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑(0.30g)的乙腈(3mL)溶液中加入Selectfluor(注册商标)(0.38g)，在80度下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温后，加入到饱和碳酸氢钠水溶液中，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压馏去，将得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到3-(2-溴-6-氟苯基)-4-氟-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑(0.22g)。向产物(0.22g)、正丙醇(3mL)和N-甲基吡咯烷酮(1mL)的混合物中加入三乙胺(0.19g)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(0.035g)和1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(0.051g)，在一氧化碳气氛下，在100度下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温后，加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到3-氟-2-[4-氟-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸丙酯(0.113g)。向产物(0.113g)的甲醇(1mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(2mol/L、0.9mL)，在60度下搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温后，加入盐酸(2mol/L、0.94mL)。滤取析出物，得到标题化合物(80mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表16中。
参考例1-11-2～1-11-4
使用对应的原料，通过与参考例1-11-1同样的方法合成参考例1-11-2～1-11-4。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表16中。
参考例1-12-1
3-氟-2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸
向3-(2-溴-6-氟苯基)-5-苯基-1H-吡唑(150mg)的正丙醇(3mL)悬浮液中加入二甲基亚砜(1mL)、三乙胺(72mg)、1,3-双(二苯基膦基)丙烷(20mg)和乙酸钯(II)(11mg)，在一氧化碳气氛下，在100度下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温后，加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到3-氟-2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸丙酯(120mg)。向产物(120mg)的甲醇(2mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(2mol/L、750μL)，在60度下搅拌1小时。向反应混合物中加入盐酸(2mol/L、800μL)，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压馏去，得到标题化合物(86mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表17中。
参考例1-12-2～1-12-6
使用对应的原料，通过与参考例1-12-1同样的方法合成参考例1-12-2～1-12-6。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表17中。
参考例1-13-1
3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸
向3-(2-溴-6-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑(1.163g)的正丙醇(22mL)悬浮液中加入N-甲基吡咯烷酮(7.5mL)、三乙胺(1.053g)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(0.192g)和1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(0.284g)，在一氧化碳气氛下，在100度下搅拌10小时。将反应混合物冷却至室温后，加入盐酸(1mol/L)，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸丙酯(1.114g)。向产物(1.114g)的甲醇(10mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(2mol/L、10mL)，在室温下搅拌10小时。在冰冷下向反应混合物中加入盐酸(1mol/L)。滤取析出物，在减压下干燥，得到标题化合物(0.844g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表18中。
参考例1-13-2～1-13-17
使用对应的原料，通过与参考例1-13-1同样的方法合成参考例1-13-2～1-13-17。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表18～表19中。
参考例1-14-1
2-(4-氯-1-甲氧基甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸与2-(4-氯-2-甲氧基甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)苯甲酸的混合物
将3-(2-溴苯基)-1-甲氧基甲基-5-苯基-1H-吡唑与3-(2-溴苯基)-2-甲氧基甲基-5-苯基-2H-吡唑的混合物(2.0g)溶解于二甲基亚砜(30mL)与正丁醇(20mL)的混合物中。向该混合物中加入1,3-双(二苯基膦基)丙烷(240mg)和N,N-二异丙基乙胺(3.77g)，用氩气置换。向该混合物中加入乙酸钯(II)(130mg)，在一氧化碳气氛下在110度下搅拌过夜。使反应混合物从硅藻土垫通过，向滤液中加入盐酸(0.5mol/L)。将粗产物用乙酸乙酯萃取，将萃取物用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到2-(1-甲氧基甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸丁酯与2-(2-甲氧基甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)苯甲酸丁酯的混合物(1.52g)。将产物(200mg)溶解于二氯甲烷(4mL)。在室温下向该混合物中加入N-氯琥珀酰亚胺(88mg)，搅拌过夜。将该混合物用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到2-(4-氯-1-甲氧基甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸丁酯与2-(4-氯-2-甲氧基甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)苯甲酸丁酯的混合物(240mg)。将产物(219mg)溶解于四氢呋喃(1mL)-甲醇(0.5mL)-水(0.5mL)的混合物中。向该混合物中加入氢氧化锂一水合物(168mg)，在50度下搅拌过夜。向该混合物中加入盐酸(2mol/L、4mL)，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压馏去，得到标题化合物(188mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表20中。
参考例1-14-2
使用对应的原料，通过与参考例1-14-1同样的方法合成参考例1-14-2。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表20中。
参考例1-15-1
2-(4-溴-1-甲氧基甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸丁酯与2-(4-溴-2-甲氧基甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)苯甲酸丁酯的混合物
将3-(2-溴苯基)-1-甲氧基甲基-5-苯基-1H-吡唑与3-(2-溴苯基)-2-甲氧基甲基-5-苯基-2H-吡唑的混合物(2.0g)溶解于二甲基亚砜(30mL)与正丁醇(20mL)的混合物中。向该混合物中加入1,3-双(二苯基膦基)丙烷(240mg)和N,N-二异丙基乙胺(3.77g)，用氩气置换。向该混合物中加入乙酸钯(II)(130mg)，在一氧化碳气氛下在110度下搅拌过夜。使反应混合物从硅藻土垫通过，向滤液中加入盐酸(0.5mol/L)。将粗产物用乙酸乙酯萃取，将萃取物用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到2-(1-甲氧基甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸丁酯与2-(2-甲氧基甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)苯甲酸丁酯的混合物(1.52g)。将产物(1.22g)溶解于二氯甲烷(20mL)中。在室温下向该混合物中加入N-溴琥珀酰亚胺(715mg)，搅拌过夜。将该混合物用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到标题化合物(1.29g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表20中。
参考例1-15-2
使用对应的原料，通过与参考例1-15-1同样的方法合成参考例1-15-2。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表20中。
参考例1-16-1
2-(1-甲氧基甲基-4-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸与2-(2-甲氧基甲基-4-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)苯甲酸的混合物
将2-(4-溴-1-甲氧基甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸丁酯与2-(4-溴-2-甲氧基甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)苯甲酸丁酯的混合物(109mg)、2,4,6-三甲基环三硼氧烷(62mg)、碳酸钾(170mg)加入到N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中。将反应体系用氩气置换，向该混合物中加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(20mg)，在110度下搅拌3小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释，使其从硅藻土垫通过。将滤液用水洗涤两次，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到2-(1-甲氧基甲基-4-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸丁酯与2-(2-甲氧基甲基-4-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)苯甲酸丁酯的混合物(93mg)。将产物(93mg)溶解于四氢呋喃(1mL)-甲醇(0.5mL)-水(0.5mL)的混合物中。向该混合物中加入氢氧化锂一水合物(118mg)，在50度下搅拌过夜。向该混合物中加入盐酸(2mol/L、2.81mL)，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压馏去，得到标题化合物(79mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表21中。
参考例1-16-2
使用对应的原料，通过与参考例1-16-1同样的方法合成参考例1-16-2。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表21中。
参考例1-17-1
2-(1-甲氧基甲基-5-苯基-4-乙烯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸与2-(2-甲氧基甲基-5-苯基-4-乙烯基-2H-吡唑-3-基)苯甲酸的混合物
将2-(4-溴-1-甲氧基甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸丁酯与2-(4-溴-2-甲氧基甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)苯甲酸丁酯的混合物(500mg)、三丁基乙烯基锡(536mg)、四(三苯基膦)钯(0)(130mg)加入到甲苯(6mL)中。将该混合物加热回流6小时。将该混合物冷却至0度，加入氟化钾水溶液(0.5mol/L、5mL)，在室温下搅拌10分钟。使该混合物从硅藻土垫通过，将不溶物用乙酸乙酯洗涤。将滤液用水洗涤，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到2-(1-甲氧基甲基-5-苯基-4-乙烯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸丁酯与2-(2-甲氧基甲基-5-苯基-4-乙烯基-2H-吡唑-3-基)苯甲酸丁酯的混合物(0.44g)。将产物(0.44g)溶解于四氢呋喃(6mL)-甲醇(3mL)-水(3mL)的混合物中。向该混合物中加入氢氧化锂一水合物(303mg)，在50度下搅拌过夜。向该混合物中加入盐酸(2mol/L、3.61mL)，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压馏去，得到标题化合物(377mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表21中。
参考例1-18-1
4-氟-2-(4-氟苯基)-8H-吡唑并[5,1-a]异吲哚-8-酮
向3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸(0.20g)的二氯甲烷(2mL)悬浮液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.30g)和T3P(注册商标)N,N-二甲基甲酰胺溶液(1.6mol/L、0.79mL)，在室温下搅拌0.5小时。向反应混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，得到标题化合物(0.19g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表22中。
参考例1-18-2～1-18-3
使用对应的原料，通过与参考例1-18-1同样的方法合成参考例1-18-2～1-18-3。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表22中。
参考例1-19-1
3-羟基-2-(2-甲氧基甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲酰胺
将3-(2-苄基氧基-6-溴苯基)-1-甲氧基甲基-5-苯基-1H-吡唑与3-(2-苄基氧基-6-溴苯基)-2-甲氧基甲基-5-苯基-2H-吡唑的混合物(1.63g)溶解于二甲基亚砜(20mL)中。向该混合物中加入1,3-双(二苯基膦基)丙烷(302mg)、N,N-二异丙基乙胺(1.41g)和2-(吡啶-2-基)乙胺(1.33g)，用氩气置换。向该混合物中加入乙酸钯(II)(164mg)，在一氧化碳气氛下在110度下搅拌过夜。使反应混合物从硅藻土垫通过，向滤液中加入水。将粗产物用乙酸乙酯萃取，将萃取物用水洗涤后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷-乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到3-苄基氧基-2-(1-甲氧基甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲酰胺(393mg)与3-苄基氧基-2-(2-甲氧基甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲酰胺(736mg)。向产物(736mg)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入10％钯碳(50％wet,140mg)，将该混合物在氢气气氛下在室温下搅拌过夜。向该混合物中加入10％钯碳(50％wet,140mg)，在70度下搅拌8小时。使反应混合物从硅藻土垫通过，将滤液在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(525mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表22中。
参考例1-20-1
3-氰基-2-[5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸与3-氰基-2-[5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]苯甲酸的混合物
将3-溴-2-[5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酰胺与3-溴-2-[5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]苯甲酰胺的混合物(0.11g)溶解于乙酸乙酯(1mL)中。向该混合物中加入T3P(注册商标)乙酸乙酯溶液(1.7mol/L、1mL)，在加热回流下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到3-溴-2-[5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲腈与3-溴-2-[5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]苯甲腈的混合物(0.090g)。将产物(90mg)、正丙醇(3mL)、N-甲基吡咯烷酮(1mL)、三乙胺(70mg)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(20mg)和1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(29mg)的混合物在在一氧化碳气氛下在100度下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温后，向反应混合物中加入盐酸(1mol/L)和水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到3-氰基-2-[5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸丙酯与3-氰基-2-[5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]苯甲酸丙酯的混合物。向产物中加入甲醇(1mL)和氢氧化钠水溶液(2mol/L、470μL)，将该混合物在60度下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入盐酸(2mol/L)而使其为酸性，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(45mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表23中。
参考例1-21-1
2-[5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]-3-[(甲氧基甲氧基)甲基]苯甲酸与2-[5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]-3-[(甲氧基甲氧基)甲基]苯甲酸的混合物
将3-(2,6-二溴苯基)-5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑与3-(2,6-二溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑的混合物(145mg)溶解于四氢呋喃(3mL)中。在-78度下向该混合物中滴加正丁基锂正己烷溶液(2.6mol/L、0.25mL)，在同一温度下搅拌30分钟。向该混合物中加入N,N-二甲基甲酰胺(40μL)，在-78度下搅拌30分钟后，升温至室温。向反应混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去。向该残渣中加入甲醇(1mL)，在冰冷下加入硼氢化钠(13mg)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到{3-溴-2-[5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯基}甲醇与{3-溴-2-[5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]苯基}甲醇的混合物(20mg)。将产物(20mg)溶解于四氢呋喃(2mL)中。在冰冷下向该混合物中加入氢化钠(60％油分散体，5mg)和氯甲基甲基醚(17mg)。将该混合物在60度下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温后，加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到3-{2-溴-6-[(甲氧基甲氧基)甲基]苯基}-5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑与3-{2-溴-6-[(甲氧基甲氧基)甲基]苯基}-5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑的混合物(22mg)。向产物(22mg)中加入正丙醇(3mL)和N-甲基吡咯烷酮(1mL)。向该混合物中加入三乙胺(15mg)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(4mg)和1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(6mg)，在一氧化碳气氛下，在100度下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温后，向反应混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到2-[5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]-3-[(甲氧基甲氧基)甲基]苯甲酸丙酯与2-[5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]-3-[(甲氧基甲氧基)甲基]苯甲酸丙酯的混合物。向产物中加入甲醇(1mL)和氢氧化钠水溶液(2mol/L、200μL)，在60度下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入盐酸(2mol/L)而使其为酸性，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，得到标题化合物(20mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表23中。
参考例1-22-1
2-溴-4-(1,3-二氧杂戊环-2-基)苯甲醛
向2-溴-4-甲酰基苯甲酸甲酯(1.867g)的甲苯(50mL)溶液中加入乙二醇(4.767g)和对甲苯磺酸一水合物(0.146g)，在150度下加热回流18小时。将反应混合物冷却至室温后，向反应混合物中加入饱和碳酸钠水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到2-溴-4-(1,3-二氧杂戊环-2-基)苯甲酸甲酯(1.792g)。在冰冷下向氢化铝锂(0.286g)的四氢呋喃(9mL)悬浮液中加入2-溴-4-(1,3-二氧杂戊环-2-基)苯甲酸甲酯(1.446g)的四氢呋喃(8mL)溶液，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，用乙醚稀释，搅拌30分钟。使反应混合物从硅藻土垫通过，将滤液在减压下浓缩，得到[2-溴-4-(1,3-二氧杂戊环-2-基)苯基]甲醇(1.196g)。在冰冷下向产物(1.196g)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入碘苯二乙酯(1.634g)和AZADOL(注册商标)(0.070g)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入10％亚硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到标题化合物(0.938g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表23中。
参考例1-23-1
2-[5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲酸与2-[5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯甲酸的混合物
向3-(2-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑(0.6g)的正丙醇(12mL)悬浮液中加入N-甲基吡咯烷酮(4mL)、三乙胺(0.574g)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(0.105g)和1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(0.154g)，在一氧化碳气氛下，在100度下搅拌10小时。冷却至室温后，向反应混合物中加入盐酸(1mol/L)，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸丙酯(0.545g)。向产物(0.545g)的N,N-二甲基甲酰胺(8mL)溶液中加入碳酸铯(2.735g)和氯甲基甲基醚(0.338g)，在60度下搅拌13小时。向反应混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到2-[5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸丙酯与2-[5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]苯甲酸丙酯的混合物(0.320g)。向产物(0.320g)中加入二氯甲烷(8mL)。向该混合物中加入N-溴琥珀酰亚胺(0.155g)，在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到2-[4-溴-5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸丙酯与2-[4-溴-5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]苯甲酸丙酯的混合物(0.388g)。将产物(0.200g)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中。向该混合物中加入碳酸钾(0.309g)、三甲基环三硼氧烷(0.112g)和1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(0.183g)，在110度下搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，使其从硅藻土垫通过。将滤液水洗后，在减压下浓缩，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到2-[5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲酸丙酯与2-[5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯甲酸丙酯的混合物(0.131g)。向该混合物(0.131g)中加入甲醇(1mL)和氢氧化钠水溶液(2mol/L、1mL)，在60度下搅拌2小时。向反应混合物中加入盐酸(2mol/L、1mL)，滤取析出物，得到标题化合物(0.103g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表24中。
参考例1-24-1
2-[5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-4-氯-1H-吡唑-3-基]苯甲酸与2-[5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-4-氯-2H-吡唑-3-基]苯甲酸的混合物
将2-[5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸丙酯与2-[5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]苯甲酸丙酯的混合物(0.214g)溶解于二氯甲烷(5mL)中。向该混合物中加入磺酰氯(0.090g)，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到2-[4-氯-5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸丙酯与2-[4-氯-5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]苯甲酸丙酯的混合物(0.174g)。向产物(0.160g)中加入甲醇(2mL)和氢氧化钠水溶液(2mol/L、1mL)，在60度下搅拌2小时。向反应混合物中加入盐酸(2mol/L、1mL)，滤取析出物，得到标题化合物(0.126g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表24中。
参考例1-25-1
3-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-甲酸
将2-溴-3-(1-甲氧基甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)吡啶与2-溴-3-(2-甲氧基甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)吡啶的混合物(1.61g)溶解于二甲基亚砜(18mL)与正丁醇(6mL)的混合物中。向该混合物中加入1,3-双(二苯基膦基)丙烷(193mg)和N,N-二异丙基乙胺(3.02g)，用氩气置换。向该混合物中加入乙酸钯(II)(104mg)，在一氧化碳气氛下在110度下搅拌过夜。使反应混合物从硅藻土垫通过，向滤液中加入盐酸(0.5mol/L)。将粗产物用乙酸乙酯萃取，将萃取物用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到3-(1-甲氧基甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-甲酸丁酯与3-(2-甲氧基甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)吡啶-2-甲酸丁酯的混合物(558mg)。将产物(558mg)溶解于乙醇(5mL)中。向该混合物中加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L、10mL)。将混合物在60度下搅拌2小时，注入到饱和碳酸氢钠水溶液中。将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤后，在减压下浓缩，得到3-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-甲酸丁酯(364mg)。向产物(364mg)的四氢呋喃(2mL)-甲醇(1mL)-水(1mL)混合物中加入氢氧化锂一水合物(274mg)，将该混合物在60度下搅拌过夜。向该混合物中加入盐酸(2mol/L、6.53mL)。滤取不溶物，用水洗涤后，减压干燥，得到标题化合物(253mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表24中。
参考例1-26-1
3-氟-2-[4-氟-5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸与3-氟-2-[4-氟-5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]苯甲酸的混合物
向3-(2-溴-6-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑与3-(2-溴-6-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑的混合物(0.391g)中加入正丙醇(6mL)和N-甲基吡咯烷酮(2mL)。向该混合物中加入三乙胺(0.313g)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(0.057g)和1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(0.085g)，在一氧化碳气氛下，在100度下搅拌10小时。将反应混合物冷却至室温后，加入盐酸(1mol/L)，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸丙酯与3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]苯甲酸丙酯的混合物(0.264g)。向产物(0.264g)和乙腈(2.3mL)的混合物中加入Selectfluor(注册商标)(0.294g)，在80度下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温后，注入到饱和碳酸氢钠水溶液中，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到3-氟-2-[4-氟-5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸丙酯与3-氟-2-[4-氟-5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]苯甲酸丙酯的混合物(0.140g)。将产物(0.140g)溶解于甲醇(2.4mL)中。向该混合物中加入氢氧化钠水溶液(2mol/L、1mL)，在60度下搅拌10小时。向反应混合物中加入盐酸(2mol/L、1mL)，滤取析出物，得到标题化合物(0.112g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表24中。
参考例1-27-1
3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
将3-(2-溴-6-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑(3.00g)、氰化铜(I)(0.96g)、碘化铜(I)(0.34g)和N-甲基吡咯烷酮(21mL)的混合物在120度下搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至0度后，加入28％氨水(20mL)、水(20mL)和乙酸乙酯/正己烷(10/1)，搅拌30分钟。将混合物用水和乙酸乙酯/正己烷(10/1)分配。将水层用乙酸乙酯/正己烷(10/1)萃取3次。将合并的有机层用水、饱和食盐水洗涤。向有机层中加入28％氨水(40mL)和水(40mL)，搅拌30分钟。向混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯/正己烷(10/1)萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，得到标题化合物(2.51g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表24中。
[表3]
[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
[表14]
[表15]
[表16]
[表17]
[表18]
[表19]
[表20]
[表21]
[表22]
[表23]
[表24]
参考例2-1-1
(R)-2-氨基-3-(吡啶-2-基)丙酰胺二盐酸盐
向(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(吡啶-2-基)丙酸(500mg)的四氢呋喃(8mL)溶液中加入在室温下羰基二咪唑(609mg)，将该混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入28％氨水(4mL)，搅拌1小时，注入到水中。将粗产物用乙酸乙酯萃取，将萃取物用水洗涤后在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化。将该粗纯化物悬浮于乙酸乙酯中，滤取不溶物，得到(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(吡啶-2-基)丙酰胺(177mg)。在室温下向产物(193mg)的乙醇(3mL)悬浮液中加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L、3mL)。将该混合物搅拌15分钟，加入二异丙基醚。将溶剂通过倾析除去。将沉淀物用二异丙基醚洗涤，减压干燥，得到标题化合物(173mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表25中。
参考例2-1-2
使用对应的原料，通过与参考例2-1-1同样的方法合成参考例2-1-2。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表25中。
参考例2-2-1
(2R)-2-氨基-N-甲基-3-(吡啶-2-基)丙酰胺盐酸盐
向(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(吡啶-2-基)丙酸(0.10g)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)悬浮液中加入1-羟基苯并三唑一水合物(0.086g)、甲基胺四氢呋喃溶液(2mol/L、0.9mL)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.11g)，在室温下搅拌2天。向反应混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去。将残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到N-[(1R)-1-(甲基氨甲酰基)-2-(吡啶-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.050g)。在室温下向产物(0.050g)的甲醇(2mL)溶液中加入氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、2mL)，在室温下搅拌过夜。滤取析出物，得到标题化合物(0.036g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表25中。
参考例2-2-2
使用对应的原料，通过与参考例2-2-1同样的方法合成参考例2-2-2。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表25中。
参考例2-3-1
N-((2R)-2-氨基-3-苯基丙基)邻苯二甲酰亚胺盐酸盐
向N-[(2R)-1-羟基-3-苯基丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(0.10g)的四氢呋喃(0.5mL)溶液中加入邻苯二甲酰亚胺(0.065g)、三苯基膦(0.16g)和偶氮二甲酸二乙酯甲苯溶液(2.2mol/L、270μL)，在室温下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到N-[(2R)-1-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-3-苯基丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(0.115g)。向产物(0.115g)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、1mL)，在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(0.085g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表25中。
参考例2-3-2～2-3-3
使用对应的原料，通过与参考例2-3-1同样的方法合成参考例2-3-2～2-3-3。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表25中。
参考例2-4-1
N-[6-(2-氨基乙基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯盐酸盐
向6-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}吡啶-2-甲酸(0.254g)的叔丁醇(3mL)溶液中加入三乙胺(0.065g)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.34g)，在100度下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到N-(6-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.30g)。向产物(0.30g)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、2mL)，在室温下搅拌2小时。滤取析出物，得到标题化合物(0.19g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表26中。
参考例2-5-1
3-(叔丁基甲基甲硅烷基)氧基-2-苯基丙基胺
在0度下向2-苯基丙烷-1,3-二醇(556mg)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入氢化钠(60％油分散体，153mg)，在室温下搅拌20分钟。在0度下向该混合物中加入叔丁基二甲基氯硅烷(578mg)，在室温下搅拌16小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去，将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-苯基丙烷-1-醇(972mg)。向产物(972mg)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入邻苯二甲酰亚胺(590mg)、三苯基膦(1.05g)、偶氮二甲酸二乙酯甲苯溶液(2.2mol/L、1.8mL)，在室温下搅拌16小时。将该混合物在减压下浓缩，将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到N-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-2-苯基丙基}邻苯二甲酰亚胺(1.38g)。向产物(1.38g)的乙醇(17mL)溶液中加入肼一水合物(1.75g)，在80度下搅拌2小时。通过过滤将不溶物除去，将滤液在减压下浓缩。将残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到标题化合物(791mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表26中。
参考例2-5-2
使用对应的原料，通过与参考例2-5-1同样的方法合成参考例2-5-2。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表26中。
参考例2-6-1
N-[2-(2-氨基乙基)吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-(羟基甲基)吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.15g)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.096g)，在室温下搅拌1小时。将反应混合物注入到饱和碳酸氢钠水溶液中，将粗产物用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到N-[2-(氯甲基)吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.12g)。将产物(0.12g)、二氯甲烷(2mL)、氰化钾(0.039g)、四丁基铵硫酸氢盐(0.017g)和水(0.5mL)的混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到N-[2-(氰基甲基)吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯。向产物的甲醇(3mL)-二氯甲烷(3mL)混合物中加入浓盐酸(0.072g)和10％钯碳(50％wet,0.03g)，在氢气气氛下(0.32MPa)在室温下搅拌过夜。使反应混合物从硅藻土垫通过，将滤液在减压下浓缩。将残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(0.011g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表26中。
参考例2-7-1
(2R)-2-(甲基氨基)-3-(吡啶-2-基)丙烷-1-醇
在冰冷下向(2R)-2-氨基-3-(吡啶-2-基)丙酸甲酯(338mg)和三乙胺(0.57g)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入2-硝基苯-1-磺酰氯(0.50g)，在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入水，用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去。向残渣的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入碳酸钾(0.52g)和碘甲烷(0.80g)，在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(2R)-2-(N-甲基-2-硝基苯磺酰基氨基)-3-(吡啶-2-基)丙酸甲酯(0.32g)。将产物(0.24g)、苯硫酚(77mg)、碳酸钾(0.26g)和乙腈(2mL)的混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水，将粗产物用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到(2R)-2-(甲基氨基)-3-(吡啶-2-基)丙酸甲酯(0.11g)。在0度下向产物(0.10g)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入氢化铝锂(20mg)，在同一温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，使其从硅藻土垫通过，将滤液在减压下浓缩。将残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(0.046g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表26中。
参考例2-8-1
[(3,4-反式)-4-(吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]甲醇
在冰冷下向(3,4-反式)-1-苄基-4-(吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酸乙酯(0.30g)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入氢化铝锂(36mg)，在0度下搅拌1小时。向反应混合物中加入乙醚和水，使其从硅藻土垫通过。将滤液在减压下浓缩，得到[(3,4-反式)-1-苄基-4-(吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]甲醇(0.26g)。向产物(0.10g)中加入乙醇(3mL)和10％钯碳(50％wet、0.02g)，在氢气气氛下在室温下搅拌过夜。使反应混合物从硅藻土垫通过，将滤液在减压下浓缩。将残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(0.05g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表26中。
参考例2-9-1
4-(苄基氧基)-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-胺
在-78度下向2-甲基吡啶(0.93g)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入正丁基锂正己烷溶液(2.6mol/L、4.0mL)，在同一温度下搅拌10分钟、在冰冷下搅拌0.5小时。将反应混合物冷却至-30度后，滴加3-(苄基氧基)丙醛(1.0g)的四氢呋喃(2mL)溶液，在同一温度下搅拌10分钟、在冰冷下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到4-(苄基氧基)-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-醇(1.16g)。向产物(0.30g)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入邻苯二甲酰亚胺(0.258g)、三苯基膦(0.459g)和偶氮二甲酸二乙酯甲苯溶液(2.2mol/L、800μL)，在室温下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到N-[4-(苄基氧基)-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]邻苯二甲酰亚胺(0.45g)。向产物(0.45g)的甲醇(3mL)溶液中加入肼一水合物(0.58g)，在加热回流下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温后，加入水，将粗产物用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到标题化合物(0.10g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表26中。
参考例2-10-1
(3R)-3-氨基-4-(吡啶-2-基)丁烷-2-醇
在冰冷下向(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(吡啶-2-基)丙酸(0.500g)的N,N-二甲基甲酰胺(3.5mL)溶液中加入N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(0.238g)、1-羟基苯并三唑一水合物(0.374g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.468g)和三乙胺(0.950g)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯)进行纯化，得到N-[(1R)-1-(N-甲氧基-N-甲基氨甲酰基)-2-(吡啶-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.432g)。在冰冷下向产物(0.432g)的乙醚(14mL)溶液中加入甲基锂乙醚溶液(1.13mol/L、1.6mL)，在0度下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到N-[(2R)-3-氧代-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(0.261g)。在冰冷下向产物(0.261g)的甲醇(9mL)溶液中加入硼氢化钠(0.045g)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯)进行纯化，得到非对映异构体混合物。将其混合物用反相制备液相色谱(Inertsil ODS-3,洗脱溶剂：乙腈/水)进行纯化，得到N-[(2R)-3-羟基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(0.065g)作为高极性非对映异构体。向产物(0.065g)的1,4-二氧杂环己烷(3mL)溶液中加入氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、0.2mL)，在80度下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯)进行纯化，得到标题化合物(0.025g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表26中。
参考例2-10-2
使用对应的原料，通过与参考例2-10-1同样的方法合成参考例2-10-2。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表26中。
参考例2-11-1
(3R)-3-氨基-4-(吡啶-2-基)丁烷-2-醇盐酸盐
在冰冷下向(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(吡啶-2-基)丙酸(1.000g)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(0.476g)、1-羟基苯并三唑一水合物(0.748g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.936g)和三乙胺(1.900g)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯)进行纯化，得到N-[(1R)-1-(N-甲氧基-N-甲基氨甲酰基)-2-(吡啶-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.563g)。在冰冷下向产物(0.563g)的乙醚(14mL)溶液中加入溴化甲基镁乙醚溶液(3.0mol/L、0.8mL)，在0度下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶氨丙基柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到N-[(2R)-3-氧代-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(0.463g)。在-78度下向产物(0.463g)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入氢化三(仲丁基)硼锂四氢呋喃溶液(1.0mol/L、3.5mL)，在同一温度下搅拌5小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，升温至室温。将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯)进行纯化，得到非对映异构体混合物。将其混合物用反相制备液相色谱(Inertsil ODS-3,洗脱溶剂：乙腈/水)进行纯化，得到N-[(2R)-3-羟基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(0.051g)作为低极性非对映异构体。向产物(0.051g)的1,4-二氧杂环己烷(3mL)溶液中加入氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、0.3mL)，在80度下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，将残渣用正己烷洗涤，得到标题化合物(0.046g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表27中。
参考例2-11-2
使用对应的原料，通过与参考例2-11-1同样的方法合成参考例2-11-2。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表27中。
参考例2-12-1
(3R)-3-氨基-4-(吡啶-2-基)丁烷-1-醇盐酸盐
向3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙醛(0.40g)的四氢呋喃(4mL)溶液中加入(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.258g)和原钛酸四乙酯(0.63g)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和食盐水，使其从硅藻土垫通过。将滤液在减压下浓缩，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(R)-N-[(1E)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙叉]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.33g)。在-78度下向2-甲基吡啶(0.14g)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入正丁基锂正己烷溶液(2.6mol/L、0.96mL)，在同一温度下搅拌10分钟。向该混合物中滴加(R)-N-[(1E)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙叉]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.33g)的四氢呋喃(2mL)溶液，在-78度下搅拌0.5小时。将反应混合物升温至室温后，加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化。将粗纯化物用反相制备柱色谱(CapcellPakC18UG80、洗脱溶剂：乙腈/水)进行纯化，得到作为高极性产物的(R)-N-[(2R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.174g)、和作为低极性产物的(R)-N-[(2S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.060g)。向(R)-N-[(2R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.174g)的甲醇(1mL)溶液中加入氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、1mL)，在室温下搅拌2小时。滤取析出物，得到标题化合物(0.098g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表28中。
参考例2-12-2～2-12-30
使用对应的原料，通过与参考例2-12-1同样的方法合成参考例2-12-2～2-12-30。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表28～表31中。
参考例2-13-1
4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(吡啶-2-基)丁基胺
在冰冷下向2-(吡啶-2-基)乙酸乙酯(0.50g)的N,N-二甲基甲酰胺(8mL)溶液中加入叔丁醇钾(0.50g)和2-溴乙基(叔丁基二甲基甲硅烷基)醚(0.79g)，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(吡啶-2-基)丁酸乙酯(0.94g)。在冰冷下向氢化铝锂(0.22g)的四氢呋喃(5mL)溶液中滴加4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(吡啶-2-基)丁酸乙酯(0.94g)的四氢呋喃(5mL)溶液，在0度下搅拌1小时。将反应混合物用乙醚稀释，加入水，使该混合物从硅藻土垫通过。将滤液在减压下浓缩，将所得到的残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(吡啶-2-基)丁烷-1-醇(0.37g)。向产物(0.16g)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入邻苯二甲酰亚胺(0.12g)、三苯基膦(0.22g)和偶氮二甲酸二乙酯甲苯溶液(2.2mol/L、420μL)，在室温下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到N-{4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(吡啶-2-基)丁基}邻苯二甲酰亚胺(0.22g)。向产物(0.22g)的甲醇(3mL)溶液中加入肼一水合物(0.28g)，在加热回流下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温后，加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(0.10g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表32中。
参考例2-14-1
(R)-3-氨基-4-苯基丁基酰胺盐酸盐
向N-[(2R)-1-氨甲酰基-3-苯基丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(0.100g)的1,4-二氧杂环己烷(2mL)溶液中加入氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、2mL)，在室温下搅拌5小时。将反应混合物浓缩，将残渣用正己烷洗涤，得到标题化合物(0.076g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表32中。
参考例2-15-1
(3S)-3-氨基-4-(吡啶-2-基)丁烷-1-醇盐酸盐
向3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙醛(0.30g)的四氢呋喃(4mL)溶液中加入(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.19g)和原钛酸四乙酯(0.47g)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和食盐水，使其从硅藻土垫通过。将滤液在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(S)-N-[(1E)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙叉]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.30g)。在-78度下向2-甲基吡啶(0.14g)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入正丁基锂正己烷溶液(2.6mol/L、0.96mL)，在同一温度下搅拌10分钟。向该混合物中滴加(S)-N-[(1E)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙叉]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.30g)的四氢呋喃(2mL)溶液，在-78度下搅拌0.5小时。将反应混合物升温至室温后，加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化。将粗纯化物用反相制备柱色谱(CapcellPakC18UG80、洗脱溶剂：乙腈/水)进行纯化，得到作为高极性产物的(S)-N-[(2S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.08g)和作为低极性产物的(S)-N-[(2R)-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.030g)。向(S)-N-[(2S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.08g)的甲醇(1mL)溶液中加入氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、1mL)，在室温下搅拌1小时。滤取析出物，得到标题化合物(0.045g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表32中。
参考例2-15-2～2-15-3
使用对应的原料，通过与参考例2-15-1同样的方法合成参考例2-15-2～2-15-3。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表32中。
参考例2-16-1
(3R)-3-氨基-4-(6-氨基吡啶-2-基)丁烷-1-醇
向3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙醛(0.40g)的四氢呋喃(4mL)溶液中加入(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.258g)和原钛酸四乙酯(0.63g)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和食盐水，使其从硅藻土垫通过。将滤液的溶剂馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(R)-N-[(1E)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙叉]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.33g)。在-78度下向2-叠氮基-6-甲基吡啶(0.14g)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入正丁基锂正己烷溶液(2.6mol/L、0.65mL)，在同一温度下搅拌10分钟。向该混合物中滴加(R)-N-[(1E)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙叉]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.20g)的四氢呋喃(2mL)溶液，在-78度下搅拌0.5小时。将反应混合物升温至室温后，加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化。将粗纯化物用反相制备柱色谱(CapcellPakC18UG80、洗脱溶剂：乙腈/水)进行纯化，得到(R)-N-[(2R)-1-(6-叠氮基吡啶-2-基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丁烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.11g)。将产物(0.11g)、四氢呋喃(1mL)、水(0.3mL)和三苯基膦(0.27g)的混合物在90度下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温后，将溶剂在减压下馏去。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(R)-N-[(2R)-1-(6-氨基吡啶-2-基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丁烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。向产物的甲醇(1mL)溶液中加入氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、1mL)，在室温下搅拌2小时。将溶剂在减压下馏去。将残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(0.046g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表33中。
参考例2-17-1
(4S)-4-氨基-5-(吡啶-2-基)戊烷-1-醇
在冰冷下向(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(吡啶-2-基)丙酸(1.000g)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(0.476g)、1-羟基苯并三唑一水合物(0.748g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.936g)和三乙胺(1.900g)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯)进行纯化，得到N-[(1R)-1-(N-甲氧基-N-甲基氨甲酰基)-2-(吡啶-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.959g)。在-78度下向产物(0.158g)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入氢化二异丁基铝正己烷溶液(0.95mol/L、0.7mL)，在同一温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入酒石酸钾钠水溶液，升温至室温后搅拌30分钟。将粗产物用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣溶解于二氯甲烷(1mL)中，在冰冷下加入到(乙氧甲酰基亚甲基)三苯基正膦(0.214g)中，在室温下搅拌5小时。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到(2E,4R)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-(吡啶-2-基)戊-2-烯酸乙酯(0.101g)。在冰冷下向产物(0.101g)的甲醇(1.5mL)溶液中加入10％钯碳(50％wet、100mg)，将该混合物在氢气气氛下在室温下搅拌过夜。使反应混合物从硅藻土垫通过，将滤液在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(4S)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-(吡啶-2-基)戊酸乙酯(0.088g)。在冰冷下向产物(0.088g)的四氢呋喃(1.5mL)溶液中加入氢化铝锂(0.026g)，在0度下搅拌1小时。向反应混合液中加入水、乙醚，搅拌30分钟后，使反应混合物从硅藻土垫通过，将滤液在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到N-[(2S)-5-羟基-1-(吡啶-2-基)戊烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(0.047g)。向产物(0.047g)的1,4-二氧杂环己烷(3mL)溶液中加入氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、0.5mL)，在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，将残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯)进行纯化，得到标题化合物(0.023g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表33中。
参考例2-18-1
(2R)-2-氨基-3-(吡啶-2-基)丁烷-1-醇盐酸盐
在-78℃下向2-乙基吡啶(0.309g)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入正丁基锂正己烷溶液(2.6mol/L、1mL)，在同一温度下搅拌30分钟。在同一温度下加入(R)-N-[(E)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙叉]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.500g)的四氢呋喃(3mL)溶液，进一步搅拌30分钟。将反应混合物升温至室温后，加入饱和氯化铵水溶液，将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到非对映异构体混合物。将该混合物用反相制备液相色谱(Inertsil ODS-3,洗脱溶剂：乙腈/水)进行纯化，得到(R)-N-[(2R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.162g)作为高极性非对映异构体。向产物(0.056g)的1,4-二氧杂环己烷(1mL)溶液中加入氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、1mL)，在室温下搅拌5小时。将反应混合物在减压下浓缩，将残渣用正己烷洗涤，得到标题化合物(0.022g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表33中。
参考例2-18-2～2-18-3
使用对应的原料，通过与参考例2-18-1同样的方法合成参考例2-18-2～2-18-3。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表33中。
参考例2-19-1
(4S)-4-氨基-3-(吡啶-2-基)戊烷-1-醇盐酸盐
在冰冷下向2-(吡啶-2-基)乙酸甲酯(0.46g)的N,N-二甲基甲酰胺(8mL)溶液中加入叔丁醇钾(0.41g)和2-溴乙基(叔丁基二甲基甲硅烷基)醚(0.79g)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(吡啶-2-基)丁酸甲酯(0.94g)。向产物(0.40g)的甲醇(5mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(2mol/L、1.3mL)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入盐酸(2mol/L、1.30mL)，中和。向该混合物中加入N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(0.19g)、三乙胺(0.39g)和4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐n-水合物(0.54g)，在室温下搅拌5小时。向反应混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-N-甲氧基-N-甲基-2-(吡啶-2-基)丁基酰胺(0.33g)。在冰冷下向产物(0.10g)的四氢呋喃(1.5mL)溶液中加入溴化甲基镁四氢呋喃溶液(1mol/L、600μL)，在0度下搅拌1小时。向反应混合物中加入盐酸(1mol/L)和水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(吡啶-2-基)戊烷-2-酮(0.05g)。向产物(0.05g)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.023g)和原钛酸四乙酯(0.077g)，在70度下搅拌过夜。将反应混合物冷却至0度后，加入硼氢化钠(5mg)和水(0.2mL)，在同一温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入丙酮，使反应停止。向该混合物中加入饱和食盐水，使其从硅藻土垫通过。将滤液在减压下浓缩，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到作为低极性产物的(S)-N-[(2S)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(吡啶-2-基)戊烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(21mg)和作为高极性产物的(S)-N-[(2R)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(吡啶-2-基)戊烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(16mg)。向(S)-N-[(2S)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(吡啶-2-基)戊烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(21mg)的甲醇(0.5mL)溶液中加入氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、0.5mL)，在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(13mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表33中。
参考例2-19-2
使用对应的原料，通过与参考例2-19-1同样的方法合成参考例2-19-2。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表33中。
参考例2-20-1
(4R)-4-氨基-2-甲基-5-(吡啶-2-基)戊烷-2-醇二盐酸盐
在冰冷下向(S)-3-羟基丁酸甲酯(2.000g)的N,N-二甲基甲酰胺(40mL)溶液中加入咪唑(1.383g)和叔丁基二甲基氯硅烷(3.062g)，在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入冰，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丁酸甲酯(3.934g)。在-78度下向产物(3.934g)的乙醚(60mL)溶液中加入氢化二异丁基铝正己烷溶液(1.02mol/L、22mL)，在同一温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入酒石酸钾钠水溶液，升温至室温后搅拌30分钟。将粗产物用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丁醛(3.076g)。向产物(1.600g)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入(R)-(+)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.246g)和原钛酸四乙酯(2.886g)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和食盐水，用乙酸乙酯稀释后，使其从硅藻土垫通过。将滤液在减压下浓缩，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(R)-N-[(1E,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丁叉]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.050g)。在-78度下向2-甲基吡啶(0.572g)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入正丁基锂正己烷溶液(2.6mol/L、2.2mL)，在同一温度下搅拌30分钟。在同一温度下加入(R)-N-[(1E,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丁叉]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.250g)的四氢呋喃(3mL)溶液，进一步搅拌30分钟。将反应混合物升温至室温后，加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(R)-N-[(2R,4S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(吡啶-2-基)戊烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.639g)作为高极性非对映异构体。在冰冷下向产物(0.400g)的四氢呋喃(6mL)溶液中加入四正丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1mol/L、2mL)，在同一温度下搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液后，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯)进行纯化，得到(R)-N-[(2R,4S)-4-羟基-1-(吡啶-2-基)戊烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.284g)。在冰冷下向产物(0.284g)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(0.509g)，在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入10％亚硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯)进行纯化，得到(R)-2-甲基-N-[(2R)-4-氧代-1-(吡啶-2-基)戊烷-2-基]丙烷-2-亚磺酰胺(0.201g)。在冰冷下向产物(0.201g)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入甲基镁溴化物乙醚溶液(3.0mol/L、0.91mL)，在同一温度下搅拌7小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯)进行纯化，得到(R)-N-[(2R)-4-羟基-4-甲基-1-(吡啶-2-基)戊烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.015g)。向产物(0.015g)的1,4-二氧杂环己烷(0.5mL)溶液中加入氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、0.5mL)，在室温下搅拌5小时。将反应混合物在减压下浓缩，将残渣用正己烷洗涤，得到标题化合物(0.015g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表33中。
参考例2-21-1
(2R)-4-甲氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-胺盐酸盐
向3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙醛(0.40g)的四氢呋喃(4mL)溶液中加入(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.258g)和原钛酸四乙酯(0.63g)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和食盐水，使其从硅藻土垫通过。将滤液的溶剂馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(R)-N-[(1E)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙叉]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.33g)。在-78度下向2-甲基吡啶(0.14g)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入正丁基锂正己烷溶液(2.6mol/L、0.96mL)，在同一温度下搅拌10分钟。向该混合物中滴加(R)-N-[(1E)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙叉]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.33g)的四氢呋喃(2mL)溶液，在-78度下搅拌0.5小时。将反应混合物升温至室温后，加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化。将粗纯化物用反相制备柱色谱(CapcellPakC18UG80、洗脱溶剂：乙腈/水)进行纯化，得到作为高极性产物的(R)-N-[(2R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.174g)。向产物(0.15g)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入四正丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1mol/L、580μL)，在室温下搅拌30分钟。将反应混合物在减压下浓缩，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到(R)-N-[(2R)-4-羟基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.093g)。在冰冷下向产物(0.093g)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入氢化钠(60％油分散体，16mg)和碘甲烷(0.27g)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压馏去，向得到的残渣中甲醇(1mL)和氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、1mL)，在室温下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(0.036g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表34中。
参考例2-21-2
使用对应的原料，通过与参考例2-21-1同样的方法合成参考例2-21-2。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表34中。
参考例2-22-1
(R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-胺
向(3R)-3-氨基-4-(吡啶-2-基)丁烷-1-醇盐酸盐(40mg)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(87mg)和叔丁基二甲基氯硅烷(30mg)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到标题化合物(47mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表34中。
参考例2-22-2～2-22-5
使用对应的原料，通过与参考例2-22-1同样的方法合成参考例2-22-2～2-22-5。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表34中。
参考例2-23-1
(2R)-2-氨基-3-(嘧啶-2-基)丙烷-1-醇盐酸盐
将(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-碘丙酸甲酯(613mg)、锌(268mg)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)悬浮液在氩气气氛下在室温下搅拌2小时。向该混合物中加入2-溴嘧啶(296mg)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(131mg)，在室温下搅拌4小时。向该混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，使其从硅藻土垫通过。将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去。将残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(嘧啶-2-基)丙酸甲酯(310mg)。在0度下向产物(310mg)的乙醇(3mL)、水(3mL)的混合物中加入硼氢化钠(104mg)，在室温下搅拌12小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去。向残渣的甲醇(3mL)溶液中加入氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、3mL)，在室温下搅拌1小时。将溶剂减压馏去，得到标题化合物(84mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表35中。
参考例2-23-2～2-23-16
使用对应的原料，通过与参考例2-23-1同样的方法合成参考例2-23-2～2-23-16。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表35～表36中。
参考例2-24-1
(2S,3R)-3-氨基-4-(嘧啶-2-基)丁烷-1,2-二醇盐酸盐
在0度下向N-{(1R)-1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂戊环-4-基]-2-羟基乙基}氨基甲酸叔丁酯(1.25g)、咪唑(521mg)、三苯基膦(2.01g)、四氢呋喃(10mL)的混合物中加入碘(1.7g)，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去，将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到N-{(1S)-1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂戊环-4-基]-2-碘乙基}氨基甲酸叔丁酯(1.45g)。将产物(1.45g)、锌(562mg)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在氩气气氛下在室温下搅拌2小时。向该混合物中加入2-溴嘧啶(621mg)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(274mg)，在室温下搅拌4小时。向该混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，使其从硅藻土垫通过。将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去。将残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到N-{(1R)-1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂戊环-4-基]-2-(嘧啶-2-基)乙基}氨基甲酸叔丁酯(928mg)。将产物(150mg)、1,4-二氧杂环己烷(1mL)、氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、1mL)的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(119mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表37中。
参考例2-25-1
(2R)-2-氨基-3-(1H-吡唑-1-基)丙烷-1-醇盐酸盐
将(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-碘丙酸甲酯(1.45g)、吡唑(100mg)、碳酸铯(957mg)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物在80度下搅拌5小时。冷却至室温后，向反应混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去，将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯(103mg)。在0度下向产物(103mg)的乙醇(1mL)、水(1mL)的混合物中加入硼氢化钠(35mg)，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去。将残渣与甲醇(1mL)、氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、1mL)的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(64mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表37中。
参考例2-26-1
(2S,3R)-3-氨基-4-(1H-吡唑-1-基)丁烷-1,2-二醇盐酸盐
在0度下向N-{(1R)-1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂戊环-4-基]-2-羟基乙基}氨基甲酸叔丁酯(3.32g)、咪唑(1.38g)、三苯基膦(5.33g)、四氢呋喃(30mL)的混合液中加入碘(4.52g)，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去，将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到N-{(1S)-1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂戊环-4-基]-2-碘乙基}氨基甲酸叔丁酯(3.25g)。将产物(545mg)、吡唑(100mg)、碳酸铯(957mg)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物在80度下搅拌13小时。将反应混合物冷却至室温后，加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到N-{(1R)-1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂戊环-4-基]-2-(1H-吡唑-1-基)乙基}氨基甲酸叔丁酯(220mg)。向产物(220mg)的1,4-二氧杂环己烷溶液(1mL)中加入氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、1mL)，在室温下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(52mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表37中。
参考例2-27-1
(3R)-3-氨基-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶-2-酮盐酸盐
将(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-碘丙酸甲酯(1.02g)、锌(447mg)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在氩气气氛下在室温下搅拌2小时。向该混合物中加入2-溴-3-硝基吡啶(631mg)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(218mg)，在室温下搅拌13小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，使其从硅藻土垫通过。将粗产物用乙酸乙酯萃取，将萃取物用水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去。将残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(3-硝基吡啶-2-基)丙酸甲酯(440mg)。向产物(440mg)的乙醇(5mL)溶液中加入10％钯碳(50％wet、20mg)，在氢气气氛下在50度下搅拌10小时。使反应混合物从硅藻土垫通过，将滤液在减压下浓缩。将残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到N-((3R)-2-氧代-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。将产物、甲醇(1mL)、氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、1mL)的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(40mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表37中。
参考例2-28-1、2-28-2
(R)-N-[(2S)-1,3-二(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(吡啶-2-基)丙烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2-28-1：HP)
(R)-N-[(2S)-1,3-二(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(吡啶-2-基)丙烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2-28-2：LP)
向2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙醛(2.000g)四氢呋喃(30mL)溶液中加入(R)-(+)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.808g)和原钛酸四乙酯(4.188g)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和食盐水、乙酸乙酯，使其从硅藻土垫通过。将滤液在减压下浓缩，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(R)-N-[(1E)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙叉]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.185g)。在-78度下向2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)吡啶(0.282g)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入正丁基锂正己烷溶液(2.6mol/L、0.4mL)，在同一温度下搅拌30分钟。在同一温度下加入(R)-N-[(1E)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙叉]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.263g)的四氢呋喃(2mL)溶液，进一步搅拌30分钟。将反应混合物升温至室温后，加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到标题化合物(2-28-1：0.085g、2-28-2：0.076g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表37中。
参考例2-28-3～2-28-4
使用对应的原料，通过与参考例2-28-1同样的方法合成参考例2-28-3～2-28-4。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表37中。
参考例2-29-1
(2R,3S)-4-(苄基氧基)-3-甲氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-胺
向3-(苄基氧基)-2-甲氧基丙醛(1.90g)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.53g)和原钛酸四乙酯(3.53g)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和食盐水，使其从硅藻土垫通过。将滤液在减压下浓缩，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到作为高极性产物的(R)-N-[(1E,2S)-3-(苄基氧基)-2-甲氧基丙叉]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.57g)和作为低极性产物的(R)-N-[(1E,2R)-3-(苄基氧基)-2-甲氧基丙叉]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.70g)。在-78度下向2-甲基吡啶(0.27g)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入正丁基锂正己烷溶液(2.6mol/L、1.0mL)，在同一温度下搅拌10分钟。向该混合物中滴加(R)-N-[(1E,2S)-3-(苄基氧基)-2-甲氧基丙叉]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.57g)的四氢呋喃(4mL)溶液，在同一温度下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入水和加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化。将粗纯化物用反相制备柱色谱(CapcellPakC18UG80、洗脱溶剂：乙腈/水)进行纯化，得到作为高极性产物的(R)-N-[(2R,3S)-4-(苄基氧基)-3-甲氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.20g)。向该产物(0.20g)的甲醇(2mL)溶液中加入氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、2mL)，在室温下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，将残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(0.15g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表38中。
参考例2-30-1
(2R,3R)-4-(苄基氧基)-3-甲氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-胺
向3-(苄基氧基)-2-甲氧基丙醛(1.90g)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.53g)和原钛酸四乙酯(3.53g)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和食盐水，使其从硅藻土垫通过。将滤液在减压下浓缩，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到作为高极性产物的(R)-N-[(1E,2S)-3-(苄基氧基)-2-甲氧基丙叉]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.57g)和作为低极性产物的(R)-N-[(1E,2R)-3-(苄基氧基)-2-甲氧基丙叉]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.70g)。在-78度下向2-甲基吡啶(0.19g)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入正丁基锂正己烷溶液(2.6mol/L、1.0mL)，在同一温度下搅拌10分钟。向该混合物中滴加(R)-N-[(1E,2R)-3-(苄基氧基)-2-甲氧基丙叉]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.40g)的四氢呋喃(2mL)溶液，在同一温度下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入水和加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到(R)-N-[(2R,3R)-4-(苄基氧基)-3-甲氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺与(R)-N-[(2S,3R)-4-(苄基氧基)-3-甲氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的混合物(0.47g)。向产物(0.42g)中加入四氢呋喃(4mL)和氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、2mL)，在室温下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到作为低极性产物的标题化合物(0.15g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表38中。
参考例2-31-1
(2R)-2-氨基-2-甲基-3-(吡啶-2-基)丙酰胺
向(2R)-2-氨基-2-甲基-3-(吡啶-2-基)丙烷-1-醇盐酸盐(64mg)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(121mg)和氯甲酸苄基酯(64mg)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水，将粗产物用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到N-[(2R)-1-羟基-2-(吡啶-2-基甲基)丙烷-2-基]氨基甲酸苄基酯(35mg)。向产物(35mg)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(80mg)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入硫代硫酸钠水溶液(1mol/L)和饱和碳酸氢钠水溶液，将粗产物用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，得到N-[(2R)-1-氧代-2-(吡啶-2-基甲基)丙烷-2-基]氨基甲酸苄基酯(34mg)。将产物(34mg)、磷酸二氢钠二水合物(21mg)、叔丁醇(2mL)、乙腈(400μL)、水(800μL)、2-甲基-2-丁烯(35mg)和亚氯酸钠(45mg)的混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入水和加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，得到(2R)-2-[(苄基氧基羰基)氨基]-2-甲基-3-(吡啶-2-基)丙酸(36mg)。向产物(36mg)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)悬浮液中加入氯化铵(61mg)、N,N-二异丙基乙胺(147mg)和1,1'-羰基二咪唑(30mg)，在室温下搅拌1天。向反应混合物中加入水和加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，得到N-[(1R)-1-氨甲酰基-1-甲基-2-(吡啶-2-基)乙基]氨基甲酸苄基酯(13mg)。向产物(13mg)中加入乙醇(2mL)和10％钯碳(50％wet,0.02g)，在氢气气氛下在室温下搅拌3小时。使反应混合物从硅藻土垫通过，将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(7mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表38中。
参考例2-31-2
使用对应的原料，通过与参考例2-31-1同样的方法合成参考例2-31-2。需要说明的是，将结构式和纯化条件示于表38中。
参考例2-32-1
(3R)-3-氨基-4-羟基丁腈盐酸盐
在0度下向(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-氰基丙酸(500mg)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入三乙胺(710mg)、氯甲酸异丁酯(637mg)，在同一温度下搅拌1小时。使反应混合物从硅藻土垫通过，将滤液在减压下浓缩。在0度下向残渣的甲醇(5mL)溶液中加入硼氢化钠(178mg)，在同一温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入盐酸(1mol/L)，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去。向残渣的1,4-二氧杂环己烷(3mL)溶液中加入氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、2mL)，在室温下搅拌1小时。滤取析出物，得到标题化合物(100mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表38中。
参考例2-33-1
(3R)-3-氨基-4-(1,6-二氢嘧啶-2-基)丁烷-1-醇二盐酸盐
在0度下向(2S)-4-(叔丁氧基)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氧代丁酸(2g)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入N-甲基吗啉(840mg)、氯甲酸异丁酯(1.04g)，在同一温度下搅拌1小时。使反应混合物从硅藻土垫通过，将滤液在减压下浓缩。在0度下向残渣的甲醇(10mL)溶液中加入硼氢化钠(525mg)，在同一温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入盐酸(1mol/L)，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-羟基丁酸叔丁酯(1.93g)。在0度下向产物(1.93g)、咪唑(763mg)、三苯基膦(2.94g)、四氢呋喃(20mL)的混合液中加入碘(2.49g)，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-碘丁酸叔丁酯(2.3g)。将产物(1g)、锌(374mg)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)混合物在氩气气氛下在室温下搅拌2小时。向该混合物中加入2-溴嘧啶(413mg)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(182mg)，在40度下搅拌5小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，使其从硅藻土垫通过。将粗产物用乙酸乙酯萃取，将萃取物用水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(3R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(嘧啶-2-基)丁酸叔丁酯(460mg)。在0度下向产物(350mg)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入氢化铝锂(99mg)，在室温下搅拌1小时。在0度下向反应混合物中加入水(100μL)、氢氧化钠水溶液(15％、100μL)、水(300μL)，在室温下搅拌30分钟。使反应混合物从硅藻土垫通过，将滤液在减压下浓缩。向残渣中加入甲醇(2mL)、氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、2mL)，在室温下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(200mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表38中。
参考例2-34-1
(3R)-3-氨基-2-甲基-4-(6-甲基-1,6-二氢嘧啶-2-基)丁烷-2-醇二盐酸盐
将(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-碘丙酸甲酯(800mg)、锌(350mg)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)混合物在氩气气氛下在室温下搅拌2小时。向该混合物中入2-溴嘧啶(386mg)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(171mg)，在室温下搅拌12小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，使其从硅藻土垫通过。将粗产物用乙酸乙酯萃取，将萃取物用水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去。将残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(嘧啶-2-基)丙酸甲酯(450mg)。在-78度下向产物(450mg)的乙醚(5mL)溶液中加入甲基锂乙醚溶液(1.1mol/L、5.8mL)，搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和氯化铵，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去。向残渣中加入甲醇(2mL)、氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、2mL)，在室温下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(40mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表38中。
参考例2-35-1
(3R)-3-氨基-4-(嘧啶-2-基)丁烷-1-醇盐酸盐
在0度下向(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-甲氧基-4-氧代丁酸(2g)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入N-甲基吗啉(981mg)、氯甲酸异丁酯(1.22g)，在同一温度下搅拌1小时。使反应混合物从硅藻土垫通过，将滤液在减压下浓缩。在0度下向残渣的甲醇(10mL)溶液中加入硼氢化钠(337mg)，在同一温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-羟基丁酸甲酯(1.18g)。在0度下向产物(1.18g)、咪唑(551mg)、三苯基膦(2.12g)、四氢呋喃(40mL)的混合液中加入碘(1.8g)，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-碘丁酸甲酯(1.5g)。将产物(1.5g)、锌(629mg)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)混合物在氩气气氛下在室温下搅拌2小时。向该混合物中加入2-溴嘧啶(695mg)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(307mg)，在室温下搅拌12小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，使其从硅藻土垫通过。将粗产物用乙酸乙酯萃取，将萃取物用水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去。将残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(3R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(嘧啶-2-基)丁酸甲酯(746mg)。在0度下向产物(746mg)的乙醇(3mL)、水(3mL)混合物中加入硼氢化钠(239mg)，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去。将残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到N-[(2R)-4-羟基-1-(嘧啶-2-基)丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯。向产物加入甲醇(3mL)、氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、3mL)，在室温下搅拌13小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(50mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表38中。
参考例2-36-1
N-[(2R,3R)-3-氨基-1-苄基氧基-4-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]氨基甲酸苄基酯
向N-[1-苄基氧基-3-氧代丙烷-2-基]氨基甲酸苄基酯(975mg)与(R)-叔丁基亚磺酰胺(490mg)的四氢呋喃(15mL)混合液中加入原钛酸四乙酯(0.959mL)。将该混合物搅拌过夜，加入饱和食盐水(1.5mL)，使其从硅藻土垫通过。向滤液中加入水和乙酸乙酯并进行分液，将有机层在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到N-{1-苄基氧基-3-[((R)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基]丙烷-2-基}氨基甲酸苄基酯(863mg)。在-78度下向2-甲基吡啶(289mg)的四氢呋喃(6mL)溶液中加入正丁基锂正己烷溶液(2.6mol/L、1.05mL)，将该混合液在同一温度下搅拌30分钟。向该混合物中加入N-{1-苄基氧基-3-[((R)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基]丙烷-2-基}氨基甲酸苄基酯(863mg)的四氢呋喃(6mL)溶液。将该混合物在-78度下搅拌1.25小时、在室温下搅拌1小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(5mL)，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化。将粗纯化物用反相制备柱色谱(CapcellPakC18UG80、洗脱溶剂：乙腈/水)进行纯化，得到N-{(2R,3R)-1-苄基氧基-3-[((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基]-4-(吡啶-2-基)丁烷-2-基}氨基甲酸苄基酯(46mg)和对应的3个非对映异构体的混合物(74mg)。在室温下向N-{(2R,3R)-1-苄基氧基-3-[((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基]-4-(吡啶-2-基)丁烷-2-基}氨基甲酸苄基酯(46mg)的甲醇(1mL)溶液中加入氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、0.2mL)，将该混合物搅拌1.3小时。将反应混合物用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(36mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表38中。
参考例2-37-1
N-[(2R,3RS)-3-氨基-1-苄基氧基-4-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]氨基甲酸苄基酯
在-78度下向(R)-3-苄基氧基-2-(苄基氧基羰基氨基)丙酸甲酯(990mg)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入二异丁基氢化铝的正己烷溶液(1.02mol/L、5.09mL)，将该混合物搅拌1.5小时。向该混合物中加入甲醇(5mL)和饱和食盐水(10mL)，使其从硅藻土垫通过。将不溶物用乙酸乙酯洗涤、分取滤液的有机层。从水层用乙酸乙酯萃取粗产物，将合并的有机层在减压下浓缩。向该残渣和(R)-叔丁基亚磺酰胺(525mg)的四氢呋喃(20mL)混合液中加入原钛酸四乙酯(0.906mL)。将该混合物在室温下搅拌过夜，加入饱和食盐水(5mL)和乙酸乙酯(10mL)，使其从硅藻土垫通过。向滤液中加入水和乙酸乙酯并进行分液，将有机层在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到N-{(S)-1-苄基氧基-3-[((R)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基]丙烷-2-基}氨基甲酸苄基酯(993mg)。在-78度下向2-甲基吡啶(333mg)的四氢呋喃(7mL)溶液中加入正丁基锂正己烷溶液(2.6mol/L、1.19mL)，将该混合液搅拌30分钟。向该混合物中加入{(S)-1-苄基氧基-3-[((R)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基]丙烷-2-基}氨基甲酸苄基酯(993mg)的四氢呋喃(7mL)溶液。将该混合物在-78度下搅拌2小时、在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(2mL)。将粗产物用乙酸乙酯萃取，有机层在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到N-{(S)-1-苄基氧基-3-[((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基]-4-(吡啶-2-基)丁烷-2-基}氨基甲酸苄基酯(489mg)。在室温下向产物(484mg)的甲醇(15mL)溶液中加入氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、0.461mL)，将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到标题化合物(350mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表39中。
参考例2-37-2
使用对应的原料，通过与参考例2-37-1同样的方法合成参考例2-37-2。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表39中。
参考例2-38-1
(2R,3S)-3,4-二甲氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-胺盐酸盐
向(2S,3R)-3-氨基-4-(吡啶-2-基)丁烷-1,2-二醇(0.20g)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入三乙胺(0.32g)和二碳酸二叔丁基(0.19g)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到N-[(2R,3S)-3,4-二羟基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(0.22g)。在冰冷下向产物(50mg)的四氢呋喃(1mL)中加入氢化钠(60％油分散体，15mg)和碘甲烷(125mg)，在室温下搅拌1天。向反应混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到N-[(2R,3S)-3,4-二甲氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(10mg)。在室温下向产物(10mg)的甲醇(0.5mL)溶液中加入氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、0.5mL)，在室温下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(9mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表39中。
参考例2-39-1
(2S,3R)-3-氨基-1-乙氧基-4-(吡啶-2-基)丁烷-2-醇
向(2R)-2-[(苄基氧基)甲基]环氧乙烷(1.00g)的乙醇(10mL)溶液中加入氢氧化钾(1.03g)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(2R)-1-(苄基氧基)-3-乙氧基丙烷-2-醇(1.25g)。向产物(1.25g)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入咪唑(1.01g)和叔丁基二甲基氯硅烷(0.99g)，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到[(2R)-1-(苄基氧基)-3-乙氧基丙烷-2-基](叔丁基二甲基甲硅烷基)醚(2.00g)。向产物(2.00g)的乙醇(20mL)溶液中加入10％钯碳(50％wet,0.2g)，在氢气气氛下在室温下搅拌2小时。使反应混合物从硅藻土垫通过，将滤液在减压下浓缩。使残渣溶解于二氯甲烷(10mL)中，在冰冷下加入碘苯二乙酯(2.87g)和AZADOL(注册商标)(0.046g)，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入硫代硫酸钠水溶液(1mol/L)和饱和碳酸氢钠水溶液，将粗产物用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去。向残渣中加入四氢呋喃(20mL)、(R)-叔丁基亚磺酰胺(790mg)和原钛酸四乙酯(1.85mL)。将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和食盐水和乙酸乙酯，使其从硅藻土垫通过。将滤液在减压下浓缩，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(R)-N-[(1E,2S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-乙氧基丙叉]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.85g)。在-78度下向2-甲基吡啶(0.35g)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入正丁基锂正己烷溶液(2.6mol/L、2.2mL)，在同一温度下搅拌10分钟。向该混合物中滴加(R)-N-[(1E,2S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-乙氧基丙叉]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.85g)的四氢呋喃(3mL)溶液，在同一温度下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入水和加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化。将粗产物用反相制备柱色谱(CapcellPakC18UG80、洗脱溶剂：乙腈/水)进行纯化，得到作为高极性产物的(R)-N-[(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-4-乙氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.36g)。向产物(0.36g)的甲醇(2mL)溶液中加入氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、2mL)，在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，将所得到的残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(0.16g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表39中。
参考例2-39-2～2-39-4
使用对应的原料，通过与参考例2-39-1同样的方法合成参考例2-39-2～2-39-4。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表39中。
参考例2-40-1
(2R,3S)-4-(苄基氧基)-3-乙氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-胺
向(4R)-4-[(苄基氧基)甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂戊环(8.00g)的甲醇溶液中加入氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、20mL)，在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(2S)-3-(苄基氧基)丙烷-1,2-二醇(7.30g)。在冰冷下向产物(6.90g)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(12.2g)和氯甲基甲基醚(3.35g)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水和加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(2R)-1-苄基氧基-3-(甲氧基甲氧基)丙烷-2-醇(2.30g)。在冰冷下向产物(0.20g)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入氢化钠(60％油分散体，53mg)和碘乙烷(0.42g)，在室温下搅拌5小时。向反应混合物中加入水，将粗产物用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到[(2R)-1-(苄基氧基)-3-(甲氧基甲氧基)丙烷-2-基]乙基醚(0.21g)。向产物(0.21g)的甲醇(2mL)溶液中加入氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、2mL)，在室温下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(2S)-3-(苄基氧基)-2-乙氧基丙烷-1-醇(0.137g)。在冰冷下向产物(137mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入碘苯二乙酯(315mg)和AZADOL(注册商标)(5mg)，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入硫代硫酸钠水溶液(1mol/L)和饱和碳酸氢钠水溶液，将粗产物用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，向得到的残渣中四氢呋喃(3mL)、(R)-叔丁基亚磺酰胺(103mg)和原钛酸四乙酯(215μL)。将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和食盐水和乙酸乙酯，使其从硅藻土垫通过。将滤液在减压下浓缩，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(R)-N-[(1E,2S)-3-(苄基氧基)-2-乙氧基丙叉]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(120mg)。在-78度下向2-甲基吡啶(54mg)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入正丁基锂正己烷溶液(2.6mol/L、0.2mL)，在同一温度下搅拌10分钟。向该混合物中滴加(R)-N-[(1E,2S)-3-(苄基氧基)-2-乙氧基丙叉]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(120mg)的四氢呋喃(3mL)溶液，在同一温度下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入水和加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化。将粗纯化物用反相制备柱色谱(CapcellPakC18UG80、洗脱溶剂：乙腈/水)进行纯化，得到作为高极性产物的(R)-N-[(2R,3S)-4-(苄基氧基)-3-乙氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(35mg)。向产物(35mg)的甲醇(1mL)溶液中加入氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、1mL)，在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，将所得到的残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(12mg)。将结构式和纯化条件示于表39中。
参考例2-41-1
(1R)-1-((4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂戊环-4-基)-2-(嘧啶-2-基)乙烷-1-胺
在0度下向N-[(1R)-1-((4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂戊环-4-基)-2-羟基乙基]氨基甲酸苄基酯(1.78g)、咪唑(656mg)、三苯基膦(2.53g)、四氢呋喃(20mL)的混合液中加入碘(2.14g)，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到N-[(1S)-1-((4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂戊环-4-基)-2-碘乙基]氨基甲酸苄基酯(1.9g)。将产物(1.9g)、锌(355mg)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)混合物在氩气气氛下在室温下搅拌2小时。向该混合物中加入2-溴嘧啶(392mg)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(173mg)，在室温下搅拌13小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，使其从硅藻土垫通过。将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去。将残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到N-[(1R)-1-((4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂戊环-4-基)-2-(嘧啶-2-基)乙基]氨基甲酸苄基酯(614mg)。将产物(400mg)、10％钯碳(50％wet,10mg)、乙酸乙酯(5mL)的混合物在氢气气氛下在室温下搅拌5小时。使反应混合物从硅藻土垫通过，将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(140mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表39中。
参考例2-42-1
(2S)-3-(苄基氧基)-1-甲氧基-1-(吡啶-2-基)丙烷-2-胺盐酸盐
在-78度下向2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)吡啶(1.032g)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入丁基锂正己烷溶液(2.6mol/L、1.5mL)，在同一温度下搅拌30分钟。在同一温度下向该混合物中加入(R)-N-[(1E)-2-(苄基氧基)乙叉]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.836g)的四氢呋喃(5mL)溶液，进一步搅拌30分钟。将反应混合物升温至室温后，加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(R)-N-[(2S)-3-(苄基氧基)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(吡啶-2-基)丙烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(HP、0.345g)和(R)-N-[(2S)-3-(苄基氧基)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(吡啶-2-基)丙烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(LP、0.354g)。在冰冷下向(R)-N-[(2S)-3-(苄基氧基)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(吡啶-2-基)丙烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.345g)的四氢呋喃(4mL)溶液中加入四正丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1mol/L、1mL)，在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液后，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯)进行纯化，得到(R)-N-[(2S)-3-(苄基氧基)-1-羟基-1-(吡啶-2-基)丙烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.185g)。在冰冷下向产物(0.093g)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入氢化钠(60％油分散体，0.006g)，在室温下搅拌30分钟后，加入碘甲烷(0.145g)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入冰，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(R)-N-[(2S)-3-(苄基氧基)-1-甲氧基-1-(吡啶-2-基)丙烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.042g)。向产物(0.024g)的1,4-二氧杂环己烷(1mL)溶液中加入氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、1mL)，在室温下搅拌5小时。将反应混合物在减压下浓缩，将残渣用正己烷洗涤，得到标题化合物(0.015g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表40中。
参考例2-42-2～2-42-4
使用对应的原料，通过与参考例2-42-1同样的方法合成参考例2-42-2～2-42-4。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表40中。
参考例2-43-1
(2R,3S)-4-(苄基氧基)-1,3-二甲氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-胺
向(2R)-3-苄基氧基-2-甲氧基丙醛(0.213g)的四氢呋喃(8mL)溶液中加入(R)-(+)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.145g)和原钛酸四乙酯(0.401g)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和食盐水和乙酸乙酯，使其从硅藻土垫通过。将滤液在减压下浓缩，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(R)-N-[(1E,2S)-3-(苄基氧基)-2-甲氧基丙叉]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.247g)。在-78度下向2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)吡啶(0.260g)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入正丁基锂正己烷溶液(2.6mol/L、0.4mL)，搅拌30分钟。在同一温度下向该混合物中加入(R)-N-[(1E,2S)-3-(苄基氧基)-2-甲氧基丙叉]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.247g)的四氢呋喃(3mL)溶液，进一步搅拌30分钟。将反应混合物升温至室温后，加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到3个非对映异构体的混合物。将该混合物反相制备液相色谱(Inertsil ODS-3,洗脱溶剂：乙腈/水)进行纯化，得到(R)-N-[(2S,3S)-4-(苄基氧基)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的单一的非对映异构体(LP：0.082g)和(R)-N-[(2S,3S)-4-(苄基氧基)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的单一的非对映异构体与(R)-N-[(2R,3S)-4-(苄基氧基)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的单一的非对映异构体的混合物(HP：0.085g)。向(R)-N-[(2S,3S)-4-(苄基氧基)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的单一的非对映异构体与(R)-N-[(2R,3S)-4-(苄基氧基)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的单一的非对映异构体的混合物(0.085g)中加入四氢呋喃(1mL)。在冰冷下向该混合物中加入四正丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1mol/L、0.25mL)，搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液后，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯)进行纯化，得到(R)-N-[(2R,3S)-4-(苄基氧基)-1-羟基-3-甲氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.033g)作为低极性非对映异构体。在冰冷下向产物(0.033g)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入氢化钠(60％油分散体，0.003g)，搅拌30分钟后，加入碘甲烷(0.046g)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入冰，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(R)-N-[(2R,3S)-4-(苄基氧基)-1,3-二甲氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.018g)。向产物(0.018g)的1,4-二氧杂环己烷(1mL)溶液中加入氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、1mL)，在室温下搅拌5小时。将反应混合物在减压下浓缩，将残渣用正己烷洗涤，得到标题化合物(0.013g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表40中。
参考例2-43-2
使用对应的原料，通过与参考例2-43-1同样的方法合成参考例2-43-2。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表40中。
参考例2-44-1
(2R,3R)-2-氨基-4-甲氧基-3-(吡啶-2-基)丁烷-1-醇与(2R,3S)-2-氨基-4-甲氧基-3-(吡啶-2-基)丁烷-1-醇的混合物
在-78度下向2-溴吡啶(0.72g)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入正丁基锂正己烷溶液(2.6mol/L、1.7mL)，搅拌10分钟。在同一温度下加入(4S)-4-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯(1.0g)的四氢呋喃(5mL)溶液，进一步搅拌1.5小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(4S)-4-[(R)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-2,2-二甲基-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯与(4S)-4-[(S)-羟基(吡啶-2-基)甲基]-2,2-二甲基-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯的混合物(1.16g)。向产物(1.16g)和二氯甲烷(10mL)的混合物中加入戴斯-马丁氧化剂(2.39g)，在室温下搅拌2天。向反应混合物中加入硫代硫酸钠水溶液(1mol/L)和饱和碳酸氢钠水溶液，将粗产物用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(4S)-2,2-二甲基-4-(吡啶-2-羰基)-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯(1.02g)。向(甲氧基甲基)三苯基氯化物(447mg)的四氢呋喃(3mL)悬浮液中加入钾双(三甲基甲硅烷基)酰胺四氢呋喃溶液(1.0mol/L、1.2mL)，在室温下搅拌1小时。在冰冷下向该混合物中加入(4S)-2,2-二甲基-4-(吡啶-2-羰基)-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯(200mg)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(4R)-4-[2-甲氧基-1-(吡啶-2-基)乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯(100mg)。向产物(100mg)的乙醇(3mL)溶液中加入10％钯碳(50％wet,10mg)，在氢气气氛下搅拌过夜。使反应混合物从硅藻土垫通过，将滤液在减压下浓缩，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(4R)-4-[(1R)-2-甲氧基-1-(吡啶-2-基)乙基]-2,2-二甲基-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯与(4R)-4-[(1S)-2-甲氧基-1-(吡啶-2-基)乙基]-2,2-二甲基-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯的混合物(80mg)。向产物(80mg)和甲醇(1mL)的混合物中加入氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、1mL)，在室温下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，将所得到的残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(40mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表40中。
参考例2-45-1
(2R,3S)-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-甲氧基-1-(1H-吡唑-1-基)丁烷-2-胺
向(1S)-2-(苄基氧基)-1-((4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂戊环-4-基)乙烷-1-醇(9.7g)、邻苯二甲酰亚胺(11.31g)、三苯基膦(20.17g)的四氢呋喃(70mL)混合液中加入偶氮二甲酸二乙酯甲苯溶液(2.2mol/L、35mL)，在室温下搅拌6小时。将该混合物在减压下浓缩，将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化。向纯化物中加入乙醚，通过过滤除去固体。将滤液在减压下浓缩，得到N-[(1R)-2-(苄基氧基)-1-((4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂戊环-4-基)乙基]邻苯二甲酰亚胺(10.6g)。向产物(10.6g)的乙醇(50mL)溶液中加入肼一水合物(19.24g)，在80度下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去。向残渣的乙醇(20mL)溶液中加入二碳酸二叔丁基(6.71g)、20％氢氧化钯碳(50％wet,2g)，在氢气气氛下在50度下搅拌2小时。使反应混合物从硅藻土垫通过，将滤液在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到N-[(1R)-1-((4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂戊环-4-基)-2-羟基乙基]氨基甲酸叔丁酯(4.9g)。在0度下向N-[(1R)-1-((4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂戊环-4-基)-2-羟基乙基]氨基甲酸叔丁酯(12.6g)的二氯甲烷(70mL)溶液中加入三乙胺(9.76g)、甲磺酰氯(7.18g)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将粗产物用二氯甲烷萃取。将萃取物用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将萃取物在减压下浓缩。向残渣的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中加入碳酸铯(47.13g)、吡唑(6.57g)，在80度下搅拌4小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水和饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到N-[(1R)-1-((4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂戊环-4-基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(6.5g)。向产物(6.5g)的甲醇(21mL)、水(7mL)混合液中加入三氟乙酸(1.6mL)，在室温下搅拌2天。将反应混合物在减压下浓缩，将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到N-[(2R,3S)-3,4-二羟基-1-(1H-吡唑-1-基)丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(5.0g)。在0度下向产物(5.0g)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入咪唑(1.71g)、叔丁基二苯基氯硅烷(6.31g)，在同一温度下搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到N-[(2R,3S)-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-羟基-1-(1H-吡唑-1-基)丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(7.8g)。在0度下向产物(7.8g)、碘甲烷(2.61g)、四氢呋喃(30mL)、N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物中每次少量地加入氢化钠(60％油分散体，642mg)，在同一温度下搅拌4小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到N-[(2R,3S)-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-甲氧基-1-(1H-吡唑-1-基)丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(6.8g)。向产物(6.8g)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三氟乙酸(10mL)，在室温下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，向残渣中加入氢氧化钠水溶液(2mol/L)，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水和饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到标题化合物(4.5g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表41中。
参考例2-45-2～2-45-8
使用对应的原料，通过与参考例2-45-1同样的方法合成参考例2-45-2～2-45-8。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表41中。
参考例2-46-1
N-[(2S,3S)-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-1-碘-3-甲氧基丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯
向(4S)-4-[(1R)-1-叠氮基-2-(苄基氧基)乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂戊环(2.3g)的甲醇(5mL)溶液中加入氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、10mL)，在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、10mL)，在60度下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩。在0度下向残渣的N,N-二甲基甲酰胺(25mL)溶液中加入咪唑(678mg)、叔丁基二苯基氯硅烷(2.51g)，在同一温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(2S,3R)-3-叠氮基-4-(苄基氧基)-1-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)丁烷-2-醇(4.58g)。在0度下向产物(4.58g)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、碘甲烷(2.05g)的混合物中加入氢化钠(60％油分散体，425mg)，在同一温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到[(2S,3R)-3-叠氮基-4-(苄基氧基)-2-甲氧基丁基](叔丁基二苯基甲硅烷基)醚(4.3g)。将产物(4.3g)、二碳酸二叔丁酯(2.3g)、20％氢氧化钯碳(50％wet,2g)、乙醇(30mL)的混合物在氢气气氛下在60度下搅拌13小时。使反应混合物从硅藻土垫通过，将滤液在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，达到N-[(2R,3S)-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-1-羟基-3-甲氧基丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(2.88g)。在0度下向产物(2.88g)、咪唑(662mg)、三苯基膦(2.55g)、四氢呋喃(10mL)的混合液中加入碘(2.16g)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到标题化合物(3.08g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表42中。
参考例2-46-2
使用对应的原料，通过与参考例2-46-1同样的方法合成参考例2-46-2。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表42中。
参考例2-47-1
(2S,3R)-3-氨基-2-甲氧基-4-(嘧啶-2-基)丁烷-1-醇
将N-[(2S,3S)-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-1-碘-3-甲氧基丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(1.09g)、锌(268mg)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)混合物在氩气气氛下在室温下搅拌2小时。向该混合物中加入2-溴嘧啶(296mg)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(131mg)，在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，使其从硅藻土垫通过。将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去。将残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到N-[(2R,3S)-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-甲氧基-1-(嘧啶-2-基)丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(455mg)。将产物(455mg)、氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、5mL)的混合物在50度下搅拌2天。将反应混合物在减压下浓缩。向残渣的四氢呋喃(1mL)溶液中加入四正丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1mol/L、1mL)，在室温下搅拌30分钟。溶液在减压下浓缩，将残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(150mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表42中。
参考例2-48-1
(2R,3S)-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-甲氧基-1-(嘧啶-2-基)丁烷-2-胺
将N-[(2S,3S)-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-1-碘-3-甲氧基丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(600mg)、锌(148mg)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在氩气气氛下在室温下搅拌2小时。向该混合物中加入2-溴嘧啶(163mg)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(72mg)，在室温下搅拌3天。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，使其从硅藻土垫通过。将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去。将残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到N-[(2R,3S)-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-甲氧基-1-(嘧啶-2-基)丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(290mg)。向产物(290mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，在室温下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，将残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到标题化合物(150mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表42中。
参考例2-48-2～2-48-5
使用对应的原料，通过与参考例2-48-1同样的方法合成参考例2-48-2～2-48-5。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表42中。
参考例2-49-1
(2R,3S)-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-1-(3-氟吡啶-2-基)-3-甲氧基丁烷-2-胺三氟乙酸盐
将N-[(2S,3S)-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-1-碘-3-甲氧基丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(200mg)、锌(49mg)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物在氩气气氛下在室温下搅拌2小时。向该混合物中加入2-溴-3-氟吡啶(60mg)、双[二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦]二氯钯(II)(24mg)，在室温下搅拌6小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，使其从硅藻土垫通过。将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去。将残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到N-[(2R,3S)-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-1-(3-氟吡啶-2-基)-3-甲氧基丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(45mg)。向产物(45mg)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三氟乙酸(0.2mL)，在室温下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(55mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表43中。
参考例2-49-2
使用对应的原料，通过与参考例2-49-1同样的方法合成参考例2-49-2。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表43中。
参考例2-50-1
(2S,3R)-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-甲氧基-1-(嘧啶-2-基)丁烷-2-胺
在0度下向(2R)-2-((4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂戊环-4-基)-2-羟基乙酸甲酯(5.0g)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(6.8g)、甲磺酰氯(3.91g)，在同一温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将粗产物用二氯甲烷萃取。将萃取物用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去。向残渣的N,N-二甲基甲酰胺(40mL)溶液中加入叠氮化钠(3.42g)，在50度下搅拌15小时。向反应混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(2R)-2-叠氮基-2-((4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂戊环-4-基)乙酸甲酯(1.3g)。在0度下向产物(1.3g)的甲醇(20mL)溶液中加入硼氢化钠(457mg)，在同一温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(2S)-2-叠氮基-2-((4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂戊环-4-基)乙烷-1-醇(1.1g)。在0度下向产物(1.1g)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入氢化钠(60％油分散体，380mg)，在室温下搅拌30分钟。在0度下向该混合物中加入溴苄(1.21g)，在同一温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(4R)-4-[(1S)-1-叠氮基-2-(苄基氧基)乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂戊环(1.61g)。向产物(1.61g)中加入氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、5mL)，在室温下搅拌3天。将反应混合物在减压下浓缩，得到(2R,3S)-3-叠氮基-4-(苄基氧基)丁烷-1,2-二醇(1.45g)。在0度下向产物(1.45g)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入咪唑(541mg)、叔丁基二苯基氯硅烷(1.85g)，在同一温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(2R,3S)-3-叠氮基-4-(苄基氧基)-1-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)丁烷-2-醇(2.49g)。在0度下向产物(2.49g)、碘甲烷(966mg)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合液中每次少量地加入氢化钠(60％油分散体，315mg)，在同一温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到[(2R,3S)-3-叠氮基-4-(苄基氧基)-2-甲氧基丁基](叔丁基二苯基甲硅烷基)醚(1.99g)。将产物(1.99g)、二碳酸二叔丁酯(893mg)、20％氢氧化钯碳(50％wet,500mg)、甲醇(10mL)的混合物在氢气气氛下在50度下搅拌12小时。使反应混合物从硅藻土垫通过，将滤液在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到N-[(2S,3R)-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-1-羟基-3-甲氧基丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(1.73g)。在0度下向产物(1g)、咪唑(230mg)、三苯基膦(886mg)、四氢呋喃(5mL)的混合液中加入碘(750mg)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到N-[(2R,3R)-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-1-碘-3-甲氧基丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(1.1g)。将产物(500mg)、锌(123mg)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在氩气气氛下在室温下搅拌2小时。向该混合物中加入2-溴嘧啶(136mg)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(60mg)，在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，使其从硅藻土垫通过。将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去。将残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到N-[(2S,3R)-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-甲氧基-1-(嘧啶-2-基)丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(320mg)。向产物(320mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)，在室温下搅拌13小时。将反应混合物在减压下浓缩，将残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到标题化合物(90mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表43中。
参考例2-50-2
使用对应的原料，通过与参考例2-50-1同样的方法合成参考例2-50-2。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表43中。
参考例2-51-1
(2S)-2-氨基-3,3-二氟-3-(吡啶-2-基)丙烷-1-醇
在-78度下向(R)-N-[(1E)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙叉]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.330g)与2-二氟甲基吡啶(0.153g)的四氢呋喃(6mL)溶液中加入二异丙基酰胺锂四氢呋喃溶液(1.13mol/L、1.3mL)，搅拌30分钟。将反应混合物升温至室温后，加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(R)-N-[(2S)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1,1-二氟-1-(吡啶-2-基)丙烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.064g)。向产物(0.064g)的1,4-二氧杂环己烷(1mL)溶液中加入氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、1mL)，在室温下搅拌5小时。将反应混合物浓缩，将残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯)进行纯化，得到标题化合物(0.026g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表43中。
参考例2-51-2～2-51-3
使用对应的原料，通过与参考例2-51-1同样的方法合成参考例2-51-2～2-51-3。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表43中。
参考例2-52-1
(2S,3S)-4-(苄基氧基)-1,1-二氟-3-甲氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-胺
在-78度下向(R)-N-[(1E,2S)-3-(苄基氧基)-2-甲氧基丙叉]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.122g)与2-二氟甲基吡啶(0.053g)的四氢呋喃(4mL)溶液中加入二异丙基酰胺锂四氢呋喃溶液(1.13mol/L、0.36mL)，搅拌30分钟。将反应混合物升温至室温后，加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(R)-N-[(2S,3S)-4-苄基氧基-1,1-二氟-3-甲氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.036g)。向产物(0.036g)的1,4-二氧杂环己烷(1mL)溶液中加入氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、1mL)，在室温下搅拌5小时。将反应混合物浓缩，将残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯)进行纯化，得到标题化合物(0.041g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表43中。
参考例2-53-1
(2S)-2-氨基-3-(吡啶-2-基)丁烷-1,3-二醇
在-78度下向2-溴吡啶(0.885g)的四氢呋喃(15mL)溶液中加入正丁基锂正己烷溶液(2.6mol/L、1.9mL)，搅拌30分钟。在同一温度下加入(4S)-4-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯(0.917g)的四氢呋喃(15mL)溶液，进一步搅拌30分钟。将反应混合物升温至室温后，加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(4S)-4-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-2,2-二甲基-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯的非对映异构体混合物(0.903g)。将该非对映异构体混合物(0.903g)溶解于二氯甲烷(30mL)中。在冰冷下向该混合物中加入戴斯-马丁氧化剂(1.491g)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入10％亚硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，得到(4S)-2,2-二甲基-4-(吡啶-2-羰基)-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯(0.805g)。在-78度下向产物(0.200g)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入溴化甲基镁乙醚溶液(3.0mol/L、0.3mL)，在同一温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(4S)-4-[1-羟基-1-(吡啶-2-基)乙基]-2,2-二甲基-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯的非对映异构体混合物(0.205g)。向该产物(0.205g)的1,4-二氧杂环己烷(3mL)混合液中加入氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、3mL)，在室温下搅拌5小时。将反应混合物在减压下浓缩，将残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯)进行纯化，得到标题化合物(0.060g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表44中。
参考例2-53-2
使用对应的原料，通过与参考例2-53-1同样的方法合成参考例2-53-2。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表44中。
参考例2-54-1
(2S)-2-氨基-3-甲氧基-3-(吡啶-2-基)丁烷-1-醇
(将4S)-4-[1-羟基-1-(吡啶-2-基)乙基]-2,2-二甲基-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯的非对映异构体混合物(0.201g)溶解于四氢呋喃(3mL)。在冰冷下向该混合物中加入氢化钠(60％油分散体，0.037g)。将反应混合物搅拌30分钟后，加入碘甲烷(0.352g)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入冰，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，得到(4S)-4-[1-甲氧基-1-(吡啶-2-基)乙基]-2,2-二甲基-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯的非对映异构体混合物(0.169g)。将产物(0.164g)溶解于1,4-二氧杂环己烷(2mL)中。向该混合物中加入氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、2mL)，在室温下搅拌5小时。将反应混合物在减压下浓缩，将残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯)进行纯化，得到标题化合物(0.025g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表44中。
参考例2-55-1
(2S)-2-氨基-3-氟-3-(吡啶-2-基)丙烷-1-醇
在-78度下向2-溴吡啶(0.398g)的四氢呋喃(8mL)溶液中加入正丁基锂正己烷溶液(2.6mol/L、0.8mL)，搅拌30分钟。在同一温度下加入(4S)-4-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯(0.412g)的四氢呋喃(8mL)溶液，进一步搅拌30分钟。将反应混合物升温至室温后，加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(4S)-4-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-2,2-二甲基-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯的非对映异构体混合物(0.317g)。将产物(0.317g)溶解于二氯甲烷(4mL)中。在冰冷下向该混合物中加入Deoxo-Fluor(注册商标)(0.455g)，在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将粗产物用二氯甲烷萃取。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(4S)-4-[氟(吡啶-2-基)甲基]-2,2-二甲基-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯(0.145g)作为单一的非对映异构体。向产物(0.145g)的1,4-二氧杂环己烷(3mL)溶液中加入氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、3mL)，在室温下搅拌5小时。将反应混合物在减压下浓缩，将残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯)进行纯化，得到标题化合物(0.054g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表44中。
参考例2-56-1
(2S,3R)-3-氨基-1-甲氧基-4-(嘧啶-2-基)丁烷-2-醇盐酸盐
将N-[(1R)-2-(苄基氧基)-1-((4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂戊环-4-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(550mg)、甲醇(2mL)、水(0.5mL)、三氟乙酸(60μL)的混合液在室温下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，将残留水通过甲苯共沸而除去。在0度下向残渣的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入咪唑(149mg)、叔丁基二苯基氯硅烷(473mg)，在同一温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去。向残渣的甲苯(5mL)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(30mg)、2,2-二甲氧基丙烷(1.9mL)，在85度下搅拌6小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去。在0度下向残渣的四氢呋喃(3mL)溶液中加入四正丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1mol/L、3.13mL)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(4R,5S)-4-[(苄基氧基)甲基]-5-(羟基甲基)-2,2-二甲基-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯(450mg)。在0度下向产物(450mg)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入氢化钠(60％油分散体，77mg)，在室温下搅拌20分钟。在0度下向该混合物中加入碘甲烷(218mg)，在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(4R,5S)-4-[(苄基氧基)甲基]-5-(甲氧基甲基)-2,2-二甲基-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯(420mg)。将产物(420mg)、20％氢氧化钯碳(50％wet,50mg)、甲醇(5mL)的混合物在氢气气氛下在室温下搅拌2小时。使反应混合物从硅藻土垫通过，将滤液在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(4R,5S)-4-(羟基甲基)-5-(甲氧基甲基)-2,2-二甲基-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯(310mg)。在0度下向产物(310mg)、咪唑(123mg)、三苯基膦(473mg)、四氢呋喃(5mL)的混合液中加入碘(400mg)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(4S,5S)-4-(碘甲基)-5-(甲氧基甲基)-2,2-二甲基-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯(370mg)。将产物(370mg)、锌(138mg)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在氩气气氛下在室温下搅拌2小时。向该混合物中加入2-溴嘧啶(153mg)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(68mg)、在室温下搅拌15小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，使其从硅藻土垫通过。将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去。将残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(4R,5S)-5-(甲氧基甲基)-2,2-二甲基-4-(嘧啶-2-基甲基)-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯(230mg)。向产物(230mg)的甲醇(1mL)溶液中加入氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、1mL)，在室温下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(180mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表44中。
参考例2-57-1
(2R,3S)-4-(苄基氧基)-3-氟-1-(嘧啶-2-基)丁烷-2-胺
在-78度下向(1S)-2-(苄基氧基)-1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂戊环-4-基]乙烷-1-醇(1.4g)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入(二乙基氨基)三氟化硫(1.34g)，在同一温度下搅拌1小时、进一步在室温下搅拌2小时。将反应混合物注入到饱和碳酸氢钠水溶液中，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(4S)-4-[(1R)-2-(苄基氧基)-1-氟乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂戊环(0.52g)。向产物(0.52g)的甲醇(3mL)溶液中加入氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、3mL)，在室温下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(2S,3R)-4-(苄基氧基)-3-氟丁烷-1,2-二醇(0.21g)。在0度下向产物(210mg)的N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)溶液中加入咪唑(169mg)、叔丁基二苯基氯硅烷(300mg)，搅拌1小时。向反应混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(2S,3R)-4-苄基氧基-1-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-氟丁烷-2-醇(0.45g)。在0度下向产物(0.45g)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.322g)、4-二甲基氨基吡啶(12mg)和甲磺酰氯(0.125g)，在室温下搅拌0.5小时。向反应混合物中加入水，将粗产物用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去。向残渣中加入N,N-二甲基甲酰胺(3mL)和叠氮化钠(0.19g)，在100度下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温后，加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到[(2R,3S)-2-叠氮基-4-苄基氧基-3-氟丁烷-1-基](叔丁基二苯基甲硅烷基)醚(0.27g)。向产物(0.27g)的乙醇(3mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(0.20g)、10％钯碳(50％wet,30mg)，在氢气气氛下在室温下搅拌过夜。使反应混合物从硅藻土垫通过，将滤液在减压下浓缩。向该残渣中加入四氢呋喃(3mL)和四正丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1mol/L、670μL)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到N-[(2R,3S)-4-(苄基氧基)-3-氟-1-羟基丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(113mg)。在0度下向产物(100mg)、咪唑(33mg)、三苯基膦(126mg)、四氢呋喃(2mL)的混合液中加入碘(122mg)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到N-[(2S,3S)-4-(苄基氧基)-3-氟-1-碘丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(135mg)。向产物(135mg)、锌(46mg)、碘(一碎片)和N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)的混合物在氩气气氛下在室温下搅拌1小时。向该混合物中加入2-溴嘧啶(51mg)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(22mg)，在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，使其从硅藻土垫通过。向滤液中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到N-[(2R,3S)-4-(苄基氧基)-3-氟-1-(嘧啶-2-基)丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(70mg)。向产物(70mg)的甲醇(1mL)溶液中加入氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、1mL)，在室温下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，将所得到的残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(50mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表44中。
参考例2-57-2～2-57-4
使用对应的原料，通过与参考例2-57-1同样的方法合成参考例2-57-2～2-57-4。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表44中。
参考例2-58-1
(2R,3S)-4-(苄基氧基)-3-氟-1-(1H-吡唑-1-基)丁烷-2-胺
在-78度下向(1S)-2-(苄基氧基)-1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂戊环-4-基]乙烷-1-醇(1.4g)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入(二乙基氨基)三氟化硫(1.34g)，在同一温度下搅拌1小时、进一步在室温下搅拌2小时。将反应混合物注入到饱和碳酸氢钠水溶液中，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(4S)-4-[(1R)-2-(苄基氧基)-1-氟乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂戊环(0.52g)。向产物(0.52g)的甲醇(3mL)溶液中加入氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、3mL)，在室温下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(2S,3R)-4-(苄基氧基)-3-氟丁烷-1,2-二醇(0.21g)。向产物(50mg)的甲苯(1mL)溶液中加入三苯基膦(67mg)和偶氮二甲酸二乙酯甲苯溶液(2.2mol/L、116μL)，在80度下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(2R)-2-[(1R)-2-(苄基氧基)-1-氟乙基]环氧乙烷(40mg)。向产物(40mg)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入碳酸铯(133mg)和吡唑(15mg)，在100度下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温后，加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(2S,3R)-4-(苄基氧基)-3-氟-1-(1H-吡唑-1-基)丁烷-2-醇(32mg)。向产物(32mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(40mg)、4-二甲基氨基吡啶(2mg)和甲磺酰氯(18mg)，在室温下搅拌0.5小时。向反应混合物中加入水，将粗产物用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，向得到的残渣中N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和叠氮化钠(24mg)，在100度下搅拌2天。将反应混合物冷却至室温后，加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到1-[(2R,3S)-2-叠氮基-4-(苄基氧基)-3-氟丁基]-1H-吡唑(33mg)。向产物(33mg)的乙醇(3mL)溶液中加入10％钯碳(50％wet,10mg)，在氢气气氛下在室温下搅拌2小时。使反应混合物从硅藻土垫通过，将滤液在减压下浓缩。将残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(21mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表45中。
参考例2-58-2～2-58-6
使用对应的原料，通过与参考例2-58-1同样的方法合成参考例2-58-2～2-58-6。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表45中。
参考例2-59-1
(2R)-4-(苄基氧基)-3,3-二氟-1-(1H-吡唑-1-基)丁烷-2-胺
向(2S)-4-(苄基氧基)-3,3-二氟丁烷-1,2-二醇(0.50g)的甲苯(1.5mL)溶液中加入三苯基膦(678mg)和偶氮二甲酸二乙酯甲苯溶液(2.2mol/L、1.17mL)，在80度下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(2S)-2-[2-(苄基氧基)-1,1-二氟乙基]环氧乙烷(350mg)。向产物(350mg)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入碳酸铯(1.07g)和吡唑(123mg)，在100度下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温后，加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(2S)-4-(苄基氧基)-3,3-二氟-1-(1H-吡唑-1-基)丁烷-2-醇(400mg)。在-20度下向产物(400mg)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入吡啶(1mL)和三氟甲磺酸酐(560mg)，在同一温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入盐酸(0.5mol/L)，将粗产物用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，向得到的残渣中加入N,N-二甲基甲酰胺(3mL)和叠氮化钠(278mg)，在100度下搅拌1天。将反应混合物冷却至室温后，加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到1-[(2R)-2-叠氮基-4-(苄基氧基)-3,3-二氟丁基]-1H-吡唑(400mg)。向产物(400mg)的乙醇(5mL)溶液中加入10％钯碳(50％wet,80mg)，在氢气气氛下在室温下搅拌1小时。使反应混合物从硅藻土垫通过，将滤液在减压下浓缩。将残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到标题化合物(154mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表45中。
参考例2-59-2
(2R)-4-(苄基氧基)-3,3-二氟-1-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丁烷-2-胺盐酸盐
向[(2R)-2-叠氮基-4-苄基氧基-3,3-二氟丁烷-1-基](叔丁基二苯基甲硅烷基)醚(3.5g)的乙醇(20mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1.7g)、10％钯碳(50％wet,500mg)，在氢气气氛下在室温下搅拌5小时。使反应混合物从硅藻土垫通过，将滤液在减压下浓缩。向该残渣中加入四氢呋喃(10mL)和四正丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1mol/L、8.5mL)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到N-[(2R)-4-(苄基氧基)-3,3-二氟-1-羟基丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(1.5g)。在0度下向产物(1.0g)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三乙胺(611mg)和甲磺酰氯(450mg)，在同一温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将粗产物用二氯甲烷萃取。将萃取物用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去。向该残渣的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入碳酸铯(2.95g)和1,2,3-三唑(417mg)，在60度下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温后，向该混合物中加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水、饱和食盐水依次洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到N-[(2R)-4-(苄基氧基)-3,3-二氟-1-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(590mg)。向产物(590mg)的甲醇(1mL)溶液中加入氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、1mL)，在室温下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(480mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表45中。
参考例2-60-1
(2R)-4-(苄基氧基)-3,3-二氟-1-(嘧啶-2-基)丁烷-2-胺
向[(2R)-2-叠氮基-4-苄基氧基-3,3-二氟丁烷-1-基](叔丁基二苯基甲硅烷基)醚(170mg)的乙醇(2mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(112mg)、10％钯碳(50％wet,50mg)，在氢气气氛下在室温下搅拌过夜。使反应混合物从硅藻土垫通过，将滤液在减压下浓缩。向该残渣中加入四氢呋喃(2mL)和四正丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1mol/L、500μL)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，将粗产物用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到N-[(2R)-4-(苄基氧基)-3,3-二氟-1-羟基丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(90mg)。在0度下向产物(90mg)、咪唑(28mg)、三苯基膦(107mg)、四氢呋喃(2mL)的混合液中加入碘(104mg)，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到N-[(2S)-4-(苄基氧基)-3,3-二氟-1-碘丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(56mg)。将产物(56mg)、锌(18mg)、碘(一碎片)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合物在氩气气氛下在室温下搅拌1小时。向该混合物中加入、2-溴嘧啶(20mg)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(9mg)，在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，使其从硅藻土垫通过。将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到N-[(2R)-4-(苄基氧基)-3,3-二氟-1-(嘧啶-2-基)丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(25mg)。向产物(25mg)的甲醇(1.5mL)溶液中加入氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、1.5mL)，在室温下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，将所得到的残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(20mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表46中。
参考例2-60-2
使用对应的原料，通过与参考例2-60-1同样的方法合成参考例2-60-2。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表46中。
参考例2-61-1
[((4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂戊环-4-基)甲基][2-(吡啶-2-基)乙基]胺
向(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂戊环-4-甲酸(0.5g)、1-羟基苯并三唑一水合物(0.262g)、2-(吡啶-2-基)乙烷-1-胺(0.46g)、三乙胺(0.693g)和二氯甲烷(34.2mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.79g)，在室温下搅拌1天。将反应混合物在减压下浓缩。将残渣用水和乙酸乙酯分配。将水层用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(4R)-2,2-二甲基-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]-1,3-二氧杂戊环-4-甲酰胺(0.80g)。在0度下向氢化铝锂(365mg)的四氢呋喃(30mL)悬浮液中滴加(4R)-2,2-二甲基-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]-1,3-二氧杂戊环-4-甲酰胺(0.80g)的四氢呋喃(12.8mL)溶液，在室温下搅拌20小时。向反应混合物中依次加入水(0.366mL)、氢氧化钠水溶液(15％、0.366mL)和水(0.366mL)，进行淬灭。将该混合物在室温下搅拌21小时，使其从硅藻土垫通过。将滤液在减压下浓缩。将残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到[((4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂戊环-4-基)甲基][2-(吡啶-2-基)乙基]胺(0.275g)。在0度下向产物(273mg)的二氯甲烷(5.78mL)溶液中依次加入三乙胺(351mg)和三氟乙酸酐(364mg)。将该混合物在室温下搅拌36小时。向反应混合物中加入甲醇(1mL)，搅拌1小时。向该混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到N-[((4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂戊环-4-基)甲基]-2,2,2-三氟-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]乙酰胺(211mg)。在室温下向产物(209mg)的乙醇(6.29mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(2mol/L、944μL)，将该混合物在60度下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释。将粗产物用二氯甲烷萃取。将水层用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到标题化合物(144mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表46中。
参考例2-61-2
使用对应的原料，通过与参考例2-61-1同样的方法合成参考例2-61-2。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表46中。
参考例2-62-1
[(2R)-3-(苄基氧基)-2-甲氧基丙基][2-(吡啶-2-基)乙基]胺
在室温下向(2R)-2-[(苄基氧基)甲基]环氧乙烷(0.500g)的叔丁醇(10.2mL)溶液中加入2-(吡啶-2-基)乙胺(0.744g)，将该混合物在100度下搅拌11.5小时。将反应混合物冷却至室温，在减压下浓缩。使残渣溶解于乙腈(10.2mL)中。向该溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(1.488g)和乙酸酐(0.836mL)，在室温下搅拌3小时。向该混合物中加入甲醇(3mL)，进一步搅拌0.5小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残渣用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分配。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到乙酸((2R)-1-(苄基氧基)-3-{N-[2-(吡啶-2-基)乙基]-N-乙酰基氨基}丙烷-2-基)酯(0.644g)。在室温下向产物(0.642g)的乙醇(6.93mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(2mol/L、6.93mL)，将该混合物在70度下搅拌45.5小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，将粗产物用二氯甲烷萃取。将水层用二氯甲烷萃取一次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到[(2R)-3-(苄基氧基)-2-羟基丙基][2-(吡啶-2-基)乙基]胺(0.500g)。在0度下向产物(499mg)的四氢呋喃(8.71mL)溶液中分两次加入氢化钠(60％油分散体，84mg)，将该混合物搅拌1小时。向该混合物中滴加碘甲烷(163μL)，升温至室温搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(30mL)。将该混合物用乙酸乙酯(80mL)和水(10mL)分配。将有机层用硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(214mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表46中。
参考例2-62-2
使用对应的原料，通过与参考例2-62-1同样的方法合成参考例2-62-2。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表46中。
参考例2-63-1
((2R)-2-羟基-3-甲氧基丙基)[2-(吡啶-2-基)乙基]胺
在室温下向(2R)-2-(甲氧基甲基)环氧乙烷(0.300g)的叔丁醇(12.2mL)溶液中加入2-(吡啶-2-基)乙烷-1-胺(0.624g)，将该混合物在100度下搅拌14小时。将反应混合物冷却至室温，在减压下浓缩。使残渣溶解于二氯甲烷(17.0mL)中，在0度下加入三乙胺(1.90mL)。接着，向该混合物中滴加三氟乙酸酐(1.92mL)，在室温下搅拌3小时。向该混合物中加入甲醇(3mL)，进一步搅拌30分钟。将反应混合物在减压下浓缩。将残渣用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分配。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到2,2,2-三氟-N-((2R)-2-羟基-3-甲氧基丙基)-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]乙酰胺(0.562g)。在室温下向产物(0.56g)的乙醇(6.40mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(2mol/L、2.74mL)，将该混合物在60度下搅拌3.5小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释。将粗产物用二氯甲烷萃取。将水层用二氯甲烷萃取5次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到标题化合物(366mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表46中。
参考例2-63-2
使用对应的原料，通过与参考例2-63-1同样的方法合成参考例2-63-2。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表46中。
参考例2-64-1
N-((2R)-2-氨基-3-苯基丙基)-N-甲基-2-硝基苯-1-磺酰胺盐酸盐
向N-((2R)-1-羟基-3-苯基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(503mg)、三苯基膦(630mg)、N-甲基-2-硝基苯-1-磺酰胺(454mg)和四氢呋喃(5mL)的混合物中加入偶氮二甲酸二乙酯甲苯溶液(2.2mol/L、1.1mL)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入正己烷(5mL)，搅拌30分钟。将该混合物用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到粗纯化物。将粗纯化物用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到N-[(2R)-1-(N-甲基-2-硝基苯磺酰基氨基)-3-苯基丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(430mg)。向产物(430mg)中加入氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、5mL)，在室温下搅拌1小时。将反应混合物用乙醚稀释，搅拌30分钟。滤取析出物，得到标题化合物(323mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表46中。
参考例2-65-1
(R)-N-[(1R)-1-((4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂戊环-4-基)-2-(吡啶-2-基)乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在-78℃下向2-甲基吡啶(0.120g)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入正丁基锂正己烷溶液(2.6mol/L、0.46mL)，搅拌30分钟。在同一温度下加入(R)-N-[(1E)-((4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂戊环-4-基)甲叉]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.200g)的四氢呋喃(2mL)溶液，进一步搅拌30分钟。将反应混合物升温至室温后，加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯)进行纯化，得到标题化合物(0.170g)作为高极性非对映异构体。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表47中。
参考例2-65-2～2-65-3
使用对应的原料，通过与参考例2-65-1同样的方法合成参考例2-65-2～2-65-3。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表47中。
参考例2-66-1
(S)-N-[(1S)-1-((4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂戊环-4-基)-2-(吡啶-2-基)乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在-78度下向2-甲基吡啶(0.215g)的四氢呋喃(3.5mL)溶液中加入正丁基锂正己烷溶液(2.6mol/L、0.83mL)，搅拌30分钟。在同一温度下加入(S)-N-[(1E)-((4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂戊环-4-基)甲叉]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.360g)的四氢呋喃(7mL)溶液，进一步搅拌30分钟。将反应混合物升温至室温后，加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯)进行纯化，得到标题化合物(0.200g)作为高极性非对映异构体。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表47中。
参考例2-66-2
使用对应的原料，通过与参考例2-66-1同样的方法合成参考例2-66-2。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表47中。
参考例2-67-1
(R)-N-[(1R)-1-((4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂戊环-4-基)-2-(吡啶-2-基)丙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在-78度下向2-乙基吡啶(0.110g)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入正丁基锂正己烷溶液(2.6mol/L、0.36mL)，搅拌30分钟。在同一温度下加入(R)-N-[(1E)-((4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂戊环-4-基)甲叉]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.200g)的四氢呋喃(2mL)溶液，进一步搅拌30分钟。将反应混合物升温至室温后，加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯)进行纯化，得到标题化合物(0.150g)作为高极性非对映异构体。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表48中。
参考例2-67-2
使用对应的原料，通过与参考例2-67-1同样的方法合成参考例2-67-2。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表48中。
参考例2-68-1
(R)-N-[(1R)-1-((4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂戊环-4-基)-2-甲氧基-2-(吡啶-2-基)乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在-78度下向2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)吡啶(0.669g)的四氢呋喃(4mL)溶液中加入正丁基锂正己烷溶液(2.6mol/L、1.07mL)，搅拌30分钟。在同一温度下加入(R)-N-[(1E)-((4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂戊环-4-基)甲叉]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.467g)的四氢呋喃(4mL)溶液，进一步搅拌30分钟。将反应混合物升温至室温后，加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(R)-N-[(1S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-((4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂戊环-4-基)-2-(吡啶-2-基)乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的非对映异构体混合物(0.554g)作为低极性产物。将产物(0.277g)溶解于四氢呋喃(3mL)中。向在冰冷下向该混合物中加入四正丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1mol/L、0.6mL)，搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液后，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯)进行纯化，得到(R)-N-[(1R)-1-((4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂戊环-4-基)-2-羟基-2-(吡啶-2-基)乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.119g)作为高极性非对映异构体。在冰冷下向产物(0.030g)的N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液中加入氢化钠(60％油分散体，0.003g)，搅拌30分钟后，加入碘甲烷(0.049g)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入冰，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱((洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯)进行纯化，得到标题化合物(0.021g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表48中。
参考例2-69-1
(2S,3R)-3-氨基-1-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)丁烷-2-醇盐酸盐
将N-[(2R,3S)-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-羟基-1-(1H-吡唑-1-基)丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(1.90g)、对甲苯磺酸一水合物(71mg)、2,2-二甲氧基丙烷(3.88g)、甲苯(10mL)的混合物在80度下搅拌8小时。将反应混合物冷却至室温后，加入该饱和碳酸氢钠水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去，在0度下向所得到的残渣的四氢呋喃(10mL)溶液中加入四正丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1mol/L、4.47mL)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(4R,5S)-5-(羟基甲基)-2,2-二甲基-4-(1H-吡唑-1-基甲基)-1,3唑烷-3-甲酸叔丁酯(0.98g)。在0度下向产物(160mg)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中依次加入碘甲烷(110mg)、氢化钠(60％油分散体，35mg)，在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去，将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(4R,5S)-5-(甲氧基甲基)-2,2-二甲基-4-(1H-吡唑-1-基甲基)-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯(150mg)。在室温下向产物(150mg)的甲醇(1mL)溶液中加入氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、1mL)，在同一温度下搅拌1小时。将该反应混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(100mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表48中。
参考例2-70-1
(2S,3R)-3-氨基-1-氟-4-(1H-吡唑-1-基)丁烷-2-醇盐酸盐
在0度下向(4R,5S)-5-(羟基甲基)-2,2-二甲基-4-(1H-吡唑-1-基甲基)-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯(580mg)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(567mg)、全氟丁烷磺酰氟(1.13g)，在室温下搅拌12小时。向该反应混合物中加入水、二氯甲烷，将粗产物用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去，将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(4R,5S)-5-(氟甲基)-2,2-二甲基-4-(1H-吡唑-1-基甲基)-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯(240mg)。在室温下向产物(40mg)的甲醇(1mL)溶液中加入氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、1mL)，在同一温度下搅拌2小时。将该反应混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(27mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表48中。
参考例2-71-1
(2R,3S)-4-氟-3-甲氧基-1-(1H-吡唑-1-基)丁烷-2-胺盐酸盐
在室温下向(2S,3R)-3-氨基-1-氟-4-(1H-吡唑-1-基)丁烷-2-醇盐酸盐(133mg)的甲醇(1mL)溶液中加入三乙胺(194mg)、二碳酸二叔丁酯(140mg)，在室温下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到N-[(2R,3S)-4-氟-3-羟基-1-(1H-吡唑-1-基)丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(170mg)。在0度下向产物(170mg)、四氢呋喃(1mL)、N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)、碘甲烷(97mg)的混合物中加入氢化钠(60％油分散体，30mg)，在同一温度下搅拌5小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去，将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到N-[(2R,3S)-4-氟-3-甲氧基-1-(1H-吡唑-1-基)丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(150mg)。在室温下向产物(150mg)的甲醇(1mL)溶液中加入氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、1mL)，在同一温度下搅拌1小时。将该反应混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(90mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表48中。
[表25]
[表26]
[表27]
[表28]
[表29]
[表30]
[表31]
[表32]
[表33]
[表34]
[表35]
[表36]
[表37]
[表38]
[表39]
[表40]
[表41]
[表42]
[表43]
[表44]
[表45]
[表46]
[表47]
[表48]
实施例
实施例1-1
3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-[(2R)-4-羟基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]苯甲酰胺
向3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸(0.35g)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)悬浮液中加入1-羟基苯并三唑一水合物(0.23g)、(3R)-3-氨基-4-(吡啶-2-基)丁烷-1-醇盐酸盐(0.28g)、N,N-二异丙基乙胺(0.75g)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.29g)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化。将粗纯化物用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(0.18g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表49中。
实施例1-2～1-204、1-208～1-209、1-212～1-246、43-26
使用对应的原料，通过与实施例1-1同样的方法合成实施例1-2～1-204、1-208～1-209、1-212～1-246、43-26。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表49～表84、表118中。
实施例2-1
2-(4-乙基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲酰胺
将2-(1-甲氧基甲基-5-苯基-4-乙烯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸与2-(2-甲氧基甲基-5-苯基-4-乙烯基-2H-吡唑-3-基)苯甲酸的混合物(480mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(220mg)、2-(吡啶-2-基)乙胺(351mg)和三乙胺(436mg)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。在室温下向该混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(551mg)，搅拌过夜。将反应混合物注入到水中，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到2-(1-甲氧基甲基-5-苯基-4-乙烯基-1H-吡唑-3-基)-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲酰胺与2-(2-甲氧基甲基-5-苯基-4-乙烯基-2H-吡唑-3-基)-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲酰胺的混合物(453mg)。向产物(50mg)的四氢呋喃(2mL)混合液中加入10％钯碳(50％wet,10mg)。将该混合物在氢气气氛下在室温下搅拌过夜。使反应混合物从硅藻土垫通过，将滤液在减压下浓缩。将残渣溶解于乙醇(1mL)中，加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L、2mL)。将该混合物在60度下搅拌5小时，注入到饱和碳酸氢钠水溶液中。将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤后，在减压下浓缩，得到标题化合物(42mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表85中。
实施例3-1
2-(4-甲酰基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲酰胺
将2-(1-甲氧基甲基-5-苯基-4-乙烯基-1H-吡唑-3-基)-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲酰胺与2-(2-甲氧基甲基-5-苯基-4-乙烯基-2H-吡唑-3-基)-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲酰胺的混合物(100mg)与N-甲基吗啉-N-氧化物水溶液(4.8mol/L、0.071mL)加入到四氢呋喃(2mL)与水(0.5mL)的混合物中。向该混合物中加入四氧化锇叔丁醇溶液(0.1mol/L、0.012mL)，在室温下搅拌过夜。向该混合物中加入过碘酸钠(146mg)，在室温下搅拌过夜。使该混合物从硅藻土垫通过，将不溶物用乙酸乙酯洗涤。将滤液用饱和食盐水洗涤，在减压下浓缩。将残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到2-(4-甲酰基-1-甲氧基甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲酰胺与2-(4-甲酰基-2-甲氧基甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲酰胺的混合物(30mg)。将产物(30mg)溶解于四氢呋喃(1mL)中。向该混合物中加入盐酸(6mol/L、1mL)，在50度下搅拌3小时。将该混合物注入到饱和碳酸氢钠水溶液中，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(11mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表85中。
实施例4-1
2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]-3-三氟甲氧基苯甲酰胺
向3-(2-溴-6-三氟甲氧基苯基)-5-苯基-1H-吡唑(100mg)的二甲基亚砜(4mL)溶液中加入1,3-双(二苯基膦基)丙烷(22mg)、N,N-二异丙基乙胺(169mg)和2-(吡啶-2-基)乙胺(191mg)，用氩气置换。向该混合物中加入乙酸钯(II)(12mg)，在一氧化碳气氛下在110度下搅拌5小时。使反应混合物从硅藻土垫通过，向滤液中加入水。将粗产物用乙酸乙酯萃取，将萃取物用水洗涤后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(43mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表86中。
实施例4-2～4-11、5-4～5-7
使用对应的原料，通过与实施例4-1同样的方法合成实施例4-2～4-11、5-4～5-7。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表86～表88中。
实施例5-1
2-[5-(3-甲酰基苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲酰胺
向2-{5-[3-(1,3-二氧杂戊环-2-基)苯基]-1H-吡唑-3-基}-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲酰胺(0.202g)的四氢呋喃(1.5mL)溶液中加入盐酸(1mol/L、3mL)，在60度下搅拌一晩。将反应混合物注入到饱和碳酸氢钠水溶液中，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(0.134g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表88中。
实施例5-2～5-3
使用对应的原料，通过与实施例5-1同样的方法合成实施例5-2～5-3。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表88中。
实施例6-1
2-{5-[3-(羟基甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基}-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲酰胺
在冰冷下向2-[5-(3-甲酰基苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲酰胺(0.112g)的甲醇(3mL)溶液中加入硼氢化钠(0.016g)，在室温下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(0.114g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表89中。
实施例6-2～6-3
使用对应的原料，通过与实施例6-1同样的方法合成实施例6-2～6-3。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表89中。
实施例7-1
2-[5-(2-乙酰基氨基苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲酰胺
在室温下向2-[5-(2-氨基苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲酰胺(40mg)与三乙胺(21mg)的二氯甲烷(2mL)混合液中加入乙酸酐(12mg)。将该混合物搅拌过夜，用水稀释。将粗产物用乙酸乙酯萃取，将萃取物用水洗涤，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)和氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(31mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表89中。
实施例7-2～7-3
使用对应的原料，通过与实施例7-1同样的方法合成实施例7-2～7-3。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表89中。
实施例8-1
2-[5-(2-甲磺酰基氨基苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲酰胺
在室温下向2-[5-(2-氨基苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲酰胺(44mg)与三乙胺(23mg)的二氯甲烷(2mL)混合液中加入甲磺酰氯(15mg)。将该混合物在室温下搅拌过夜，用水稀释。将粗产物用乙酸乙酯萃取，将萃取物用水洗涤，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化。将粗纯化物用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(18mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表89中。
实施例9-1
(S)-3-苯基-2-[2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰基氨基]丙酸
向2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸(0.50g)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)悬浮液中加入1-羟基苯并三唑一水合物(0.44g)、(2S)-2-氨基-3-苯基丙酸苄基酯对甲苯磺酸盐(0.97g)、N,N-二异丙基乙胺(0.73g)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.54g)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(S)-3-苯基-2-[2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰基氨基]丙酸苄基酯(0.95g)。在室温下向产物(0.95g)的四氢呋喃(6mL)溶液中加入10％钯碳(50％wet、0.1g)，在氢气气氛下搅拌2小时。使反应混合物从硅藻土垫通过。将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(0.80g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表90中。
实施例9-2
使用对应的原料，通过与实施例9-1同样的方法合成实施例9-2。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表90中。
实施例10-1
N-((S)-1-二甲基氨甲酰基-2-苯基乙基)-2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
向(S)-3-苯基-2-[2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰基氨基]丙酸(0.06g)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)悬浮液中加入1-羟基苯并三唑一水合物(0.034g)、二甲基胺四氢呋喃溶液(2mol/L、0.36mL)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.042g)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到标题化合物(0.015g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表90中。
实施例10-2～10-3
使用对应的原料，通过与实施例10-1同样的方法合成实施例10-2～10-3。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表90中。
实施例11-1
3-苄基氧基-2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲酰胺
将3-(2-苄基氧基-6-溴苯基)-1-甲氧基甲基-5-苯基-1H-吡唑与3-(2-苄基氧基-6-溴苯基)-2-甲氧基甲基-5-苯基-2H-吡唑的混合物(1.63g)溶解于二甲基亚砜(20mL)中。向该混合物中加入1,3-双(二苯基膦基)丙烷(302mg)、N,N-二异丙基乙胺(1.41g)和2-(吡啶-2-基)乙胺(1.33g)，用氩气置换。向该混合物中加入乙酸钯(II)(164mg)，在一氧化碳气氛下在110度下搅拌5小时。使反应混合物从硅藻土垫通过，向滤液中加入水。将粗产物用乙酸乙酯萃取，将萃取物用水洗涤后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到3-苄基氧基-2-(1-甲氧基甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲酰胺与3-苄基氧基-2-(2-甲氧基甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲酰胺的混合物(1.13g)。将该混合物(50mg)溶解于乙醇(1mL)中。向该溶液中加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L、2mL)，在60度下搅拌2小时。将该混合物注入到饱和碳酸氢钠水溶液中，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压馏去，得到标题化合物(44mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表90中。
实施例12-1
(2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)-3-{N-[2-(吡啶-2-基)乙基]氨甲酰基}苯氧基)乙酸乙酯
将3-羟基-2-(2-甲氧基甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲酰胺(200mg)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中。向该混合物中加入碳酸钾(193mg)和溴乙酸乙酯(117mg)，在室温下搅拌过夜。将该混合物注入到水中，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到2-(2-甲氧基甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{N-[2-(吡啶-2-基)乙基]氨甲酰基}苯氧基)乙酸乙酯(299mg)。将该产物(204mg)溶解于乙醇(2mL)中。向该溶液中加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L、4mL)，在60度下搅拌4小时。将该混合物注入到饱和碳酸氢钠水溶液中，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压馏去，得到标题化合物(134mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表91中。
实施例12-2～12-4
使用对应的原料，通过与实施例12-1同样的方法合成实施例12-2～12-4。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表91中。
实施例13-1
3-(2-羟基乙氧基)-2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲酰胺
将2-(2-甲氧基甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{N-[2-(吡啶-2-基)乙基]氨甲酰基}苯氧基)乙酸乙酯(95mg)溶解于乙醇(2mL)中。在室温下向该混合物中加入硼氢化钠(21mg)，搅拌3小时。向该混合物中加入硼氢化钠(42mg)，搅拌过夜，用水稀释。将该混合物注入到饱和碳酸氢钠水溶液中，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到3-(2-羟基乙氧基)-2-(1-甲氧基甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲酰胺与3-(2-羟基乙氧基)-2-(2-甲氧基甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲酰胺的混合物(58mg)。将该混合物(58mg)溶解于乙醇(1mL)中。向该溶液中加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L、2mL)，在60度下搅拌2小时。将该混合物注入到饱和碳酸氢钠水溶液中，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(38mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表91中。
实施例14-1
(2S)-3-苯基-2-[2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰基氨基]-N-(吡咯烷-3-基)丙酰胺
向(S)-3-苯基-2-[2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰基氨基]丙酸(0.06g)的二氯甲烷(1mL)悬浮液中加入3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.03g)、N,N-二异丙基乙胺(0.066g)和T3P(注册商标)乙酸乙酯溶液(1.7mol/L、0.17mL)，在室温下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入水，滤取不溶物，得到3-{(2S)-3-苯基-2-[2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰基氨基]丙基氨基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。向产物中加入四氢呋喃(1mL)和氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、1mL)，在室温下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩。向该残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将粗产物用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，向得到的残渣中加入乙酸乙酯/正己烷，滤取不溶物，得到标题化合物(0.037g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表91中。
实施例14-2
使用对应的原料，通过与实施例14-1同样的方法合成实施例14-2。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表91中。
实施例15-1
N-[(2S)-1-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基]-2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
向(S)-3-苯基-2-[2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰基氨基]丙酸(0.05g)的甲醇(2mL)溶液中加入(3S)-吡咯烷-3-醇(0.016g)和4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐n-水合物(0.05g)，在室温下搅拌2天。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将粗产物用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(0.05g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表92中。
实施例15-2
使用对应的原料，通过与实施例15-1同样的方法合成实施例15-2。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表92中。
实施例16-1
N-((2R)-1-氨基-3-苯基丙烷-2-基)-2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
向2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸(0.105g)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)悬浮液中加入1-羟基苯并三唑一水合物(0.092g)、N-((2R)-2-氨基-3-苯基丙基)邻苯二甲酰亚胺(0.126g)、N,N-二异丙基乙胺(0.154g)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.114g)，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到N-[(2R)-1-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-3-苯基丙烷-2-基]-2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(0.10g)。使产物(0.10g)溶解于甲醇(1mL)中，加入肼一水合物(0.10g)，在加热回流下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，向得到的残渣中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去。将残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(0.03g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表92中。
实施例16-2～16-11
使用对应的原料，通过与实施例16-1同样的方法合成实施例16-2～16-11。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表92～表93中。
实施例17-1
2-[5-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲酰胺
向3-(2-溴苯基)-5-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑(0.200g)的1,4-二氧杂环己烷(3.4mL)溶液中加入三乙胺(0.091g)、乙酸钯(II)(0.007g)、双(金刚烷-1-基)(丁基)膦(0.011g)和2-(2-氨基乙基)吡啶(0.109g)，在一氧化碳气氛下，在100度下搅拌23小时。将反应混合物冷却至室温后，从硅藻土垫通过。将滤液在减压下浓缩，将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(0.070g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表94中。
实施例17-2～17-11
使用对应的原料，通过与实施例17-1同样的方法合成实施例17-2～17-11。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表94～表95中。
实施例18-1
2-[5-(3-氨基苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲酰胺
向N-{3-[3-(2-溴苯基)-1H-吡唑-5-基]苯基}氨基甲酸叔丁酯(0.352g)的1,4-二氧杂环己烷(5mL)溶液中加入三乙胺(0.129g)、乙酸钯(II)(0.010g)、双(金刚烷-1-基)(丁基)膦(0.015g)和2-(2-氨基乙基)吡啶(0.156g)，在一氧化碳气氛下，在100度下搅拌19小时。将反应混合物冷却至室温后，使其从硅藻土垫通过。将滤液在减压下浓缩，将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到N-{3-[3-(2-{[2-(吡啶-2-基)乙基]氨甲酰基}苯基)-1H-吡唑-5-基]苯基}氨基甲酸叔丁酯(0.094g)。向产物(0.094g)的乙酸乙酯(2mL)溶液中加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L、2mL)，在室温下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩后，将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(0.053g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表95中。
实施例18-2
使用对应的原料，通过与实施例18-1同样的方法合成实施例18-2。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表95中。
实施例19-1
2-[5-(4-氟-2-羟基苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-[(2R)-1-羟基-3-(吡啶-2-基)丙烷-2-基]苯甲酰胺
在冰冷下向2-[5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-[(2R)-1-羟基-3-(吡啶-2-基)丙烷-2-基]苯甲酰胺(0.041g)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三溴化硼二氯甲烷溶液(1mol/L、0.46mL)，在同一温度下搅拌2小时、在室温下搅拌一晩。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液后，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(0.017g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表96中。
实施例19-2～19-8
使用对应的原料，通过与实施例19-1同样的方法合成实施例19-2～19-8。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表96～表97中。
实施例20-1
N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
向2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸(0.05g)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)悬浮液中加入、1-羟基苯并三唑一水合物(0.043g)、2-(4-硝基苯基)乙胺盐酸盐(0.038g)、三乙胺(0.057g)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.055g)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去。使残渣溶解于四氢呋喃(1mL)中，加入10％钯碳(50％wet、20mg)，在氢气气氛下在室温下搅拌2小时。使反应混合物从硅藻土垫通过。将滤液在减压下浓缩，将所得到的残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(0.056g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表97中。
实施例20-2～20-3
使用对应的原料，通过与实施例20-1同样的方法合成实施例20-2～20-3。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表97中。
实施例21-1
N-[2-(2-氨甲酰基苯基)乙基]-2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
向2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸(0.05g)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)悬浮液中加入1-羟基苯并三唑一水合物(0.043g)、2-(2-氨基乙基)苯甲酸甲酯(0.034g)、三乙胺(0.06g)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.055g)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到2-{2-[2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰基氨基]乙基}苯甲酸甲酯(0.063g)。向产物(0.063g)的甲醇(2mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(2mol/L、0.22mL)，在60度下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温后，加入盐酸(2mol/L)，中和。向该混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去。向残渣的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)悬浮液中加入、1-羟基苯并三唑一水合物(0.031g)、氯化铵(0.036g)、三乙胺(0.095g)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.039g)，在室温下搅拌1天。向反应混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(0.007g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表97中。
实施例22-1
N-[2-(3-氨基吡啶-2-基)乙基]-2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
向2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸(0.011g)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)悬浮液中加入1-羟基苯并三唑一水合物(0.010g)、N-[2-(2-氨基乙基)吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.01g)、N,N-二异丙基乙胺(0.022g)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.012g)，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去。向残渣中加入二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(1mL)，在室温下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩。向残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将粗产物用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(0.007g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表97中。
实施例22-2
使用对应的原料，通过与实施例22-1同样的方法合成实施例22-2。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表97中。
实施例23-1
3-氟-2-{5-[4-氟-3-(羟基甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基}-N-[(2R)-1-羟基-3-(吡啶-2-基)丙烷-2-基]苯甲酰胺
向2-{5-[3-(1,3-二氧杂戊环-2-基)-4-氟苯基]-1H-吡唑-3-基}-3-氟苯甲酸(0.086g)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入(2R)-2-氨基-3-(吡啶-2-基)丙烷-1-醇(0.053g)、1-羟基苯并三唑一水合物(0.53g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.067g)和N,N-二异丙基乙胺(0.12g)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到2-{5-[3-(1,3-二氧杂戊环-2-基)-4-氟苯基]-1H-吡唑-3-基}-3-氟-N-[(2R)-1-羟基-3-(吡啶-2-基)丙烷-2-基]苯甲酰胺(0.07g)。向产物(0.070g)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入盐酸(2mol/L、3mL)，在60度下搅拌一晩。将反应混合物注入到饱和碳酸氢钠水溶液中，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到3-氟-2-[5-(4-氟-3-甲酰基苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-[(2R)-1-羟基-3-(吡啶-2-基)丙烷-2-基]苯甲酰胺(0.062g)。在冰冷下向产物(0.062g)的甲醇(1.5mL)溶液中加入硼氢化钠(0.008g)，在室温下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(0.057g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表98中。
实施例23-2～23-3
使用对应的原料，通过与实施例23-1同样的方法合成实施例23-2～23-3。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表98中。
实施例24-1
(2S)-2-{3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酰基氨基}-2-甲基-3-苯基丙酰胺
向3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸与3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]苯甲酸的混合物(0.15g)中加入二氯甲烷(2mL)。向该悬浮液中加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺(0.116g)，在室温下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩。向残渣中加入二氯甲烷(2mL)、(S)-2-氨基-2-甲基-3-苯基丙酰胺盐酸盐(0.094g)、三乙胺(0.44g)和4-二甲基氨基吡啶(10mg)，在加热回流下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温后，加入水，将粗产物用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到(2S)-2-{3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酰基氨基}-2-甲基-3-苯基丙酰胺与(2S)-2-{3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]苯甲酰基氨基}-2-甲基-3-苯基丙酰胺的混合物。向该混合物中加入甲醇(1mL)和氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、1mL)，在50度下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(0.064g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表99中。
实施例24-2～24-7
使用对应的原料，通过与实施例24-1同样的方法合成实施例24-2～24-7。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表99中。
实施例25-1
2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-(3,4-反式-4-苯基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺
在室温下向N-(3,4-反式-1-苄基-4-苯基吡咯烷-3-基)-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酰胺(0.12g)的乙醇(2mL)溶液中加入10％钯碳(50％wet、0.05g)，在氢气气氛下在60度下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温后，通过硅藻土过滤除去催化剂，将滤液在减压下浓缩。将残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(0.082g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表100中。
实施例26-1
3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-[4-羟基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]苯甲酰胺
向3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸(0.041g)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)悬浮液中加入1-羟基苯并三唑一水合物(0.031g)、4-(苄基氧基)-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-胺(0.035g)、N,N-二异丙基乙胺(0.071g)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.040g)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水，将粗产物用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到N-[4-(苄基氧基)-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酰胺(0.05g)。向产物(0.05g)的三氟乙酸(0.95mL)溶液中加入水(0.1mL)和二甲硫醚(0.2mL)，在室温下搅拌3天。将反应混合物用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(0.028g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表100中。
实施例26-2
使用对应的原料，通过与实施例26-1同样的方法合成实施例26-2。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表100中。
实施例27-1
3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-[(2R,3S)-4-羟基-3-甲氧基-1-(1H-吡唑-1-基)丁烷-2-基]苯甲酰胺
向3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸(40mg)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入(2R,3S)-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-甲氧基-(1H-吡唑-1-基)丁烷-2-胺(56mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(22mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(28mg)和N,N-二异丙基乙胺(68μL)，在室温下搅拌14小时。向反应混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，过滤。将滤液在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到N-[(2R,3S)-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-甲氧基-1-(1H-吡唑-1-基)丁烷-2-基]-3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酰胺(47mg)。向产物(47mg)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入四正丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1mol/L、150μL)，在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，过滤。将滤液在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(27mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表101中。
实施例27-2～27-31
使用对应的原料，通过与实施例27-1同样的方法合成实施例27-2～27-31。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表101～表105中。
实施例28-1
3-氟-2-[4-氟-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-[(2R)-4-羟基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]苯甲酰胺
向3-氟-2-[4-氟-5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸与3-氟-2-[4-氟-5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]苯甲酸的混合物(0.112g)中加入N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)。向该混合物中加入(3R)-3-氨基-4-(吡啶-2-基)丁烷-1-醇盐酸盐(0.074g)、1-羟基苯并三唑一水合物(0.057g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.71g)和三乙胺(0.125g)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱进行纯化，得到3-氟-2-[4-氟-5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-[(2R)-4-羟基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]苯甲酰胺与3-氟-2-[4-氟-5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]-N-[(2R)-4-羟基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]苯甲酰胺的混合物(0.086g)。向该混合物(0.086g)中加入1,4-二氧杂环己烷(1mL)和氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、1mL)，在60度下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温后，在减压下浓缩，将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(0.047g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表106中。
实施例28-2～28-9
使用对应的原料，通过与实施例28-1同样的方法合成实施例28-2～28-9。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表106～表107中。
实施例29-1
2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)-N-[2-(哌啶-2-基)乙基]苯甲酰胺盐酸盐
向2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸(0.07g)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)悬浮液中加入、1-羟基苯并三唑一水合物(0.061g)、2-(2-氨基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.073g)、三乙胺(0.08g)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.076g)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水后，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到2-{2-[2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰基氨基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯。向产物的四氢呋喃(2mL)溶液中加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L、2mL)，在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入乙醚，滤取析出物，得到标题化合物(0.11g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表108中。
实施例29-2
使用对应的原料，通过与实施例29-1同样的方法合成实施例29-2。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表108中。
实施例30-1
3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-[3-羟基-2-(吡啶-2-基)丙基]苯甲酰胺
向3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸与3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]苯甲酸的混合物(0.07g)中加入N,N-二甲基甲酰胺(1mL)。向该混合物中加入1-羟基苯并三唑一水合物(0.046g)、2-{1-氨基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙烷-2-基}吡啶(0.054g)、N,N-二异丙基乙胺(0.11g)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.058g)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水后，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到N-{3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(吡啶-2-基)丙基}-3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酰胺与N-{3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(吡啶-2-基)丙基}-3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]苯甲酰胺的混合物。向该混合物中加入甲醇(1mL)和氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、1mL)，在50度下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温后，在减压下浓缩。将残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(0.05g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表108中。
实施例30-2
使用对应的原料，通过与实施例30-1同样的方法合成实施例30-2。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表108中。
实施例31-1
N-[(2R,3R)-3,4-二羟基-1-(嘧啶-2-基)丁烷-2-基]-3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酰胺
向3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸(38mg)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入(1R)-1-((4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂戊环-4-基)-2-(嘧啶-2-基)乙胺(31mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(21mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(27mg)和N,N-二异丙基乙胺(33μL)，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。将滤液在减压下浓缩，将残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到N-[(1R)-1-((4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂戊环-4-基)-2-(嘧啶-2-基)乙基]-3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酰胺。向产物的甲醇(1mL)溶液中加入氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、1mL)，在室温下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(28mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表108中。
实施例32-1
N-[(2R,3S)-3-氨基-4-苄基氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酰胺
将3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸(76mg)、N-[(2S)-3-氨基-1-苄基氧基-4-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]氨基甲酸苄基酯(100mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(62mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(49mg)、三乙胺(75mg)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)混合物在室温下搅拌11.5小时。将该混合物用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到非对映异构体混合物(138mg)。将该混合物用反相制备液相色谱(CapcellPakC18 UG80、洗脱溶剂：乙腈/水)进行纯化，得到N-[(2S,3R)-1-苄基氧基-3-{3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酰基氨基}-4-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]氨基甲酸苄基酯(78mg)和N-[(2S,3S)-1-苄基氧基-3-{3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酰基氨基}-4-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]氨基甲酸苄基酯(25mg)。将N-[(2S,3R)-1-苄基氧基-3-{3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酰基氨基}-4-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]氨基甲酸苄基酯(72mg)和10％钯碳(50％wet、40mg)的乙醇(3mL)混合物在氢气气氛下在室温下搅拌3小时。使反应混合物从硅藻土垫通过。将滤液在在减压下浓缩，得到标题化合物(57mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表108中。
实施例32-2
使用对应的原料，通过与实施例32-1同样的方法合成实施例32-2。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表108中。
实施例33-1
3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-[(2R)-3-羟基-3-甲基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]苯甲酰胺
向3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸(0.060g)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入(2R)-2-氨基-3-(吡啶-2-基)丙酸甲酯(0.036g)、1-羟基苯并三唑一水合物(0.037g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.046g)和三乙胺(0.081g)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到(2R)-2-{3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酰基氨基}-3-(吡啶-2-基)丙酸甲酯(0.059g)。在冰冷下向产物(0.059g)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入溴化甲基镁乙醚溶液(3mol/L、1.13mL)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液后，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(0.037g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表109中。
实施例33-2～33-5
使用对应的原料，通过与实施例33-1同样的方法合成实施例33-2～33-5。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表109中。
实施例34-1HP、34-1LP
2-[5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]-3-氟-N-[(2R)-3-羟基-3-甲基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]苯甲酰胺(实施例34-1HP)
2-[5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]-3-氟-N-[(2R)-3-氧代-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]苯甲酰胺(实施例34-1LP)
向3-氟-2-[5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸(0.063g)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入(2R)-2-氨基-3-(吡啶-2-基)丙酸甲酯(0.047g)、1-羟基苯并三唑一水合物(0.037g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.046g)和三乙胺(0.081g)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到(2R)-2-{3-氟-2-[5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酰基氨基}-3-(吡啶-2-基)丙酸甲酯(0.068g)。在冰冷下向产物(0.034g)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入甲基锂乙醚溶液(1.1mol/L、0.32mL)，在同一温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液后，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(HP：0.015g、LP：0.004g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表110中。
实施例35-1
2-[5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]-3-氟-N-[(2R)-4-羟基-3-(羟基甲基)-3-甲基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]苯甲酰胺
向3-氟-2-[5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸(0.022g)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入(1R)-1-(5-甲基-2-苯基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)-2-(吡啶-2-基)乙胺盐酸盐(0.033g)、1-羟基苯并三唑一水合物(0.013g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.016g)和三乙胺(0.028g)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到2-[5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]-3-氟-N-[(1R)-1-(5-甲基-2-苯基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)-2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲酰胺(0.021g)。向产物(0.021g)的乙酸(0.8mL)溶液中加入水(0.2mL)，在70度下搅拌12小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液后，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(0.004g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表110中。
实施例35-2～35-5
使用对应的原料，通过与实施例35-1同样的方法合成实施例35-2～35-5。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表110中。
实施例36-1
3-氯-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-[(2R)-4-羟基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]苯甲酰胺
向4-氯-2-(4-氟苯基)-8H-吡唑并[5,1-a]异吲哚-8-酮(0.05g)的四氢呋喃(1mL)悬浮液中加入(2R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-胺(0.047g)，在室温下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到N-[(2R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-3-氯-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酰胺。向产物中加入四正丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1mol/L、180μL)，在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(0.043g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表111中。
实施例36-2
使用对应的原料，通过与实施例36-1同样的方法合成实施例36-2。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表111中。
实施例37-1
(2R)-2-{3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酰基氨基}-3-(吡啶-2-基)丙酰胺
向3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸(0.047g)的二氯甲烷(1mL)悬浮液中加入(2R)-2-氨基-3-(吡啶-2-基)丙酰胺二盐酸盐(0.038g)、N,N-二异丙基乙胺(0.112g)和T3P(注册商标)N,N-二甲基甲酰胺溶液(1.6mol/L、0.2mL)，在室温下搅拌5天。向反应混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，向得到的残渣中加入乙酸乙酯/正己烷，滤取不溶物，得到标题化合物(0.022g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表111中。
实施例37-2～37-3
使用对应的原料，通过与实施例37-1同样的方法合成实施例37-2～37-3。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表111中。
实施例38-1
3-(2-{3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酰基氨基}乙基)苯甲酸
向3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸(0.057g)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液中加入2-(3-溴苯基)乙胺(0.038g)、1-羟基苯并三唑一水合物(0.035g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.044g)和三乙胺(0.058g)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到N-[2-(3-溴苯基)乙基]-3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酰胺(0.052g)。向产物(0.052g)的正丙醇(1.5mL)悬浮液中加入N-甲基吡咯烷酮(0.5mL)、三乙胺(0.033g)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(0.006g)和1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(0.009g)，在一氧化碳气氛下，在100度下搅拌13小时。将反应混合物冷却至室温后，加入盐酸(1mol/L)。将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到3-(2-{3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酰基氨基}乙基)苯甲酸丙酯(0.026g)。向产物(0.026g)的甲醇(0.5mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(2mol/L、0.5mL)，在60度下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温后，加入盐酸(2mol/L、0.5mL)。滤取析出物，得到标题化合物(0.021g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表112中。
实施例38-2～38-3
使用对应的原料，通过与实施例38-1同样的方法合成实施例38-2～38-3。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表112中。
实施例39-1
3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-((2R,3S)-3,4-二羟基-1-苯基丁烷-2-基)苯甲酰胺
向4-氟-2-(4-氟苯基)-8H-吡唑并[5,1-a]异吲哚-8-酮(0.030g)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入(2S,3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯基-1-丁醇盐酸盐(0.020g)和三乙胺(0.016g)，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入甲醇后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(0.023g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表113中。
实施例39-2
使用对应的原料，通过与实施例39-1同样的方法合成实施例39-2。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表113中。
实施例40-1
(2R)-2-{3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酰基氨基}-2-甲基-3-(吡啶-2-基)丙酰胺
向4-氟-2-(4-氟苯基)-8H-吡唑并[5,1-a]异吲哚-8-酮(11mg)的四氢呋喃(0.5mL)溶液中加入(2R)-2-氨基-2-甲基-3-(吡啶-2-基)丙酰胺(7mg)、N,N-二异丙基乙胺(10mg)和4-二甲基氨基吡啶(1mg)，在60度下搅拌7天。将反应混合物冷却至室温后，加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(5mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表113中。
实施例40-2
使用对应的原料，通过与实施例40-1同样的方法合成实施例40-2。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表113中。
实施例41-1
3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-((3R)-2H,3H,4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
在冰冷下向3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-[(2R)-1-(3-氟吡啶-2-基)-3-羟基丙烷-2-基]苯甲酰胺(0.074g)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入N,N’-二甲基丙撑脲(0.031g)和氢化钠(60％油分散体，0.039g)，在40度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水后，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(0.045g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表113中。
实施例41-2
使用对应的原料，通过与实施例41-1同样的方法合成实施例41-2。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表113中。
实施例42-1
2-[5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]-3-氟-N-[(2R)-1-(甲基氨基)-3-苯基丙烷-2-基]苯甲酰胺
向2-[5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]-3-氟苯甲酸(0.05g)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)悬浮液中加入N-((2R)-2-氨基-3-苯基丙基)-N-甲基-2-硝基苯-1-磺酰胺盐酸盐(0.061g)、1-羟基苯并三唑一水合物(0.029g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.036g)和三乙胺(0.064g)，在室温下搅拌1天。向反应混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到2-[5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]-3-氟-N-[(2R)-1-(N-甲基-2-硝基苯磺酰基氨基)-3-苯基丙烷-2-基]苯甲酰胺(0.1g)。向产物(0.1g)的乙腈(2mL)溶液中加入苯硫酚(0.021g)和碳酸铯(0.154g)，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(0.05g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表114中。
实施例42-2
使用对应的原料，通过与实施例42-1同样的方法合成实施例42-2。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表114中。
实施例43-1
2-[5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]-3-氟-N-[(2R,3S)-4-羟基-3-甲氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]苯甲酰胺
向2-[5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]-3-氟苯甲酸(0.03g)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)悬浮液中加入(2R,3S)-4-(苄基氧基)-3-甲氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-胺(0.027g)、1-羟基苯并三唑一水合物(0.016g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.02g)和三乙胺(0.038g)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到N-[(2R,3S)-4-(苄基氧基)-3-甲氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-2-[5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]-3-氟苯甲酰胺(0.035g)。向产物(0.035g)的三氟乙酸(0.95mL)溶液中加入水(0.1mL)和二甲硫醚(0.2mL)，在60度下搅拌1天。将反应混合物冷却至室温后，注入到饱和碳酸氢钠水溶液中，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(0.02g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表115中。
实施例43-2～43-9、43-11～43-25、43-27～43-46
使用对应的原料，通过与实施例43-1同样的方法合成实施例43-2～43-9、43-11～43-25、43-27～43-46。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表115～表121中。
实施例44-1
3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-[(2R)-1-羟基-3-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)吡啶-2-基]丙烷-2-基]苯甲酰胺
向N-[(2R)-1-(3-氰基吡啶-2-基)-3-羟基丙烷-2-基]-3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酰胺(55mg)的N-甲基吡咯烷酮(2mL)溶液中加入叠氮化钠(39mg)、氯化铵(32mg)、氯化锂(7mg)，在120度下搅拌28小时。将反应混合物冷却至室温后，加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。将滤液在减压下浓缩，用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(5mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表122中。
实施例44-2
使用对应的原料，通过与实施例44-1同样的方法合成实施例44-2。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表122中。
实施例45-1
3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-[(2R,3S)-4-羟基-3-甲基氨基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]苯甲酰胺
将3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸(77mg)、N-[(2S)-3-氨基-1-苄基氧基-4-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-N-甲基氨基甲酸苄基酯(103mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(62mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(49mg)、三乙胺(75mg)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)混合物在室温下搅拌12小时。向反应混合物中加入二氯甲烷，用水洗涤2次。将有机层在减压下浓缩，将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到非对映异构体混合物。将该混合物用反相制备液相色谱(CapcellPakC18UG80、洗脱溶剂：乙腈/水)进行纯化，得到N-[(2S,3R)-1-苄基氧基-3-{3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酰基氨基}-4-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-N-甲基氨基甲酸苄基酯(83mg)和N-[(2S,3S)-1-苄基氧基-3-{3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酰基氨基}-4-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-N-甲基氨基甲酸苄基酯(25mg)。将N-[(2S,3R)-1-苄基氧基-3-{3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酰基氨基}-4-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-N-甲基氨基甲酸苄基酯(83mg)和10％钯碳(50％wet、50mg)的乙醇(2mL)混合物在氢气气氛下在室温下搅拌4小时。使反应混合物从硅藻土垫通过。将滤液在减压下浓缩，得到N-[(2R,3S)-4-苄基氧基-3-甲基氨基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酰胺(61mg)。将产物(61mg)、水(0.2mL)、二甲硫醚(0.4mL)的三氟乙酸(1.9mL)混合物在60度下搅拌34小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将pH调节为7。向该混合物中加入乙酸乙酯，将有机层用水和饱和食盐水洗涤，在减压下浓缩。将残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(37mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表122中。
实施例45-2～45-3、43-10
使用对应的原料，通过与实施例45-1同样的方法合成实施例45-2～45-3、43-10。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表122和表116中。
实施例46-1
3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-[(2R)-3-羟基-3-甲基-1-(4-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-基]苯甲酰胺
向3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-[(2R)-3-羟基-3-甲基-1-(6-甲基-1,6-二氢嘧啶-2-基)丁烷-2-基]苯甲酰胺(20mg)的甲苯(1mL)溶液中加入2,3-二氯-5,6-二氰基-对苯醌(19mg)，在80度下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(4mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表122中。
实施例47-1
3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-[(1R)-1-((4S)-2-氧代-1,3-唑烷-4-基)-2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲酰胺
向N-[(2R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酰胺(13mg)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入羰基二咪唑(9mg)，在室温下搅拌1.5小时。将该混合物用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(13mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表123中。
实施例47-2～47-3
使用对应的原料，通过与实施例47-1同样的方法合成实施例47-2～47-3。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表123中。
实施例48-1
N-[(2R,3S)-3-二甲基氨基-4-羟基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酰胺
在室温下向N-[(2R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酰胺(29mg)、35％甲醛水溶液(0.106mL)的四氢呋喃(0.5mL)混合液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(46mg)，将该混合物搅拌15分钟。将反应混合物用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(23mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表123中。
实施例48-2
使用对应的原料，通过与实施例48-1同样的方法合成实施例48-2。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表123中。
实施例49-1
N-[(2S,3S)-1,1-二氟-4-羟基-3-甲氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酰胺
向3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸与3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]苯甲酸的混合物(0.052g)中加入二氯甲烷(1mL)。在冰冷下向混合物中加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺(0.034g)，在室温下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酰氯与3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]苯甲酰氯的混合物。向(2S,3S)-4-(苄基氧基)-1,1-二氟-3-甲氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-胺(0.041g)、三乙胺(0.038g)、4-二甲基氨基吡啶(0.003g)和二氯甲烷(1mL)的混合液中加入3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酰氯与3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]苯甲酰氯的二氯甲烷(1mL)混合液，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水后，将粗产物用二氯甲烷萃取。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到N-[(2S,3S)-4-(苄基氧基)-1,1-二氟-3-甲氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酰胺与N-[(2S,3S)-4-(苄基氧基)-1,1-二氟-3-甲氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]苯甲酰胺的混合物(0.064g)。向产物(0.064g)的三氟乙酸(0.95mL)溶液中加入水(0.1mL)和二甲硫醚(0.2mL)，在60度下搅拌过夜。将反应混合物用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(0.015g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表123中。
实施例50-1
N-[(2R)-3,3-二氟-4-羟基-1-(1H-吡唑-1-基)丁烷-2-基]-3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酰胺
向4-氟-2-(4-氟苯基)-8H-吡唑并[5,1-a]异吲哚-8-酮(35mg)的四氢呋喃(0.5mL)悬浮液中加入(2R)-4-(苄基氧基)-3,3-二氟-1-(1H-吡唑-1-基)丁烷-2-胺(35mg)和N,N-二异丙基乙胺(16mg)，在85度下搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温后，加入水，将粗产物用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，向得到的残渣中三氟乙酸(0.95mL)、水(0.1mL)和二甲硫醚(0.2mL)，在85度下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温后，在减压下浓缩。将残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(30mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表124中。
实施例50-2～50-11
使用对应的原料，通过与实施例50-1同样的方法合成实施例50-2～50-11。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表124～表125中。
实施例50-12
N-[(2R)-3,3-二氟-4-羟基-1-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丁烷-2-基]-3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酰胺
向4-氟-2-(4-氟苯基)-8H-吡唑并[5,1-a]异吲哚-8-酮(48mg)的环戊基甲基醚(1mL)悬浮液中加入(2R)-4-(苄基氧基)-3,3-二氟-1-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丁烷-2-胺盐酸盐(54mg)和N,N-二异丙基乙胺(66mg)，在80度下搅拌2天。将反应混合物冷却至室温后，向该混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到N-[(2R)-4-(苄基氧基)-3,3-二氟-1-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丁烷-2-基]-3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酰胺(48mg)。向产物(48mg)中加入三氟乙酸(1mL)、水(0.1mL)和二甲硫醚(0.2mL)，在60度下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温后，在减压下浓缩。将残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(13mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表125中。
实施例51-1
2-{5-[4-(1,3-二氧杂戊环-2-基)苯基]-1H-吡唑-3-基}-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲酰胺
在-78度下向2-(4-乙炔基苯基)-1,3-二氧杂戊环(0.209g)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入正丁基锂正己烷溶液(1.6mol/L、0.75mL)，升温至0度。向该混合物中加入N-[2-(吡啶-2-基)乙基]邻苯二甲酰亚胺(0.252g)的四氢呋喃溶液(5mL)，搅拌10分钟。向反应混合物中加入水，在减压下浓缩。向该残渣中加入乙醇(5mL)和肼(0.192g)，在60度下搅拌3小时。将反应混合物冷却后，滤去不溶物。将滤液在减压下浓缩，向残渣中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(0.038g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表126中。
实施例52-1
N-{3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酰基}-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]甘氨酸
向(N-{3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酰基}-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]甘氨酸甲酯(58mg)的四氢呋喃(1mL)、甲醇(1mL)、水(0.3mL)混合液中加入氢氧化锂一水合物(15mg)，在40度下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温后，加入盐酸(1mol/L)，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，过滤。将滤液在减压下浓缩，硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(39mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表126中。
实施例52-2
使用对应的原料，通过与实施例52-1同样的方法合成实施例52-2。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表126中。
实施例53-1
2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-[(2R)-1-羟基-3-(吡啶-2-基)丙烷-2-基]苯-1,3-二甲酰胺
向3-溴-2-[5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酰胺与3-溴-2-[5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]苯甲酰胺的混合物(5mg)的正丙醇(2mL)悬浮液中加入N-甲基吡咯烷酮(0.5mL)、三乙胺(5mg)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(2mg)和1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(2mg)，在一氧化碳气氛下，在100度下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温后，加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到3-氨甲酰基-2-[5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸丙酯与3-氨甲酰基-2-[5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]苯甲酸丙酯的混合物(5mg)。向该混合物(5mg)中加入甲醇(1mL)和氢氧化钠水溶液(2mol/L、100μL)，在60度下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入盐酸(2mol/L)而使其为酸性，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，得到3-氨甲酰基-2-[5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸与3-氨甲酰基-2-[5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]苯甲酸的混合物(4.5mg)。向该混合物(4.5mg)中加入N,N-二甲基甲酰胺(1mL)、(2R)-2-氨基-3-(吡啶-2-基)丙烷-1-醇(3mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(3mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(4mg)和三乙胺(7mg)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到2-[5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-[(2R)-1-羟基-3-(吡啶-2-基)丙烷-2-基]苯-1,3-二甲酰胺与2-[5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]-N-[(2R)-1-羟基-3-(吡啶-2-基)丙烷-2-基]苯-1,3-二甲酰胺的混合物。向该混合物中加入四氢呋喃(1mL)和氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L、1mL)，在50度下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温后，在减压下浓缩。将残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(0.5mg)。将结构式和纯化条件示于表126中。
实施例54-1
N-[(2S)-1,3-二羟基-1-(吡啶-2-基)丙烷-2-基]-3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酰胺
向(R)-N-[(2S)-1,3-二(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(吡啶-2-基)丙烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.085g)的1,4-二氧杂环己烷(1mL)溶液中加入氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、1mL)，在60度下搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温后，在减压下浓缩。向残渣的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸(0.030g)、1-羟基苯并三唑一水合物(0.019g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.023g)和三乙胺(0.040g)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(0.013g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表127中。
实施例54-2～54-20、1-205～1-207、1-210～1-211
使用对应的原料，通过与实施例54-1同样的方法合成实施例54-2～54-20、1-205～1-207、1-210～1-211。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表78～表79、表127～表130中。
实施例55-1
N-[(2R)-1-(6-氨基吡啶-2-基)-3-羟基丙烷-2-基]-3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酰胺
将N-[(2R)-1-(6-叠氮基吡啶-2-基)-3-羟基丙烷-2-基]-3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酰胺(36mg)、四氢呋喃(2mL)、水(0.2mL)和三苯基膦(77mg)的混合物在80度下搅拌2天。将反应混合物冷却至室温后，在减压下浓缩。将残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(8mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表130中。
实施例56-1
N-[(2R)-3,3-二氟-4-羟基-1-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丁烷-2-基]-3-氟-2-[4-氟-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酰胺
将3-氟-2-[4-氟-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸(40mg)、(2R)-4-(苄基氧基)-3,3-二氟-1-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丁烷-2-胺盐酸盐(44mg)、N,N-二异丙基乙胺(163mg)、T3P(注册商标)乙酸乙酯溶液(1.7mol/L、0.15mL)、N-甲基吡咯烷酮(1mL)的混合物在80度下搅拌2天。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化。向产物的三氟乙酸(1mL)溶液中加入水(0.1mL)和二甲硫醚(0.2mL)，在60度下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温后，在减压下浓缩。将残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(28mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表131中。
实施例57-1
2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺
向2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸(50mg)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入2-氨基-2-(吡啶-2-基)乙酸乙酯盐酸盐(49mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(44mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(54mg)和N,N-二异丙基乙胺(73mg)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，得到2-[2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰基氨基]-2-(吡啶-2-基)乙酸乙酯(29mg)。向产物(29mg)的乙醇(1mL)-四氢呋喃(1mL)混合液中加入氢氧化钠水溶液(2mol/L、0.05mL)，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入盐酸(2mol/L、0.06mL)、水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去，得到标题化合物(0.021g)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表131中。
实施例57-2
使用对应的原料，通过与实施例57-1同样的方法合成实施例57-2。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表131中。
[表49]
[表50]
[表51]
[表52]
[表53]
[表54]
[表55]
[表56]
[表57]
[表58]
[表59]
[表60]
[表61]
[表62]
[表63]
[表64]
[表65]
[表66]
[表67]
[表68]
[表69]
[表70]
[表71]
[表72]
[表73]
[表74]
[表75]
[表76]
[表77]
[表78]
[表79]
[表80]
[表81]
[表82]
[表83]
[表84]
[表85]
[表86]
[表87]
[表88]
[表89]
[表90]
[表91]
[表92]
[表93]
[表94]
[表95]
[表96]
[表97]
[表98]
[表99]
[表100]
[表101]
[表102]
[表103]
[表104]
[表105]
[表106]
[表107]
[表108]
[表109]
[表110]
[表111]
[表112]
[表113]
[表114]
[表115]
[表116]
[表117]
[表118]
[表119]
[表120]
[表121]
[表122]
[表123]
[表124]
[表125]
[表126]
[表127]
[表128]
[表129]
[表130]
[表131]
参考例2-72-1
使用对应的原料，通过与参考例2-69-1同样的方法合成参考例2-72-1。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表132中。
参考例2-73-1
(2S,3R)-4-苄基氧基-3-氟-1-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丁烷-2-胺盐酸盐
在0度下向(1R)-2-(苄基氧基)-1-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂戊环-4-基]乙烷-1-醇(660mg)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(798mg)和全氟-1-丁烷磺酰氟(1.58g)，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入水，将粗产物用二氯甲烷萃取。将萃取物用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去。向残渣(228mg)的甲醇(4mL)溶液中加入氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、1mL)，在室温下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到(2R,3S)-4-(苄基氧基)-3-氟丁烷-1,2-二醇(156mg)。在0度下向产物(156mg)的吡啶(2mL)溶液中加入对甲苯磺酰氯(153mg)，在室温下搅拌2小时。在0度下向反应混合物中加入对甲苯磺酰氯(200mg)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，将粗产物用二氯甲烷萃取。将萃取物用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到(2R,3S)-1-(苄基氧基)-3-氟-4-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]丁烷-2-醇(305mg)。将产物(305mg)、甲醇(1mL)、四氢呋喃(1mL)和28％氨水(2mL)的混合物在室温下搅拌20小时。将反应混合物在减压下浓缩。向残渣的四氢呋喃(5mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(271mg)和三乙胺(252mg)，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到N-[(2R,3S)-4-(苄基氧基)-3-氟-2-羟基丁烷-1-基]氨基甲酸叔丁酯(101mg)。在0度下向产物(101mg)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三乙胺(65mg)和甲磺酰氯(48mg)，在同一温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将粗产物用二氯甲烷萃取。将萃取物用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去。在室温下向残渣的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入碳酸铯(315mg)和1,2,3-三唑(33mg)，在70度下搅拌3小时。向反应混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到N-[(2S,3R)-4-(苄基氧基)-3-氟-1-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(37mg)。将产物(37mg)、甲醇(1mL)和氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、0.5mL)的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(30mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表132中。
参考例2-74-1
(2R,3S)-3-氟-4-甲氧基-1-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丁烷-2-胺盐酸盐与(2R,3R)-3-氟-4-甲氧基-1-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丁烷-2-胺盐酸盐的混合物
在0度下向(1S)-2-(苄基氧基)-1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂戊环-4-基]乙烷-1-醇(5.0g)的四氢呋喃(30mL)溶液中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(6.03g)和全氟-1-丁烷磺酰氟(12.0g)，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用二氯甲烷萃取。将萃取物用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去。向残渣的甲醇(15mL)溶液中加入氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、5mL)，在室温下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到(2S,3R)-4-(苄基氧基)-3-氟丁烷-1,2-二醇(1.4g)。在室温下向产物(1.4g)的甲苯(10mL)溶液中加入三苯基膦(2.57g)和偶氮二甲酸二乙酯甲苯溶液(2.2mol/L、4.5mL)，在80度下搅拌15小时。将反应混合物冷却至室温后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到(2S)-2-[(1R)-2-(苄基氧基)-1-氟乙基]环氧乙烷(550mg)。将产物(670mg)、甲醇(4mL)和28％氨水(20mL)的混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物在减压下浓缩。向残渣的四氢呋喃(5mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(745mg)，在室温下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到N-[(2S,3R)-4-(苄基氧基)-3-氟-2-羟基丁烷-1-基]氨基甲酸叔丁酯(940mg)。在0度下向产物(940mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三乙胺(607mg)和甲磺酰氯(447mg)，在同一温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将粗产物用二氯甲烷萃取。将萃取物用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去。在室温下向残渣的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入碳酸铯(2.9g)和1,2,3-三唑(311mg)，在70度下搅拌12小时。向反应混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到N-[(2R,3S)-4-(苄基氧基)-3-氟-1-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(400mg)。向产物(400mg)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入20％氢氧化钯碳(50％wet、100mg)，在氢气气氛下在室温下搅拌4小时。使反应混合物从硅藻土垫通过后，将滤液在减压下浓缩。在0度下向残渣、四氢呋喃(3mL)、N,N-二甲基甲酰胺(0.3mL)和碘甲烷(190mg)的混合物中加入氢化钠(60％油分散体，43mg)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯)进行纯化。将产物(220mg)、甲醇(1mL)和氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、1mL)的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(170mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表132中。
参考例2-75-1
N-[(2R,3R)-3-氨基-2-羟基-4-(1H-吡唑-1-基)丁烷-1-基]邻苯二甲酰亚胺
在0度下向(1S)-2-氨基-1-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂戊环-4-基]乙烷-1-醇(1.0g)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙胺(1.26g)和氯甲酸苄基酯(1.06g)，在室温下搅拌13小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将粗产物用二氯甲烷萃取。将萃取物用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去。在0度下向残渣的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙胺(1.26g)和甲磺酰氯(853mg)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将粗产物用二氯甲烷萃取。将萃取物用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去。向残渣的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入碳酸铯(6.06g)和吡唑(634mg)，在70度下搅拌16小时。向反应混合物中加入碳酸铯(3.0g)和吡唑(300mg)，在80度下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温后，加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到N-{(1R)-1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂戊环-4-基]-2-(1H-吡唑-1-基)乙基}氨基甲酸苄基酯(890mg)。将产物(890mg)、甲醇(1mL)、水(0.3mL)和三氟乙酸(294mg)的混合物在室温下搅拌2天。将反应混合物在减压下浓缩。将残渣用甲苯共沸2次。向残渣的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入咪唑(440mg)，在0度下加入叔丁基二苯基氯硅烷(1.06g)，在同一温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到N-[(2R,3S)-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-羟基-1-(1H-吡唑-1-基)丁烷-2-基]氨基甲酸苄基酯(650mg)。向产物(650mg)的甲苯(5mL)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(23mg)和2,2-二甲氧基丙烷(1.25g)，在85度下搅拌14小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去。在0度下向残渣的四氢呋喃(5mL)溶液中加入四正丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1mol/L、1.43mL)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到(4R,5S)-5-(羟基甲基)-2,2-二甲基-4-(1H-吡唑-1-基甲基)-1,3-唑烷-3-甲酸苄基酯(330mg)。向产物(330mg)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入邻苯二甲酰亚胺(281mg)、三苯基膦(501mg)和偶氮二甲酸二乙酯甲苯溶液(2.2mol/L、0.87mL)，在室温下搅拌20小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到(4R,5R)-5-[(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)甲基]-2,2-二甲基-4-(1H-吡唑-1-基甲基)-1,3-唑烷-3-甲酸苄基酯(500mg)。将产物(290mg)、甲醇(2mL)和氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、2mL)的混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩。向残渣中加入甲醇(2mL)和10％钯碳(50％wet、20mg)，在氢气气氛下在室温下搅拌3小时。使反应混合物从硅藻土垫通过。将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(180mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表132中。
参考例2-76-1
N-[(2R,3R)-3-氨基-2-羟基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丁烷-1-基]乙酰胺
在0度下向(1S)-2-氨基-1-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂戊环-4-基]乙烷-1-醇(3.3g)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(6.3g)和氯甲酸苄基酯(5.06g)，在室温下搅拌13小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将粗产物用二氯甲烷萃取。将萃取物用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到N-{(2S)-2-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂戊环-4-基]-2-羟基乙基}氨基甲酸苄基酯(4.1g)。在0度下向产物(2.0g)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙胺(1.37g)和甲磺酰氯(930mg)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将粗产物用二氯甲烷萃取。将萃取物用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去。向残渣的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入碳酸铯(6.62g)和1,2,3-三唑(702mg)，在70度下搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温后，加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得到的残渣用、硅胶柱色谱(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到N-{(1R)-1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂戊环-4-基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)乙基}氨基甲酸苄基酯(800mg)。将产物(800mg)、甲醇(5mL)和氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、3mL)的混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残渣用甲苯共沸2次。在0度下向残渣的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入咪唑(393mg)和叔丁基二苯基氯硅烷(952mg)，在同一温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到N-[(2R,3S)-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-羟基-1-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丁烷-2-基]氨基甲酸苄基酯(1.0g)。向产物(1.0g)的甲苯(5mL)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(35mg)和2,2-二甲氧基丙烷(1.91g)，在85度下搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去。在0度下向残渣的四氢呋喃(5mL)溶液中加入四正丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1mol/L、2.2mL)，在同一温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到(4R,5S)-5-(羟基甲基)-2,2-二甲基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基甲基)-1,3-唑烷-3-甲酸苄基酯(470mg)。向产物(470mg)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入邻苯二甲酰亚胺(399mg)、三苯基膦(711mg)和偶氮二甲酸二乙酯甲苯溶液(2.2mol/L、1.23mL)，在室温下搅拌5小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到(4R,5R)-5-[(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)甲基]-2,2-二甲基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基甲基)-1,3-唑烷-3-甲酸苄基酯(620mg)。将产物(620mg)、乙醇(3mL)和肼一水合物(680mg)的混合物在80度下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去。将残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到(4R,5R)-5-(氨基甲基)-2,2-二甲基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基甲基)-1,3-唑烷-3-甲酸苄基酯(430mg)。将产物(430mg)、甲醇(2mL)和氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、2mL)的混合物在室温下搅拌12小时。将混合物在减压下浓缩，得到N-[(2R,3R)-4-氨基-3-羟基-1-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丁烷-2-基]氨基甲酸苄基酯盐酸盐(420mg)。将产物(200mg)、四氢呋喃(3mL)、三乙胺(178mg)和乙酸酐(120mg)的混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去。向残渣的甲醇(2mL)溶液中加入10％钯碳(50％wet、50mg)，在氢气气氛下在室温下搅拌2小时。使反应混合物从硅藻土垫通过。将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(110mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表132中。
参考例2-76-2
使用对应的原料，通过与参考例2-76-1同样的方法合成参考例2-76-2。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表132中。
参考例2-77-1
(5R)-5-[(1R)-1-氨基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)乙基]-1,3-唑烷-2-酮
将N-[(2R,3R)-4-氨基-3-羟基-1-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丁烷-2-基]氨基甲酸苄基酯盐酸盐(320mg)、三乙胺(284mg)、羰基二咪唑(303mg)和四氢呋喃(3mL)的混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和食盐水洗涤、用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去。向残渣的甲醇(2mL)溶液中加入10％钯碳(50％wet、50mg)，在氢气气氛下在室温下搅拌5小时。使反应混合物从硅藻土垫通过。将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(160mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表133中。
参考例2-77-2
使用对应的原料，通过与参考例2-77-1同样的方法合成参考例2-77-2。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表133中。
参考例2-78-1
(2S,3R)-3-氨基-1-甲氧基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丁烷-2-醇盐酸盐
在0度下向N-[(2S)-2-((4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂戊环-4-基)-2-羟基乙基]氨基甲酸叔丁酯(850mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三乙胺(660mg)和甲磺酰氯(485mg)，在同一温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将粗产物用二氯甲烷萃取。将萃取物用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去。向残渣的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入碳酸铯(3.18g)和1,2,3-三唑(337mg)，在70度下搅拌4小时。向反应混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到N-[(1R)-1-((4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂戊环-4-基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)乙基}氨基甲酸叔丁酯(500mg)。将产物(500mg)、甲醇(3mL)、水(1mL)和三氟乙酸(182mg)的混合物在室温下搅拌2天。将反应混合物在减压下浓缩。将残渣用甲苯共沸2次。向残渣的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入咪唑(272mg)，在0度下加入叔丁基二苯基氯硅烷(660mg)，在同一温度下搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到N-[(2R,3S)-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-羟基-1-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(610mg)。在室温下向产物(610mg)的甲苯(5mL)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(23mg)和2,2-二甲氧基丙烷(1.25g)，在80度下搅拌3天。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去。在0度下向残渣的四氢呋喃(5mL)溶液中加入四正丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1mol/L、1.4mL)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到(4R,5S)-5-(羟基甲基)-2,2-二甲基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基甲基)-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯(240mg)。向产物(240mg)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入碘甲烷(164mg)，在0度下加入氢化钠(60％油分散体，55mg)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到(4R,5S)-5-(甲氧基甲基)-2,2-二甲基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基甲基)-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯(220mg)。将产物(220mg)、甲醇(1mL)和氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、1mL)的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(100mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表133中。
参考例2-79-1
N-[(2R,3R)-3-氨基-2-羟基-4-(吡啶-2-基)丁烷-1-基]邻苯二甲酰亚胺
在0度下向N-[(2R,3S)-3,4-二羟基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(140mg)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入咪唑(44mg)和叔丁基二苯基氯硅烷(163mg)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到N-[(2R,3S)-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-羟基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(277mg)。向产物(130mg)的甲苯(2mL)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(5mg)和2,2-二甲氧基丙烷(260mg)，在85度下搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到(4R,5S)-5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基]-2,2-二甲基-4-(吡啶-2-基甲基)-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯。在0度下向产物的四氢呋喃(1mL)溶液中加入四正丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1mol/L、0.42mL)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去。向残渣中加入四氢呋喃(1mL)、邻苯二甲酰亚胺(53mg)、三苯基膦(95mg)和偶氮二甲酸二乙酯甲苯溶液(2.2mol/L、164μL)，在室温下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到(4R,5R)-5-[(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)甲基]-2,2-二甲基-4-(吡啶-2-基甲基)-1,3-唑烷-3-甲酸叔丁酯(40mg)。将产物(40mg)、甲醇(0.5mL)和氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、0.5mL)的混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯)进行纯化，得到标题化合物(22mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表133中。
[表132]
[表133]
实施例58-1～58-2
使用对应的原料，通过与实施例1-1同样的方法合成实施例58-1～58-2。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表134中。
实施例59-1
使用对应的原料，通过与实施例16-1同样的方法合成实施例59-1。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表134中。
实施例60-1
使用对应的原料，通过与实施例39-1同样的方法合成实施例60-1。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表134中。
实施例61-1
使用对应的原料，通过与实施例43-1同样的方法合成实施例61-1。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表134中。
实施例62-1
使用对应的原料，通过与实施例47-1同样的方法合成实施例62-1。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表135中。
实施例63-1
使用对应的原料，通过与实施例50-1同样的方法合成实施例63-1。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表135中。
实施例64-1
N-((2R,3R)-3-{3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酰基氨基}-2-羟基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丁烷-1-基)乙酰胺
将4-氟-2-(4-氟苯基)-8H-吡唑并[5,1-a]异吲哚-8-酮(50mg)、N-[(2R,3R)-3-氨基-2-羟基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丁烷-1-基]乙酰胺(40mg)、N,N-二异丙基乙胺(115mg)、T3P(注册商标)乙酸乙酯溶液(1.7mol/L、0.2mL)和N-甲基吡咯烷酮(1mL)的混合物在80度下搅拌17小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去，将所得到的残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化。将粗纯化物用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(14mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表135中。
实施例64-2～64-4
使用对应的原料，通过与实施例64-1同样的方法合成实施例64-2～64-4。需要说明的是，将结构式、谱图数据和纯化条件示于表135中。
实施例65-1
N-[(2R,3R)-4-氨基-3-羟基-1-(1H-吡唑-1-基)丁烷-2-基]-3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酰胺
将4-氟-2-(4-氟苯基)-8H-吡唑并[5,1-a]异吲哚-8-酮(100mg)、N-[(2R,3R)-3-氨基-2-羟基-4-(1H-吡唑-1-基)丁烷-1-基]邻苯二甲酰亚胺(111mg)、N,N-二异丙基乙胺(230mg)、T3P(注册商标)乙酸乙酯溶液(1.7mol/L、0.2mL)和N-甲基吡咯烷酮(1mL)的混合物在80度下搅拌2天。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将粗产物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到N-[(2R,3R)-4-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-3-羟基-1-(1H-吡唑-1-基)丁烷-2-基]-3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酰胺(60mg)。向产物(60mg)的乙醇(2mL)溶液中加入肼一水合物(177mg)，在60度下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温后，在减压下浓缩。将残渣用氨丙基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(23mg)。将结构式、谱图数据和纯化条件示于表135中。
[表134]
[表135]
试验例1
Icilin诱发湿狗样抖动抑制作用确认试验
将试验化合物溶解于二甲基乙酰胺(和光纯药)，以使二甲基乙酰胺的含量达到5％的方式添加0.5％甲基纤维素溶液(和光纯药)而制备溶解液或悬浮液，然后，以达到0.3～10mg/kg/5mL的方式对雌性SD大鼠进行经口给药。在1小时后，腹腔内给药溶解于聚乙二醇400(和光纯药)的Icilin(1mg/kg)，诱发湿狗样抖动。从给药Icilin5分钟后起，对5分钟的湿狗样抖动进行计数。作为比较试验，同样地给药介质(二甲基乙酰胺(和光纯药)：0.5％甲基纤维素溶液(和光纯药)＝5：95的混合液)，同样地对此时的湿狗样抖动的次数进行计数。作为试验化合物的湿狗样抖动抑制率，由下式算出：[1-(试验化合物给药的湿狗样抖动的计数/介质给药的湿狗样抖动的计数)]×100。将结果示于表136～138中。
[表136]
[表137]
[表138]
试验例2
对乙酸诱发逼尿肌膀胱过度活动症的排尿间隔的延长作用确认试验
使乌拉坦(西格玛)以达到25％w/v的方式溶解于纯水中，以达到1.25g/kg的方式对雌性SD大鼠进行皮下给药，进行麻醉。对该大鼠的膀胱和大腿静脉插入导管，将膀胱导管与注射器泵和压力换能器连接。在使用压力换能器对膀胱内压进行监测的同时，将0.25％乙酸/生理食盐水溶液以3.6mL/小时持续地注入膀胱中，诱发逼尿肌过度活动。从静脉导管给药使试验化合物溶解于二甲基乙酰胺和生理食盐水的混合液(20∶80)而得到的溶液。通过下式算出试验化合物的排尿间隔延长率(Elongation of micturition interval(％))：[刚给药后3次排尿间隔的平均值/即将给药前3次排尿间隔的平均值]×100。将给药量和结果示于表139中。
[表139]
Ex.No. 给药量/体积 排尿间隔延长率(％)
1-1 1mg/kg/mL 169
1-14 1mg/kg/mL 138
1-58 1mg/kg/mL 159
1-84 1mg/kg/mLI 183
1-125 1mg/kg/mL 223
1-139 1mg/kg/mL 163
1-172 1mg/kg/mL 194
1-227 1mg/kg/mL 193
1-238 1mg/kg/mL 136
27-1 1mg/kg/mL 158
27-7 1mg/kg/mL 176
27-14 1mg/kg/mL 195
27-25 1mg/kg/mL 167
43-1 1mg/kg/mL 156
43-3 1mg/kg/mL 158
43-27 1mg/kg/mL 185
43-42 1mg/kg/mL 158
43-43 1mg/kg/mL 172
50-1 1mg/kg/mL 217
50-6 1mg/kg/mL 197
50-12 1mg/kg/mL 191
54-16 1mg/kg/mL 132
56-1 1mg/kg/mL 150
如表136～表138所示，本发明的化合物显示出强TRPM8抑制作用。此外查明，如表139所示，本发明的化合物具有对排尿间隔的延长作用，对逼尿肌过度活动的抑制有效。
产业上的可利用性
本发明的化合物具有强TRPM8抑制作用，因此，作为因TRPM8的活化引起的疾病或症状的治疗或预防药是有用的，其中，作为下尿路症状(LUTS)、特别是膀胱过度活动症(OAB)的治疗或预防药是有用的。

Claims (13)

1.式(I)所表示的化合物或其药理学上可接受的盐：
式中，
环A为C3-6环烷基、C6-10芳基或杂环；
X独立地为CR4a或氮原子；
R1和R2各自独立地为氢原子、卤素原子、羟基、氨基、甲酰基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基、C1-6烷基磺酰基氨基、咪唑基、1,3-二氧戊环基或单(二)C1-6烷氧基C1-6烷基；
R3为氢原子、卤素原子、C1-6烷基或甲酰基；
R4和R4a各自独立地为氢原子、卤素原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、氰基、氨甲酰基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷氧基、C7-10芳烷基氧基、C7-10芳烷基氧基C1-6烷氧基或1,3-二氧戊环基；
环B为C6-10芳基或杂环；
R5为氢原子、C1-6烷基、单(二)羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基(羟基)C1-6烷基、羧基C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基C1-6烷基；
R6a为氢原子、C(＝O)R9、C(＝O)NR10R11、-CR12R13R14或下式：
其中，(**)表示键合位置；
R7a独立地为氢原子、氟原子、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基或氨基C1-6烷基；
R7b独立地为氢原子、氟原子或C1-6烷基，或者，R5或R6a与环B一起形成六元环或与R7a一起形成五元环；
R6b为氢原子或C1-6烷基；
R8为氢原子、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨甲酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羧基、叠氮基、卤代C1-6烷基或四唑基；
R9为羟基、C1-6烷基或羟基吡咯烷基；
R10和R11各自独立地为氢原子、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、单(二)C1-6烷基氨基C1-6烷基、吡咯烷基或哌啶基；
R12、R13和R14各自独立地为氢原子、羟基、C1-6烷基、NR15R16、R15R16N-C1-6烷基、C1-6烷氧基、单(二)羟基C1-6烷基、氨甲酰基、C7-10芳烷基氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氟原子或氟代C1-6烷基；
R15为氢原子、C1-6烷基、(C1-6烷基)羰基或C7-10芳烷基；
R16为氢原子、C1-6烷基或C7-10芳烷基；
R17为氢原子或C1-6烷基；
n为0、1或2。
2.如权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，
环A为C3-6环烷基、C6-10芳基、吡啶基、苯并[1,3]二氧戊环基或噻吩基；
环B为C6-10芳基或选自由下述基团组成的组中的杂环：吡啶基、嘧啶基、哌啶基、吗啉基、噻唑基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、哒嗪基、氮杂吲哚嗪基、吲哚基、异喹啉基、三唑基、四唑基和二氢嘧啶基。
3.如权利要求2所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，n为1。
4.如权利要求3所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，环A为苯基；X为CR4a。
5.如权利要求4所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R5为氢原子。
6.如权利要求5所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R6a为氢原子、C(＝O)R9、C(＝O)NR10R11、-CR12R13R14或下式：
其中，(**)表示键合位置；
R7a为氢原子、氟原子、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基或氨基C1-6烷基；
R7b为氢原子、氟原子或C1-6烷基；或者
R6a与环B或R7a一起形成下式：
(**)表示键合位置。
7.如权利要求6所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，X为CH。
8.如权利要求7所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R1和R2不会同时为氢原子。
9.如权利要求8所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R6b、R7a和R7b为氢原子。
10.如权利要求1～9中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R6a为-CR12R13R14；R12为羟基或单(二)羟基C1-6烷基。
11.选自由以下的化合物组成的组中的化合物或其药理学上可接受的盐：
12.一种药物组合物，其含有权利要求1～11中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐、和药品添加剂。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其为因传入神经的过度兴奋或障碍引起的疾病或症状的治疗或预防用药物组合物。
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