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CN107708711A - β‑酪蛋白A2和抗氧化能力 - Google Patents

β‑酪蛋白A2和抗氧化能力 Download PDF

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CN107708711A CN201680032032.7A CN201680032032A CN107708711A CN 107708711 A CN107708711 A CN 107708711A CN 201680032032 A CN201680032032 A CN 201680032032A CN 107708711 A CN107708711 A CN 107708711A
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A2 Milk Co Ltd
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Abstract

通过提高动物血液或组织中谷胱甘肽的水平来改善动物的抗氧化能力，包含向动物提供包含β‑酪蛋白的组合物以供消费，其中β‑酪蛋白包含至少75％重量的一种或多种β‑酪蛋白，它们在酶消化时不能够产生β‑酪啡肽‑7。用途包括作为氧化剂，用于治疗或预防癌症、炎症、加西卡病(蛋白质缺乏)、癫痫发作、孤独症、唐氏综合征、慢性疲劳综合征、阿尔茨海默氏病、帕金森病、镰状细胞贫血、肝病、囊性纤维化、HIV、AIDS、感染、心脏病发作、中风和糖尿病的症状，从而避免或减轻衰老的影响，促进身体锻炼后的组织恢复，并且促进生育力。

Description

β-酪蛋白A2和抗氧化能力
技术领域
本发明涉及乳蛋白A2β-酪蛋白以及通过增加动物体内谷胱甘肽的水平来提高动物的抗氧化能力。具体地，本发明涉及乳品和乳制品衍生食品。申请人已经发现包含高水平的蛋白质β-酪蛋白的A2变体的的乳品和乳制品消费和/或避免包含β-酪蛋白的A1变体的乳品和乳制品有助于增加谷体内胱甘肽水平。谷胱甘肽水平的调节有益于处置与低水平的抗氧化剂和升高的氧化性应激相关的许多健康问题。
发明背景
谷胱甘肽(GSH)是一种牵涉几种重要生物化学途径的抗氧化剂。GSH是由三种氨基酸形成的巯基肽：谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸。GSH中半胱氨酸残基的巯基(-SH)为GSH与其它生物分子之间的各种缀合和还原反应提供了关键位点。GSH(GSSG)的氧化二聚体形式可通过谷胱甘肽还原酶还原而被转化为GSH。半胱氨酸利用率是GSH合成的限速因素。
术语氧化还原态通常用于描述生物系统如细胞或器官中GSH和GSSG(和其它种类)的平衡。例如缺氧、休克和败血症这样的多种有害情况下，会出现异常的氧化还原态。氧化还原机制也控制许多细胞过程。GSH的主要作用是防止由活性氧(ROS)引起的对重要细胞成分的损害。ROS是含氧的化学反应性分子。实例包括羟基(-OH)、超氧化物(O2 -)、过氧化氢(H2O2)和过氧亚硝酸盐(ONOO-)。在环境或生理应激过程中，ROS水平可以显著增加。这可能导致对细胞结构的显著损伤，并且通常称为氧化性应激。
当ROS的产生或抗氧化剂的利用率改变时，细胞的氧化还原态可能改变。GSH对ROS的解毒和消除是重要的。细胞GSH水平的降低可导致ROS积累和氧化性应激。GSH产生的调节对于细胞在氧化环境中的存活至关重要。
氧化性应激的条件是由ROS的水平或产生与抗氧化剂解毒ROS的防御能力之间的不平衡所决定的。需要将ROS水平保持在生理安全范围内并避免病理性组织损伤水平。过量的ROS水平导致氧化性应激，如果没有通过组织修复机制充分补救，则可能导致细胞损伤或死亡。氧化性应激在许多疾病的发病机理中起关键作用，包括癌症、炎症、加西卡病(主要是蛋白质缺乏)、癫痫发作、孤独症、唐氏综合症、慢性疲劳综合症、阿尔茨海默氏病、帕金森病、镰状细胞贫血、肝病、囊性纤维化、HIV-AIDS、感染、心脏病发作、中风和糖尿病。因此，GSH在减少或预防这些疾病和相关症状方面具有重要作用。此外，据报道，GSH将与衰老相关的氧化性应激减少至最低限度，以帮助在例如由于体育锻炼和各种运动引起的生理应激之后进行组织修复，并有益于健康的生育力。
在市场上有许多抗氧化剂膳食补充剂的实例。一些作为谷胱甘肽补充剂销售。其它人则声称提高GSH水平。已知乳清蛋白引起GSH水平升高，并且由于牛奶包含乳清蛋白，则牛奶也可以提高GSH水平。然而，申请人已经发现，还在牛奶和其它哺乳动物的乳中发现的β-酪蛋白，且特别是在某些类型的β-酪蛋白特别有效地使血液和组织中的GSH水平相对于其它类型的β-酪蛋白最大化。
在世界各地的人口中消费的乳品、主要是牛奶是人类膳食中蛋白质的主要来源。牛奶典型地包含每升蛋白质约30-35克。酪蛋白占该蛋白质的最大成分(80％)，且β-酪蛋白占酪蛋白的约37％。在过去的二十年中，在许多健康障碍中涉及酪蛋白、特别是β-酪蛋白的证据已经在增长。β-酪蛋白可以分类为A1型β-酪蛋白或A2型β-酪蛋白，这取决于它们是否在β-酪蛋白氨基酸序列的67位上具有脯氨酸或组氨酸氨基酸。这种差异影响β-酪蛋白在称为BCM-7的酶消化时产生特定七肽片段的能力。A1β-酪蛋白和A2β-酪蛋白是大多数人群中消费的牛奶中主要的β-酪蛋白。
申请人等预先已经确定乳品和乳制品中A1β-酪蛋白的消费量与某些健康病症(包括I型糖尿病(WO 1996/014577)、冠心病(WO 1996/036239)和神经性障碍(WO 2002/019832)之间的关联性。此外，申请人已经证实了A1β-酪蛋白和肠炎(WO 2014/193248)、乳糖不耐受症状(WO 2015/005804)和高血糖水平(WO 2015/026245)之间的关联性。
申请人现在已经发现了确切的科学证据，表明A2β-酪蛋白的消费与血液和组织中GSH水平升高之间存在直接联系。因此，申请人找到了一种新的方式来处理上述举出的病症或者处置这些病症的症状。
因此，本发明的目的是提供一种改善动物抗氧化能力的方法，或者至少为现有方法提供有用的替代选择的方法。
发明概述
本发明的第一个方面提供了改善动物抗氧化能力的方法，通过向动物提供包含β-酪蛋白的组合物来进行，其中β-酪蛋白包含至少75％重量的一种或多种β-酪蛋白，它们在酶消化时不能够产生β-酪啡肽-7。
所述一种或多种β-酪蛋白优选自A2型β-酪蛋白。
在本发明的某些实施方案中，摄入所述组合物以增加动物的血液或组织中谷胱甘肽的水平。
此外，在某些实施方案中，摄取所述组合物避免或降低与氧化性应激相关的疾病或病症的风险。与氧化性应激有关的疾病或病症可以包括癌症、炎症、加西卡病(蛋白质缺乏)、癫痫发作、孤独症、唐氏综合症、慢性疲劳综合征、阿尔茨海默氏病、帕金森病、镰状细胞贫血、肝病、囊性纤维化、HIV、AIDS、感染、心脏病发作、中风和糖尿病。
在本发明的其它实施方案中，组合物的摄取避免或减少衰老的影响，促进身体锻炼后组织的恢复，或促进生育力。
在本发明的优选实施方案中，所述动物是人。可选地，所述动物可以是任何其它对氧化性应激敏感的动物，包括例如狗或猫。
在本发明的第二方面，提供了一种通过向动物提供包含β-酪蛋白的组合物用于改善动物抗氧化能力的组合物，其中β-酪蛋白包含至少75％重量的一种或多种β-酪蛋白，它们在酶消化时不能够产生β-酪啡肽-7。
本发明的另一方面提供了组合物用于改善动物抗氧化能力的用途，通过向动物提供包含β-酪蛋白的组合物来进行，其中β-酪蛋白包含至少75％重量的一种或多种β-酪蛋白，它们在酶消化时不能够产生β-酪啡肽-7。
在本发明的另一方面，提供了乳品在制备用于改善动物抗氧化能力的组合物中的用途，其中所述乳品包含β-酪蛋白，并且其中所述β-酪蛋白包含至少75％重量的一种或更多β-酪蛋白，它们在酶消化时不能够产生β-酪啡肽-7。
在本发明的另一方面，提供了β-酪蛋白在制备包含β-酪蛋白的组合物中的用途，该组合物用于改善动物的抗氧化能力，其中β-酪蛋白包含至少75％重量的一种或多种β-酪蛋白，它们在酶消化时不能够产生β-酪啡肽-7。β-酪蛋白优选是乳品的成分。所述乳品优选是牛奶。
在本发明的另一方面，提供了包含β-酪蛋白的组合物作为抗氧化剂的用途，其中所述β-酪蛋白包含至少75％重量的一种或多种β-酪蛋白，它们在酶消化时不能够产生β-酪啡肽-7。
在酶促消化时不能够产生β-酪啡肽-7的一种或多种β-酪蛋白的量可以是β-酪蛋白重量的75％-100％范围内的任何量，例如至少90％、至少95％、至少98％、至少99％乃至100％。
在本发明的某些实施方案中，所述组合物是乳品或乳制品。所述乳品可以是奶粉或液态牛奶。所述乳制品可以是奶油、酸奶、夸克、干酪、黄油、冰淇淋或任何其它来源于牛奶或包含酪蛋白或酪蛋白衍生物的产品，包括婴儿配方、成人营养产品、蛋白质补充剂或宠物食品。
在本发明的一些实施方案中，通过奶牛的基因型测试或表型测试并且仅给已经确定在且牛奶中仅产生A2型β-酪蛋白的那些奶牛挤奶来获得牛奶。可以在挤奶之前使奶牛成群，其仅包含那些已确定在其牛奶中仅产生A2型β-酪蛋白的奶牛。
附图简述
图1显示了饲喂A1β-酪蛋白和A2β-酪蛋白膳食的家兔的回肠和肝脏中的半胱氨酸水平。
图2显示了饲喂A1β-酪蛋白和A2β-酪蛋白膳食的家兔的回肠和肝脏中的GSH水平。
图3显示了饲喂A1β-酪蛋白和A2β-酪蛋白膳食的家兔的额皮质和海马中的半胱氨酸的水平。
图4显示了饲喂A1β-酪蛋白和A2β-酪蛋白膳食的家兔的额皮层和海马中的GSH水平。
图5显示了在消费仅包含A2β-酪蛋白或A1β-酪蛋白和A2β-酪蛋白的乳品之前和之后人中的中值GSH浓度。
发明详述
本发明涉及包含蛋白质β-酪蛋白的组合物及其用于改善动物特别是人的抗氧化能力的用途。重要的是，β-酪蛋白是β-酪蛋白的A2变体。组合物中的β-酪蛋白是100％的A2β-酪蛋白或构成该组合物中存在的全部β-酪蛋白变体的至少75％重量。A2变体在组合物中占优势的重要性归因于如下事实：申请人已经证实，仅包含A2β-酪蛋白变体的牛奶的消费与在家兔和人类中GSH和半胱氨酸(一种GSH前体)的水平升高之间存在直接相关性。当膳食中的β-酪蛋白是A2β-酪蛋白而不是A1β-酪蛋白时，发现GSH和半胱氨酸水平更高。
这对预防、治疗或处置与生理性高水平的ROS相关的疾病或障碍具有重要意义。抗氧化剂GSH有助于调节ROS水平。因此，使血液和组织中GSH水平最大化有益于避免或减轻各种疾病症状，包括癌症、炎症、加西卡病(蛋白质缺乏)、癫痫发作、孤独症、唐氏综合症、慢性疲劳综合征、阿尔茨海默病、帕金森病、镰状细胞性贫血、肝脏疾病、囊性纤维化、HIV、AIDS、感染、心脏病发作、中风和糖尿病，以有助于在生理应激之后进行组织修复，减缓或最小化衰老过程的影响，以及改善生育力。
由于主要(如果不仅是)大多数人群膳食中的β-酪蛋白来源是乳品或来源于乳品的产品，并且由于大部分消费的乳品仅包含β-酪蛋白的A1和A2变体的混合物(如以下所解释的)，所以具有高A2变体含量的乳品(或由这类乳品制成的产品)的消费量必然意味着A1变体的消费量低。因此，本发明基于减少或消除膳食中的A1β-酪蛋白和促进A2β-酪蛋白，并且这是通过确保含β-酪蛋白的食物组合物、特别是乳品和乳制品中的β-酪蛋白来实现的，主要是A2β-酪蛋白，优选仅为A2β-酪蛋白。
理想地，组合物中的β-酪蛋白是100％的A2β-酪蛋白。因此，完全消除A1β-酪蛋白可以最大限度地维持血液和组织中GSH的高水平，从而避免与氧化还原失衡和ROS水平过高有关的不良症状和结果。然而，组合物中的β-酪蛋白不一定是100％的A2β-酪蛋白。在β-酪蛋白主要为A2β-酪蛋白的任何组合物中可以观察到高GSH水平的有益效果，例如，75％重量至100％重量之间的任何量，包括但不限于80％、90％、95％、98％和99％重量。
本发明的组合物典型地是乳品，但也可以是任何乳制品，如奶油、酸奶、夸克、干酪、黄油、冰淇淋，或包含酪蛋白或酪蛋白衍生物如酪蛋白酸钠的任何产品。这样的产品的实例包括婴儿配方、成人营养产品、蛋白质补充剂和宠物食品。该组合物也可以是包含从乳品中获得的β-酪蛋白的非乳制品。该组合物可以是β-酪蛋白本身，或者可以由β-酪蛋白制备，所述β-酪蛋白可以是固体形式如粉末或颗粒或固体饼状物的形式。
所述乳品可以是新鲜牛奶、奶粉、从粉末重构的液态奶、脱脂牛奶、均质牛奶、炼乳、淡炼乳、巴氏消毒奶或非巴氏消毒奶或任何其它的奶的形式。
虽然乳品可以从任何哺乳动物(包括人、山羊、猪和水牛)获得，但在本发明的优选实施方案中，所述乳品是牛奶。
预期本发明的组合物主要用于人类的消费，但是应该理解的是，健康有益性对于一些其它动物例如猫、狗和其它家畜也是相关的。
β-酪蛋白通常可以被归类为β-酪蛋白的A1型和A2型。A1β-酪蛋白和A2β-酪蛋白是大多数人群中消费的乳品中主要的β-酪蛋白。A1β-酪蛋白与A2β-酪蛋白仅有一个氨基酸不同。组氨酸氨基酸位于A1β-酪蛋白的209个氨基酸序列的67位，而脯氨酸位于A2β-酪蛋白的相同位置。然而，这种单一的氨基酸差异对肠内β-酪蛋白的酶消化至关重要。67位组氨酸的存在允许在酶消化上产生包含7个氨基酸的蛋白质片段，称为β-酪啡肽-7(BCM-7)。因此，BCM-7是A1β-酪蛋白的消化产物。在A2β-酪蛋白的情况下，67位被脯氨酸占据，这阻碍了该位置的氨基酸键的裂解。因此，BCM-7不是A2β-酪蛋白的消化产物。
其它β-酪蛋白变体如Bβ-酪蛋白和Cβ-酪蛋白也在67位具有组氨酸，而其它变体如A3、D、E和I在67位具有脯氨酸。但是发现在来自欧洲奶牛的牛奶中这些变体只有极低的水平，或者根本没有发现。因此，在本发明的上下文中，术语A1β-酪蛋白是指任何在位置67上具有组氨酸的β-酪蛋白，且由此具有在酶促消化时产生BCM-7的能力，并且术语A2β-酪蛋白是指任何在67位具有脯氨酸的β-酪蛋白，且由此在酶消化时不具有产生BCM-7的能力。
可以测试奶牛乳中A1型β-酪蛋白和A2型β-酪蛋白的相对比例。或者，可以对奶牛进行基因测试，以了解其产生包含A1型β-酪蛋白或A2型β-酪蛋白或两者的组合的牛奶的能力。这些方法和技术是众所周知的。
大多数细胞中的胞内GSH浓度平均为1-2mM，并且可以从肝细胞中的约10mM到神经元中的0.2mM之间变化。肝细胞提供众多在血浆中发现的GSH。由于神经元中GSH含量相对较低，所以通过减少GSSG补充GSH成为神经元中特别重要的过程。GSH可以使用载体依赖性促进机制从细胞和血液中被转运出来。一些膳食和肠道来源的GSH也可以进入门静脉血浆。肝脏是血浆GSH的主要来源，其中GSH由半胱氨酸合成。脑、肾、肺和肠是肝源性GSH的主要消费者。GSH的器官间代谢使半胱氨酸和胱氨酸在组织之间以无毒的形式转运，并且还有助于维持胞内GSH浓度和最佳的氧化还原态。GSH的亚生理水平可导致ROS的积累并因此导致氧化性应激。相反，增加的GSH合成增加了抗氧化能力并促进了代谢活性。
细胞遭受氧化性应激通常是由于以下三个因素之一：1)氧化剂产生增加，2)抗氧化剂保护减少，和3)不能修复氧化损伤。氧化损伤可能发生在DNA、蛋白质和脂质中。GSH通过直接和间接途径在中和几乎所有的ROS反应中发挥着核心作用。由ROS引起的主要细胞损伤是大分子如膜脂质中的多不饱和脂肪酸、必需蛋白质和DNA的氧化。
在实施例中描述的实验中可以找到对本发明的支持。
实施例1是对喂食脱脂奶粉膳食粮的家兔的研究。所使用的脱脂奶粉来源于仅包含β-酪蛋白的A1变体(A1)的牛奶或仅包含β-酪蛋白的A2变体(A2)的牛奶。结果如图1至4中所示。图1和2显示A2饲喂的家兔在回肠和肝脏中半胱氨酸和GSH的摄取增加。由于肝脏是GSH体内平衡的主要储存器官，所以肝脏GSH的增加表明体内GSH水平的总体增加。与饲喂A1膳食的家兔分离的相同脑区域相比，从来自饲喂A2膳食的家兔分离的脑的额皮层和海马区也具有升高的GSH水平。额皮质中GSH的低水平已经牵涉例如孤独症、ADHD、唐氏综合征和精神分裂症这样的障碍。海马中的低水平可能影响记忆恢复。在患有孤独症和阿尔茨海默病的患者中发现海马中半胱氨酸水平低。这些发现表明，与饲喂A1的家兔相比，A2饲喂的家兔在各种身体器官、特别是在脑中具有相对较高的抗氧化能力。
实施例2描述了一项双盲、随机、对照、2×2交叉研究，其中健康参与者每天消费包含A1和A2β-酪蛋白变体的2×250ml常规牛奶，或仅包含A2β-酪蛋白变体的牛奶。测量血浆谷胱甘肽浓度。发现仅包含A2β-酪蛋白的牛奶的消费与包含两种β-酪蛋白变体的牛奶相比，血浆谷胱甘肽浓度的增加更多。
在先研究表明，在蛋白水解过程中不产生BCM-7的乳清蛋白促进半胱氨酸吸收和GSH的合成，而来源于β-酪蛋白和小麦的阿片样肽抑制半胱氨酸摄取，降低GSH浓度并降低抗氧化潜能(即降低GSH/GSSG比率)。实施例2的结果与这些在先研究的结果一致，并且表明A1β-酪蛋白限制了从牛奶中吸收的半胱氨酸的量，并因此限制了合成GSH的能力。从牛奶膳食中消除A1β-酪蛋白使得GSH合成更显著地增加，这可能通过消除BCM-7对半胱氨酸摄取的抑制作用来进行。因此，常规市售牛奶的每日消费与GSH水平的增加相关，这可能是由于乳清蛋白中半胱氨酸供应增加的结果。然而，与包含A1和A2β酪蛋白的牛奶相比，仅包含β-酪蛋白的A2变体的牛奶消费的抗氧化剂的量级更高。这些结果意味着从牛奶中消除A1β-酪蛋白可以使GSH水平有更显著地增加，从而提高抗氧化能力。
上述实验显示，与消费A1β-酪蛋白相比，A2β-酪蛋白的消费量与血液以及肝脏和脑组织中高水平的GSH(及其前体半胱氨酸)之间存在明确的关联性。由于GSH是机体对ROS的主要防御，并且已知ROS与各种疾病密切相关，所以用A2β-酪蛋白替代膳食A1β-酪蛋白的治疗和预防有益性是清楚的。
本发明提供了相对容易处置的解决方案，即通过避免包含A1β-酪蛋白的乳品或乳制品并确保膳食中的乳品和乳制品包含主要为A2β-酪蛋白的β-酪蛋白、优选100％A2β-酪蛋白来实现。
在本说明书中对现有技术文件的任何提及都不被认为是承认这种现有技术是广泛已知的或形成本领域中的一般常识的一部分。
如在本说明书中所使用的，词语“包含”，“包括”以及类似的词语不应被解释为排他性的或穷尽的含义。换句话说，它们旨在表示“包括但不限于”。
参考以下实施例进一步描述本发明。应当理解，所要求保护的本发明并不意图以这些实例的方式受到任何限制。
实施例
实施例1：β-酪蛋白A1与β-酪蛋白A2消费对家兔半胱氨酸和GSH水平的影响
将总计10只雄性家兔(NZW，年龄和/或体重相匹配)随机分成两组，并置于脱脂奶粉(SMP)为主要蛋白源的家兔饲料上12周。总蛋白质含量为16.8％，其中60％的蛋白质来源于SMP，即10％的膳食由乳蛋白质组成。使用的SMP来源于仅包含β-酪蛋白(A1)的A1变体的牛奶或仅包含β-酪蛋白的A2变体(A2)的牛奶。测试SMP膳食的适口性以防止涉及家兔拒绝食用该饲料的任何问题。在12周期限结束时，将家兔实施安乐死。获得组织样品，并且储存在-80℃直到进一步使用。使用裂解缓冲液1X裂解组织，并在冰上超声处理组织裂解物15秒。使用100μL的超声处理物来测定蛋白质含量。将剩余的裂解物加入到微量离心管中，并且加入等体积的0.4N高氯酸，然后在冰上孵育5分钟。样品以13,000RPM离心，并且将上清液转移至新的微量离心管中。将100μL样品加入锥形微型自动采样瓶中，并保持在自动取样器冷却盘中4℃。将10μL该样品注入HPLC系统。使用Agilent Eclipse XDB-C8分析柱(3x150mm；3.5μm)和Agilent Eclipse XDB-C8(4.6x 12.5mm；5μm)保护柱完成氧化还原和甲基化途径代谢物的分离。使用两个流动相。流动相A为0％乙腈，25mM磷酸钠，1.4mM 1-辛磺酸，用磷酸调节至pH 2.65。流动相B为50％乙腈。流速初始设定为0.6mL/min，并使用不连续梯度：0-9分钟0％B，9-19分钟50％B，19-30分钟50％B。然后用5％B将柱平衡12分钟，然后进行下一次运行。将温度保持在27℃。电化学检测器为带有BDD分析池Model 5040的ESACoulArray，并且将工作电位设定为1500mV。使用标准校准曲线和ESA提供的HPLC软件根据代谢物的峰面积确定样品浓度。将样品浓度相对于蛋白质含量校准。在某些情况下，根据需要用流动相稀释样品，或者注入多达50μL样品以确保巯基水平在标准曲线的范围内。
采集包括胃肠道、肝脏和脑的两个不同部分(海马和额皮层)的目标组织并分析半胱氨酸水平和GSH水平。结果如图1-4中所示。
实施例2：β-酪蛋白A1与β-酪蛋白A2对人血浆样品中GSH浓度的影响
符合条件的中国男性或女性包括年龄在25-68岁的那些人，他们无规则饮用牛奶且自我报告不耐受商品牛奶、自我报告牛奶消费后轻度至中度消化不适并且在平静呼吸期间具有正常心电图和血压。录入总计21名男性和24名女性，其中平均值±标准偏差(SD)年龄为46.6±14.0岁。基于尿半乳糖试验的结果，23人已被证实乳糖缺乏。
参与者在阶段1中食用包含β-酪蛋白的A1和A2变体(A1/A2)的商业上可获得的常规牛奶或在阶段2中食用仅包含β-酪蛋白的A2变体(A2)的市售牛奶(A1/A2→A2；顺序1)，或反之亦然(A2→A1/A2；顺序2)。包含两种β-酪蛋白变体的牛奶中A1-A2之比通过UPLC-DAD和tandom mas光谱测定法确定为42∶58。每个研究阶段持续2周，在进入第一阶段之前和第一阶段和第二阶段之间有2周的清除期。指示参与者每天中每天两餐后进食250ml牛奶。他们被禁止消费其它乳制品，但可以在本研究期间消费非乳制品。本研究按照2008年中首尔修订的“赫尔辛基宣言(Declaration of Helsinki)，，进行，并且经上海营养学会伦理委员会(ethics committee of the Shanghai Nutrition Society)批准(批准文号：SNSIRB#2014[002])。本研究已在ClinicalTrials.gov(标识符：NCT02406469)注册。
在基线和每个研究阶段结束时采集血样用于测定实验室变量，包括GSH。将血浆储存在-80℃直到需要测定为止。将血浆样品在冰上解冻，并且向200μL血浆中加入5μL 0.4N高氯酸溶液以沉淀任何剩余的蛋白质。
使用GSH与二硫代硝基苯甲酸酯在过量GSH还原酶存在下的再循环反应，在412nm测定总GSH水平。将结果表示为形成的5-硫代-2-硝基苯甲酸的nmol(表示为min-1mg-1蛋白质)。在独立的测定中，对于每个样品测定两次GSH浓度。
基于科-斯二氏检验，GSH浓度高度偏离。因此，使用Wilcoxon双样本检验分析数据，其中阶段和交叉作为固定效应，且采用P＜0.05表示具有统计学显著性的阶段或交叉效应。
在两个顺序的每个研究阶段的开始和结束时测定的中值GSH浓度数据集如图5中所示。Wilcoxon双样本检验的结果如在表1中所示。
表1.用于血浆谷胱甘肽浓度的Wilcoxon双-样本检验
与包含两种β-酪蛋白变体的牛奶的消费相比，仅包含A2β-酪蛋白变体的牛奶消费涉及从基线至研究阶段结束的血浆GSH浓度的显著增加。无论首先消费哪种乳制品，在这两个顺序中都发生了这种增加。与包含A1β-酪蛋白和A2β-酪蛋白的牛奶的1.99±0.50nmol/mL相比，包含A2β-酪蛋白的牛奶的GSH浓度相对于基线的平均值±SEM变化为4.01±0.61nmol/mL。使用A2β-酪蛋白的从基线GSH水平的变化趋势在阶段1(顺序A2→A1/A2)中比在阶段2(顺序A1/A2→A2)中更大(4.07对2.70nmol/mL)。
尽管已经通过实施例描述了本发明，但是应当理解，可以在不脱离如权利要求所限定的本发明的范围的情况下进行变化和修改。此外，在具体特征存在已知的等同物的情况下，如同在本说明书中具体提到的一样，这样的等同物被并入。

Claims (14)

1.通过向动物提供包含β-酪蛋白的组合物来改善动物的抗氧化能力的方法，其中所述β-酪蛋白包含至少75％重量的一种或多种β-酪蛋白，它们在酶消化时不能够产生β-酪啡肽-7。
2.如权利要求1中所述的方法，其中所述一种或多种β-酪蛋白选自A2型β-酪蛋白。
3.如权利要求1或权利要求2中所述的方法，其中摄入该组合物增加动物血液或组织中的谷胱甘肽水平。
4.如权利要求1-3任一项中所述的方法，其中摄入该组合物避免或降低与氧化性应激相关的疾病或障碍的风险。
5.如权利要求4中所述的方法，其中与氧化性应激相关的疾病或障碍选自癌症、炎症、加西卡病(蛋白质缺乏)、癫痫发作、孤独症、唐氏综合征、慢性疲劳综合征、阿尔茨海默氏病、帕金森病、镰状细胞贫血，肝病、囊性纤维化、HIV、AIDS、感染、心脏病发作、中风和糖尿病。
6.如权利要求1-3任一项中所述的方法，其中摄入该组合物避免或减轻衰老的影响、促进身体锻炼后组织的恢复或促进生育力。
7.如权利要求1-6任一项中所述的方法，其中所述动物是人、狗或猫。
8.如权利要求1-7任一项中所述的方法，其中所述β-酪蛋白包含至少90％重量的A2β-酪蛋白。
9.如权利要求1-8任一项中所述的方法，其中所述β-酪蛋白包含100％重量的A2β-酪蛋白。
10.如权利要求1-9任一项中所述的方法，其中该组合物是乳品或乳制品。
11.如权利要求10中所述的方法，其中所述乳品是新鲜的牛奶、奶粉、从粉末重新配制的液态奶、脱脂牛奶、均质牛奶、炼乳、淡炼乳、巴氏消毒奶或非巴氏灭菌奶。
12.如权利要求10中所述的方法，其中所述乳制品是奶油、酸奶、夸克、乳酪、黄油、冰淇淋，婴儿配方、成人营养产品、蛋白质补充剂或宠物食品。
13.如权利要求10或权利要求11中所述的方法，其中通过母牛的基因型测试或表型测试并且仅给那些已经确定在其奶中仅产生A2型β-酪蛋白的母牛挤奶来获得牛奶。
14.如权利要求13中所述的方法，其中形成仅包含那些确定在其奶中仅产生A2型β-酪蛋白A2的母牛且然后给奶牛群中的一头或多头母牛挤奶的母牛群。
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