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CN107596385A - 一种肿瘤靶向性且环境pH刺激响应型药物控释纳米载体及其制备方法 - Google Patents

一种肿瘤靶向性且环境pH刺激响应型药物控释纳米载体及其制备方法 Download PDF

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CN107596385A
CN107596385A CN201710884400.7A CN201710884400A CN107596385A CN 107596385 A CN107596385 A CN 107596385A CN 201710884400 A CN201710884400 A CN 201710884400A CN 107596385 A CN107596385 A CN 107596385A
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pamam
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tumor
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CN201710884400.7A
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Inventor
徐文瑨
杨佳
朱妍
肖金玲
宗琦
段天顺
冯锦川
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Wuhan University of Technology WUT
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Wuhan University of Technology WUT
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Abstract

本发明公开了一种肿瘤靶向性且环境pH刺激响应型药物控释纳米载体及其制备方法。以树枝状大分子纳米高分子材料聚酰胺‑胺PAMAM做为结构的主体，连接两亲性嵌段共聚物甲氧基聚乙二醇（PEG）‑聚天冬酸（PLA），阿霉素（DOX）共价缀合到两亲性嵌段共聚物臂的疏水性片段（即，PLA），并通过pH敏感的腙键连接，使得体系具有在体内智能释药的特点，能够通过体内pH值来控制药物的释放。再通过亲水PEG链段连接F3多肽核仁蛋白靶向配体，在肿瘤特异性摄取和核定位中来实现体系的肿瘤靶向性。本发明具有潜在临床应用价值。并为其他种类的恶性肿瘤细胞的治疗提供强有力的技术支持。

Description

一种肿瘤靶向性且环境pH刺激响应型药物控释纳米载体及其 制备方法
技术领域
本发明涉及一种肿瘤靶向性且环境PH刺激响应型药物控释纳米载体、制备方法，属于生物高分子材料与纳米技术领域。
背景技术
癌症的治疗长期以来一直是医学领域试图攻克的难题。癌症治疗方法的主要缺点在于：药物或治疗手段对癌细胞的靶向性不高，不能区分癌细胞和正常细胞，特别是化疗及一些蛋白质药物具有很高的细胞毒性，在治疗的同时也对正常机体造成很大损伤。而新型的基因治疗由于核酸在体内容易被酶解或病毒载体毒性等，在实际应用中也存在问题。开发更加有效和安全的肿瘤治疗方法具有十分重要的意义。
近年来，随着纳米技术的发展以及其向医学领域的不断渗透，纳米技术与肿瘤靶向给药技术的结合逐渐成为研究的一大热点。提高治疗的靶向性与具有和生物分子相匹配尺寸的纳米材料结合，在人体环境中可以便利地运输，为癌症的检测和改进癌症治疗效果提供了有效途径。以纳米材料作为药物或基因传输载体的纳米医学新领域发展也十分迅速。因此，靶向给药系统在提高化疗药物疗效的同时，可以大幅度减低患者发生副作用的风险。此外，纳米给药系统还具有改善药物水溶性和稳定性、增强药物疗效、降低药物毒性、延缓释放、降低体内消除速度、改变药物在体内的分布等优点，因而设计和构建一种肿瘤靶向性且能够控制释放的复合纳米药物是当今医学技术研究中的热点与难点。
发明内容
为了解决现有技术存在的问题，本发明的目的是提供一种肿瘤靶向性且环境PH刺激响应型药物控释纳米载体，该纳米载体不仅有肿瘤靶向给药系统非侵入性治疗肿瘤的优势，而且还兼具纳米给药技术改善药物水溶性和稳定性、延缓释放、降低体内消除速度、改变药物在体内的分布等优点。
本发明的另一目的是提供上述纳米载体的制备方法。
这两个方面的技术方案具体如下文所述：
本发明公开的第一方面是提供一种肿瘤靶向性且环境pH刺激响应型药物控释纳米载体PAMAM-P(LA-Hyd-DOX)-b-PEG-OCH3/F3，由两亲性嵌段共聚物PBLA-b-PEG-OCH3连接聚酰胺-胺(PAMAM)树枝状大分子组成PAMAM-PBLA-b-PEG-OCH3，两亲性嵌段共聚物具有核-壳型结构，其在水溶液中自主装形成聚合物胶束，亲水嵌段形成胶束外壳，疏水嵌段形成胶束内核，聚酰胺-胺(PAMAM)树枝状大分子被载于胶束内核中，通过pH敏感的腙键共价连接癌症药物DOX药物到聚酰胺-胺(PAMAM)树枝状大分子体系里面，肿瘤细胞表面高度表达的受体的配位基F3多肽结合在聚酰胺-胺(PAMAM)树枝状大分子表面；其两亲性嵌段共聚物通过在水中自组装形成单分子胶束。
本发明公开的第二方面是提供一种肿瘤靶向性且环境pH刺激响应型药物控释纳米载体PAMAM-P(LA-Hyd-DOX)-b-PEG-OCH3/F3的制备方法，包括以下步骤：
1）树枝状纳米前药的制备
A、两亲性嵌段共聚物(PBLA-b-PEG-OCH3)合成: 取80mg -100mg BLA- NCA溶于6mL室温下的无水DMF溶液中，随后将100mg-200mg含甲氧基的PEG-NH2、MPEG-NH2、MAL-PEG-NH2中的任意一种加入该溶液中，倒入0 OC的乙醚中分离沉淀；该沉淀物通过过滤收集，洗涤，最终在真空下干燥；
B、基于树枝状大分子PAMAM的多功能肿瘤靶向纳米递释系统：1mol PAMAM-COOH与1molPBLA-B-PEG-Mal和1mol PBLA-b-PEG-OCH3以及投入与COOH等量的DCC和NHS在100mL无水DMF中反应，该反应混合物在室温下搅拌12小时；该产品PAMAM-PBLA-b-PEG-OCH3/MAL，使用纤维素透析膜透析DMF，48小时；随后，将溶液加入到冷乙醚，收集沉淀物作为产物，将其在真空下干燥；
C、PAMAM-P(LA-Hyd-DOX)-b-PEG-OCH3制备：1.77g，0.02mol PAMAM -PBLA–b -PEG-OCH3/MAL在干燥的DMF中加入200μL无水肼反应，此后，进行透析48小时，然后冷冻干燥；即得到PAMAM-P（LA-hydrazide）-b-PEG-OCH3/MAL，然后将上一步得到的产物PAMAM-P（LA-hydrazide）-b-PEG-OCH3其溶于新鲜蒸馏干燥的DMF，以及加入过量的DOX；将混合物在室温下搅拌24小时获得PAMAM-P（LA-HYD-DOX）-b-PEG-OCH 3/MAL，通过DI水渗析纯化48小时；
D、PAMAM-P(LA-Hyd-DOX)-b-PEG-OCH3/F3的制备：3mol F3多肽加入到10mL 1molPAMAM-P（LA-HYD-DOX）-b-PEG-CH3/MAL水溶液中，搅拌2小时收集得到的产物通过DI水渗析纯化48小时；
2）超支化纳米胶束的制备制备：PAMAM-P（LA-HYD-DOX）-b-PEG-OCH3/F3共聚物溶解在DI水，透析96小时，随后冷冻干燥，获得PAMAM-P(LA-Hyd-DOX) -b-PEG-OCH3/F3胶束。
本发明可以通过调控体系中亲水（聚乙二醇，PEG）和疏水嵌段（聚天冬氨酸，PLA）的比例来灵活控制纳米胶束的大小并保证其良好的稳定性；又通过树枝状结构将该体系中聚天冬氨酸嵌段部分含有多个重复单元，从而提高体系的载药量。
本发明公开的第三方面是提供一种肿瘤靶向性且环境pH刺激响应型药物控释纳米载体PAMAM-P(LA-Hyd-DOX)-b-PEG-OCH3/F3在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
本发明的有益效果在于：
本发明的作用是一种环境pH刺激响应型释药并且具有靶向给药系统的纳米药物载体，该纳米载体不仅有肿瘤靶向给药系统非侵入性治疗肿瘤的优势，而且还兼具纳米给药技术改善药物水溶性和稳定性、延缓释放、降低体内消除速度、改变药物在体内的分布等优点。使给药载体顺利通过血液屏障，靶向到特定细胞，进而深入靶向到细胞器，提高化疗药物疗效的同时大幅度减低患者发生副作用的风险，更好地完成抗肿瘤药物的肿瘤靶向递送。发明该纳米药物目的在于利用“靶向性”解决肿瘤的治疗，并肿瘤部位递送的同时实现体内智能释药。
（1）提高生物相容性。选用天冬氨酸首先考虑到生物安全性问题。该材料对生物体及其器官、组织、细胞、分子、基因等不同层面不会产生的相应毒理效应及排异反应，使用聚天冬氨酸为嵌段共聚物的疏水链，是因为聚天冬氨酸有着结构决定的良好的生物降解性，聚天冬氨酸的分子间通过肽键连接，与蛋白质的连接方式类似，这就意味着聚天冬氨酸会有类似于蛋白质的生物降解性，可将抗癌药物，阿霉素（DOX）共价缀合到两亲性嵌段共聚物臂的疏水性片段（即，PLA）并通过的pH不稳定腙连接这使得能够很好的通过体内pH值控制药物的释放。而且其易引入侧链合成单体可同其他氨基酸共聚等特点。
（2）PAMAM(聚酰胺-胺型树枝状高分子)用作理想的纳米级结构单元。其结构空腔，在用作搭载药物时具有稳定性好，无毒，运载效率高的特点，在药物进入肿瘤部位前不易分解，起到更好的靶向转运作用。加上PAMAM树枝状大分子尺寸介于纳米范围可以通过快速生长、孔隙较大的癌细胞的细胞膜，但不会通过正常细胞的细胞膜，因此不会引起免疫反应，便于在人体中的运输或埋植。以PAMAM(聚酰胺-胺型树枝状高分子)为纳米载体合成出两亲性嵌段共聚物的单分子纳米胶束体系。可以通过调控体系中亲水（聚乙二醇，PEG）和疏水嵌段（聚天冬氨酸，PLA）的比例来灵活控制纳米胶束的大小并保证其良好的稳定性；又通过树枝状结构将该体系中聚天冬氨酸嵌段部分含有多个重复单元，从而提高体系的载药量。
（3）F3肽靶向适配体，有助于靶向定位和多功能纳米粒子的滞留肿瘤及其周围环境。F3肽结合至核仁素细胞表面和以核仁依赖性方式被输送到细胞核中。核仁是一种高度保守的核内蛋白即参与核糖体的成熟.它也可作为穿梭蛋白在细胞质和细胞核之间运输的货物。在正常细胞中，核仁驻留在细胞核中，然而，在肿瘤细胞中在细胞表面和细胞核之间穿梭。由于肿瘤细胞膜上其独特的定位，细胞表面核仁素的特异性拮抗剂也成为肿瘤靶向的热点.
（4）阿霉素的共价结合：目前载药纳米体系里的抗癌药物多通过物理包裹的方式，本课题选用共价结合的方法通过pH 敏感的腙键来连接阿霉素，可延长药物在血液中循环时间，并且利用实体瘤对大分子的渗透增强效应，被动靶向蓄积在肿瘤组织；在体系中引入靶向头基F3肽，可使纳米体系主动靶向至肿瘤组织。在进入肿瘤组织后，由于腙键的pH 敏感性，即腙键在肿瘤组织的微酸性环境下可断裂而在正常组织的pH 环境下不会发生断裂的pH敏感性，实现药物的智能控制释放，使药物仅在肿瘤组织才释放；而药物在正常组织与聚合物牢固地结合在一起，不易释放。这样可以在提高药物的生物利用度的同时并大大降低药物对正常组织的毒副作用。
附图说明
图1为两亲性超支化嵌段共聚物的核磁共振（1HNMR）图谱，
图2为动态光散射DLS粒径分析图；
图3为用1%磷钨酸溶液染色的TEM；
图4为药物释放趋势图；
图5为细胞在荧光显微镜下的荧光图片，
左边图为空白实验，右边图为PAMAM-P(LA-Hyd-DOX)-b-PEG-OCH3/F3纳米胶束。
具体实施方式
通过以下详细说明结合附图可以进一步理解本发明的特点和优点。所提供的实施例仅是对本发明方法的说明，而不以任何方式限制本发明揭示的其余内容。
材料与试剂
天冬氨酸-N-羰基环内酰胺（BLA）（安耐吉化学厂家）四氢呋喃，二环己基碳二亚胺(DCC)，N-羟基丁二酰亚胺(NHS)均是由国药生产，PEG(MW5000) 百灵威科技有限公司，PAMAM-COOH和F3肽由SIGMAALDRICH公司提供（www.sigmaaldrich.com）
【实施例1】树枝状纳米前药的制备
（1）两亲性嵌段共聚物(PBLA-b-PEG-OCH3)合成：采用NCA法合成了聚天冬氨酸苄酯与PEG的共聚物，利用L-天冬氨酸苄酯（BLA）与三聚光气反应制备N-羧基-L-天冬氨酸-苄酯-环内酸酐（BLA-NCA）。以甲氧基聚乙二醇胺（MPEG-NH2）为引发剂，引发NCA开环聚合，合成了不同分子量的聚乙二醇－聚天冬氨酸苄酯两亲性嵌段共聚物。
取80 mg-100 mg BLA-NCA溶于6mL在室温下的无水DMF溶液中。随后，将100mg-200mg甲氧基的PEG-NH2（MPEG-NH2）（或MAL-PEG-NH2）加入该溶液中。倒入在0OC的乙醚中分离沉淀。该沉淀物通过过滤收集，洗涤。最终在真空下干燥。
(2)基于树枝状大分子PAMAM的多功能肿瘤靶向纳米递释系统：以PAMAM- COOH与端基为-NH2的两亲性嵌段聚合物发生酰胺反应形成两亲性超支化嵌段共聚物，(PAMAM-PBLA-b-PEG-OCH3)的制备
1 mol PAMAM-COOH与1 mol PBLA-B-PEG-Mal和1molPBLA-b-PEG–O CH3以及的投入1molDCC和1molNHS在100mL无水DMF中反应。该反应混合物在室温下搅拌12小时。该产品PAMAM-PBLA-b-PEG-OCH3/MAL，使用纤维素透析膜透析DMF中48小时。随后，将溶液加入到冷乙醚收集沉淀物作为产物，将其在真空下干燥。
(3)PAMAM-P(LA-Hyd-DOX)-b-PEG-OCH3制备
无水肼与上步反应产物酯基通过亲核取代反应引入联氨基团，最后联氨基团与DOX分子上羧基反应，形成腙键，PAMAM-PBLA-B-PEG-OCH 3/MAL的苄基团转变为酰肼通过1.77gPAMAM-PBLA-b-PEG-OCH3/MAL，在干燥的DMF中加入200μL无水肼反应。此后，进行透析48小时，然后冷冻干燥。PAMAM-P（LA-hydrazide）-b-PEG-OCH3/MAL，然后将其溶于新鲜蒸馏干燥的DMF，以及加入过量的DOX。将混合物在室温下搅拌24小时获得PAMAM-P（LA-HYD-DOX）-b-PEG-OCH 3/MAL，其通过DI水渗析纯化48小时。
（4）PAMAM-P(LA-Hyd-DOX)-b-PEG-OCH3/F3的制备
3molF3多肽加入到1molPAMAM-P（LA-HYD-DOX）-b-PEG-CH3/MAL的水溶液中。该反应搅拌2小时后收集得到的产物通过DI水渗析纯化48小时。
【实施例2】超支化纳米胶束的制备
实施例1获得的高分子前药通过水介质中自组装形成具有核-壳结构纳米胶束可实现进入目标靶位肿瘤组织后，由于腙键的pH敏感性，即腙键在肿瘤组织的微酸性环境下可断裂，而在正常组织的pH环境下不会发生断裂，来实现药物的智能控制释放。
PAMAM-P（LA-HYD-DOX）-b-PEG-OCH3/F3共聚物溶解在DI水。透析96小时，随后冷冻干燥，获得PAMAM-P(LA-Hyd-DOX)-b-PEG-OCH3/F3胶束。
【实施例3】载DOX高分子前药的制备与表征
以PAMAM为大分子载体，制备两亲性高分子前药PAMAM–P (LA-Hyd -DOX)-b-PEG-OCH3/F3，并对反应原料药以及每步反应产物进行核磁共振（1HNMR）表征；（如图1），1H NMR (400MHz, DMSO) δ 7.94 (s, 1H), 5.33 (s, 1H),归属于DOX的氢 3.44 (d, J = 59.2 Hz,20H), 归属于PEG的峰1.05 (d, J = 151.7 Hz, 1H).PAMAM上的氢。
【实施例4】载阿霉素DOX纳米粒制备与性能研究
将实施例2获得的纳米粒冻干粉末配制0.05mol/l纳米粒溶液，采用动态光散射测定平均粒径、使用Nano-ZS 90 (Malvern, UK)马尔文粒度分析仪进行测定，温度设置为25OC，测量模式设置为自动。测得的平均粒径结果是91nm（如图2）。
采用透射电镜（TEM）观察纳米粒的表面形貌特征；用1%磷钨酸溶液染色的TEM图（如图3）在透射电镜测定的平均粒径为30nm，球形表面光滑，形态均一。通过DLS和TEM的结果可以看到制备两亲性超支化嵌段共聚物尺寸范围在纳米级别。
【实施例5】本发明靶向给药的纳米传递系统其载药量的测定
将1mg PAMAM-P（LA-hyd-DOX）-b-PEG-OCH3/F3纳米胶束溶于200 mL 0.1N HCl溶液中搅拌48小时后通过紫外可见分光光度计UV-2600在485nm波长下进行UV测定。
结果表明, 其纳米胶束的载药量为16.5%。该两亲性聚合物载体拥有很高的药物运载能力。
【实施例6】载阿霉素纳米粒体外释药性能研究
采用紫外标准曲线法测定PAMAM-P(LA-Hyd-DOX)-b-PEG-OCH3/F3纳米胶束在不同pH释放介质中的释放性能。选择pH 7.4、pH 6.6 与pH 5.3 释放介质分别模拟生理条件、细胞外基质以及细胞内环境，通过测定一定时间内DOX的累积释放量，考察pH 值对载DOX纳米系统的影响。
DOX的释放速率随着pH值的降低而一直增加，在7.4的pH值下，45小时后DOX释放量为12.1％，然而，在pH值为5.3和6.6，释放的DOX量约为45h后分别为90％和83％，该结果表明DOX和纳米载体之间的pH不稳定腙键可以是在生理条件下相当稳定。如图4。证实了本发明的两亲性超支化嵌段共聚物具有在癌症部位（PH=5.5左右）的智能释药的特点。
【实施例7】体外细胞的实验评价
基于PAMAM单分子胶束的细胞摄取行为和细胞内分布同时使用激光共聚焦分析激光扫描显微镜，选用的是SKOV-3细胞及HOSPIC细胞的对比，待细胞培养24h，铺满孔底后，吸弃培养基，用PBS洗涤除去游离的死细胞，加入1mL样品溶液，分别继续培养 0、0.5、1、2、4h，移弃培养基，用PBS洗涤 3 次后，用4%多聚甲醛固定细胞30min后，PBS再洗涤3次，加入200μLDAPI染料对细胞核进行染色，时长10min， 用PBS洗涤3次，置于倒置荧光显微镜下观察细胞摄取情况。
从荧光图像（图5）中可以看出，PAMAM-P(LA-Hyd-DOX)-b-PEG-OCH3/F3纳米胶束在SKOV-3细胞内分布，说明本发明制备的两亲性超支化嵌段共聚物PAMAM-P(LA-Hyd-DOX)-b-PEG-OCH3/F3在癌细胞中是具有靶向性的。

Claims (3)

1.一种肿瘤靶向性且环境pH刺激响应型药物控释纳米载体PAMAM-P(LA-Hyd-DOX)-b-PEG-OCH3/F3，其特征在于，由两亲性嵌段共聚物PBLA-b-PEG-OCH3连接聚酰胺-胺(PAMAM)树枝状大分子组成PAMAM-PBLA-b-PEG-OCH3，两亲性嵌段共聚物具有核-壳型结构，其在水溶液中自主装形成聚合物胶束，亲水嵌段形成胶束外壳，疏水嵌段形成胶束内核，聚酰胺-胺(PAMAM)树枝状大分子被载于胶束内核中，通过pH敏感的腙键共价连接癌症药物DOX药物到聚酰胺-胺(PAMAM)树枝状大分子体系里面，肿瘤细胞表面高度表达的受体的配位基F3多肽结合在聚酰胺-胺(PAMAM)树枝状大分子表面；其两亲性嵌段共聚物通过在水中自组装形成单分子胶束。
2.权利要求1所述的肿瘤靶向性且环境pH刺激响应型药物控释纳米载体PAMAM-P(LA-Hyd-DOX)-b-PEG-OCH3/F3的制备方法，包括以下步骤：
1）树枝状纳米前药的制备
A、两亲性嵌段共聚物(PBLA-b-PEG-OCH3)合成: 取80mg -100mg BLA- NCA溶于6mL室温下的无水DMF溶液中，随后将100mg-200mg含甲氧基的PEG-NH2、MPEG-NH2、MAL-PEG-NH2中的任意一种加入该溶液中，倒入0 OC的乙醚中分离沉淀；该沉淀物通过过滤收集，洗涤，最终在真空下干燥；
B、基于树枝状大分子PAMAM的多功能肿瘤靶向纳米递释系统：1mol PAMAM-COOH与1molPBLA-B-PEG-Mal和1mol PBLA-b-PEG-OCH3以及投入与COOH等量的DCC和NHS在100mL无水DMF中反应，该反应混合物在室温下搅拌12小时；该产品PAMAM-PBLA-b-PEG-OCH3/MAL，使用纤维素透析膜透析DMF，48小时；随后，将溶液加入到冷乙醚，收集沉淀物作为产物，将其在真空下干燥；
C、PAMAM-P(LA-Hyd-DOX)-b-PEG-OCH3制备：1.77g，0.02mol PAMAM- PBLA–b -PEG-OCH3/MAL在干燥的DMF中加入200μL无水肼反应，此后，进行透析48小时，然后冷冻干燥；即得PAMAM-P（LA-hydrazide）-b-PEG-OCH3/MAL，然后将其溶于新鲜蒸馏干燥的DMF，以及加入过量的DOX；将混合物在室温下搅拌24小时获得PAMAM-P（LA-HYD-DOX）-b-PEG-OCH 3/MAL，通过DI水渗析纯化48小时；
D、PAMAM-P(LA-Hyd-DOX)-b-PEG-OCH3/F3的制备：3mol F3多肽加入到10mL 1molPAMAM-P（LA-HYD-DOX）-b-PEG-CH3/MAL的水溶液中，搅拌2小时收集得到的产物通过DI水渗析纯化48小时；
2）超支化纳米胶束的制备制备：PAMAM-P（LA-HYD-DOX）-b-PEG-OCH3/F3共聚物溶解在DI水，透析96小时，随后冷冻干燥，获得PAMAM-P(LA-Hyd-DOX) -b-PEG-OCH3/F3胶束。
3.权利要求1所述的肿瘤靶向性且环境pH刺激响应型药物控释纳米载体PAMAM-P(LA-Hyd-DOX)-b-PEG-OCH3/F3在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
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