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CN107635404A - 用于治疗疾病的mct4抑制剂 - Google Patents

用于治疗疾病的mct4抑制剂 Download PDF

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CN107635404A
CN107635404A CN201680034104.1A CN201680034104A CN107635404A CN 107635404 A CN107635404 A CN 107635404A CN 201680034104 A CN201680034104 A CN 201680034104A CN 107635404 A CN107635404 A CN 107635404A
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alkyl
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Vettore LLC
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Abstract

本文披露了在治疗MCT4介导的疾病如增殖性疾病和炎性疾病中有用的具有化学式I的结构的化合物和组合物：

Description

用于治疗疾病的MCT4抑制剂
相关引用
本申请要求2015年6月12日提交的美国临时申请号62/174,685的优先权权益，将其内容通过引用以其全文而并入(就像本文所写)。
本发明是根据由美国国立卫生研究院授予的授权号R43CA189391在政府支持下进行。美国政府享有本发明的一定权利。
技术领域
披露涉及新的杂环化合物和组合物，以及它们作为疾病治疗用药物的应用。还提供了抑制人类或动物受试者体内的MCT4活性的方法，用于治疗疾病如增殖性疾病和炎性疾病。
背景技术
从糖酵解细胞中输出乳酸典型地由单羧酸转运蛋白MCT4介导。MCT4对乳酸表现出弱的亲和力(Km＝28mM)外加高的转换率，从而允许快速输出大量乳酸。MCT4表达通常限于高糖酵解组织，如白肌纤维、淋巴细胞、星形胶质细胞和支持细胞。尽管MCT4在大多数正常组织中不存在，但是在许多癌症适应症(包括结直肠癌、神经胶质瘤、头颈癌、三阴性乳腺癌、前列腺癌、KRAS突变型肺癌、肝癌和肾癌)中MCT4表达高度上调，并且与较差的存活相关。
MCT4表达与不良癌症结果的相关性在多种癌症模型中似乎具有显著的功能结果。MCT4的稳定表达在呼吸受损的Ras转化的成纤维细胞异种移植模型中具高致瘤性。相反，MCT4沉默在乳腺癌、结直肠癌和神经胶质瘤的异种移植模型中减缓或消除肿瘤生长。MCT4表达被乳腺癌和结肠癌异种移植模型中的炎性细胞因子IL-8介导的血管生成所需。还已经显示MCT4在癌细胞迁移、侵袭和瓦博格效应的各个方面(例如，在葡萄糖存在时增殖、细胞外酸化和乳酸分泌)中发挥重要作用。
糖酵解重编程(包括MCT4上调)还被先天免疫细胞(如巨噬细胞和树突细胞)的促炎症功能所需。MCT4的沉默导致巨噬细胞中炎症反应减少。这些发现提示，MCT4可能在先天免疫细胞介导的炎性疾病中发挥重要作用。
MCT4也已经被证明在类风湿性关节炎(RA)滑膜成纤维细胞的糖酵解代谢中是重要的，所述滑膜成纤维细胞是高度增殖的并且是RA的关节破坏过程中的关键参与者之一。RA滑膜成纤维细胞中的MCT4沉默显著降低了小鼠胶原诱导的关节炎模型中的关节炎严重程度。
MCT4介导的乳酸输出的抑制可能是削弱包括癌症和炎性疾病在内的疾病的瓦博格效应的有效策略。不幸的是，尚未描述有效且具选择性的MCT4抑制剂。中到弱MCT4抑制剂是已知的(例如，根皮素和α-CN-4-OH-肉桂酸酯)；然而，这些化合物混杂地抑制许多其他转运蛋白(包括MCT1)。
因此，需要用于在治疗或预防增殖性疾病和炎性疾病中使用的有效且具选择性的MCT4抑制剂。
发明内容
因此，本文披露了用于抑制MCT4活性的新的组合物和方法。
提供了具有结构式I的化合物
或其盐，其中：
A1、A2和A3独立地选自N和C，其中A1、A2和A3中的至少一个是N；
L选自键和亚甲基；
W选自
X选自烯基、烯基氨基、烷基、氨基烯基、氨基烷基和H，其中的任一个可以任选地被一至三个R1基团取代，每个基团独立地选自烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基氨基、氨基、酰胺基、磺酰胺基、卤基、氰基、羟基、环烷基、芳基和杂芳基；
Y选自烯基、烯基氨基、烷基、氨基烯基、氨基烷基、芳基、环烷基和杂芳基，其中的任一个可以任选地被一至三个R2基团取代，每个基团独立地选自烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、烷基氨基、氨基、酰胺基、磺酰胺基、卤基、氰基、羟基、环烷基、芳基和杂芳基，其中
当X不是H时，X和Y与它们所附接的原子一起可以形成芳基、环烷
基、杂芳基或杂环烷基环，其中的任一个可以任选地被一至三个R7基团
取代，每个基团独立地选自烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧
基、烷基氨基、氨基、酰胺基、磺酰胺基、卤基、氰基、羟基、环烷
基、芳基和杂芳基；并且
R4和R5独立地选自H和C1-C6烷基，其中R4和R5一起包含不多于6个碳；并且
Z选自芳基和杂芳基，其中的任一个可以任选地被一至三个R3基团取代，每个基团独立地选自烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基氨基、氨基、酰胺基、磺酰胺基、卤基、氰基、羟基、环烷基、芳基和杂芳基。
提供了包含具有化学式I的化合物和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物的组合物。
提供了用于抑制生物样品中的单羧酸转运蛋白MCT4或其突变体的活性的方法，该方法包括使所述生物样品与如权利要求1所述的化合物接触的步骤。
提供了用于抑制患者体内的单羧酸转运蛋白MCT4或其突变体的活性的方法，该方法包括向该患者给予如权利要求1所述的化合物的步骤。
提供了用于治疗对其有需要的受试者的单羧酸转运蛋白MCT4介导的障碍的方法，该方法包括向所述患者给予如权利要求1所述的化合物的步骤。
提供了治疗对其有需要的受试者的MCT4介导的障碍的方法，该方法包括顺序给予或共给予具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐和另一种治疗剂。
提供了用于在人类疗法中使用的任何具有化学式I的化合物。
提供了用于在治疗MCT4介导的疾病中使用的任何具有化学式I的化合物。
提供了具有化学式I的化合物用于生产治疗MCT4介导的疾病的药物的用途。
具体实施方式
缩写与定义
为了有助于对本披露的理解，如本文使用的大量术语和缩写定义如下：
当介绍本披露或其一个或多个优选实施例的要素时，冠词“一个/一种”(“a”、“an”)、“该”和“所述”旨在表示存在这些要素中的一个或多个。术语“包含”、“包括”和“具有”旨在为包括在内的并且意指可存在除所列要素之外的另外的要素。
当用于药物治疗方法、医学用途、抑制方法和类似实施例中时，术语“如本文所披露的化合物”是指在属或亚属中披露的或在本文具体例示的任何化合物。
当用于两项或更多项的列表中时，术语“和/或”意指所列出项的任何一项可以单独或与所列出项的任何一项或多项组合使用。例如，表述“A和/或B”旨在意指A和B之一或二者，即单独A、单独B或A和B组合。表述“A、B和/或C”旨在意指单独A、单独B、单独C、A和B组合、A和C组合、B和C组合或A、B和C组合。
当披露数值范围以及使用符号“从n1…至n2”或“在n1…和n2之间”(其中n1和n2是数字)时，则除非另外说明，此符号旨在包括这些数字本身以及它们之间的范围。此范围可以是整的或在这些端值之间连续的并且包括这些端值。通过举例，范围“从2至6个碳原子”旨在包括两个、三个、四个、五个以及六个碳原子，因为碳原子以整数单位出现。比较，通过举例，范围“从1至3μM(微摩尔)”(其旨在包括1μM、3μM和之间的所有数)与有效数字的任何数字(例如，1.255μM、2.1μM、2.9999μM等)。
如本文所使用的术语“约”旨在限定它所修饰的数值，表示这个值为在靠近该值的范围内的变量。当未列出具体范围(如图表或数据表中给出的平均值的标准差)时，术语“约”应理解为意指涵盖所列举值的范围及还有通过四舍五入到该数字而被包括的范围，考虑到了有效数字。
如本文所使用的，当一个被定义为与另一个不同时，两个实施例是“互相排斥的”。例如，其中Y被指定为噻吩基的实施例与其中Y被指定为苯基的实施例是互相排斥的。然而，其中Y被指定为噻吩基的实施例与其中Z被选自烷氧基、烷基、烷基氨基、卤基和卤代烷基的R3基团邻位取代的实施例并不互相排斥。
如本文单独或组合使用的，术语“酰基”是指附接到烯基、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环或任何其他部分上的羰基，其中附接到羰基上的原子是碳。“乙酰基”基团是指–C(O)CH3基团。“烷基羰基”或“烷酰基”基团是指通过羰基基团附接到母体分子部分上的烷基基团。此类基团的实例包括甲基羰基和乙基羰基。酰基基团的实例包括甲酰基、烷酰基和芳酰基。
如本文单独或组合使用的，术语“烯基”是指具有一个或多个双键并包含从2至20个碳原子的直链或支链烃基。在某些实施例中，烯基将包含从2至6个碳原子。术语“亚烯基”是指附接在两个或更多个位置的碳-碳双键系统，如亚乙烯基[(–CH＝CH–)，(–C::C–)]。合适的烯基基团的实例包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1,4-丁二烯基等。除非另外说明，术语“烯基”可以包括“亚烯基”基团。
如本文单独或组合使用的，术语“烷氧基”是指烷基醚基，其中术语烷基是如下所定义的。合适的烷基醚基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
如本文单独或组合使用的，术语“烷基”是指含有从1至20个碳原子的直链或支链饱和烃。在某些实施例中，烷基将包含从1至10个碳原子。在另外的实施例中，烷基将包含从1至6个碳原子。烷基基团可以如本文所定义的任选地被取代。烷基基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基、壬基等。如本文单独或组合使用的，术语“亚烷基”是指衍生自附接在两个或更多个位置的直链或支链饱和烃的饱和脂肪族基团，如亚甲基(–CH2–)。除非另外说明，术语“烷基”可以包括“亚烷基”基团。
如本文单独或组合使用的，术语“烷基氨基”是指通过氨基基团附接到母体分子部分上的烷基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基化的或二烷基化的形成的基团，像例如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-乙基甲基氨基等。
如本文单独或组合使用的，术语“亚烷基”是指烯基基团，其中碳-碳双键的一个碳原子属于烯基基团所附接的部分。
如本文单独或组合使用的，术语“烷硫基”是指烷基硫醚(R–S–)基团，其中术语烷基是如上所定义的，并且其中硫可以是单或双氧化的。适合的烷基硫醚基的实例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、甲磺酰基、乙磺酰基等。
如本文单独或组合使用的，术语“炔基”是指含有一个或多个三键并且含有从2至20个碳原子的直链或支链烃基。在某些实施例中，炔基包含从2至6个碳原子。在另外的实施例中，炔基包含从2至4个碳原子。术语“亚炔基”是指附接在两个位置的碳-碳三键，如亚乙炔基(–C:::C–，–C≡C–)。炔基基团的实例包括乙炔基、丙炔基、羟基丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-2-基等。除非另外说明，术语“炔基”可以包括“亚炔基”基团。
如本文单独或组合使用的，术语“酰胺基”和“氨甲酰基”是指如下所述通过羰基基团附接到母体分子部分上的氨基基团，或反之亦然。如本文单独或组合使用的，术语“C-酰胺基”是指-C(O)N(RR')基团，其中R和R'是如本文所定义的或如通过所指定的具体枚举的“R”基团定义的。如本文单独或组合使用的，术语“N-酰胺基”是指RC(O)N(R')-基团，其中R和R'是如本文所定义的或如通过所指定的具体枚举的“R”基团定义的。如本文单独或组合使用的，术语“酰基氨基”包括通过氨基基团附接到母体部分上的酰基基团。“酰基氨基”基团的实例是乙酰基氨基(CH3C(O)NH–)。
如本文单独或组合使用的，术语“氨基”是指—NRR'，其中R和R'独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、烷基、酰基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，其中的任一个可以本身任选地被取代。另外，R和R'可以结合以形成杂环烷基，其中的任一个可以任选地被取代。
如本文单独或组合使用的，术语“芳基”意指含有一个、两个或三个环的碳环芳香族系统，其中此类多环的环系统被融合在一起。术语“芳基”包括芳香族基团，如苯基、萘基、蒽基和菲基。
如本文单独或组合使用的，术语“芳基烯基”或“芳烯基”是指通过烯基基团附接到母体分子部分上的芳基基团。
如本文单独或组合使用的，术语“芳基烷氧基”或“芳烷氧基”是指通过烷氧基基团附接到母体分子部分上的芳基基团。
如本文单独或组合使用的，术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指通过烷基基团附接到母体分子部分上的芳基基团。
如本文单独或组合使用的，术语“芳基炔基”或“芳炔基”是指通过炔基基团附接到母体分子部分上的芳基基团。
如本文单独或组合使用的，术语“芳基烷酰基”或“芳烷酰基”或“芳酰基”是指衍生自经芳基取代的链烷羧酸的酰基基团，如苯甲酰基、萘甲酰基、苯乙酰基、3-苯基丙酰基(氢肉桂酰基)、4-苯基丁酰基、(2-萘基)乙酰基、4-氯氢肉桂酰基等。
如本文单独或组合使用的，术语“芳氧基”是指通过氧基附接到母体分子部分上的芳基基团。
如本文单独或组合使用的，术语“苯并(benzo)”和“苯并(benz)”是指衍生自苯的二价基团C6H4＝。实例包括苯并噻吩和苯并咪唑。
如本文单独或组合使用的，术语“氨基甲酸酯”是指氨基甲酸的酯(–NHCOO–)，其可以从氮或酸端附接到母体分子部分上，并且其可以如本文所定义的任选地被取代。
如本文单独或组合使用的，术语“O-氨甲酰基”是指-OC(O)NRR'基团，其中R和R'是如本文所定义的。
如本文单独或组合使用的，术语“N-氨甲酰基”是指ROC(O)NR'-基团，其中R和R'是如本文所定义的。
如本文所使用的，术语“羰基”当单独时包括甲酰基[–C(O)H]，并且当组合时是–C(O)–基团。
如本文所使用的，术语“羧基(carboxyl)”或“羧基(carboxy)”是指–C(O)OH或对应的“羧酸”阴离子，如在羧酸盐中。“O-羧基”基团是指RC(O)O–基团，其中R是如本文所定义的。“C-羧基”基团是指–C(O)OR基团，其中R是如本文所定义的。
如本文单独或组合使用的，术语“氰基”是指–CN。
如本文单独或组合使用的，术语“环烷基”或可替代地“碳环”是指饱和的或部分饱和的单环的、二环的或三环的烷基基团，其中每个环部分含有从3至12个碳原子环成员，并且其可以任选地是如本文所定义的任选地被取代苯并稠合环系统。在某些实施例中，环烷基将包含从5至7个碳原子。此类环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢萘基、茚满基、八氢萘基、2,3-二氢-1H-茚基、金刚烷基等。如本文所使用的，“二环的”和“三环的”旨在包括两种稠合环系统，如十氢萘、八氢萘以及多环的(多中心的)饱和的或部分不饱和的类型。通常，异构体的后者类型通过以下各项来例示：二环[1,1,1]戊烷、樟脑、金刚烷和二环[3,2,1]辛烷。
如本文单独或组合使用的，术语“酯”是指对在碳原子处连接的两个部分进行桥接的羧基基团。
如本文单独或组合使用的，术语“醚”是指对在碳原子处连接的两个部分进行桥接的氧基基团。
如本文单独或组合使用的，术语“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
如本文单独或组合使用的，术语“卤代烷氧基”是指通过氧原子附接到母体分子部分上的卤代烷基基团。
如本文单独或组合使用的，术语“卤代烷基”是指具有如上所定义的含义的烷基基团，其中一个或多个氢被卤素代替。确切地包括单卤代烷基、双卤代烷基和多卤代烷基基团。举一个例子，单卤代烷基基团可以在该基团内具有碘、溴、氯或氟原子。双卤代和多卤代烷基可以具有两个或更多个相同的卤原子或具有不同的卤基基团的组合。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“卤代亚烷基”是指附接在两个或更多个位置的卤代烷基基团。实例包括氟亚甲基(–CFH–)、二氟亚甲基(–CF2–)、氯亚甲基(–CHCl–)等。
如本文单独或组合使用的，术语“杂烷基”是指稳定的直链或支链烃基、或环烃基、或其组合，其为完全饱和的或含有从1至3个不饱和度，其由所述数量的碳原子和从一至三个选自下组的杂原子组成，该组由以下各项组成：O、N和S，并且其中可以将氮和硫原子任选地氧化并且可以将氮杂原子任选地季铵化。杂原子O、N和S可以放置在杂烷基基团的任意内部位置。多达两个杂原子可以是连续的，像例如-CH2-NH-OCH3。
如本文单独或组合使用的，术语“杂芳基”是指3至15元不饱和的杂单环，或稠合的单环的、二环的或三环的环系统，其中稠环中至少一个是芳香族的，其含有至少一个选自下组的原子，该组由以下各项组成：O、S和N。在某些实施例中，杂芳基将包含从5至7个碳原子。该术语还包括稠合的多环基团，其中将杂环与芳基环稠合，其中将杂芳基环与其他杂芳基环稠合，其中将杂芳基环与杂环烷基环稠合，或其中将杂芳基环与环烷基环稠合。杂芳基基团的实例包括吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、吡喃基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吲唑基、苯并三唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并吡喃基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、四氢喹啉基、四唑并哒嗪基、四氢异喹啉基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基等。示例性三环杂环基团包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、二苯并呋喃基、吖啶基、菲啶基、咕吨基等。
如本文单独或组合使用的，术语“杂环烷基”和可互换地“杂环”各自是指含有至少一个杂原子作为环成员的饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环的、二环的或三环的杂环基团，其中每个杂原子可以独立地选自下组，该组由以下各项组成：氮、氧和硫。在某些实施例中，杂环烷基将包含从1至4个杂原子作为环成员。在另外的实施例中，杂环烷基将包含从1至2个杂原子作为环成员。在某些实施例中，杂环烷基在每个环中将包含从3至8个环成员。在另外的实施例中，杂环烷基在每个环中将包含从3至7个环成员。在又另外的实施例中，杂环烷基在每个环中将包含从5至6个环成员。“杂环烷基”和“杂环”旨在包括砜、亚砜、具有叔氮环成员的N-氧化物和碳环稠合环系统和苯并稠合环系统；另外，这两个术语还包括如下系统，其中杂环与如本文所定义的芳基基团或另外的杂环基团稠合。杂环基团的实例包括吖丙啶基、氮杂环丁烷基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、二氢噌啉基、二氢苯并二噁英基、二氢[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氢吲哚基、二氢吡啶基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、异二氢吲哚基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢吡啶基、哌啶基、硫代吗啉基等。除非明确地禁止，杂环基团可以任选地被取代。
如本文单独或组合使用的，术语“肼基”是指由单键连接的两个氨基基团，即–N–N–。
如本文单独或组合使用的，术语“羟基”是指–OH。
如本文单独或组合使用的，术语“羟基烷基”是指通过烷基基团附接到母体分子部分上的羟基基团。
如本文单独或组合使用的，术语“亚氨基”是指＝N–。
如本文单独或组合使用的，术语“亚氨基羟基”是指＝N(OH)和＝N–O–。
短语“在主链中”是指起始于基团到具有本文披露的化学式中任一项的化合物的附接点的碳原子的最长连续链或邻链。
术语“异氰酸基”是指–NCO基团。
术语“异硫氰酸基”是指–NCS基团。
短语“原子的线性链”是指原子的最长直链，这些原子独立地选自碳、氮、氧和硫。
如本文单独或组合使用的，在没有另外明确定义的情况下，术语“低级”意指含有从1至6个碳原子，并且包括6个碳原子。
如本文单独或组合使用的，术语“低级芳基”意指苯基或萘基，其中的任一个可以如所提供的任选地被取代。
如本文单独或组合使用的，术语“低级杂芳基”意指1)包含五个或六个环成员的单环杂芳基，这些环成员中的一个和四个成员之间可以是选自下组的杂原子，该组由以下各项组成：O、S和N；或2)二环杂芳基，其中每个稠环包含五个或六个环成员，这些环成员之间包含一至四个选自下组的杂原子，该组由以下各项组成：O、S和N。
如本文单独或组合使用的，术语“低级环烷基”意指具有三个和六个环成员之间的单环的环烷基。低级环烷基可以是不饱和的。低级环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文单独或组合使用的，术语“低级杂环烷基”意指具有三个和六个环成员之间的单环杂环烷基，这些环成员中的一个和四个之间可以是选自下组的杂原子，该组由以下各项组成：O、S和N。低级杂环烷基的实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。低级杂环烷基可以是不饱和的。
如本文单独或组合使用的，术语“低级氨基”是指—NRR'，其中R和R'独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、低级烷基和低级杂烷基，其中的任一个可以任选地被取代。另外，低级氨基基团的R和R'可以结合以形成五元或六元杂环烷基，其中的任一个可以任选地被取代。
如本文单独或组合使用的，术语“巯基”是指RS–基团，其中R是如本文所定义的。
如本文单独或组合使用的，术语“硝基”是指–NO2。
如本文单独或组合使用的，术语“氧基”或“氧杂”是指–O–。
如本文单独或组合使用的，术语“氧代”是指＝O。
术语“全卤代烷氧基”是指烷氧基基团，其中所有的氢原子都被卤素原子代替。
如本文单独或组合使用的，术语“全卤代烷基”是指烷基基团，其中所有的氢原子都被卤素原子代替。
如本文单独或组合使用的，术语“磺酸(sulfonate、sulfonic acid和sulfonic)”是指–SO3H基团并且以盐形式使用其作为磺酸的阴离子。
如本文单独或组合使用的，术语“硫烷基”是指–S–。
如本文单独或组合使用的，术语“亚磺酰基”是指–S(O)–。
如本文单独或组合使用的，术语“磺酰基”是指–S(O)2–。
术语“N-磺酰胺基”是指RS(＝O)2NR'-基团，其中R和R'是如本文所定义的。
术语“S-磺酰胺基”是指-S(＝O)2NRR'基团，其中R和R'是如本文所定义的。
如本文单独或组合使用的，术语“硫杂”和“硫代”是指–S–基团或醚，其中氧被硫代替。硫代基团的被氧化的衍生物(即亚磺酰基和磺酰基)被包括在硫杂和硫代的定义中。
如本文单独或组合使用的，术语“硫醇”是指–SH基团。
如本文所使用的，术语“硫代羰基”当单独时包括硫代甲酰基–C(S)H，并且当组合时是–C(S)–基团。
术语“三卤代甲氧基”是指X3CO–基团，其中X是卤素。
本文的任何定义可以与任何其他定义结合使用，来描述复合结构基团。按照惯例，任何此类定义的尾随元素是附接到母体部分上的元素。例如，复合基团烷基酰胺基表示通过酰胺基基团附接到母体分子上的烷基基团，并且术语烷氧基烷基表示通过烷基基团附接到母体分子上的烷氧基基团。
当基团被定义为“无”时，意指该基团是不存在的。
术语“任选地被取代的”意指前述基团可以被取代或不被取代。当被取代时，“任选地被取代的”基团的取代基可以包括但不限于独立地选自下组或具体指定组的一种或多种取代基，单独地或组合地：低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、低级卤代烯基、低级卤代炔基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氧代、低级氰基、氢、卤素、羟基、氨基、低级烷基氨基、酰胺基、硝基、硫醇、C(O)CH3、CO2CH3和CO2H。在叙述取代基而未定性为取代的情况下，涵盖取代形式和未取代形式两者。在取代基被定性为“取代的”情况下，尤其意指取代形式。另外，至具体部分的不同组的任选取代基可以按需进行定义；在这些情况下，任选的取代将是如所定义的，通常紧跟在短语“任选地被取代”之后。
除非另外定义，术语R或术语R'，独自出现并且没有数字指定的情况下，是指选自下组的部分，该组由以下各项组成：氢、烷基、亚烷基、亚炔基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，其中的任一个可以如本文所定义的任选地被取代。除非另外说明，当R或R'含有杂原子时，它们应被理解为通过碳原子附接到母体基团上。无论R基团是否具有数字指定，应当理解的是，每个R基团(包括R、R'和Rn，其中n＝(1,2,3,…n))、每个取代基和每个术语就从组的选择而论是独立于所有其他的。如果任何变量、取代基或术语(例如，芳基、杂环、R等)在化学式或通用结构中出现不止一次，则在每次出现时其定义应当是独立于在所有其他出现时的定义。本领域的技术人员应进一步认识到，某些基团可以附接到母体分子上或可以在从如所写的任一端的元件的链中占据位置。因此，仅通过举例，不对称的基团如–C(O)N(R)–可以在碳或氮处附接到母体部分上。
不对称中心存在于本文所披露的化合物中。这些中心由符号“R”或“S”指定，取决于手性碳原子周围的取代基的构型。应当理解的是，本披露涵盖所有立体化学同分异构形式，包括非对映异构体的、对映异构体的和差向异构体的形式，以及d-异构体和1-异构体，及其混合物。化合物的单独立体异构体可以从可商购的含有手性中心的起始材料合成制备，或通过制备对映异构体的产物的混合物随后分离，如转化为非对映异构体的混合物随后分离或重结晶、层析技术、直接在手性层析柱上的对映异构体的分离，或本领域已知的任何其他适当的方法来制备。特定立体化学的起始化合物是可商购的，或可以通过本领域已知的技术进行制备并拆分。另外，本文所披露的化合物可以作为几何异构体存在。本披露包括所有的顺式、反式、同义、反义、异侧(E)和同侧(Z)异构体及其适当的混合物。另外，化合物可以作为互变异构体存在；本披露提供了所有互变异构的异构体。另外，本文所披露的的化合物可以按非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在。通常，认为溶剂化形式等效于非溶剂化形式。
当通过键连接的原子被认为是较大子结构的部分时，术语“键”是指在两个原子或两个部分之间的共价键。除非另外说明，键可以是单键、双键或三键。在分子图中，在两个原子之间的虚线指示另外的键在该位置可以存在或不存在。
如本文所使用的，术语“疾病”旨在为一般同义的，并且可以与术语“障碍”、“症状”和“病症”(如在医学病症时)互换使用，因为所有这些都反映了人类或动物体的或者损害了其正常功能的部分之一的异常情况，典型地表现为区别的体征和症状，并且使人或动物有减少的寿命期限或生活质量。
术语“组合疗法”意指给予两种或更多种治疗剂来治疗本披露中所述的治疗的病症或障碍。这种给予涵盖以基本上同时的方式共给予这些治疗剂，如在具有固定比例活性成分的单个胶囊中或者在针对每种活性成分的多个分开的胶囊中。此外，这种给予还涵盖以连续方式使用每种类型的治疗剂。在任一情况下，治疗方案将在治疗本文所述的病症或障碍中提供药物组合的有益作用。
本文使用MCT4抑制剂来指表现出关于MCT4活性不多于约100μM并且更典型地不多于约50μM的IC50的化合物，如总体上在下文所述的MCT4酶测定中测量的。IC50是减少酶(例如，MCT4)的活性至最大水平的一半的抑制剂的浓度。已经发现本文所披露的某些化合物表现出针对MCT4的抑制。在某些实施例中，化合物将表现出关于MCT4的不多于约10μM的IC50；在另外的实施例中，化合物将表现出关于MCT4的不多于约5μM的IC50；在又另外的实施例中，化合物将表现出关于MCT4的不多于约1μM的IC50；在又另外的实施例中，化合物将表现出关于MCT4的不多于约200nM的IC50，如在本文所述的MCT4结合测定中测量的。
短语“治疗有效的”旨在限制在疾病或障碍的治疗中或对临床终点产生效果使用的活性成分的量。
术语“治疗学上可接受的”是指适合与患者组织接触而不产生过度毒性、刺激和过敏反应，与合理的受益/风险比相称且可有效用于预定用途的化合物(或盐、前药、互变异构体、两性离子形式等)。
如本文所使用的，提及“治疗”患者旨在包括预防。治疗也可以是自然地抢占先机，即，它可以包括疾病的预防。疾病的预防可以涉及完全免受疾病，例如像在预防病原体感染的情况下，或可以涉及疾病进展的预防。例如，疾病的预防可以不意指完全圈定任何水平的与疾病相关的任何效果，而是可以将疾病的症状预防至临床上显著的或可检测的水平。疾病的预防也可以意指预防疾病进展至疾病的更晚阶段。
通常，术语“患者”与术语“受试者”是同义的，并且包括所有哺乳动物，包括人。患者的实例包括人、牲畜(农场动物，如牛、山羊、绵羊、猪和兔)和宠物(如狗、猫、兔和马)。优选地，患者是人。
术语“前药”是指在体内变得更具活性的化合物。本文所披露的某些化合物还可以作为前药存在，如在以下文献中描述的：Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism:Chemistry,Biochemistry,and Enzymology(Testa,Bernard and Mayer,JoachimM.Wiley-VHCA,Zurich,Switzerland 2003)[药物和前药代谢中的水解：化学、生物化学与酶学(Testa,Bernard和Mayer,Joachim M.，威利-VHCA，苏黎世，瑞士，2003)]。本文所述化合物的前药是以下化合物的结构改良型：该化合物在生理条件下容易进行化学变化来提供该化合物。另外，在离体环境中，通过化学方法或生物化学方法可以将前药转变成该化合物。例如，当前药置于经皮贴片贮器内部时用合适的的酶试剂或化学试剂可以将前药缓慢地转变成化合物。因为在一些情况下前药比化合物或母体药物更容易进行给予，所以它们经常是有用的。例如，它们可以是通过口服给予而生物可利用的，而母体药物却不行。前药还可以在药物组合物中具有改进的超过母体药物的溶解性。本领域已知多种多样的前药衍生物，如依赖于前药的水解裂解或氧化激活的那些。前药的实例(但不限于)是作为酯(该“前药”)给予的化合物，但是然后代谢水解为羧酸，活性实体。另外的实例包括化合物的肽基衍生物。
本文所披露的化合物可以作为治疗学上可接受的盐存在。本披露包括以上以盐形式列出的化合物，包括酸加成盐。合适的盐包括与有机酸或无机酸形成的那些。此类酸加成盐通常是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的盐的盐可以在所讨论的化合物的制备和纯化中是有效用的。也可以形成碱加成盐，并且是药学上可接受的。对于盐的制备和选择的更完整的讨论，参考以下文献：Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(Stahl,P.Heinrich.Wiley-VCHA,Zurich,Switzerland,2002)[药用盐：特性、选择与使用](Stahl,P.Heinrich.威利-VHCA，苏黎世，瑞士，2002)]。
如本文所使用的，术语“治疗学上可接受的盐”表示本文所披露的化合物的盐或两性离子形式，其是水溶性的或油溶性的或可分散的并且是如本文所定义的治疗学上可接受的。这些盐可以在化合物的最后分离和纯化期间制备，或是通过游离碱形式的适当的化合物与合适的酸反应分开地制备。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、L-抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate，besylate)、重硫酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡萄糖酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、龙胆酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、DL-扁桃酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦谷氨酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、L-酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐(para-toluenesulfonate，p-tosylate)以及十一烷酸盐。并且，可以将本文所披露的化合物中的碱性基团用甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯；癸基、月桂基、豆蔻基和甾醇基的氯化物、溴化物和碘化物；以及苯甲基和苯乙基的溴化物进行季铵化。可以采用以形成治疗学上可接受的加成盐的酸的实例包括无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸)以及有机酸(如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸)。盐还可以通过这些化合物与碱金属或碱土离子的配位形成。因此，本披露考虑了本文所披露的化合物的钠、钾、镁和钙盐等。
碱加成盐可以在化合物的最后分离和纯化期间制备，通过使羧基基团与合适的碱如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐反应，或者与氨或有机伯、仲、叔胺反应。治疗学上可接受的盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁和铝，以及无毒季胺阳离子如铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N,N-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺和N,N’-二苄基乙二胺。可用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶以及哌嗪。
化合物的盐可以通过使适当的游离碱形式的化合物与适当的酸反应来制备。
化合物
本披露提供了具有结构式I的化合物
或其盐，其中：
A1、A2和A3独立地选自N和C，其中A1、A2和A3中的至少一个是N；
L选自键和亚甲基；
W选自
X选自烯基、烯基氨基、烷基、氨基烯基、氨基烷基和H，其中的任一个可以任选地被一至三个R1基团取代，每个基团独立地选自烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基氨基、氨基、酰胺基、磺酰胺基、卤基、氰基、羟基、环烷基、芳基和杂芳基；
Y选自烯基、烯基氨基、烷基、氨基烯基、氨基烷基、芳基、环烷基和杂芳基，其中的任一个可以任选地被一至三个R2基团取代，每个基团独立地选自烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、烷基氨基、氨基、酰胺基、磺酰胺基、卤基、氰基、羟基、环烷基、芳基和杂芳基，其中
当X不是H时，X和Y与它们所附接的原子一起可以形成芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环，其中的任一个可以任选地被一至三个R7基团取代，每个基团独立地选自烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基氨基、氨基、酰胺基、磺酰胺基、卤基、氰基、羟基、环烷基、芳基和杂芳基；并且
R4和R5独立地选自H和烷基，其中R4和R5一起具有不多于6个碳；并且
Z选自芳基和杂芳基，其中的任一个可以任选地被一至三个R3基团取代，每个基团独立地选自烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基氨基、氨基、酰胺基、磺酰胺基、卤基、氰基、羟基、环烷基、芳基和杂芳基。
在某些实施例中，
A1和A2是C；并且
A3是N。
在某些实施例中，X是氢。
在某些实施例中，W选自：
在某些实施例中，W选自
并且R4和R5独立地选自H和烷基，其中R4和R5一起具有不多于6个碳。在某些实施例中，
X选自烯基、烯基氨基、烷基、氨基烯基、氨基烷基和H，其中的任一个可以任选地被一至三个R1基团取代，每个基团独立地选自烯基、烷氧基、烷基、芳基、卤基、杂芳基和卤代烷基；
Y选自烯基、烯基氨基、烷基、氨基烯基、氨基烷基、芳基、环烷基和杂芳基，其中的任一个可以任选地被一至三个R2基团取代，每个基团独立地选自烯基、烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、卤代烷氧基、烷基、芳基、卤基、杂芳基和卤代烷基，其中
当X不是H时，X和Y与它们所附接的原子一起可以形成芳基、环烷
基、杂芳基或杂环烷基环，其中的任一个可以任选地被一至三个R4基团
取代，每个基团独立地选自烯基、烷氧基、烷基、芳基、卤基、杂芳基
和卤代烷基；并且
Z选自芳基和杂芳基，其中的任一个可以任选地被一至三个R3基团取代，每个基团独立地选自烯基、烷氧基、烷基、烷基氨基、芳基、卤基、杂芳基和卤代烷基。
在某些实施例中，Z选自苯基和吡啶基，其中的任一个可以任选地被一至三个R3基团取代，每个基团独立地选自烯基、烷氧基、烷基、烷基氨基、芳基、卤基、杂芳基和卤代烷基。
在某些实施例中，Y选自芳基和杂芳基，其中的任一个可以任选地被一至三个R2基团取代，每个基团独立地选自烯基、烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、卤代烷氧基、烷基、芳基、卤基、杂芳基和卤代烷基。
在某些实施例中，Y选自苯基、噻吩基和噻唑基，其中的任一个可以任选地被一至三个R2基团取代，每个基团独立地选自烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、卤代烷氧基、烷基、卤基和卤代烷基。
在某些实施例中，R4和R5选自以下组合：
R4和R5各自是甲基；
R4和R5各自是乙基；以及
R4是甲基并且R5是乙基。
在某些实施例中，该化合物具有结构式II：
或其盐，其中：
L选自键和亚甲基；
W选自
Y选自芳基、环烷基和杂芳基，其中的任一个可以任选地被一至三个R2基团取代，每个基团独立地选自烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、烷基氨基、氨基、酰胺基、磺酰胺基、卤基、氰基、羟基、环烷基、芳基和杂芳基；
R4和R5独立地选自H和烷基，其中R4和R5一起具有不多于6个碳；并且
Z选自苯基和吡啶基，其中的任一个可以任选地被一至三个R3基团取代，每个基团独立地选自烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基氨基、氨基、酰胺基、磺酰胺基、卤基、氰基、羟基、环烷基、芳基和杂芳基。
在某些实施例中，
Y选自芳基、环烷基和杂芳基，其中的任一个可以任选地被一至三个R2基团取代，每个基团独立地选自烯基、烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、卤代烷氧基、烷基、芳基、卤基、杂芳基和卤代烷基；并且
Z选自苯基和吡啶基，其中的任一个可以任选地被一至三个R3基团取代，每个基团独立地选自烯基、烷氧基、烷基、烷基氨基、芳基、卤基、杂芳基和卤代烷基。
在某些实施例中，Z选自苯基和吡啶基，其中的任一个可以任选地被一至三个R3基团取代，每个基团独立地选自烯基、烷氧基、烷基、烷基氨基、芳基、卤基、杂芳基和卤代烷基。
在某些实施例中，Y选自苯基、噻吩基和噻唑基，其中的任一个可以任选地被一至三个R2基团取代，每个基团独立地选自烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、卤代烷氧基、烷基、卤基和卤代烷基。
在某些实施例中，R4和R5选自以下组合：
R4和R5各自是甲基；
R4和R5各自是乙基；以及
R4是甲基并且R5是乙基。
在某些实施例中，该化合物具有结构式III：
或其盐，其中：
L选自键和亚甲基；
R4和R5独立地选自H和烷基，其中R4和R5一起具有不多于6个碳；
R6选自H和甲基；
Y选自芳基和杂芳基，其中的任一个可以任选地被一至三个R2基团取代，每个基团独立地选自烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、烷基氨基、氨基、酰胺基、磺酰胺基、卤基、氰基、羟基、环烷基、芳基和杂芳基；并且
Z选自苯基和吡啶基，其中的任一个可以任选地被一至三个R3基团取代，每个基团独立地选自烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基氨基、氨基、酰胺基、磺酰胺基、卤基、氰基、羟基、环烷基、芳基和杂芳基。
还提供了本文所披露的化合物的立体异构体(例如，对映异构体和非对映异构体)。例如，在某些实施例中，还提供了具有结构式IIIa或IIIb化合物：
或其盐，其中：
L选自键和亚甲基；
R4和R5独立地选自H和烷基，其中R4和R5一起具有不多于6个碳；
R6选自H和甲基；
Y选自芳基和杂芳基，其中的任一个可以任选地被一至三个R2基团取代，每个基团独立地选自烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、烷基氨基、氨基、酰胺基、磺酰胺基、卤基、氰基、羟基、环烷基、芳基和杂芳基；并且
Z选自苯基和吡啶基，其中的任一个可以任选地被一至三个R3基团取代，每个基团独立地选自烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基氨基、氨基、酰胺基、磺酰胺基、卤基、氰基、羟基、环烷基、芳基和杂芳基。
在某些实施例中，
Y选自芳基和杂芳基，其中的任一个可以任选地被一至三个R2基团取代，每个基团独立地选自烯基、烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、卤代烷氧基、烷基、芳基、卤基、杂芳基和卤代烷基；并且
Z选自苯基和吡啶基，其中的任一个可以任选地被一至三个R3基团取代，每个基团独立地选自烯基、烷氧基、烷基、烷基氨基、芳基、卤基、杂芳基和卤代烷基。
在某些实施例中，
Y选自芳基和杂芳基，其中的任一个可以任选地被一至三个R2基团取代，每个基团独立地选自烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、卤代烷氧基、烷基、卤基和卤代烷基；并且
Z选自苯基和吡啶基，其中的任一个可以任选地被一至三个R3基团取代，每个基团独立地选自烷氧基、烷基、烷基氨基、卤基和卤代烷基。
在某些实施例中，Y选自苯基、噻吩基和噻唑基，其中的任一个可以任选地被一至三个R2基团取代，每个基团独立地选自烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、卤代烷氧基、烷基、卤基和卤代烷基。
在某些实施例中，R4和R5选自以下组合：
R4和R5各自是甲基；
R4和R5各自是乙基；以及
R4是甲基并且R5是乙基。
在某些实施例中，
Y是被选自烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、卤代烷氧基、烷基、卤基和卤代烷基的R2基团取代的苯基；并且
Z是被一个或两个选自烷氧基、烷基、烷基氨基、卤基和卤代烷基的R3基团取代的苯基。
在某些实施例中，Y被选自烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基和卤代烷氧基的R2基团间位取代。
在某些实施例中，Y被选自甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环丙基甲氧基、环丁基甲氧基和环戊基甲氧基的R2基团间位取代。
在某些实施例中，Z被选自烷氧基、烷基、烷基氨基、卤基和卤代烷基的R3基团邻位取代。
在某些实施例中，Z被卤基邻位取代。
在某些实施例中，Z被氯邻位取代。
在某些实施例中，R6是H。
在某些实施例中，
Y是被选自烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、卤代烷氧基、烷基、卤基和卤代烷基的R2基团取代的噻吩基；并且
Z是被一个或两个选自烷氧基、烷基、烷基氨基、卤基和卤代烷基的R3基团取代的苯基。
在某些实施例中，Y被选自烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基和卤代烷氧基的R2基团取代。
在某些实施例中，Y被选自甲氧基、异丙氧基、异丁氧基和环丙氧基的R2基团取代。
在某些实施例中，Z被选自烷氧基、烷基、烷基氨基、卤基和卤代烷基的R3基团邻位取代。
在某些实施例中，Z被卤基邻位取代。
在某些实施例中，Z被氯邻位取代。
在某些实施例中，R6是H。
在某些实施例中，
Y是被一个选自烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、卤代烷氧基、烷基、卤基和卤代烷基的R2基团取代的噻唑基；并且
Z是被一个或两个选自烷氧基、烷基、烷基氨基、卤基和卤代烷基的R3基团取代的苯基。
在某些实施例中，Y被一个选自烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基和卤代烷氧基的R2基团取代。
在某些实施例中，Y被一个选自甲氧基、异丙氧基、异丁氧基和环丙氧基的R2基团取代。
在某些实施例中，Z被一个选自烷氧基、烷基、烷基氨基、卤基和卤代烷基的R3基团邻位取代。
在某些实施例中，Z被一个卤基邻位取代。
在某些实施例中，Z被一个氯邻位取代。
在某些实施例中，R6是H。
在某些实施例中，该化合物选自如本文所披露的实例1-82或其盐。
还提供了实施例，其中上文段落[0011]和[0108]–[0149]中的任何上述实施例可以与这些实施例中任何一个或多个组合，只要该组合不互相排斥。
药物组合物
虽然本披露的化合物可能作为原始化学物质给予，但是它们还可能作为药物配制品来提供。因此，本文提供了药物配制品，这些药物配制品包含本文所披露的某些化合物中的一种或多种，或者其一种或多种药学上可接受的盐、酯、前药、酰胺或溶剂化物，以及一种或多种其药学上可接受的载体和任选地一种或多种其他治疗成分。这种或这些载体必须在与配制品的其他成分相容且对于其接受者无害的意义上是“可接受的”。适当的配制品取决于所选择的给予途径。任何熟知的技术、载体和赋形剂可以适合地并且如本领域已知的使用；例如，在Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学]中。本文所披露的药物组合物可以用本领域已知的任何方式进行制造，例如通过常规的混合、溶解、造粒、造糖衣丸、磨细、乳化、包囊、包埋或压片方法。
配制品包括适于口服、肠胃外(包括皮下、皮内、肌内、静脉内、关节内和髓内)、腹膜内、经粘膜、经皮、直肠和局部(包括皮肤、经颊、舌下和眼内)给予的那些，但最适合的途径可以取决于例如接受者的病症和障碍。配制品可以方便地以单位剂型呈现，并且可以通过配药学领域熟知的任何方法来制备。典型地，这些方法包括使本披露的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药或溶剂化物(“活性成分”)与构成一种或多种辅助成分的载体混合的步骤。通常，配制品通过以下方式制备：均匀且密切地使活性成分与液体载体或细粉碎的固体载体或与这两者混合，并且然后如果需要的话，使产物成形为所希望的配制品。
本文所述的化合物可以如下给予：
口服给药
本发明的化合物可以口服给予，包括吞咽，使化合物进入胃肠道，或包括舌下或经颊给予，使化合物从口直接吸收到血流中。
用于口服给予的合适的组合物包括固体配制品，如片剂、丸剂、扁囊剂、锭剂和硬或软的胶囊剂，其可以含有液体、凝胶，粉末或颗粒。
在片剂或胶囊剂型中，本发明药物的量可以是按剂型的重量计从约0.05％至约95％，更典型地按剂型的重量计从约2％至约50％。
此外，片剂或胶囊剂可以含有崩解剂，其构成按剂型的重量计从约0.5％至约35％，更典型地从约2％至约25％。崩解剂的实例包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、淀粉等。
用于在片剂中使用的合适的粘合剂包括明胶、聚乙二醇、糖、树胶、淀粉、羟丙基纤维素等。用于在片剂中使用的合适的稀释剂包括甘露醇、木糖醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇和淀粉。
用于在片剂或胶囊剂中使用的合适的表面活性剂和助流剂能以按重量计从约0.1％至约3％的量存在，并且包括聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸钠、滑石和二氧化硅。
用于在片剂或胶囊剂中使用的合适的润滑剂能以按重量计从约0.1％至约5％的量存在，并且包括硬脂酸钙、硬脂酸锌或硬脂酸镁、硬脂酰醇富马酸钠等。
可以通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模压来制造片剂。可以通过在合适的机器中压制处于自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分来制备压制片，这些活性成分任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合。可以通过在合适的机器中将用液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物模塑来制造模制片。可以将染料或颜料添加至片剂中，以用于鉴别或表征活性化合物剂量的不同组合。
液体配制品可以包括乳液、溶液、糖浆、酏剂和悬浮液，其可以在软或硬的胶囊中使用。此类配制品可以包括药学上可接受的载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、纤维素或油。配制品还可以包括一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。
用于口服给予的组合物可以配制为即刻释放或缓释，任选地具有肠溶包衣。
在另一个实施例中，药物组合物包含治疗有效量的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
肠胃外给药
本发明的化合物可以通过注射，例如通过推注或连续输注直接给予到血流、肌肉或内部器官中。用于肠胃外给药的合适的方式包括静脉内、肌内、皮下、动脉内、腹膜内、鞘内、颅内等。用于肠胃外给药的合适的装置包括喷射器(包括带针和无针注射器)和输液装置。配制品可以呈现在单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶。
大多数肠胃外配制品是含有赋形剂(包括盐、缓冲剂、悬浮剂、稳定剂和/或分散剂)、抗氧化剂、抑菌剂、防腐剂和使配制品与预期接受者的血液等渗的溶质和碳水化合物的水溶液。
肠胃外配制品也可以按脱水形式(例如，通过冻干)或作为无菌非水溶液来制备。这些配制品可以与合适的媒介物(如无菌水)一起使用。溶解度增强剂也可以用于制备肠胃外溶液。
用于肠胃外给药的组合物可以配制为即刻释放或缓释，包括延迟或持续释放。还可以将化合物配制为贮库制剂。此类长效配制品可以通过植入(例如经皮下或肌内)或通过肌内注射来给予。因此，例如，这些化合物可以与合适的聚合物或疏水性材料(例如，作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或被配制成略微可溶的衍生物，例如被配制成略微可溶的盐。
局部给药
本发明的化合物可以局部给予(例如给予到皮肤、粘膜、耳朵、鼻子或眼睛)或经皮给予。用于局部给药的配制品可以包括但不限于洗剂、溶液、霜剂、凝胶剂、水凝胶、软膏剂、泡沫剂、植入剂、贴剂等。用于局部给药的药学上可接受的载体可以包括水、乙醇、矿物油、甘油、聚乙二醇等。局部给药还可以通过例如电穿孔、离子电渗疗法、超声透入疗法等进行。
典型地，局部给予的活性成分可以构成配制品的从0.001％至10％w/w(按重量计)。在某些实施例中，活性成分可以构成多达10％w/w；少于5％w/w；从2％w/w至5％w/w；或从0.1％至1％w/w的配制品。
用于局部给药的组合物可以配制为即刻释放或缓释，包括延迟或持续释放。
经直肠、经颊和舌下给药
用于本发明化合物的直肠给药的栓剂可以通过将活性药剂与合适的无刺激性的赋形剂混合来制备，这些赋形剂例如是可可脂，合成的单-、二-、或三甘油酯，脂肪酸或聚乙二醇，它们在常温下是固体，但在直肠温度下为液体，并因此熔化于直肠并释放药物。
对于经颊或舌下给药，这些组合物可以按常规方式采用片剂、锭剂、软锭剂或凝胶剂的形式。此类组合物可以包含调味基料如蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶中的活性成分。
通过吸入给药
用于通过吸入给药，化合物可以方便地从吹入器、喷雾器加压包或其他递送气雾剂喷雾或粉末的方便的手段来递送。加压包可以包含合适的推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供用于递送一个计量量的阀门来确定。可替代地，用于通过吸入或吹入给药，根据本披露的化合物可以采取干燥粉末组合物的形式，例如化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。粉末组合物可以按单位剂型呈现在例如胶囊、药筒、明胶或泡罩包装中，粉末从中可以借助于吸入器或吹入器给予。
也可以使用制药领域已知的其他载体材料和给药方式。本发明的药物组合物可以通过任何药学上熟知的技术来制备，如有效配制和给药程序。优选的单位剂量配制品是含有活性成分的(如本文所述的)有效剂量或其适当部分的那些。给予患者的化合物的精确量是巡诊医生的职责。针对任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所使用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康情况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、药物组合、所治疗的确切的障碍以及所治疗适应症或病症的严重程度。此外，给药途径可以取决于病症及其严重程度而变化。关于有效配制和给药程序的上述考虑在本领域是众所周知的，并且在标准教科书中有描述。药物配制讨论于例如Hoover,John E.,Remington'sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.[雷明顿的药物科学，马克出版公司，宾夕法尼亚州伊斯顿市],1975；Liberman等人编辑,Pharmaceutical DosageForms,Marcel Decker,New York,N.Y.[药物剂型，马塞尔德克尔出版公司，纽约州纽约市],1980；和Kibbe等人编辑,Handbook of Pharmaceutical Excipients(3rd Ed.),American Pharmaceutical Association,Washington[药用辅料手册(第3版)，美国医药协会，华盛顿],1999。
因此，本文还提供了药物组合物，该药物组合物包含如本文所披露的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。
在某些实施例中，将药物组合物配制为用于口服给予。在某些实施例中，将药物组合物配制为用于肠胃外给予。在某些实施例中，将药物组合物配制为用于静脉内给予。
受体调节和治疗的方法
本披露提供了抑制谷氨酰胺酶活性(特别是MCT4活性)并且因此在治疗或预防与MCT4相关的障碍中有用的化合物和药物组合物。本披露的化合物和药物组合物选择性地调节MCT4，并且因此可用于治疗或预防与MCT4相关的一系列障碍，并且包括但不限于增殖性疾病和炎性疾病。
因此，本文提供了用于抑制生物样品中的单羧酸转运蛋白MCT4或其突变体的活性的方法，该方法包括使所述生物样品与如本文所披露的化合物或其盐接触的步骤。
本文还提供了用于抑制患者体内的单羧酸转运蛋白MCT4或其突变体的活性的方法，该方法包括向该患者给予如本文所披露的化合物或其盐。
本文还提供了用于相对于单羧酸转运蛋白MCT1或其突变体选择性地抑制患者体内的单羧酸转运蛋白MCT4或其突变体的活性的方法，该方法包括向该患者给予如本文所披露的化合物或其盐。
在某些实施例中，相对于MCT1，对MCT4的抑制具至少100倍的选择性。
癌症
在某些实施例中，本披露的化合物和药物组合物可以用于治疗或预防癌症。
在某些实施例中，本披露的化合物可以用于预防或治疗癌症，其中该癌症是以下项中的一种或变体：急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、肾上腺皮质癌、艾滋病相关癌症(卡波西肉瘤(KaposiSarcoma)和淋巴瘤)、肛门癌、阑尾癌、非典型畸胎样/横纹肌样瘤、基底细胞癌、胆管癌(包括肝外)、膀胱癌、骨癌(包括骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤)、脑肿瘤(例如星形细胞瘤、脑和脊髓肿瘤、脑干胶质细胞瘤、中枢神经系统非典型畸胎样/横纹肌样瘤、中枢神经系统胚胎性肿瘤、颅咽管瘤、成室管膜细胞瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、中级分化的松质实质肿瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤和松果体母细胞瘤)、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt Lymphoma)、基底细胞癌、胆管癌(包括肝外)、膀胱癌、骨癌(包括骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤)、类癌瘤、原发灶不明瘤、中枢神经系统(如非典型畸胎样/横纹肌样瘤、胚胎性肿瘤和淋巴瘤)、宫颈癌、儿童癌症、脊索瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性骨髓增殖性障碍、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、皮肤的T细胞淋巴瘤(蕈样真菌病和塞加里综合征(Sézary Syndrome))、胆管、胆汁(肝外)、导管原位癌(DCIS)、胚胎性肿瘤(中枢神经系统)、子宫内膜癌、成室管膜细胞瘤、室管膜瘤、食管癌、鼻腔神经胶质瘤、尤文肉瘤家族肿瘤(Ewing Sarcoma Family ofTumors)、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、眼癌(如眼内黑色素瘤、视网膜母细胞瘤)、骨纤维组织细胞瘤(包括恶性和骨肉瘤)胆囊癌、胃部(胃)癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质肿瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤(颅外、性腺外、卵巢)、妊娠滋养细胞肿瘤、神经胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌症、肝细胞(肝)癌、组织细胞增多症、朗格汉斯细胞、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞肿瘤(内分泌、胰腺)、卡波西肉瘤(Kaposi Sarcoma)、肾脏(包括肾细胞)、朗格汉斯细胞组织细胞增多症(Langerhans CellHistiocytosis)、喉癌、白血病(包括急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、毛细胞白血病)、唇癌和口腔癌、肝癌(原发)、小叶原位癌(LCIS)、肺癌(非小细胞和小细胞)、淋巴瘤(艾滋病相关、伯基特、皮肤的T细胞(蕈样真菌病和塞加里综合征)、霍奇金、非霍奇金、原发性中枢神经系统(CNS)、巨球蛋白血症、瓦尔登斯特伦病男性乳癌、骨恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、黑色素瘤(包括眼内(眼))、梅克尔细胞癌(MerkelCellCarcinoma)、间皮瘤(恶性)、具隐匿性原发灶的转移性鳞状颈癌、涉及NUT基因的中线道癌、嘴癌、多发性内分泌腺瘤、多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤、蕈样真菌病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤、髓性白血病、慢性髓性白血病(CML)、髓性白血病、急性髓性白血病(AML)、骨髓瘤和多发性骨髓瘤、骨髓增生性疾病(慢性)、鼻腔及副鼻窦癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口癌、口腔癌、唇和口咽癌、骨肉瘤和骨恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌(如上皮、生殖细胞肿瘤和低恶性潜能肿瘤)、胰腺癌(包括胰岛细胞肿瘤)、乳头瘤样增生、副神经节瘤、副鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、中级分化的松质实质肿瘤、松果体母细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤、垂体肿瘤、浆细胞肿瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、妊娠期乳腺癌、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞(肾脏)癌、肾盂和输尿管、移行细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤(如尤文肉瘤家族肿瘤、卡波西肉瘤、软组织肉瘤、子宫肉瘤)、塞加里综合征、皮肤癌(例如黑色素瘤、梅克尔细胞癌、非黑色素瘤)、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、具隐匿性原发灶的鳞状颈癌、转移性胃(胃部)癌、幕上原始神经外胚层肿瘤、T细胞淋巴瘤(皮肤的、蕈样真菌病和塞加里综合征)、睾丸癌、咽喉癌、胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管移行细胞癌、滋养细胞肿瘤(妊娠)、未知原发灶的儿童异常癌症、输尿管和肾盂癌、移行细胞癌、尿道癌、子宫癌、子宫内膜肉瘤、子宫肉瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Macroglobulinemia)或威尔姆氏瘤(Wilms Tumor)。
在某些实施例中，待治疗的癌症是对T细胞具特异性的癌症，如T细胞淋巴瘤和淋巴细胞性T细胞白血病。
在某些实施例中，本披露的化合物和药物组合物可以用于治疗或预防炎性疾病。
在某些实施例中，将本文所述的方法用于治疗疾病病症，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中该病症是已发展成对化疗药物和/或电离辐射产生抗性的癌症。
炎性疾病
在某些实施例中，本披露的化合物和药物组合物可以用于治疗或预防炎性疾病。
在某些实施例中，本披露的化合物可以用于预防或治疗炎性疾病，其中该炎性疾病是以下项中的一种或变体：酸性肺损伤、痤疮(PAPA)、急性呼吸窘迫综合征、艾迪生病(Addison's disease)、肾上腺增生、肾上腺皮质功能不全、衰老、艾滋病、酒精性肝炎、酒精性肝病、过敏原诱发的哮喘、过敏性支气管肺曲霉病、过敏性结膜炎、脱发、阿尔茨海默病、淀粉样变性、肌萎缩性侧索硬化症、心绞痛、血管性水肿、无汗性外胚层发育不良(例如具有免疫缺陷)、强直性脊柱炎、前段炎症、抗磷脂综合征、口疮性口炎、阑尾炎、哮喘、动脉粥样硬化、特应性皮炎、自身免疫性疾病、自身免疫性肝炎、蜜蜂蜇伤性炎症、白塞病(Behcet'sdisease)、贝尔麻痹(Bell's Palsy)、铍中毒、布劳综合征(Blau syndrome)、骨痛、细支气管炎、烧伤、滑囊炎、心脏肥大、腕管综合症、分解代谢障碍、白内障、脑动脉瘤、化学刺激引起的炎症、脉络膜视网膜炎、慢性心力衰竭、早产儿慢性肺病、慢性阻塞性肺病、结肠炎、复杂的局部疼痛综合征、结缔组织病、角膜溃疡、克罗恩病(Crohn's disease)、cryopyrin相关周期性综合征、隐球菌病、囊性纤维化、白细胞介素-1-受体拮抗剂缺乏、皮炎、皮炎内毒素血症、皮肌炎、子宫内膜异位症、内毒素血症、上髁炎、成红细胞减少症、家族性淀粉样变性多神经病、家族性寒冷性荨麻疹、家族性地中海热、胎儿生长迟缓、青光眼、肾小球疾病、肾小球肾炎、痛风、痛风性关节炎、移植物抗宿主病、肠道疾病、头部损伤、头痛、听力丧失、心脏病、溶血性贫血、过敏性紫癜、肝炎、遗传性周期性发热综合征、单纯带状疱疹、HIV-1、亨廷顿病(Huntington's disease)、透明膜病、高氨血症、高钙血症、高胆固醇血症、高免疫球蛋白血症伴有反复发热、发育不良和其他贫血、特发性肺纤维化、特发性血小板减少性紫癜、色素失调症、感染性单核细胞增多症、炎性肠病、炎性肺病、炎性神经病、炎性疼痛、昆虫咬伤诱导的炎症、虹膜炎、缺血/再灌注、青少年类风湿性关节炎、角膜炎、肾病、由寄生虫感染引起的肾损伤、肾移植排斥反应预防、钩端螺旋体病、吕弗勒氏综合征(Loeffler'ssyndrome)、肺损伤、狼疮、狼疮性肾炎、脑膜炎、间皮瘤、混合性结缔组织病、穆-韦综合征二氏综合征(Muckle-Wells syndrome)(荨麻疹耳聋淀粉样变性)、多发性硬化症、肌肉萎缩、肌营养不良、重症肌无力、心肌炎、蕈样霉菌病、骨髓增生异常综合征、肌炎、鼻窦炎、坏死性小肠结肠炎、新生儿发作多系统炎性疾病(NOMID)、肾病综合征、神经炎、神经病理疾病、非过敏原诱发哮喘、肥胖、眼部过敏、视神经炎、器官移植、骨关节炎、中耳炎、佩吉特病(Paget's disease)、疼痛、胰腺炎、帕金森病(Parkinson's disease)、天疱疮、心包炎、周期性发热、牙周炎、百日咳、会阴或腹膜子宫内膜异位症、咽炎和腺炎(PFAPA综合征)、植物刺激诱导的炎症、肺孢子虫感染、肺炎、肺炎、毒常春藤/漆酚油引起的炎症、结节性多动脉炎、多软骨炎、多囊肾病、多肌炎、牛皮癣、心理应激性疾病、肺病、肺纤维化、肺动脉高压、坏疽性脓皮病、化脓性无菌性关节炎、肾病、视网膜疾病、风湿性疾病、类风湿性关节炎、风湿性心脏炎、结节病、皮脂溢、败血症、剧痛、镰状细胞、镰状细胞性贫血、二氧化硅诱导的疾病、舍格伦综合征(Sjogren's syndrome)、皮肤病、睡眠呼吸暂停、脊髓损伤、史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnson syndrome)、中风、蛛网膜下腔出血、晒伤、系统性硬化症(硬皮病)、颞动脉炎、腱鞘炎、血小板减少症、甲状腺炎、组织移植、TNF受体相关周期性综合征(TRAPS)、弓形体病、移植、创伤性脑损伤、肺结核、1型糖尿病、2型糖尿病、溃疡性结肠炎、荨麻疹、葡萄膜炎、韦格纳肉芽肿(Wegener's granulomatosis)以及体重减轻。
一种用于治疗对其有需要的受试者的单羧酸转运蛋白MCT4介导的障碍的方法，该方法包括向所述患者给予如本文所披露的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
在某些实施例中，该受试者是人。
在某些实施例中，该单羧酸转运蛋白MCT4介导的障碍选自炎性障碍和增殖性障碍。
在某些实施例中，该单羧酸转运蛋白MCT4介导的障碍是增殖性障碍。
在某些实施例中，该增殖性障碍是癌症。
在某些实施例中，该癌症选自腺癌、成人T细胞白血病/淋巴瘤、膀胱癌、母细胞瘤、骨癌、乳腺癌、脑癌、癌、髓样肉瘤、宫颈癌、结直肠癌、食管癌、胃肠癌、多形性成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、胆囊癌、胃癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肠癌、肾癌、喉癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、间皮瘤、多发性骨髓瘤、眼癌、视神经肿瘤、口腔癌、卵巢癌、垂体瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、胰腺癌、咽癌、肾细胞癌、直肠癌、肉瘤、皮肤癌、脊柱肿瘤、小肠癌、胃癌、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、甲状腺癌、咽喉癌、泌尿生殖道癌、尿路上皮癌、子宫癌、阴道癌和威尔姆氏瘤。
在某些实施例中，该单羧酸转运蛋白MCT4介导的障碍是炎性障碍。
在某些实施例中，该炎性障碍选自克罗恩病、溃疡性结肠炎、特发性肺纤维化、肌营养不良、类风湿性关节炎和系统性硬化症(硬皮病)。
本文还提供了治疗对其有需要的受试者的单羧酸转运蛋白MCT4介导的障碍的方法，该方法包括顺序给予或共给予如本文所披露的化合物或其药学上可接受的盐和另一种治疗剂。
在某些实施例中，该治疗剂是蛋白激酶抑制剂。
在某些实施例中，该蛋白激酶抑制剂选自极光激酶B、EGFR、PLK-1、CDK抑制剂。
在某些实施例中，该治疗剂选自抗代谢药、bcr-abl抑制剂、DNA损伤剂、EGFR抑制剂、微管稳定化抑制剂、有丝分裂停滞抑制剂、S期抑制剂和紫杉烷。
在某些实施例中，该治疗剂是选自烷基化剂、蒽环霉素、抗代谢剂、交联剂、DNA复制抑制剂、嵌入剂、微管干扰剂、PARP抑制剂、拟辐射剂、放射增敏剂、链断裂剂和拓扑异构酶II抑制剂的DNA损伤剂。
在某些实施例中，该治疗剂选自氨鲁米特、安吖啶、阿那曲唑、天冬酰胺酶、巴拉塞替(barasertib)、卡介苗、比卡鲁胺、博来霉素、布舍瑞林、白消安、喜树碱、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、氯喹、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸盐、秋水仙碱、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、道诺霉素、去甲氧绿胶酶素、二氯乙酸盐、双烯雌酚、己烯雌酚、多西他赛、阿霉素、表阿霉素、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、非格司亭、氟达拉滨、氟氢可的松、氟尿嘧啶、氟甲睾酮、氟他胺、吉西他滨、染料木素、戈舍瑞林、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、干扰素、伊立替康、依立替康(ironotecan)、来曲唑、亚叶酸、亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、氯尼达明、氮芥、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、美司钠、二甲双胍、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、尼鲁米特、诺考达唑、奥拉帕尼、奥曲肽、奥沙利铂、紫杉醇、氨羟二磷酸二钠、喷司他丁、哌立福辛、普卡霉素、卟菲尔钠、丙卡巴肼、雷替曲塞、利妥昔单抗、索拉非尼、链脲霉素、舒尼替尼、苏拉明、三苯氧胺、替莫唑胺、替西罗莫司、替尼泊苷、睾酮、硫鸟嘌呤、噻替派、二氯二茂钛、拓扑替康、曲妥单抗、维甲酸、长春花碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨。
在某些实施例中，该方法进一步包括施用癌症治疗的非化学方法。
在某些实施例中，该方法进一步包括施用放射疗法。
在某些实施例中，该方法进一步包括施用手术、热消融、聚焦超声疗法、冷冻疗法或其任何组合。
本文还提供了用于在人类疗法中使用的如本文所披露的化合物或其药学上可接受的盐。
本文还提供了用于在治疗单羧酸转运蛋白MCT4介导的障碍(例如如在上文关于治疗方法的任何实施例和段落中所披露的)中使用的如本文所披露的化合物或其药学上可接受的盐。
本文还提供了如本文所披露的化合物或其药学上可接受的盐用于生产治疗单羧酸转运蛋白MCT4介导的障碍(例如如在上文关于治疗方法的任何实施例和段落中所披露的)的药物的用途。
组合物与组合疗法
本发明的化合物可以单独或与其他药学活性化合物组合用于治疗如先前在上文描述的那些等的病症。本发明的一种或多种化合物与一种或多种其他药学活性化合物可以同时(以相同的剂型或以不同的剂型)或顺序给予。因此，在一个实施例中，本发明包括通过给予受试者治疗有效量的本发明的一种或多种化合物和一种或多种另外的药学活性化合物来治疗病症的方法。
在另一个实施例中，提供了药物组合物，该药物组合物包含一种或多种本发明的化合物、一种或多种另外的药学活性化合物和药学上可接受的载体。
在另一个实施例中，该一种或多种另外的药学活性化合物选自下组，该组由以下各项组成：抗癌药、抗增殖药和抗炎药。
本文所述的MCT4抑制剂组合物也任选地与其他治疗试剂组合使用，这些治疗试剂是根据它们对于待治疗的病症的治疗值来选择的。通常，本文所述的化合物和在应用组合疗法的实施例中的其他药剂没有必要以相同的药物组合物来给予，并且因为不同的物理和化学性质任选地通过不同的途径来给予。通常，首次给药是根据已建立的方案来进行，并且然后是基于观察到的效果，剂量、给药方式和给药时间随后进行改变。在某些情况下，如本文所述的，适当将MCT4抑制剂化合物与其他治疗剂组合给予。仅通过实例，MCT4抑制剂的治疗有效性通过给予另一种也具有治疗益处的治疗剂(其也包括治疗方案)来提高。不管正在治疗何种疾病、障碍或病症，患者经历的整体益处是两种治疗剂的简单加和或患者经历增强的(即，协同)益处。可替代地，如果本文所披露的化合物具有副作用，则可以适当地给予药剂以减少副作用；或本文所述化合物的治疗有效性可以通过给予佐剂来增强.
当药物在治疗组合中使用时，治疗有效剂量会改变。用于用实验方法测定在组合治疗方案中使用的药物和其他药剂的治疗有效剂量的方法被记录称为方法论。组合治疗进一步包括在不同的时间启动和停止以辅助患者的临床管理的周期治疗。在任何情况下，多种治疗剂(其中之一是本文所述的MCT4抑制剂)能以任何顺序给予，或同时给予。如果同时给予，多种治疗剂任选地以单一、统一的形式或以多种形式(仅通过举例的方式，作为单一丸剂或作为两种分开的丸剂)来提供。
在某些实施例中，治疗剂中的一种以多剂量给出，或者两者都以多剂量给出。如果不是同时给予，多剂量之间的时间任选地在大于0周到小于12周之间变化。
此外，组合方法、组合物和配制品不限于仅使用两种药剂，也设想了使用多种治疗组合。应理解的是，治疗、预防和改善一种或多种病症(从中观察到缓解的病症)的剂量方案根据多种因素任选地改变。这些因素包括受试者患有的障碍，以及受试者的年龄、体重、性别、饮食和身体状况。因此，在某些实施例中，实际应用的剂量方案变化很大，并且因此偏离本文所述的剂量方案。
本文所披露的构成组合疗法的药物制剂是任选的组合剂型或旨在基本上同时给药的分开的剂型。构成组合疗法的药物制剂还任选地顺序给予，其中任一药剂通过要求两步给药的方案来给予。两步给药方案任选地要求活性药剂的顺序给药或分开的活性剂的间隔给药。多次给药步骤之间的时间范围从几分钟到几小时，取决于各药物制剂的性质，例如药物制剂的效力、溶解度、生物利用度、血浆半衰期和动力学情况。
在另一个实施例中，MCT4抑制剂任选地与给患者提供另外的益处的程序组合使用。MCT4抑制剂和任何另外的疗法任选地在疾病或病症的发生之前、过程中或之后给予，并且给予含有MCT4抑制剂的组合物的时间在一些实施例中是变化的。因此，例如，MCT4抑制剂用作预防，并且对倾向患上病症或疾病的受试者连续给予以防止疾病或病症的发生。MCT4抑制剂和组合物任选地在症状发作期间或症状刚刚发作之后给予受试者。虽然已经在本文示出和描述了本发明的实施例，但是仅通过举例的方式来提供这样的实施例对本领域技术人员将是显而易见的。在不背离本发明的情况下，众多变化、改变和替代现在将被本领域的普通技术人员想到。应当理解的是，在本发明的一些实施例中，本文所述的实施例的各种替代在实践本发明中应用。
MCT4抑制剂可以与抗癌药组合使用，所述抗癌药包括但不限于以下类别：烷基化剂、抗代谢药、植物碱和萜类化合物、拓扑异构酶抑制剂、细胞毒抗生素、血管生成抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂。
用于在癌症和肿瘤疾病中使用，MCT4抑制剂可以最佳地与抗癌剂的一个或多个以下非限制性实例一起使用：(1)烷基化剂，包括但不限于顺铂(PLATIN)、卡铂(PARAPLATIN)、奥沙利铂(ELOXATIN)、链脲佐菌素(ZANOSAR)、白消安(MYLERAN)和环磷酰胺(ENDOXAN)；(2)抗代谢药，包括但不限于巯嘌呤(PURINETHOL)、硫鸟嘌呤、喷司他丁(NIPENT)、阿糖胞苷(ARA-C)、吉西他滨(GEMZAR)、氟尿嘧啶(CARAC)、亚叶酸(FUSILEV)和甲氨蝶呤(RHEUMATREX)；(3)植物碱和萜类化合物，包括但不限于长春新碱(ONCOVIN)、长春花碱和紫杉醇(TAXOL)；(4)拓扑异构酶抑制剂，包括但不限于伊立替康(CAMPTOSAR)、拓扑替康(HYCAMTIN)和依托泊苷(EPOSIN)；(5)细胞毒抗生素，包括但不限于放线菌素D(COSMEGEN)、多柔比星(ADRIAMYCIN)、博来霉素(BLENOXANE)和丝裂霉素(MITOSOL)；(6)血管生成抑制剂，包括但不限于舒尼替尼(SUTENT)和贝伐单抗(AVASTIN)；以及(7)酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于伊马替尼(GLEEVEC)、埃罗替尼(TARCEVA)、拉帕替尼(lapatininb)(TYKERB)和阿西替尼(INLYTA)。
当受试者正在遭受或具有遭受炎性病症的风险时，本文所述的MCT4抑制剂化合物任选地与治疗炎性病症的一种或多种药剂或方法以任意组合一起使用。用于治疗自身免疫性和/或炎性病症的治疗剂/治疗包括但不限于任何以下实例：(1)皮质类固醇，包括但不限于可的松、地塞米松和甲泼尼龙；(2)非甾体抗炎药(NSAID)，包括但不限于布洛芬、萘普生、扑热息痛、阿司匹林、非诺洛芬(NALFON)、氟比洛芬(ANSAID)、酮洛芬、奥沙普秦(DAYPRO)、双氯芬酸钠(VOLTAREN)、双氯芬酸钾(CATAFLAM)、依托度酸(LODINE)、吲哚美辛(INDOCIN)、酮咯酸(TORADOL)、舒林酸(CLINORIL)、托美丁(TOLECTIN)、甲氯芬那酸(MECLOMEN)、甲芬那酸(PONSTEL)、萘丁美酮(RELAFEN)和吡罗昔康(FELDENE)；(3)免疫抑制剂，包括但不限于甲氨蝶呤(RHEUMATREX)、来氟米特(ARAVA)、硫唑嘌呤(IMURAN)、环孢菌素(NEORAL、SANDIMMUNE)、他克莫司和环磷酰胺(CYTOXAN)；(4)CD20阻断剂，包括但不限于利妥昔单抗(RITUXAN)；(5)肿瘤坏死因子(TNF)阻断剂，包括但不限于依那西普(ENBREL)、英利昔单抗(REMICADE)和阿达木单抗(HUMIRA)；(6)白介素-1受体拮抗剂，包括但不限于阿那白滞素(KINERET)；(7)白介素-6抑制剂，包括但不限于托珠单抗(ACTEMRA)；(8)白介素-17抑制剂，包括但不限于AIN457；(9)Janus激酶抑制剂，包括但不限于托法替尼(tasocitinib)；以及(10)syk抑制剂，包括但不限于福他替尼(fostamatinib)。
因此，本文还提供了治疗对其有需要的受试者的单羧酸转运蛋白MCT4介导的障碍的方法，该方法包括顺序给予或共给予如本文所披露的化合物或其药学上可接受的盐和另一种治疗剂。
在某些实施例中，该治疗剂是蛋白激酶抑制剂。
在某些实施例中，该蛋白激酶抑制剂选自极光激酶B、EGFR、PLK-1、CDK抑制剂。
在某些实施例中，该治疗剂选自抗代谢药、bcr-abl抑制剂、DNA损伤剂、EGFR抑制剂、微管稳定化抑制剂、有丝分裂停滞抑制剂、S期抑制剂和紫杉烷。
在某些实施例中，该治疗剂是选自烷基化剂、蒽环霉素、抗代谢剂、交联剂、DNA复制抑制剂、嵌入剂、微管干扰剂、PARP抑制剂、拟辐射剂、放射增敏剂、链断裂剂和拓扑异构酶II抑制剂的DNA损伤剂。
在某些实施例中，该治疗剂选自氨鲁米特、安吖啶、阿那曲唑、天冬酰胺酶、巴拉塞替、卡介苗、比卡鲁胺、博来霉素、布舍瑞林、白消安、喜树碱、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、氯喹、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸盐、秋水仙碱、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、道诺霉素、去甲氧绿胶酶素、二氯乙酸盐、双烯雌酚、己烯雌酚、多西他赛、阿霉素、表阿霉素、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、非格司亭、氟达拉滨、氟氢可的松、氟尿嘧啶、氟甲睾酮、氟他胺、吉西他滨、染料木素、戈舍瑞林、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、干扰素、伊立替康、依立替康、来曲唑、亚叶酸、亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、氯尼达明、氮芥、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、美司钠、二甲双胍、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、尼鲁米特、诺考达唑、奥拉帕尼、奥曲肽、奥沙利铂、紫杉醇、氨羟二磷酸二钠、喷司他丁、哌立福辛、普卡霉素、卟菲尔钠、丙卡巴肼、雷替曲塞、利妥昔单抗、索拉非尼、链脲霉素、舒尼替尼、苏拉明、三苯氧胺、替莫唑胺、替西罗莫司、替尼泊苷、睾酮、硫鸟嘌呤、噻替派、二氯二茂钛、拓扑替康、曲妥单抗、维甲酸、长春花碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨。
在某些实施例中，该方法进一步包括施用癌症治疗的非化学方法。
在某些实施例中，该方法进一步包括施用放射疗法。
在某些实施例中，该方法进一步包括施用手术、热消融、聚焦超声疗法、冷冻疗法或其任何组合。
化合物合成
本发明的化合物可以使用在下面详述的通用合成方案和实验程序中阐明的方法来制备。通用合成方案和实验程序是为了说明的目的而呈现，而不旨在是限制性的。用于制备本发明化合物的起始材料是可商购的或可以使用本领域已知的常规方法制备。
缩写列表
CD3OD＝氘代甲醇；CDCl3＝氘代氯仿；DCM＝二氯甲烷；DMF＝N,N-二甲基甲酰胺；h＝小时；LAH＝氢化铝锂；MeOH＝甲醇；RT＝室温；sat.＝饱和的；以及THF＝四氢呋喃。
化合物及其通用制备方法
以下方案可以用来实践本发明。可以并入另外的结构基团，包括但不限于在说明书中其他地方定义的并且在方案中描述的化合物中未显示的那些，以给出本文所披露的各种化合物，或在使用本领域技术人员所熟知的技术进行进一步处理之后可以转化为本发明的化合物的中间体化合物。以下所示的实例进一步说明本发明。
用于吡唑的通用合成方案
上面的通用方案可以用于制备本文所披露的化合物。在所描绘的方案中，R100-R103将被本领域技术人员理解为任何适当的基团。例如，在某些实施例中，R100和R101可以独立地选自芳基、环烷基、杂环烷基和杂芳基，其中的任一个可以任选地被取代。类似地，在某些实施例中，R102和R103可以独立地选自氢、烷基和卤素。R100-R103也可以对应于化学式I、II或本文所披露的任何其他化学式中所定义的基团。
用于2-[[1-[(3-氯苯基)甲基]-5-苯基-吡唑-3-基]甲氧基]-2-甲基-丙酸的合成方案
实例1：2-[[1-[(3-氯苯基)甲基]-5-苯基-吡唑-3-基]甲氧基]-2-甲基-丙酸。
(i)1-[(3-氯苯基)甲基]-5-苯基-吡唑-3-甲酸甲酯。在室温下，在N2下，向甲苯中的5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1)(1.0g，4.94mmol)的悬浮液中分部分地添加NaH(60％)(0.394g，9.88mmol)，并且继续搅拌30min。在60℃下，向以上混合物中逐滴地添加在甲苯(3mL)中的3-氯苄基溴(0.96ml，7.42mmol)的溶液。将反应混合物在110℃下搅拌16h。将混合物冷却至室温并用NH4Cl水溶液淬灭。将混合物用EtOAc(100mL)分段并且将有机层分离。将EtOAc层用盐水(2x25mL)洗涤并经Na2SO4干燥，并且将溶剂蒸发。使用己烷中的EtOAc的0-50％梯度，将残余物在SiO2(ISCORf 200)上层析，以提供标题化合物(1.2g，75％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ3.95(s,3H),5.36(s,2H),6.85-6.92(m,2H),6.95-6.99(m,1H),7.17-7.29(m,4H).7.35-7.48(m,3H)。
(ii)[1-[(3-氯苯基)甲基]-5-苯基-吡唑-3-基]甲醇。将无水THF中的1-[(3-氯苯基)甲基]-5-苯基-吡唑-3-甲酸甲酯(0.80g，2.45mmol)的溶液冷却至0℃。向以上混合物中分部分地添加LAH(0.14g，3.67mmol)，并且在0℃下继续搅拌1.30h。将混合物在0℃下用水(0.15mL)和30％NaOH水溶液(0.3mL)淬灭，并且继续搅拌30min。将反应混合物过滤，将滤饼用THF(2x 10mL)洗涤，并且将滤液合并并蒸发至干。使用DCM中的EtOAc的0-40％梯度，将残余物在SiO2(ISCORf 200)上层析，以提供标题产物(0.58g，79％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ4.64-4.81(d,2H),5.31(s,2H),6.35(s,1H),6.86-6.94(m,1H),6.98-7.05(m,1H),7.19-7.23(m,2H),7.26-7.35(m,2H),7.39-7.46(m 3H)。
(iii)2-[[1-[(3-氯苯基)甲基]-5-苯基-吡唑-3-基]甲氧基]-2-甲基-丙酸甲酯。在室温下，在N2下，向DMF中的[1-[(3-氯苯基)甲基]-5-苯基-吡唑-3-基]甲醇(0.288g，0.964mmol)的溶液中分部分地添加NaH(60％)(0.077g，1.93mmol)，并且继续搅拌30min。将混合物冷却至0℃并且逐滴地添加2-溴-2-甲基-丙酸甲酯(0.16mL，1.25mmol)，随后添加NaI(0.143g，0.964mmol)。将反应混合物逐渐升温至室温并搅拌过夜。在这个时期结束时，添加NH4Cl水溶液，并且将混合物用EtOAc(40mL)分段。将水层用EtOAc(2x 20mL)萃取。将合并的EtOAc层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥，并且将溶剂蒸发。使用己烷中的EtOAc的0-50％梯度，将残余物在SiO2(ISCORf 200)上层析，以提供呈油状物的标题产物(0.068g，38％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.56(s,6H).3.68(s,3H),4.58(s,2H),5.25(s,2H),6.45(s,1H),6.87-6.93(m,1H),7.00(s,1H),7.16-7.22(m,2H),7.26-7.34(m,2H),7.34-7.42(m,3H)。
(iv)2-[[1-[(3-氯苯基)甲基]-5-苯基-吡唑-3-基]甲氧基]-2-甲基-丙酸。在室温下，向THF、MeOH、H2O(2:1:1)的混合物(8mL)中的2-[[1-[(3-氯苯基)甲基]-5-苯基-吡唑-3-基]甲氧基]-2-甲基-丙酸酯(0.068g，0.170mmol)的溶液中添加氢氧化锂一水合物(0.035g，0.85mmol)并且再继续搅拌3h。在这个时期结束时，将溶剂蒸发并向残余物中添加水(2mL)并将其用1M柠檬酸酸化。将混合物用EtOAc(25mL)分段，并且用水(10mL)随后用盐水(10mL)洗涤。将EtOAc层经Na2SO4干燥，并且将溶剂通过蒸发而除去。使用DCM中的MeOH的0-30％梯度，将粗产物在SiO2(ISCORf 200)上层析，以提供呈白色固体的标题产物(0.032g)。1HNMR(CDCl3):δ1.56(s,6H),4.61(s,2H),5.34(s,2H),6.38(s,1H),6.87-6.97(m,1H),7.04(s,1H),7.18-7.24(m,2H),7.26-7.35(m,2H),7.35-7.45(m,3H)。
实例2-50类似于如实例1中所述的制备。
表1
实例51：2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-[3-(丙烷-2-基)苯基]-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸。
(i)1-[3-(丙烷-2-基)苯基]乙-1-酮：向用N2的惰性气氛净化并维持的500-mL圆底烧瓶中放入THF(250mL)中的1-溴-3-(丙烷-2-基)苯(5.0g，25.11mmol，1.00当量)的溶液。这之后在-60℃下伴随搅拌逐滴第添加n-BuLi(20mL，2.00当量)。将混合物在-60℃下搅拌30min。在-30℃下伴随搅拌向其中逐滴地添加N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(3.9g，37.82mmol，1.50当量)。将所得溶液在液N2浴中在-30℃下搅拌3h。然后将反应通过添加20mL的水淬灭。将所得溶液用200mL的EtOAc稀释，用2x100mL的盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物施加到用EtOAc/石油醚(1:10)的硅胶柱上。这形成2.7g(66％)呈无色油状物的标题产物。
(ii)2,4-二氧代-4-[3-(丙烷-2-基)苯基]丁酸酯：在100-mL圆底烧瓶中，向MeOH(30mL)中的1-[3-(丙烷-2-基)苯基]乙-1-酮(2.7g，16.64mmol，1.00当量)的溶液中添加MeONa(MeOH中的9.25mL的25％溶液，3.00当量，5.4％)。这之后在室温下分部分地添加草酸二甲酯(1.97g，16.68mmol，2.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌16h。然后将反应通过添加200mL的水/冰淬灭。将溶液的pH值用浓HCl调节至3-4。将所得溶液用3x100mL的EtOAc萃取，并且将有机层合并，用2x100mL的盐水洗涤，干燥，并蒸发。将固体在烘箱中在减压下干燥。这形成4.0g(97％)呈黄色油状物的标题产物。
(iii)1-[(2-氯苯基)甲基]-5-[3-(丙烷-2-基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸甲酯：向50-mL圆底烧瓶中放入AcOH(20mL)中的2,4-二氧代-4-[3-(丙烷-2-基)苯基]丁酸甲酯(1.0g，4.03mmol，1.00当量)和[(2-氯苯基)甲基]二盐酸肼(1.38g，6.01mmol，1.50当量)的溶液。将所得溶液在油浴中在100℃下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩，用200mL的EtOAc稀释，用2x100mL的饱和NaHCO3洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物施加到用EtOAc/石油醚(1:5)的硅胶柱上。这形成1.05g(71％)呈黄色固体的标题产物。
(iv)2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-[3-(丙烷-2-基)苯基]-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸类似于如实例1的步骤ii-iv中所述的制备。这形成70mg的白色固体。1H-NMR(300MHz,MeOD):δ1.12(6H,d),1.53(6H,s),2.83(1H,p),4.60(2H,s),5.40(2H,s),6.54(1H,s),6.72–6.81(1H,m),7.05–7.45(7H,m)。
实例52-59类似于如实例51中所述的制备。
实例60：2-([1-苄基-5-[3-(2-甲基丙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸。
(i)1-[3-(2-甲基丙氧基)苯基]乙-1-酮：向500-mL圆底烧瓶中放入DMSO(240mL)中的1-(3-羟基苯基)乙-1-酮(20g，146.90mmol，1.00当量)、K3PO4(62g，292.08mmol，2.00当量)和1-溴-2-甲基丙烷(40g，291.93mmol，2.00当量)的溶液。将所得溶液在60℃下搅拌16h。将所得溶液用2x500mL的EtOAc萃取，并且将有机层合并并经无水Na2SO4干燥。将残余物施加到用EtOAc/石油醚(1:5)的硅胶柱上。这形成21.24g(75％)呈黄色液体的标题产物。
(ii)2-([1-苄基-5-[3-(2-甲基丙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸类似于实例67来获得。这形成103.1mg的白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ0.97(6H,d),1.53(6H,s),1.97(1H,dp),3.48(2H,d),3.78(3H,s),4.58(2H,s),5.31(2H,s),6.52(1H,s),6.67–6.74(1H,m),6.76–6.82(1H,m),6.85–7.00(4H,m),7.22–7.33(2H,m)。
实例61-63类似于如实例60中所述的制备。
实例64：2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(5-甲氧基噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸。
(i)1-(5-甲氧基噻吩-2-基)乙-1-酮：向25-mL密封管中放入2-甲氧基噻吩(11g，96.35mmol，1.00当量)、MeOH(60mL)、Cs2CO3(22g，1.20当量)和Brettphos Pd G3(550mg)。将最终反应混合物用微波辐射在100℃下辐射1h。将所得混合物在真空下浓缩。将所得溶液用3x100mL的EtOAc萃取，并且将有机层合并，经无水MgSO4干燥，并在真空下浓缩。将残余物施加到用EtOAc/石油醚(1/50)的硅胶柱上。这形成5g(33％)呈黄色固体的标题产物。
(ii)2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(5-甲氧基噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸类似于如实例51的步骤ii-iv中所述的制备。这形成39.2mg的白色固体。1H-NMR(300MHz,MeOD):δ1.51(6H,s),3.86(3H,s),4.54(2H,s),5.50(2H,s),6.19(1H,d),6.51(1H,s),6.55–6.66(2H,m),7.25(2H,dtd),7.43(1H,dd)。
实例65：2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(4-甲氧基噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸。
(i)1-(4-甲氧基噻吩-2-基)乙-1-酮：向用N2的惰性气氛净化并维持的50-mL圆底烧瓶中放入MeOH(25mL)中的1-(4-溴噻吩-2-基)乙-1-酮(3.0g，14.63mmol，1.00当量)的溶液。这之后在室温下添加NaOMe(5.4mL，2.00当量，5.4M)。在室温下向其中添加CuBr(627mg，4.38mmol，0.30当量)。将所得溶液在油浴中在100℃下搅拌16h，然后用100mL的EtOAc稀释，用2x100mL的盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物施加到用EtOAc/石油醚(1:20)的硅胶柱上。这形成700mg(31％)呈黄色油状物的标题产物。
(ii)2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(4-甲氧基噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸类似于如实例51的步骤ii-iv中所述的制备。这形成61mg的白色固体。1H-NMR(300MHz,MeOD):δ1.51(6H,s),3.76(3H,s),4.56(2H,s),5.54(2H,s),6.51(1H,d),6.56–6.69(3H,m),7.26(2H,dtd),7.44(1H,dd).。
实例66：2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(5-甲氧基噻吩-3-基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸类似于如实例65中所述的制备。
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ1.53(6H,s),3.85(3H,s),4.57(2H,s),5.52(2H,s),6.26(1H,d),6.52–6.59(2H,m),6.64–6.71(1H,m),7.28(2H,dtd),7.45(1H,dd)。
实例67：2-([1-[(邻氯苯基)甲基]-5-(间甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2-乙基丁酸类似于如实例1中所述的制备，除了代替步骤iii，遵循以下程序：
(i)2-乙基-2-羟基丁酸甲酯：向250-mL圆底烧瓶中放入MeOH(100mL)中的2-乙基-2-羟基丁酸(2.0g，15.13mmol，1.00当量)的溶液。这之后在室温下伴随搅拌逐滴添加硫酸(3mL)。将所得溶液在油浴中加热至回流持续16h。将所得混合物在真空下浓缩，用200mL的EtOAc稀释，用2x100mL的饱和NaHCO3洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。这形成800mg(36％)呈无色油状物的标题产物。
(ii)3-(溴甲基)-1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑：向100-mL圆底烧瓶中放入DCM(30mL)中的[1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲醇(600mg，1.82mmol，1.00当量)的溶液。这之后在0℃下经1min添加CBr4(900mg，1.50当量)。在0℃下经5min向其中分几批添加PPh3(720mg，2.75mmol，1.50当量)。将所得溶液在油浴中在25℃下搅拌16h。将残余物施加到用EtOAc/石油醚(1:11)的硅胶柱上。将收集的级分合并并在真空下浓缩。这形成550mg(77％)呈黄色油状物的标题产物。
(iii)2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-乙基丁酸甲酯：向40-mL小瓶中放入DMF/THF(7/7mL)中的2-乙基-2-羟基丁酸甲酯(371mg，2.54mmol，2.00当量)的溶液。这之后在0℃下在30min内添加NaH(100mg，4.17mmol，2.00当量)。向其中添加NaI(140mg)和3-(溴甲基)-1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑(500mg，1.28mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌16h。将残余物施加到用EtOAc/石油醚(1:10)的Prep-TLC上。将收集的级分合并并在真空下浓缩。这形成210mg(38％)呈白色液体的标题产物。
如实例1的步骤iv中的处理LiOH形成210mg呈白色液体的标题化合物。1H-NMR(400MHz,MeOD):δ(0.91(6H,t),1.87(4H,q),3.68(3H,s),4.52(2H,s),5.43(2H,s),6.67(1H,s),6.72–6.86(2H,m),6.88–7.00(2H,m),7.21–7.36(3H,m),7.37–7.48(1H,m)。
实例68：2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丁酸类似于如实例64中所述的制备。
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ0.97(3H,t),1.51(3H,s),1.89(2H,qd),3.68(3H,s),4.59(2H,s),5.44(2H,s),6.56(1H,s),6.71–6.79(1H,m),6.83(1H,dd),6.89–7.01(2H,m),7.22–7.36(3H,m),7.37–7.45(1H,m)。
实例69：2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-[3-(2-甲基丙酰胺基)苯基]-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸。
(i)4-(3-硝基苯基)-2,4-二氧代丁酸甲酯：在1000-mL 3颈圆底烧瓶中，向MeOH(700mL)中的1-(3-硝基苯基)乙-1-酮(20g，121.10mmol，1.00当量)的溶液中逐步地添加MeONa(90mL，4.00当量)和草酸二甲酯(18.6g，157.51mmol，1.30当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将所得溶液倒入500mL的H2O/冰中。将溶液的pH值用HCl(12mol/L)调节至3-5。将所得溶液用2x1000mL的EtOAc萃取，并且将有机层合并，用2x1000mL的盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。这形成18g(59％)呈黄色固体的标题产物。
(ii)5-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯：向500-mL圆底烧瓶中放入AcOH(200mL)中的4-(3-硝基苯基)-2,4-二氧代丁酸甲酯(15g，59.72mmol，1.00当量)和H2NNH2水合物(3.9mL，1.20当量)的溶液。将所得溶液在油浴中在120℃下搅拌3h。将反应混合物冷却至室温。将固体通过过滤收集。这形成9.5g(64％)呈黄色固体的标题产物。
(iii)1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯：向用N2的惰性气氛净化并维持25-mL 3颈圆底烧瓶中放入甲苯(170mL)中的5-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(9.0g，36.41mmol，1.00当量)的溶液。这之后在室温下分部分地添加NaH(2.92g，73.00mmol，2.00当量，60％)。将反应在室温下搅拌30min。在60℃下伴随搅拌向其中逐滴地添加甲苯(30mL)中的1-(溴甲基)-2-氯苯(11.2g，54.51mmol，1.50当量)的溶液。将所得溶液在油浴中在110℃下搅拌5h。将反应混合物冷却至室温。然后将反应通过添加200mL的饱和NH4Cl淬灭。将所得溶液用300mL的EtOAc稀释。将所得溶液用2x300mL的EtOAc萃取，并且将有机层合并，用3x300mL的盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物施加到用PE:EtOAc(3:1)的硅胶柱上。这形成4.0g(30％)呈白色固体的标题产物。
(iv)2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸甲酯类似于如实例1的步骤ii-iii中所述的制备。
(v)2-[[5-(3-氨基苯基)-1-[(2-氯苯基)甲基]-1H-吡唑-3-基]甲氧基]-2-甲基丙酸甲酯：向25-mL圆底烧瓶中放入AcOH/H2O(10/1mL)中的2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸甲酯(400mg，0.90mmol，1.00当量)的溶液。这之后在室温下分部分地添加Zn(400mg，6.15mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h。将固体通过过滤除去。将溶液的pH值用饱和NaHCO3调节至7-8。将所得溶液用mL的EtOAc萃取，并且将有机层合并，用2x200mL的盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物通过用DCM/MeOH(30:1)的Prep-TLC纯化。这形成230mg(62％)呈黄色油状物的标题产物。
(vi)2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-[3-(2-甲基丙酰胺基)苯基]-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸甲酯：向40-mL烧瓶中放入DMF(20mL)中的2-[[5-(3-氨基苯基)-1-[(2-氯苯基)甲基]-1H-吡唑-3-基]甲氧基]-2-甲基丙酸甲酯(200mg，0.48mmol，1.00当量)、HATU(276mg，0.73mmol，1.50当量)、2-甲基丙酸(130mg，1.48mmol，3.00当量)和DIEA(187mg，1.45mmol，3.00当量)的溶液。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将所得溶液用200mL的EtOAc稀释，用2x100mL的盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物通过用DCM/MeOH(30:1)的Prep-TLC纯化。这形成155mg(66％)呈黄色固体的标题产物。
(viii)2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-[3-(2-甲基丙酰胺基)苯基]-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸类似于如实例1的步骤iv中所述的制备。这形成70mg(48％)的白色固体。1H-NMR(300MHz,DMSO):δ1.09(6H,d),1.39(6H,s),2.57(1H,p),5.39(2H,s),6.40(1H,s),6.69–6.79(1H,m),7.00(1H,dt),7.21–7.48(4H,m),7.53–7.63(1H,m),7.78(1H,t),9.93(1H,s)。
实例70：2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲磺酰基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸。
(i)2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-[3-(甲基硫烷基)苯基]-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸甲酯：向用N2的惰性气氛净化并维持的30-mL烧瓶中放入MeCN(10mL)中的2-[[5-(3-氨基苯基)-1-[(2-氯苯基)甲基]-1H-吡唑-3-基]甲氧基]-2-甲基丙酸甲酯(700mg，1.69mmol，1.00当量--类似于如实例69中所述的制备)的溶液。这之后添加二甲基二硫醚(319mg，3.39mmol，2.00当量)。将所得混合物在60℃下加热1h。在室温下伴随搅拌向其中逐滴地添加亚硝酸叔丁酯(350mg，3.40mmol，2.00当量)。将所得溶液在油浴中在60℃下搅拌3h，然后用200mL的EtOAc稀释，用2x100mL的盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物施加到用EtOAc/石油醚(1:2)的Prep-TLC上。这形成300mg(40％)呈黄色油状物的标题产物。
(ii)2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲磺酰基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸甲酯：向25-mL圆底烧瓶中放入MeOH/H2O(10/5mL)中的2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-[3-(甲基硫烷基)苯基]-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸甲酯(300mg，0.67mmol，1.00当量)的溶液。这之后在室温下分部分地添加过硫酸钾(dipotassium O-[(sulfonatoperoxy)sulfonyl]oxidanidolate)(233mg，1.53mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h，然后用200mL的EtOAc稀释，用2x100mL的盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物施加到用EtOAc/石油醚(1:3)的Prep-TLC上。这形成180mg(58％)呈黄色固体的标题产物。
(iii)2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲磺酰基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸类似于如实例1的步骤iv中所述的制备。这形成30mg(17％)的白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD):δ1.54(6H,s),3.10(3H,s),4.61(2H,s),5.48(2H,s),6.67(1H,s),6.82(1H,dd),7.21–7.33(2H,m),7.35–7.42(1H,m),7.64–7.74(2H,m),7.90(1H,q),7.96–8.03(1H,m)。
实例71：2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲磺酰胺基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸。
(i)2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲磺酰胺基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸甲酯：向25-mL圆底烧瓶中放入DCM(10mL)中的2-[[5-(3-氨基苯基)-1-[(2-氯苯基)甲基]-1H-吡唑-3-基]甲氧基]-2-甲基丙酸甲酯(200mg，0.48mmol，1.00当量--类似于如实例69中所述的制备)、吡啶(75mg，0.95mmol，2.00当量)和4-二甲基氨基吡啶(6mg，0.05mmol，0.10当量)的溶液。这之后在0℃下伴随搅拌逐滴添加甲磺酰氯(83mg，0.72mmol，1.50当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后用100mL的DCM稀释，用2x100mL的盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物施加到用EtOAc/石油醚(1:4)的Prep-TLC上。这形成100mg(42％)呈黄色油状物的标题产物。
(ii)2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲磺酰胺基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸类似于如实例1的步骤iv中所述的制备。这形成30.2mg(31％)的白色固体。1H-NMR(300MHz,MeOD):δ1.52(6H,s),2.04(1H,s),2.87(3H,s),4.58(2H,s),5.44(2H,s),6.56(1H,s),6.66–6.76(1H,m),7.12(1H,dt),7.25(4H,dtd),7.32–7.44(2H,m)。
实例72：2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-[3-(甲基氨基)苯基]-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸。
(i)2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-[3-(甲基氨基)苯基]-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸甲酯：在30-mL烧瓶中，向甲醇(10mL)中的2-[[5-(3-氨基苯基)-1-[(2-氯苯基)甲基]-1H-吡唑-3-基]甲氧基]-2-甲基丙酸甲酯(200mg，0.48mmol，1.00当量--类似于如实例69中所述的制备)的溶液中添加多聚甲醛(107mg，2.43mmol，5.00当量)。这之后在室温下逐滴添加MeOna(0.45mL，5.00当量，5.4M)。将所得溶液在油浴中在60℃下搅拌2h。在0℃下向其中分部分地添加NaBH4(92mg，2.43mmol，5.00当量)。允许所得溶液伴随搅拌再反应1h，同时在油浴中将温度保持在60℃。将所得溶液用100mL的EtOAc稀释。将所得混合物用2x50mL的盐水洗涤。将混合物经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物施加到用EtOAc/石油醚(1:4)的Prep-TLC上。这形成100mg(48％)呈黄色油状物的标题产物。
(ii)2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲磺酰胺基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸类似于如实例1的步骤iv中所述的制备。这形成30.2mg的白色固体。1H-NMR(300MHz,MeOD):δ1.52(6H,s),2.04(1H,s),2.87(3H,s),4.58(2H,s),5.44(2H,s),6.56(1H,s),6.66–6.76(1H,m),7.12(1H,dt),7.25(4H,dtd),7.32–7.44(2H,m)。
实例73：2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-[3-[(2-甲基propyl)氨基]苯基]-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸类似于如实例72中所述的制备。
1H-NMR(300MHz,MeOD):δ0.88(6H,d),1.52(6H,s),1.74(1H,dp),2.66(2H,d),4.57(2H,s),5.42(2H,s),6.40–6.77(5H,m),7.11(1H,dd),7.19–7.35(2H,m),7.35–7.47(1H,m)。
实例74：2-([1-[(邻氯苯基)甲基]-5-[间(异丙基氨基)羰基苯基]-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸。
(i)3-乙酰基-N-(丙烷-2-基)苯甲酰胺：DMF(180mL)中的3-乙酰基苯甲酸(10g，60.92mmol)、HATU(20g，52.60mmol)和丙-2-胺(4g，67.67mmol)的悬浮液。向预先冷却至-5℃的溶液中逐滴地添加DIEA。然后将所得混合物在N2下在室温下搅拌2h。将所得混合物倒入100mL水中。将所得残余物用EtOAc(3x 100mL)萃取。将合并的有机层用300mL盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。这形成11g(88％)呈黄色固体的标题产物。
(ii)2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-[3-[(丙烷-2-基)氨甲酰基]苯基]-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸甲酯类似于如实例69的步骤i-v中所述的制备。
(iii)2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-[3-[(丙烷-2-基)氨甲酰基]苯基]-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸类似于如实例1的步骤iv中所述的制备。这形成80mg的白色固体。1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ1.16(6H,d),1.41(6H,s),3.33(5H,s),4.02–4.17(1H,m),4.44(2H,s),5.40(2H,s),6.53(1H,s),6.75–6.88(1H,m),7.23–7.36(2H,m),7.41–7.47(1H,m),7.49–7.57(2H,m),7.81–7.98(2H,m),8.29(1H,d),12.63(1H,s)。
实例75：2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(苯基氨基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸。
(i)[(2-氯苯基)甲基]肼：向500-mL圆底烧瓶中放入EtOH(100mL)中的水合肼(85％)(31g，8.50当量)的溶液。这之后添加EtOH(50mL)中的1-氯-2-(氯甲基)苯(10g，62.10mmol，1.00当量)的溶液(在70℃下经1hr逐滴添加)。将所得溶液在70℃下搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩，然后用水稀释。将所得溶液用EtOAc萃取三次，并且将有机层合并。向冰/水浴中的有机相中添加二噁烷中的4N HCl。将形成的固体通过过滤收集。这形成6.1g(63％)呈白色固体的标题产物。
(ii)3-氰基-2-(钾代氧基)丙-2-烯酸乙酯：向50-mL圆底烧瓶中放入CH3CN(20mL)中的草酸二乙酯(5.06g，34.62mmol，1.00当量)的溶液。这之后在室温下部分地添加t-BuOK(3.90g，34.76mmol，1.12当量)。将所得溶液在室温下搅拌1.5h。将形成的固体通过过滤收集。这形成5.09g(82％)呈黄色固体的标题产物。
(Iii)5-氨基-1-[(2-氯苯基)甲基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯：向40-mL烧瓶中放入1,4-二噁烷(20mL)中的(2Z)-3-氰基-2-(钾代氧基)丙-2-烯酸乙酯(2.0g，11.16mmol，1.00当量)的溶液，同时在在室温下进行搅拌。这之后在室温下伴随搅拌逐滴添加三氟乙酸(2mL)。将所得混合物在室温下搅拌30min。在室温下向其中分部分地添加[(2-氯苯基)甲基]肼(2.0g，12.77mmol，1.15当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将所得溶液用200mL的EtOAc稀释，用2x200mL的盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物施加到用EtOAc/石油醚(1:3)的硅胶柱上。这形成1.8g(58％)呈黄色油状物的标题产物。
(iv)1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(苯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯：向用N2的惰性气氛净化并维持的30-mL密封管中放入1,4-二噁烷(20mL)中的5-氨基-1-[(2-氯苯基)甲基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.0g，3.57mmol，1.00当量)、碘苯(768mg，3.76mmol，1.05当量)、第3代BrettPhos预催化剂(326mg，0.36mmol，0.10当量)和Cs2CO3(1.4g，4.30mmol，1.20当量)的溶液。将所得溶液在油浴中在90℃下搅拌3h。将所得溶液用200mL的EtOAc稀释，用2x200mL的盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物施加到用PE:EtOAc:DCM(3:1:0.1)的硅胶柱上。这形成1.3g(102％)呈黄色固体的标题产物。
(v)5-[[(叔丁氧基)羰基](苯基)氨基]-1-[(2-氯苯基)甲基]-1H-吡唑-3-甲酸甲酯：向50-mL圆底烧瓶中放入甲苯(20mL)中的1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(苯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(800mg，2.25mmol，1.00当量)和4-二甲基氨基吡啶(548mg，4.49mmol，2.00当量)的溶液。这之后在室温下分部分地添加二碳酸二叔丁酯(980mg，4.49mmol，2.00当量)。将所得溶液在油浴中加热至回流持续1晚。将所得溶液用200mL的EtOAc稀释，用2x100mL的盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物施加到用EtOAc/石油醚(1:3)的硅胶柱上。这形成1.0g(101％)呈无色油状物的标题产物。
(vi)2-[(5-[[(叔丁氧基)羰基](苯基)氨基]-1-[(2-氯苯基)甲基]-1H-吡唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙酸类似于如实例1的步骤ii-iv中所述的制备。这形成200mg的黄色油状物。
(vii)2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(苯基氨基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸：向25-mL圆底烧瓶中放入DCM(10mL)中的2-[(5-[[(叔丁氧基)羰基](苯基)氨基]-1-[(2-氯苯基)甲基]-1H-吡唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙酸(200g，400.01mmol，1.00当量)的溶液。这之后在室温下伴随搅拌逐滴添加三氟乙酸(5mL)。将所得溶液在室温下搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物(150mg)通过Prep-HPLC用以下条件(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))纯化：柱，SunFire C18OBD Prep柱，0.1nM，5uM，19mm x 150mm；流动相；水(0.1％TFA)和ACN(在6min内61.0％ACN高达74.0％)；检测器，UV 254nm)。这形成19.2mg呈白色固体的标题产物。1H-NMR(300MHz,MeOD)δ1.50(6H,s),4.48(2H,s),5.34(2H,d),6.18(1H,s),6.68–6.95(4H,m),7.11–7.30(4H,m),7.33–7.43(1H,m)。
实例76：2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-苯氧基-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸。
(i)1-[(2-氯苯基)甲基]-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸乙酯：向250-mL圆底烧瓶中放入EtOH(120mL)中的[(2-氯苯基)甲基]二盐酸肼(4g，17.54mmol，1.00当量)的溶液。添加2-氧代丁二酸1,4-二乙酯(0mg，1.30当量)。将所得溶液加热至回流过夜，然后在真空下浓缩。将残余物施加到用EtOAc/石油醚(1:20～1:5)的硅胶柱上。这形成2.8g(57％)呈黄色浆料的标题产物。
(ii)1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(2-硝基苯氧基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯：向100-mL圆底烧瓶中放入DMF(20mL)中的1-[(2-氯苯基)甲基]-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2.8g，9.97mmol，1.00当量)、1-氟-2-硝基苯(2.8g，19.84mmol，2.00当量)、K2CO3(2.7g，19.57mmol，2.00当量)。将所得溶液在油浴中在90℃下搅拌过夜。将所得溶液用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。将残余物施加到用EtOAc/石油醚(1:50-1:10)的硅胶柱上。这形成0.8g(20％)呈黄色油状物的标题产物。
(iii)5-(2-氨基苯氧基)-1-[(2-氯苯基)甲基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯：向50-mL圆底烧瓶中放入AcOH/H2O(3:1)(8mL)中的1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(2-硝基苯氧基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(800mg，1.99mmol，1.00当量)的溶液。添加Zn(600mg，9.38mmol，5.00当量)。将所得混合物在油浴中在60℃下搅拌3h。将固体通过过滤除去。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到用EtOAc/石油醚(1:30～1:5)的硅胶柱上。这形成540mg(73％)呈黄色固体的标题产物。
(iv)1-[(2-氯苯基)甲基]-5-苯氧基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯：向50-mL圆底烧瓶中放入THF(15mL)中的5-(2-氨基苯氧基)-1-[(2-氯苯基)甲基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(540mg，1.45mmol，1.00当量)的溶液。添加亚硝酸叔丁酯(450mg，4.36mmol，3.00当量)。将溶液在60℃下搅拌30min。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过Prep-TLC纯化(EtOAc:PE＝1:3)。这形成220mg(42％)呈固体的标题产物。
(v)2-([1-[(2-氯苯基)甲基]-5-苯氧基-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸类似于如实例1的步骤ii-iv中所述的制备。这形成17mg的白色固体。1H-NMR(CD3OD,ppm):δ(300MHz,MeOD)1.46(6H,s),4.44(2H,s),5.35(2H,s),5.78(1H,s),6.90–7.00(1H,m),7.06–7.46(8H,m)。
实例77：2-([5-苄基-1-[(2-氯苯基)甲基]-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸。
(i)2,4-二氧代-5-苯基戊酸乙酯：向100-mL圆底烧瓶中放入THF(25mL)中的1-苯基乙-1-酮(1g，8.32mmol，1.00当量)的溶液。这之后在0℃下在30min内分部分地添加NaH(269mg，11.21mmol，1.50当量)。向其中添加草酸二乙酯(1.64g，11.22mmol，1.50当量)。将所得溶液在室温下搅拌1h。将反应混合物用水/冰浴冷却至0℃。然后将反应通过添加20mL的水淬灭。将所得溶液用3x50mL的EtOAc萃取，并且将有机层合并并经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物施加到用EtOAc/石油醚(1:40)的硅胶柱上。这形成700mg(36％)呈黄色液体的标题产物。
(ii)2-([5-苄基-1-[(2-氯苯基)甲基]-1H-吡唑-3-基]甲氧基)-2-甲基丙酸类似于如实例51的步骤iii-iv中所述的制备。这形成21mg呈白色固体的产物。1H-NMR(300MHz,MeOD):δ1.48(6H,s),3.92(2H,s),4.50(2H,s),5.32(2H,s),6.23(1H,s),6.42–6.52(1H,m),7.07–7.30(7H,m),7.39(1H,dd)。
实例78：这个实例有意留空。
实例79：2-[[1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-羟基苯基)吡唑-3-基]甲氧基]-2-甲基-丙酸。
(i)2-[[1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-羟基苯基)吡唑-3-基]甲氧基]-2-甲基-丙酸：将乙酸和浓HCl的混合物(8mL)(3:1，v/v)中的2-[[5-(3-苄氧基苯基)-1-[(2-氯苯基)甲基]吡唑-3-基]甲氧基]-2-甲基-丙酸甲酯的溶液在90℃下加热6h。在这个时期结束时，将反应混合物蒸发至干，并且将残余物使用DCM中的MeOH的0-20％梯度在SiO2上层析，以提供标题产物。1HNMR(CDCl3):δ1.55(s,6H),4.61(s,2H),5.40(s,2H),6.38(s,1H),6.74-6.83(m,4H),7.18-7.35(m,4H)。
实例80：2-[[1-[(2-氯苯基)甲基]-5-[3-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基]吡唑-3-基]甲氧基]-2-甲基-丙酸。
(i)2-[[1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-羟基苯基)吡唑-3-基]甲氧基]-2-甲基-丙酸甲酯：向MeOH中的2-[[1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-羟基苯基)吡唑-3-基]甲氧基]-2-甲基-丙酸(实例79)的溶液中添加4滴浓H2SO4，并且将溶液回流16h。将产物蒸发至干，并且将残余物使用DCM中的MeOH的0-25％梯度在SiO2上层析，以提供标题产物。
(ii)2-[[1-[(2-氯苯基)甲基]-5-[3-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基]吡唑-3-基]甲氧基]-2-甲基-丙酸甲酯。在室温下，向DMF中的2-[[1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-羟基苯基)吡唑-3-基]甲氧基]-2-甲基-丙酸甲酯(0.170g，0.410mmol)的溶液中添加氧杂环丁烷-3-基甲基4-甲基苯磺酸酯(0.149g，0.615mmol)和K2CO3(0.113g，0.820mmol)。将混合物在60℃下加热16h。将反应混合物冷却至室温，添加水，并且将混合物用EtOAc(20mLx2)萃取。将合并的有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。使用己烷中的EtOAc的0-100％梯度，将残余物在SiO2上层析，以提供标题产物。1HNMR(CDCl3):δ1.54(s,6H),3.33-3.36(m,1H),3.77(s,3H),3.97(d,2H),4.30(t,2H),4.56(s,2H),4.84(t,2H),5.40(s,2H),6.53(s,1H),6.77-6.90(m,4H),7.19-7.37(m,4H)。
(iii)2-[[1-[(2-氯苯基)甲基]-5-[3-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基]吡唑-3-基]甲氧基]-2-甲基-丙酸类似于如实例1的步骤iv中所述的制备，产生标题产物(20mg)。1HNMR(CDCl3):δ1.55(s,6H),3.34-3.74(m,1H),3.98(d,2H),4.49(t,2H),4.63(s,2H),4.83(t,2H),5.43(s,2H),6.44(s,1H),6.76-6.93(m,4H),7.20-7.37(m,4H)。
实例81：2-[[1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)吡唑-3-基]甲氧基]-2-甲基-N-甲基磺酰基-丙酰胺。
在室温下，向CH3CN中的实例14(2-[[1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)吡唑-3-基]甲氧基]-2-甲基-丙酸)(0.08g，0.192mmol)的溶液中添加CDI(0.047g，0.288mmol)和甲磺酰胺(0.022g，0.23mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。将溶剂蒸发，并且将残余物使用DCM中的MeOH的0-20％梯度在SiO2上层析，以提供标题产物。1HNMR(CDCl3):δ1.55(s,6H),3.21(s,3H),3.67(s,3H),4.58(s,2H),5.48(s,2H),6.36(s,1H),6.75-6.92(m,4H),7.18-7.35(m,4H)。
实例82：甲基2-[[1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)吡唑-3-基]甲氧基]-2-甲基-丙酸酯类似于如实例1中所述的制备，省略步骤iv。1HNMR(CDCl3):δ1.54(s,6H),3.65(s,3H),3.77(s,3H),4.56(s,2H),5.37(s,2H),6.53(s,1H),6.71-6.78(m,2H),6.85-6.90(m 2H),7.10-7.13(m,1H),7.21-7.27(m,2H),7.51-7.53(m1H)。
生物活性测定
以下是可以用于以类似于之前针对MCT1和MCT4所报道的方式评价具有化学式(I)的化合物的生物学功效且本领域技术人员已知的测定。参见例如，Murray,C.M.等人,“Monocarboxylate transporter MCT1is a target for immunosuppression,”Naturechemical biology 1[“单羧酸转运蛋白MCT1是免疫抑制的靶标””，自然化学生物学1],371-376(2005)；和Ovens,M.J.等人,“AR-C155858is a potent inhibitor ofmonocarboxylate transporters MCT1and MCT2that binds to an intracellular siteinvolving transmembrane helices 7-10,”The Biochemical Journal 425[“AR-C155858是单羧酸转运蛋白MCT1和MCT2的有效抑制剂，其结合至涉及跨膜螺旋7-10的细胞内位点”，生物化学杂志425],523-530,(2010)。
测定1：表达MCT4的MDA-MB-453乳腺癌细胞中的乳酸转运。
MCT4可以在不表达天然MCT1或MCT4的MDA-MB-453乳腺癌细胞中稳定表达。MCT4活性能以类似于之前针对MCT1和MCT4所报道的方式使用pH敏感性荧光染料2′,7′-双-(羧乙基)-5(6)-羧基荧光素(BCECF)通过监测伴随乳酸/质子同向转运的细胞内pH变化来评估。以下是用于测定具有化学式(I)的化合物的MCT4活性的示例性程序。
制备装载BCECF的细胞：
将细胞(约7×106)胰蛋白酶消化(0.05％胰蛋白酶-EDTA)，沉淀(300g，5min)，并且重悬于1mL台氏液(Tyrode's Solution，pH 7.4)(119mM NaCl、5mM KCl、25mM HEPES(pH7.4)、2mM CaCl2、2mM MgCl2、6g/L葡萄糖)中。添加10μL的BCECF-AM酯(美国生命技术公司(Life Technologies))的30mM DMSO储备液，并且将细胞在37℃下孵育5min。将细胞沉淀(300g，5min)，用1mL台氏液(pH 7.4)洗涤一次，再次沉淀(300g，5min)，并且重悬于1mL台氏液(pH 7.4)中。
乳酸转运测定：
在石英1.0mL比色杯(珀金埃尔默公司(PerkinElmer)，B0631116)中，将2.5μL装载BCECF的细胞连同10μL DMSO或DMSO中的100×化合物添加到937.5μL的台氏液中。在使用滤光轮(FL Winlab程序：Fast Filter；激发490/440；发射535)获得双激发波长的PerkinElmer LS55荧光光谱仪上进行荧光测量。在建立基线BCECF荧光(大约10-20s)后，向比色杯中添加50μL的1M L-乳酸钠(西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich))(终浓度：50mM)并快速混合。BCECF荧光(490/440比率)的时间依赖性减少可以拟合至指数衰减曲线(PrismGraphPad)，以确定乳酸盐转运速率。
测定2：NCI-H358肺腺癌细胞中MCT4介导的乳酸转运。
NCI-H358肺腺癌细胞可以用于测量具有高天然水平的MCT4和低水平的MCT1的细胞中的MCT4活性，并且是本领域技术人员已知的。装载BCECF的细胞的制备和乳酸转运活性可以如针对测定1所述的进行确定。
测定3：MDA-MB-231乳腺癌细胞中MCT4介导的乳酸转运。
MDA-MB-231乳腺癌细胞可以用于测量具有高天然水平的MCT4和低水平的MCT1的细胞中的MCT4活性，并且是本领域技术人员已知的。装载BCECF的细胞的制备和乳酸转运活性可以如针对测定1所述的进行确定。
测定4：BT20乳腺癌细胞中MCT1介导的乳酸转运。
MCT1活性可以使用表达高天然水平的MCT1但不表达MCT4并且是本领域技术人员已知的BT-20乳腺癌细胞来测量。装载BCECF的细胞的制备如针对测定1所述。乳酸转运测定如针对测定1所述，不同之处在于添加10mM L-乳酸(而不是50mM)。
以上测定的结果在下表2-3中给出。可以看出，本文所披露的大多数化合物相对于MCT1对MCT4具选择性。
表2.
表3.
代谢稳定性分析
以下是可以用于评价具有化学式(I)的化合物在人或小鼠微粒体中的代谢稳定性的测定。
1.母液：200μL的200mM磷酸盐缓冲液、106μL的超纯水、40μL的50mM MgCl2和10μL的20mg/mL肝微粒体(人或小鼠)。
2.如下进行两个分开的实验：a)用NADPH：将10μL的20mg/mL肝微粒体和40μL的10mM NADPH添加到孵育物中。微粒体和NADPH的终浓度分别是0.5mg/mL和1mM。b)不用NADPH：将10μL的20mg/mL肝微粒体和40μL的超纯水添加到孵育物中。微粒体的终浓度是0.5mg/mL。
3.通过添加4μL的200μM对照化合物或测试化合物溶液使反应开始。在这项研究中，维拉帕米被用作阳性对照。测试化合物或对照化合物的终浓度是2μM。
4.在0、15、30、45和60min从反应溶液中取出50μL的等分试样。通过添加4倍体积的冷乙腈与IS(100nM阿普唑仑、200nM拉贝洛尔和2μM酮洛芬)使反应停止。将样品在3,220g下离心40分钟。将90μL上清液的等分试样与90μL的超纯水混合，并且然后用于LC-MS/MS分析。
5.数据分析。使用Microsoft Excel进行所有的计算。从提取的离子色谱图确定峰面积。斜率值k通过母体药物的剩余百分比与孵育时间曲线的自然对数的线性回归来确定。体外半衰期(体外t1/2)由斜率值确定：体外t1/2＝-(0.693)/k。
以上测定的结果在下表4中给出
表4.
其他实施例
提供以上列出的详细说明以帮助本领域技术人员实践本披露。然而，本文描述和要求保护的披露不限于本文披露的特定实施例的范围，因为这些实施例旨在作为本披露几个方面的说明。任何等效实施例都旨在处于本披露的范围之内。事实上，除了本文示出并描述的那些之外，本披露的各种修改从前述说明书对于本领域技术人员来说也将变得清楚，这并不偏离本发明发现的精神或范围。这样的修改也旨在落入所附权利要求书的范围内。

Claims (62)

1.一种具有结构式I的化合物
或其盐，其中：
A1、A2和A3独立地选自N和C，其中A1、A2和A3中的至少一个是N；
L选自键和亚甲基；
W选自
R4和R5独立地选自H和C1-C6烷基，其中R4和R5一起包含不多于6个碳；
X选自烯基、烯基氨基、烷基、氨基烯基、氨基烷基和H，其中的任一个可以任选地被一至三个R1基团取代，每个基团独立地选自烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基氨基、氨基、酰胺基、磺酰胺基、卤基、氰基、羟基、环烷基、芳基、杂芳基；
Y选自烯基、烯基氨基、烷基、氨基烯基、氨基烷基、芳基、环烷基和杂芳基，其中的任一个可以任选地被一至三个R2基团取代，每个基团独立地选自烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、烷基氨基、氨基、酰胺基、磺酰胺基、卤基、氰基、羟基、环烷基、芳基和杂芳基，其中
当X不是H时，X和Y与它们所附接的原子一起可以形成芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环，其中的任一个可以任选地被一至三个R7基团取代，每个基团独立地选自烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基氨基、氨基、酰胺基、磺酰胺基、卤基、氰基、羟基、环烷基、芳基和杂芳基；并且
Z选自芳基和杂芳基，其中的任一个可以任选地被一至三个R3基团取代，每个基团独立地选自烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基氨基、氨基、酰胺基、磺酰胺基、卤基、氰基、羟基、环烷基、芳基和杂芳基。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中
A1和A2是C；并且
A3是N。
3.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中X是氢。
4.如权利要求3所述的化合物或其盐，其中
W选自 并且
R4和R5独立地选自H和烷基，其中R4和R5一起具有不多于6个碳。
5.如权利要求4所述的化合物或其盐，其中Z选自苯基和吡啶基，其中的任一个可以任选地被一至三个R3基团取代，每个基团独立地选自烯基、烷氧基、烷基、烷基氨基、芳基、卤基、杂芳基和卤代烷基。
6.如权利要求4或5中任一项所述的化合物或其盐，其中Y选自芳基和杂芳基，其中的任一个可以任选地被一至三个R2基团取代，每个基团独立地选自烯基、烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、卤代烷氧基、烷基、芳基、卤基、杂芳基和卤代烷基。
7.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有结构式II：
或其盐，其中：
L选自键和亚甲基；
W选自
R4和R5独立地选自H和C1-C6烷基，其中R4和R5一起包含不多于6个碳并且其中R4和R5中的至少一个是C1-C6烷基；
Y选自芳基和杂芳基，其中的任一个可以任选地被一至三个R2基团取代，每个基团独立地选自烯基、烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、卤代烷氧基、烷基、芳基、卤基、杂芳基和卤代烷基；
Z选自芳基和杂芳基，其中的任一个可以任选地被一至三个R3基团取代，每个基团独立地选自烯基、烷氧基、烷基、烷基氨基、芳基、卤基、杂芳基和卤代烷基。
8.如权利要求7所述的化合物或其盐，其中Z选自苯基和吡啶基，其中的任一个可以任选地被一至三个R3基团取代，每个基团独立地选自烯基、烷氧基、烷基、烷基氨基、芳基、卤基、杂芳基和卤代烷基。
9.如权利要求7或8中任一项所述的化合物或其盐，其中Y选自苯基、噻吩基和噻唑基，其中的任一个可以任选地被一至三个R2基团取代，每个基团独立地选自烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、卤代烷氧基、烷基、卤基和卤代烷基。
10.如权利要求9所述的化合物或其盐，其中R4和R5选自以下组合：
R4和R5各自是甲基；
R4和R5各自是乙基；以及
R4是甲基并且R5是乙基。
11.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有结构式III：
或其盐，其中：
L选自键和亚甲基；
R4和R5独立地选自H和C1-C6烷基，其中R4和R5一起包含不多于6个碳并且其中R4和R5中的至少一个是C1-C6烷基；
R6选自H和甲基；
Y选自芳基和杂芳基，其中的任一个可以任选地被一至三个R2基团取代，每个基团独立地选自烯基、烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、卤代烷氧基、烷基、芳基、卤基、杂芳基和卤代烷基；并且
Z选自苯基和吡啶基，其中的任一个可以任选地被一至三个R3基团取代，每个基团独立地选自烯基、烷氧基、烷基、烷基氨基、芳基、卤基、杂芳基和卤代烷基。
12.如权利要求11所述的化合物或其盐，其中：
Y选自芳基和杂芳基，其中的任一个可以任选地被一至三个R2基团取代，每个基团独立地选自烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、卤代烷氧基、烷基、卤基和卤代烷基；并且
Z选自苯基和吡啶基，其中的任一个可以任选地被一至三个R3基团取代，每个基团独立地选自烷氧基、烷基、烷基氨基、卤基和卤代烷基。
13.如权利要求12所述的化合物或其盐，其中Y选自苯基、噻吩基和噻唑基，其中的任一个可以任选地被一至三个R2基团取代，每个基团独立地选自烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、卤代烷氧基、烷基、卤基和卤代烷基。
14.如权利要求13所述的化合物或其盐，其中R4和R5选自以下组合：
R4和R5各自是甲基；
R4和R5各自是乙基；以及
R4是甲基并且R5是乙基。
15.如权利要求14所述的化合物或其盐，其中：
Y是被选自烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、卤代烷氧基、烷基、卤基和卤代烷基的R2基团取代的苯基；并且
Z是被一个或两个选自烷氧基、烷基、烷基氨基、卤基和卤代烷基的R3基团取代的苯基。
16.如权利要求15所述的化合物或其盐，其中Y被选自烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基和卤代烷氧基的R2基团间位取代。
17.如权利要求16所述的化合物或其盐，其中Y被选自甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环丙基甲氧基、环丁基甲氧基和环戊基甲氧基的R2基团间位取代。
18.如权利要求15-17中任一项所述的化合物或其盐，其中Z被选自烷氧基、烷基、烷基氨基、卤基和卤代烷基的R3基团邻位取代。
19.如权利要求18所述的化合物或其盐，其中Z被卤基邻位取代。
20.如权利要求19所述的化合物或其盐，其中Z被氯邻位取代。
21.如权利要求15-20中任一项所述的化合物或其盐，其中R6是H。
22.如权利要求14所述的化合物或其盐，其中：
Y是被选自烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、卤代烷氧基、烷基、卤基和卤代烷基的R2基团取代的噻吩基；并且
Z是被一个或两个选自烷氧基、烷基、烷基氨基、卤基和卤代烷基的R3基团取代的苯基。
23.如权利要求22所述的化合物或其盐，其中Y被选自烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基和卤代烷氧基的R2基团取代。
24.如权利要求23所述的化合物或其盐，其中Y被选自甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环丙基甲氧基、环丁基甲氧基和环戊基甲氧基的R2基团间位取代。
25.如权利要求22-24中任一项所述的化合物或其盐，其中Z被选自烷氧基、烷基、烷基氨基、卤基和卤代烷基的R3基团邻位取代。
26.如权利要求25所述的化合物或其盐，其中Z被卤基邻位取代。
27.如权利要求26所述的化合物或其盐，其中Z被氯邻位取代。
28.如权利要求22-27中任一项所述的化合物或其盐，其中R6是H。
29.如权利要求14所述的化合物或其盐，其中：
Y是被一个选自烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基、卤代烷氧基、烷基、卤基和卤代烷基的R2基团取代的噻唑基；并且
Z是被一个或两个选自烷氧基、烷基、烷基氨基、卤基和卤代烷基的R3基团取代的苯基。
30.如权利要求29所述的化合物或其盐，其中Y被一个选自烷氧基、环烷氧基、环烷基甲氧基和卤代烷氧基的R2基团取代。
31.如权利要求30所述的化合物或其盐，其中Y被选自甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环丙基甲氧基、环丁基甲氧基和环戊基甲氧基的R2基团间位取代。
32.如权利要求29-31中任一项所述的化合物或其盐，其中Z被一个选自烷氧基、烷基、烷基氨基、卤基和卤代烷基的R3基团邻位取代。
33.如权利要求32所述的化合物或其盐，其中Z被一个卤基邻位取代。
34.如权利要求33所述的化合物或其盐，其中Z被一个氯邻位取代。
35.如权利要求29-34中任一项所述的化合物或其盐，其中R6是H。
36.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中该化合物选自：
37.一种如权利要求1-36中任一项所述的化合物的分离的对映异构体。
38.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。
39.一种用于抑制生物样品中的单羧酸转运蛋白MCT4或其突变体的活性的方法，该方法包括使所述生物样品与如权利要求1所述的化合物或其盐接触的步骤。
40.一种用于抑制患者体内的单羧酸转运蛋白MCT4或其突变体的活性的方法，该方法包括向该患者给予如权利要求1所述的化合物或其盐的步骤。
41.一种用于相对于单羧酸转运蛋白MCT1或其突变体选择性地抑制患者体内的单羧酸转运蛋白MCT4或其突变体的活性的方法，该方法包括向该患者给予如权利要求1所述的化合物或其盐的步骤。
42.如权利要求41所述的方法，其中相对于MCT1，对MCT4的抑制具至少100倍的选择性。
43.一种用于治疗对其有需要的受试者的单羧酸转运蛋白MCT4介导的障碍的方法，该方法包括向所述患者给予如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
44.如权利要求43所述的方法，其中该受试者是人。
45.如权利要求43所述的方法，其中该单羧酸转运蛋白MCT4介导的障碍选自炎性障碍和增殖性障碍。
46.如权利要求43所述的方法，其中该单羧酸转运蛋白MCT4介导的障碍是增殖性障碍。
47.如权利要求46所述的方法，其中该增殖性障碍是癌症。
48.如权利要求47所述的方法，其中该癌症选自腺癌、成人T细胞白血病/淋巴瘤、膀胱癌、母细胞瘤、骨癌、乳腺癌、脑癌、癌、髓样肉瘤、宫颈癌、结直肠癌、食管癌、胃肠癌、多形性成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、胆囊癌、胃癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肠癌、肾癌、喉癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、间皮瘤、多发性骨髓瘤、眼癌、视神经肿瘤、口腔癌、卵巢癌、垂体瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、胰腺癌、咽癌、肾细胞癌、直肠癌、肉瘤、皮肤癌、脊柱肿瘤、小肠癌、胃癌、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、甲状腺癌、咽喉癌、泌尿生殖道癌、尿路上皮癌、子宫癌、阴道癌和威尔姆氏瘤。
49.如权利要求43所述的方法，其中该单羧酸转运蛋白MCT4介导的障碍是炎性障碍。
50.如权利要求49所述的方法，其中该炎性障碍选自克罗恩病、溃疡性结肠炎、特发性肺纤维化、肌营养不良、类风湿性关节炎和系统性硬化症(硬皮病)。
51.一种治疗对其有需要的受试者的单羧酸转运蛋白MCT4介导的障碍的方法，该方法包括顺序给予或共给予如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐和另一种治疗剂。
52.如权利要求51所述的方法，其中该治疗剂是蛋白激酶抑制剂。
53.如权利要求52所述的方法，其中该蛋白激酶抑制剂选自极光激酶B、EGFR、PLK-1、CDK抑制剂。
54.如权利要求51所述的方法，其中该治疗剂选自抗代谢药、bcr-abl抑制剂、DNA损伤剂、EGFR抑制剂、微管稳定化抑制剂、有丝分裂停滞抑制剂、S期抑制剂和紫杉烷。
55.如权利要求54所述的方法，其中该治疗剂是选自烷基化剂、蒽环霉素、抗代谢剂、交联剂、DNA复制抑制剂、嵌入剂、微管干扰剂、PARP抑制剂、拟辐射剂、放射增敏剂、链断裂剂和拓扑异构酶II抑制剂的DNA损伤剂。
56.如权利要求51所述的方法，其中该治疗剂选自氨鲁米特、安吖啶、阿那曲唑、天冬酰胺酶、巴拉塞替、卡介苗、比卡鲁胺、博来霉素、布舍瑞林、白消安、喜树碱、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、氯喹、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸盐、秋水仙碱、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、道诺霉素、去甲氧绿胶酶素、二氯乙酸盐、双烯雌酚、己烯雌酚、多西他赛、阿霉素、表阿霉素、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、非格司亭、氟达拉滨、氟氢可的松、氟尿嘧啶、氟甲睾酮、氟他胺、吉西他滨、染料木素、戈舍瑞林、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、干扰素、伊立替康、依立替康、来曲唑、亚叶酸、亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、氯尼达明、氮芥、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、美司钠、二甲双胍、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、尼鲁米特、诺考达唑、奥拉帕尼、奥曲肽、奥沙利铂、紫杉醇、氨羟二磷酸二钠、喷司他丁、哌立福辛、普卡霉素、卟菲尔钠、丙卡巴肼、雷替曲塞、利妥昔单抗、索拉非尼、链脲霉素、舒尼替尼、苏拉明、三苯氧胺、替莫唑胺、替西罗莫司、替尼泊苷、睾酮、硫鸟嘌呤、噻替派、二氯二茂钛、拓扑替康、曲妥单抗、维甲酸、长春花碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨。
57.如权利要求47所述的方法，其中该方法进一步包括施用癌症治疗的非化学方法。
58.如权利要求47所述的方法，其中该方法进一步包括施用放射疗法。
59.如权利要求47所述的方法，其中该方法进一步包括施用手术、热消融、聚焦超声疗法、冷冻疗法或其任何组合。
60.一种用于在人类疗法中使用的如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
61.一种用于在治疗单羧酸转运蛋白MCT4介导的障碍中使用的如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
62.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐用于生产治疗单羧酸转运蛋白MCT4介导的障碍的药物的用途。
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