CN107674107A - 一种奥贝胆酸的精制方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种奥贝胆酸的精制方法。本发明提供了一种奥贝胆酸I的精制方法，其包括以下步骤：将奥贝胆酸粗品与溶剂形成的溶液，析晶，得到纯化后的奥贝胆酸；所述的溶剂为酯类溶剂、或酯类溶剂与卤代烃类溶剂的混合溶剂；所述的奥贝胆酸粗品的HPLC纯度达到85％以上。本发明的精制方法操作简单、方便、收率高、制得的产品纯度高、杂质含量低、能够达到原料药标准、生产成本低、适合于工业化。

Description

一种奥贝胆酸的精制方法

技术领域

本发明涉及一种奥贝胆酸的精制方法。

背景技术

奥贝胆酸(obeticholic acid，CAS号：459789-99-2；化学名称：6-乙基鹅去氧胆酸，结构如式I所示：

奥贝研发的法尼酯衍生物X受体(FXR)的强效激动剂，通过活化法尼醇X受体，间接抑制细胞色素7A1(CYP7A1)的基因表达。由于CYP7A1是胆酸生物合成的限速酶，因此奥贝胆酸可以抑制胆酸合成，用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。

Intercept制药公司正对奥贝胆酸的多种适应症进行开发，包括原发性胆汁性肝硬化(III期临床)、非酒精性脂肪肝炎NASH(II期临床)以及原发性硬化性胆管炎(II期临床)。2014年5月，FDA授予了奥贝胆酸快速通道资格；2015年1月，FDA授予了奥贝胆酸突破性疗法认定；2016年6月，FDA批准上市。

由于发达国家和发展中国家的饮食中脂肪和糖含量越来越大，分析师估计非酒精性脂性肝炎可能会取代丙型肝炎(hepatitis C)成为肝脏移植的主要原因。奥贝胆酸有机会成为加州吉利德科学公司(Gilead Sciences)的丙型肝炎治疗药物Sovaldii(索非布韦)相媲美的药物。

奥贝胆酸在现有技术条件下的合成方法可以参考专利CN201380043964.8中报道的方法。该方法提到奥贝胆酸用硅胶纯化，这显然是是无法用于大规模制备和工业化的。另外专利US2014/148428提到用酸碱调节的做法，但明显无法去除其异构体和主要杂质鹅去氧胆酸，专利WO2013/192097提到用二氯甲烷精制的做法，但除杂效果差，不能得到合格产品，并且残留溶剂较大，无法干燥去除。

因此，寻找操作简单方便、收率高、制得的产品纯度高、生产成本低、适合于工业化生产的奥贝胆酸的精制方法是目前急需解决的技术问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中奥贝胆酸的精制方法操作复杂、总收率低、制得的产品纯度差、达不到原料药标准、生产成本高、不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种奥贝胆酸的精制方法。本发明的精制方法操作简单、方便、收率高、制得的产品纯度高、杂质含量低、能够达到原料药标准、生产成本低、适合于工业化。

本发明提供了一种奥贝胆酸I的精制方法，其包括以下步骤：将奥贝胆酸粗品与溶剂形成的溶液，析晶，得到纯化后的奥贝胆酸即可；所述的溶剂为酯类溶剂、或酯类溶剂与卤代烃类溶剂的混合溶剂；所述的奥贝胆酸粗品的HPLC纯度达到85％以上。

本发明所述的奥贝胆酸I的精制方法中，所述的奥贝胆酸粗品的纯度优选90％～100％，所述的纯度是指HPLC纯度；例如97.38％、94.37％、92.44％或90.56％。如果奥贝胆酸粗品的纯度小于85％，可以选择本发明所述的方法精制或现有文献中的方法精制到纯度85％以上。

所述的奥贝胆酸I的精制方法中，所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸正戊酯和乙酸正己酯中的一种或多种。

所述的奥贝胆酸I的精制方法中，所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。

所述的奥贝胆酸I的精制方法中，当采用酯类溶剂与卤代烃类溶剂的混合溶剂时，所述的酯类溶剂与所述的卤代烃类溶剂的体积比值优选1～10，例如1、3、7或10。

所述的奥贝胆酸I的精制方法中，当采用酯类溶剂与卤代烃类溶剂的混合溶剂时，所述的酯类溶剂与卤代烃类溶剂的混合溶剂优选乙酸乙酯与二氯甲烷的混合溶剂、乙酸异丙酯与二氯甲烷的混合溶剂、乙酸正丙酯与二氯甲烷的混合溶剂、乙酸正丁酯与二氯甲烷的混合溶剂、乙酸正戊酯与二氯甲烷的混合溶剂或乙酸正己酯与二氯甲烷的混合溶剂。

所述的奥贝胆酸I的精制方法中，所述的溶剂与所述的奥贝胆酸粗品的体积质量比值优选3mL/g～15mL/g，例如3mL/g、5mL/g、6mL/g、8mL/g、10mL/g或15mL/g。

所述的奥贝胆酸I的精制方法中，所述的“奥贝胆酸粗品与溶剂形成的溶液”的温度优选30℃～70℃，进一步优选40℃～70℃，例如40℃、60℃或70℃。

所述的奥贝胆酸I的精制方法中，所述的“奥贝胆酸粗品与溶剂形成的溶液”优选将奥贝胆酸粗品与溶剂混合、加热至溶解。所述的混合优选搅拌混合。所述的搅拌的速度优选60rpm～180rpm，例如60rpm、120rpm或180rpm。所述的搅拌的时间优选1小时～5小时，例如1小时、2小时、3小时或4小时。所述的加热的温度优选30℃～70℃，进一步优选40℃～70℃，例如40℃、60℃或70℃。所述的溶解的时间优选1小时～4小时；例如1小时、2小时、3小时或4小时。

所述的奥贝胆酸I的精制方法中，所述的析晶的温度优选-5℃～15℃；例如-5℃、0℃、5℃、10℃或15℃。

所述的奥贝胆酸I的精制方法中，所述的析晶的时间优选1小时～4小时；例如1小时、2小时、3小时或4小时。

所述的奥贝胆酸I的精制方法中，所述的析晶优选搅拌析晶，所述的搅拌的速度优选60rpm～180rpm，例如60rpm、120rpm或180rpm。

所述的奥贝胆酸I的精制方法优选进一步包括以下步骤：将纯化后的奥贝胆酸I与碱形成的溶液调节pH至1～7，得到精制后的奥贝胆酸即可。

所述的奥贝胆酸I的精制方法优选进一步包括的步骤中，所述的调节pH优选采用以下步骤：向纯化后的奥贝胆酸I与碱形成的溶液中先加入磷酸二氢盐，然后，冷却，再加入无机质子酸，调节pH至1～7即可。

所述的奥贝胆酸I的精制方法优选进一步包括的步骤中，所述的碱可以为无机碱或有机碱；进一步优选有机碱。所述的有机碱优选氨水。所述的氨水可以为本领域中常规市售氨水，所述的氨水的质量浓度优选5％～40％，例如25％，所述的质量浓度是指氨气的质量占氨水溶液总质量的百分比。

所述的无机碱优选氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种。所述的无机碱优选采用无机碱水溶液的形式，所述的无机碱水溶液的质量浓度优选10％～25％，例如10％、15％或25％，所述的质量浓度是指无机碱的质量占无机碱水溶液总质量的百分比。

所述的奥贝胆酸I的精制方法优选进一步包括的步骤中，所述的调节pH优选采用无机质子酸；所述的无机质子酸可以为本领域中常规的无机质子酸，优选磷酸、磷酸二氢盐、硫酸、盐酸和氢溴酸中的一种或多种。所述的磷酸二氢盐为磷酸与金属阳离子或铵根离子形成的盐；优选磷酸二氢钠、磷酸二氢钾和磷酸二氢铵中的一种或多种。所述的磷酸二氢盐可以以其水溶液的形式使用，所述的磷酸二氢盐水溶液的质量浓度优选0.5％～1.5％，例如0.5％、1.0％或1.5％，所述的质量浓度是指磷酸二氢盐的质量占磷酸二氢盐水溶液总质量的百分比。所述的盐酸可以为本领域中常规市售盐酸试剂，所述的盐酸试剂的质量浓度可以为1％～35％，例如18％。所述的质量浓度是指氯化氢的质量占盐酸水溶液总质量的百分比。所述的硫酸可以为本领域中常规市售硫酸试剂，所述的硫酸试剂的质量浓度可以为1％～98％，例如98％。所述的质量浓度是指硫酸的质量占硫酸水溶液总质量的百分比。所述的氢溴酸可以为本领域中常规市售氢溴酸试剂，所述的氢溴酸试剂的质量浓度可以为1％～40％，例如40％。所述的质量浓度是指溴化氢的质量占氢溴酸水溶液总质量的百分比。

所述的无机质子酸优选采用无机质子酸水溶液的形式，所述的无机质子酸水溶液的质量浓度优选18％～98％，例如18％、40％、50％或98％，所述的质量浓度是指无机质子酸的质量占无机质子酸水溶液总质量的百分比。

所述的奥贝胆酸I的精制方法优选进一步包括的步骤中，所述的调节pH例如pH1～2、3～4、5～6或6～7。

所述的奥贝胆酸I的精制方法优选进一步包括的步骤中，所述的精制后的奥贝胆酸的纯度大于等于99.00％，杂质鹅去氧胆酸含量小于0.50％，其他最大单一杂质小于0.10％。因为Intercept制药公司制定的奥贝胆酸原料药标准为杂质鹅去氧胆酸小于3.0％，药典制定的熊去氧胆酸原料药标准为杂质鹅去氧胆酸小于1.0％，所以本发明制得的奥贝胆酸I符合原研Intercept制药公司和药典的要求。

所述的奥贝胆酸I的精制方法优选采用以下步骤：将纯化后的奥贝胆酸I溶于无机碱溶液，再加入磷酸二氢盐水溶液，然后用无机质子酸溶液调节pH值至1～7，得到精制后的奥贝胆酸即可。

所述的奥贝胆酸I的精制方法优选采用以下后处理步骤：调节pH至1～7后，搅拌、过滤、洗涤、干燥得到精制后的奥贝胆酸I。所述的搅拌、过滤、洗涤、干燥可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的搅拌的速度优选60rpm～180rpm的速度，例如120rpm。所述的过滤优选抽滤或离心。所述的洗涤优选采用纯净水。所述的干燥优选真空干燥；所述的干燥的压强优选-0.08～-0.1MPa，所述的干燥的温度优选45℃～55℃。

本发明中奥贝胆酸I粗品可以由专利文献CN201380043964.8的方法制备；所述其他原料或试剂均市售可得。

本发明中，所述的室温是指环境温度，为10℃～35℃。

本发明的积极进步效果在于：本发明的精制方法操作简单安全，无需特种设备，收率高，制得的产品纯度高(有关物质纯度大于99.0％，鹅去氧胆酸小于0.5％，所有其他杂质均小于0.1％，达到原料药标准)，生产成本低、环境友好、适合于工业化生产。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

实施例1：奥贝胆酸中间体III的合成(参考专利CN201380043964.8中报道的方法)

在一个500L氢化釜中，加入奥贝胆酸起始物料II(可以市售得到)20.6Kg、质量百分比为10％钯碳催化剂2.1Kg(所述的质量百分比是指钯的质量占钯碳试剂总质量的百分比)，200L质量百分比为2.5％的氢氧化钠水溶液(所述的质量百分比是指氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比)。氮气置换后，置换氢气，在5～7atm下，45℃氢化24小时。反应液过滤，滤液加热到100℃搅拌16小时，冷却后加入质量百分比为50％的磷酸水溶液调节至pH值为2～3(所述的质量百分比是指磷酸的质量占磷酸水溶液总质量的百分比)，加入150L水搅拌，过滤水洗得到白色固体，真空干燥(-0.01～-0.1MPa，45～55℃)16小时后得到白色固体。此白色固体用乙腈(80L)和乙酸正丁酯(80L)重结晶得到16.2Kg奥贝胆酸中间体III，产率78.2％，纯度97.18％(HPLC)。

实施例2：奥贝胆酸粗品的合成(参考专利CN201380043964.8中报道的方法)

取奥贝胆酸中间体III 28.3Kg，纯化水400L，氢氧化钠9.5Kg加入至反应瓶中，搅拌，加热至内温80℃左右，取硼氢化钠8.8Kg溶于60L水中，配成溶液，滴加入上述体系中，滴加完毕，保温80℃左右反应3小时。TLC点板(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)反应完全，降温至室温，加入到1mol/L的盐酸中淬灭，调节pH值至5～6，在15～20℃搅拌1小时，离心过滤，得到类白色固体，在50℃鼓风干燥箱烘干。加入200L二氯甲烷并加热到40℃搅拌3小时，白色不溶物为硼酸盐等无机物，过滤后冷却到0℃搅拌3小时，离心过滤，二氯甲烷40L洗涤，真空干燥(-0.01～-0.1MPa，45～55℃)12小时后得到白色固体为奥贝胆酸粗品21.7Kg，产率76.3％；纯度92.44％(HPLC)。

实施例3：奥贝胆酸I的精制

取奥贝胆酸粗品15.04Kg(可以由实施例2制得，HPLC纯度92.44％)，82L乙酸正丁酯、8.2L二氯甲烷，加热至40℃搅拌(120rpm)2小时使之完全溶解，然后在3小时内降温至5℃并搅拌(120rpm)2小时。离心过滤，得到白色固体真空干燥(-0.01～-0.1MPa，45～55℃)12小时，得到12.44Kg纯化后的奥贝胆酸。取纯化后的奥贝胆酸12.44Kg，加入150L质量百分比为25％的氨水溶液(所述的质量百分比是指氨气的质量占氨水溶液总质量的百分比)，搅拌(120rpm)使之溶解。然后加入质量百分比为1.0％磷酸二氢钠水溶液50L(所述的质量百分比是指磷酸二氢钠的质量占磷酸二氢钠水溶液总质量的百分比)，冷却到0～5℃，滴加入质量百分比为50％磷酸水溶液至pH为5～6(所述的质量百分比是指磷酸的质量占磷酸水溶液总质量的百分比)，有白色固体析出，搅拌(120rpm)2小时。离心过滤，纯净水洗，得到白色固体真空干燥(-0.01～-0.1MPa，45～55℃)16小时，得到11.75Kg精制后的奥贝胆酸I，产率78.1％。HPLC纯度：99.51％(主峰)、0.22％(鹅去氧胆酸)、0.062％(其他最大单杂)。

实施例4：奥贝胆酸I的精制

取奥贝胆酸粗品210g(可以由实施例2制得，HPLC纯度92.44％)，1.26L乙酸异丙酯，0.42L二氯甲烷，加热至40℃搅拌(180rpm)3小时使之完全溶解，然后在3小时内降温至0℃并搅拌(180rpm)1小时。过滤，得到白色固体真空干燥(-0.01～-0.1MPa，45～55℃)12小时，得到纯化后的奥贝胆酸，再加入2L质量百分比为15％氢氧化钠水溶液(所述的质量百分比是指氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比)，搅拌(180rpm)使之溶解。然后加入质量百分比为0.5％磷酸二氢钠水溶液1L(所述的质量百分比是指磷酸二氢钠的质量占磷酸二氢钠水溶液总质量的百分比)，冷却到0～5℃，滴加入18％盐酸水溶液至pH为6～7，有白色固体析出，搅拌(180rpm)2小时。过滤，纯净水洗，得到白色固体真空干燥(-0.01～-0.1MPa，45～55℃)16小时，得到155.7g精制后的奥贝胆酸I，产率74.1％。HPLC纯度：99.55％(主峰)、0.22％(鹅去氧胆酸)、0.07％(其他最大单杂)。

实施例5：奥贝胆酸I的精制

取奥贝胆酸粗品100g(实施例2制得，HPLC纯度92.44％)，700mL乙酸正丙酯，100mL二氯甲烷，加热至40℃搅拌(180rpm)4小时使之完全溶解，然后在3小时内降温至0℃并搅拌(180rpm)1小时。过滤，得到白色固体真空干燥(-0.01～-0.1MPa，45～55℃)12小时，得到纯化后的奥贝胆酸，再加入1L质量百分含量为10％氢氧化钾水溶液(所述的质量百分含量是指氢氧化钾的质量占氢氧化钾水溶液总质量的百分比)，搅拌(180rpm)使之溶解。然后加入质量百分含量为1.5％磷酸二氢钠水溶液1L(所述的质量百分含量是指磷酸二氢钠的质量占磷酸二氢钠水溶液总质量的百分比)，冷却到5℃，滴加入质量百分含量为98％硫酸水溶液(所述的质量百分含量是指硫酸的质量占硫酸水溶液总质量的百分比)至pH为1～2，有白色固体析出，搅拌(180rpm)2小时。过滤，纯净水洗，得到白色固体真空干燥(-0.01～-0.1MPa，45～55℃)16小时，得到76.4g精制后的奥贝胆酸I，产率76.4％。HPLC纯度：99.64％(主峰)、0.142％(鹅去氧胆酸)、0.059％(其他最大单杂)。

实施例6：奥贝胆酸I的精制

取奥贝胆酸粗品120g(实施例2制得，HPLC纯度92.44％)，180mL乙酸乙酯，180mL二氯甲烷，加热至40℃搅拌(60rpm)1小时使之完全溶解，然后在3小时内降温至-5℃并搅拌(60rpm)4小时。过滤，得到白色固体真空干燥(-0.01～-0.1MPa，45～55℃)12小时，得到纯化后的奥贝胆酸，再加入1.2L质量百份含量为10％氢氧化锂水溶液(所述的质量百分比是指氢氧化锂的质量占氢氧化锂水溶液总质量的百分比)，搅拌(60rpm)使之溶解。然后加入质量百分含量为1.5％磷酸二氢铵水溶液1L(所述的质量百分含量是指磷酸二氢胺的质量占磷酸二氢胺水溶液总质量的百分比)，冷却到5℃，滴加入质量百分含量为40％氢溴酸水溶液至pH为3～4(所述的质量百分含量是指溴化氢的质量占氢溴酸水溶液总质量的百分比)，有白色固体析出，搅拌(60rpm)2小时。过滤，纯净水洗，得到白色固体真空干燥(-0.01～-0.1MPa，45～55℃)16小时，得到85.1g精制后的奥贝胆酸I，产率70.9％。HPLC纯度：99.30％(主峰)、0.29％(鹅去氧胆酸)、0.074％(其他最大单杂)。

实施例7：奥贝胆酸I的精制

取奥贝胆酸粗品60g(HPLC纯度90.56％)，600mL乙酸正戊酯，加热至70℃搅拌(120rpm)2小时使之完全溶解，然后在3小时内降温至15℃并搅拌(120rpm)2小时。离心过滤，得到白色固体真空干燥(-0.01～-0.1MPa，45～55℃)12小时，得到纯化后的奥贝胆酸，再加入400mL质量百分含量为25％氨水溶液(所述的质量百分含量是指氨气的质量占氨水溶液总质量的百分比)，搅拌(120rpm)使之溶解。然后加入质量百分含量为1.0％磷酸二氢钠水溶液150mL(所述的质量百分含量是指磷酸二氢钠的质量占磷酸二氢钠水溶液总质量的百分比)，冷却到0～5℃，滴加入质量百分含量为50％磷酸水溶液至pH为5～6(所述的质量百分含量是指磷酸的质量占磷酸水溶液总质量的百分比)，有白色固体析出，搅拌(120rpm)2小时。离心过滤，纯净水洗，得到白色固体真空干燥(-0.01～-0.1MPa，45～55℃)16小时，得到42.1g精制后的奥贝胆酸I，产率70.2％。HPLC纯度：99.48％(主峰)、0.090％(鹅去氧胆酸)、0.079％(其他最大单杂)。

实施例8：奥贝胆酸I的精制

取奥贝胆酸粗品40g(HPLC纯度94.37％)，600mL乙酸正己酯，加热至60℃搅拌(120rpm)2小时使之完全溶解，然后在3小时内降温至10℃并搅拌(120rpm)2小时。离心过滤，得到白色固体真空干燥(-0.01～-0.1MPa，45～55℃)12小时，得到纯化后的奥贝胆酸，再加入270mL质量百分量为25％氨水溶液(所述的质量百分含量是指氨气的质量占氨水溶液总质量的百分比)，搅拌(120rpm)使之溶解。然后加入质量百分含量为1.0％磷酸二氢钠水溶液100mL(所述的质量百分含量是指磷酸二氢钠的质量占磷酸二氢钠水溶液总质量的百分比)，冷却到0～5℃，滴加入质量百分含量为50％磷酸水溶液至pH为5～6(所述的质量百分含量是指磷酸的质量占磷酸水溶液总质量的百分比)，有白色固体析出，搅拌(120rpm)2小时。离心过滤，纯净水洗，得到白色固体真空干燥(-0.01～-0.1MPa，45～55℃)16小时，得到30.7g精制后的奥贝胆酸I，产率76.8％。HPLC纯度：99.51％(主峰)、0.12％(鹅去氧胆酸)、0.054％(其他最大单杂)。

实施例9：奥贝胆酸I的精制

取奥贝胆酸粗品30g(HPLC纯度97.38％)，150mL乙酸正丁酯，加热至60℃搅拌(180rpm)2小时使之完全溶解，然后在3小时内降温至5℃并搅拌(180rpm)2小时。离心过滤，得到白色固体真空干燥(-0.01～-0.1MPa，45～55℃)16小时，得到纯化后的奥贝胆酸，再加入200mL质量百分量为25％氨水溶液(所述的质量百分含量是指氨气的质量占氨水溶液总质量的百分比)，搅拌(180rpm)使之溶解。然后加入质量百分含量为1.0％磷酸二氢钠水溶液70mL(所述的质量百分含量是指磷酸二氢钠的质量占磷酸二氢钠水溶液总质量的百分比)，冷却到5℃，滴加入质量百分含量为50％磷酸水溶液至pH为5～6(所述的质量百分含量是指磷酸的质量占磷酸水溶液总质量的百分比)，有白色固体析出，搅拌(180rpm)2小时。离心过滤，纯净水洗，得到白色固体真空干燥(-0.01～-0.1MPa，45～55℃)16小时，得到23.7g精制后的奥贝胆酸I，产率79.0％。HPLC纯度：99.71％(主峰)、0.24％(鹅去氧胆酸)、0.030％(其他最大单杂)。

对比实施例1：奥贝胆酸I的精制(参考专利CN201380043964.8中报道的方法)

取奥贝胆酸粗品10g(HPLC纯度92.44％)，用硅胶柱层析分离，正庚烷/乙酸乙酯洗脱，得到6.4g奥贝胆酸，产率64％。

HPLC纯度：98.18％(主峰)、0.80％(鹅去氧胆酸)、0.37％(其他最大单杂)。

对比实施例2：奥贝胆酸I的精制(参考专利US2014/148428或WO2013/192097报道的方法)

取奥贝胆酸粗品20g(HPLC纯度92.44％)，用二氯甲烷重结晶两次，得到白色固体真空干燥(-0.01～-0.1MPa，45～55℃)16小时，得到13.6g奥贝胆酸I，产率68％。HPLC纯度(高效液相色谱分析)：98.13％(主峰)、0.51％(鹅去氧胆酸)、0.70％(其他最大单杂)。

Claims (10)

1.一种奥贝胆酸I的精制方法，其特征在于其包括以下步骤：将奥贝胆酸粗品与溶剂形成的溶液，析晶，得到纯化后的奥贝胆酸即可；所述的溶剂为酯类溶剂、或酯类溶剂与卤代烃类溶剂的混合溶剂；所述的奥贝胆酸粗品的HPLC纯度达到85％以上。

2.如权利要求1所述的奥贝胆酸I的精制方法，其特征在于：

所述的奥贝胆酸I的精制方法中，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸正戊酯和乙酸正己酯中的一种或多种；

和/或，

所述的奥贝胆酸I的精制方法中，所述的卤代烃类溶剂为氯代烃类溶剂；

和/或，

所述的奥贝胆酸I的精制方法中，所述的溶剂与所述的奥贝胆酸粗品的体积质量比值为3mL/g～15mL/g；

和/或，

所述的奥贝胆酸I的精制方法中，所述的“奥贝胆酸粗品与溶剂形成的溶液”的温度为30℃～70℃；

和/或，

所述的奥贝胆酸I的精制方法中，所述的析晶的温度为-5℃～15℃；

和/或，

所述的奥贝胆酸I的精制方法中，所述的析晶的时间为1小时～4小时；

和/或，

所述的奥贝胆酸I的精制方法中，所述的析晶为搅拌析晶。

3.如权利要求2所述的奥贝胆酸I的精制方法，其特征在于：

所述的奥贝胆酸I的精制方法中，所述的氯代烃类溶剂为二氯甲烷；

和/或，

所述的奥贝胆酸I的精制方法中，所述的“奥贝胆酸粗品与溶剂形成的溶液”的温度为40℃～70℃；

和/或，

所述的奥贝胆酸I的精制方法中，所述的搅拌的速度为60rpm～180rpm。

4.如权利要求3所述的奥贝胆酸I的精制方法，其特征在于：

所述的奥贝胆酸I的精制方法中，当采用酯类溶剂与卤代烃类溶剂的混合溶剂时，所述的酯类溶剂与所述的卤代烃类溶剂的体积比值为1～10；

和/或，

所述的奥贝胆酸I的精制方法中，当采用酯类溶剂与卤代烃类溶剂的混合溶剂时，所述的酯类溶剂与卤代烃类溶剂的混合溶剂为乙酸乙酯与二氯甲烷的混合溶剂、乙酸异丙酯与二氯甲烷的混合溶剂、乙酸正丙酯与二氯甲烷的混合溶剂、乙酸正丁酯与二氯甲烷的混合溶剂、乙酸正戊酯与二氯甲烷的混合溶剂或乙酸正己酯与二氯甲烷的混合溶剂。

5.如权利要求1所述的奥贝胆酸I的精制方法，其特征在于：

所述的奥贝胆酸I的精制方法中，所述的“奥贝胆酸粗品与溶剂形成的溶液”为将奥贝胆酸粗品与溶剂混合、加热至溶解。

6.如权利要求5所述的奥贝胆酸I的精制方法，其特征在于：

所述的混合为搅拌混合；

和/或，

所述的加热的温度为30℃～70℃；

和/或，

所述的溶解的时间为1小时～4小时。

7.如权利要求6所述的奥贝胆酸I的精制方法，其特征在于：

所述的加热的温度为40℃～70℃；

和/或，

所述的搅拌的速度为60rpm～180rpm。

8.如权利要求1所述的奥贝胆酸I的精制方法，其特征在于：

所述的奥贝胆酸I的精制方法进一步包括以下步骤：将纯化后的奥贝胆酸I与碱形成的溶液调节pH至1～7，得到精制后的奥贝胆酸即可。

9.如权利要求8所述的奥贝胆酸I的精制方法，其特征在于：

所述的奥贝胆酸I的精制方法进一步包括的步骤中，所述的调节pH采用以下步骤：向纯化后的奥贝胆酸I与碱形成的溶液中先加入磷酸二氢盐，然后，冷却，再加入无机质子酸，调节pH至1～7即可。

10.如权利要求9所述的奥贝胆酸I的精制方法，其特征在于：

所述的奥贝胆酸I的精制方法进一步包括的步骤中，所述的碱为无机碱或有机碱；

和/或，

所述的奥贝胆酸I的精制方法进一步包括的步骤中，所述的调节pH采用无机质子酸；

和/或，

所述的奥贝胆酸I的精制方法进一步包括的步骤中，所述的精制后的奥贝胆酸的纯度大于等于99.00％，杂质鹅去氧胆酸含量小于0.50％，其他最大单一杂质小于0.10％。