CN107556237B - 一种3-(2-苯乙基)-2-吡啶甲酰胺类化合物的制备方法 - Google Patents
一种3-(2-苯乙基)-2-吡啶甲酰胺类化合物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种3‑(2‑苯乙基)‑2‑吡啶甲酰胺类化合物（I）的制备方法。该方法以2‑氰基‑3‑甲基吡啶和苯甲醛类化合物为起始原料，先在适当溶剂中和碱性条件下经缩合反应得3‑(2‑苯乙烯基)‑2‑吡啶甲酰胺类化合物，该中间体再经催化氢化反应即制得3‑(2‑苯乙基)‑2‑吡啶甲酰胺类化合物（I）；
Description
技术领域
本发明属药物化学领域，涉及一类化学结构如（I）所示的3-(2-苯乙基)-2-吡啶甲酰胺类化合物的制备方法，
式中：R1和R2各自独立地表示H、OH、C1-12烷基、C1-12烷氧基、CH3OCH2O、F、Cl、Br、CF3、OCF3、CONH2、NH2、N(Me)2、NHCOR5，R5表示H、C1-12烷基；R1和R2可在苯环任意可能的位置。
背景技术
3-(2-苯乙基)-2-吡啶甲酰胺类化合物（I）是合成三环类H1受体拮抗剂的重要中间体（Villani F.J. et al.J. Med. Chem., 1972, 15(7), 750-754；Villani F.J. et al. US 4659716），目前文献公开的该类化合物的制备方法主要是以2-氰基-3-甲基吡啶（1）或3-(2-苯乙基)-2-吡啶甲腈类化合物为起始原料，其具体合成方法如下：
方法一：（Villani F.J. et al. US 4659716）
以2-氰基-3-甲基吡啶（1）和3-氟苯甲醛为起始原料，在无水四氢呋喃和叔丁醇钾作用下-20～-15℃左右反应2-3小时，得3-[2-(3-氟苯基)乙烯基]-2-吡啶甲酰胺，收率42.1%；所得中间体再在乙酸中经Pd/C催化氢化还原，得3-[2-(3-氟苯基)乙基]-2-吡啶甲酰胺，收率88.6%，其合成路线如下：
该方法需使用低温和绝对无水反应条件；由于叔丁醇钾极易吸水分解，在称量、投料和反应过程中需无水条件，导致反应条件苛刻，操作过程繁琐；另外，由于叔丁醇钾价格较贵，且该方法收率较低。
方法二：（Walter L.A. 2-Amino-3-(o-chlorophenethyl)pyridine functioningas a diene in a Diels-Alder reaction. Journal of Heterocyclic Chemistry,1969, 6(6), 979-980）
以3-[2-(2-氯苯基)乙基]-2-吡啶甲腈为起始原料，在氢氧化钠和乙醇-水条件下回流反应40分钟，即得到相应的酰胺类化合物，收率84%，其合成路线如下：
该方法所使用原料不易得，导致制备成本高。
综上所述，现有的制备3-(2-苯乙基)-2-吡啶甲酰胺类化合物（I）的方法存在反应原料不易得、反应条件苛刻、反应操作及后处理过程繁琐、环境污染严重、收率低等问题，使其大量制备受到限制。因此，本领域仍需开发原料价廉易得、反应条件温和、操作简便、收率较高的3-(2-苯乙基)-2-吡啶甲酰胺类化合物（I）制备新方法。
发明内容
本发明的目的是在于避免现有方法的不足，提供一种反应原料易得、反应环境友好、反应操作及后处理简便、可大量制备3-(2-苯乙基)-2-吡啶甲酰胺类化合物（I）的合成新方法。
本发明所提出的制备3-(2-苯乙基)-2-吡啶甲酰胺类化合物（I）新方法，是以2-氰基-3-甲基吡啶（1）和苯甲醛类化合物（2）为起始原料，先在适当溶剂中和碱性条件下经缩合反应得3-(2-苯乙烯基)-2-吡啶甲酰胺类化合物（3），所得中间体（3）再经催化氢化反应即制得3-(2-苯乙基)-2-吡啶甲酰胺类化合物（I），其合成路线如下：
式中：R1、R2、R3和R4各自独立地表示H、OH、C1-12烷基、C1-12烷氧基、CH3OCH2O、F、Cl、Br、CF3、OCF3、CONH2、NO2、NH2、N(Me)2、NHCOR5，R5表示H、C1-12烷基；但R1和R2不表示NO2；R1、R2、R3和R4可在苯环任意可能的位置。
对于上述合成路线，其具体步骤为：
A) 以2-氰基-3-甲基吡啶（1）为起始原料，在适当溶剂和碱性条件下与苯甲醛类化合物（2）缩合，得3-(2-苯乙烯基)-2-吡啶甲酰胺类化合物（3）；
B) 由步骤A) 得到的3-(2-苯乙烯基)-2-吡啶甲酰胺类化合物（3）经催化氢化还原，得3-(2-苯乙基)-2-吡啶甲酰胺类化合物（I）。
上述合成3-(2-苯乙基)-2-吡啶甲酰胺类化合物（I）的方法具体描述如下：
步骤A)：2-氰基-3-甲基吡啶（1）在适当溶剂和碱性条件下与苯甲醛类化合物（2）缩合，得3-(2-苯乙烯基)-2-吡啶甲酰胺类化合物（3）；其中，反应所用溶剂为：水、C1-6脂肪醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、六甲基磷酰三胺、二甲基亚砜、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙腈、1,4-二氧六环、C5-10脂肪烷烃或环烷烃（如：正己烷、正庚烷等）、卤代烃（如：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、邻二氯苯等）、苯、甲苯或二甲苯，反应在上述单一溶剂中进行，或者在上述溶剂的任意两种混合溶剂中进行，混合溶剂的体积比为1：0.1~10，优选溶剂为：叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基亚砜、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、氯苯、邻二氯苯、甲苯或二甲苯；反应所用碱为：碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属氧化物、碱土金属氧化物、硼砂，优选碱为：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化镁、氢氧化钙、氧化镁、氧化钙和硼砂；2-氰基-3-甲基吡啶（1）：苯甲醛类化合物（2）：碱的摩尔投料比为1.0：1.0~4.0：0.05~5.0，优选为1.0：1.0~2.0：0.1~2.0；反应温度为-5℃~120℃，优选为0℃~80℃；反应时间为1~96小时，优选为2~48小时。
步骤B)：由步骤A) 得到的3-(2-苯乙烯基)-2-吡啶甲酰胺类化合物（3）在适当溶剂中经催化氢化还原，得3-(2-苯乙基)-2-吡啶甲酰胺类化合物（I）；其中，反应所用溶剂为：水、C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、醚类（如：乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环等）、苯、甲苯、二甲苯、脂肪烃（如：己烷、庚烷、辛烷等），优选溶剂为：水、甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、乙酸或乙酸乙酯；反应在上述单一溶剂中进行，或者在上述溶剂的任意两种混合溶剂中进行，混合溶剂的体积比为1：0.1~10；催化氢化所用催化剂为：重量比为1%~30%Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯（如：D61-Pd、D72-Pd、D153-Pd、D261-Pd、D290-Pd等）、重量比为1%~30% Pd(OH)2-C、醋酸钯、二氯化钯、Raney-Ni、Rh-Al2O3、PtO2、Ni-Al中的一种或其组合物，优选催化剂为：Raney-Ni、5%~20%Pd-C、5%~20% Pd(OH)2-C；3-(2-苯乙烯基)-2-吡啶甲酰胺类化合物（3）与催化剂的质量比为1.0：0.01~1.0；反应压力为常压~10.0 MPa，优选为常压~2.0 MPa；反应温度为室温~150℃，优选为室温~80℃；反应时间为1~48小时，优选为1~24小时。
采用上述方法所制备得到的3-(2-苯乙基)-2-吡啶甲酰胺类化合物（I）的化学纯度均大于98.5%。本发明的优点在于：与现有技术相比，该方法具有原料价廉易得，反应条件温和、操作简便且环境友好，无需绝对无水反应条件，收率较高、适合较大规模制备3-(2-苯乙基)-2-吡啶甲酰胺类化合物（I）。
具体实施方式
通过下面的实施例可对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本实施例中所用试剂均为市售品，未经进一步处理。本实施例中所述“室温”是指15℃-30℃。
对比实施例1
3-[2-(3-氟苯基)乙烯基]-2-吡啶甲酰胺（3-16）的制备
在反应瓶中加入叔丁醇钾1.62 g（14.4 mmol）和无水THF（7.5 ml），搅拌均匀后，置低温浴槽中冷却至-15~-20℃，然后慢慢滴加入2-氰基-3-甲基吡啶1.42 g（12.0 mmol）和3-氟苯甲醛1.64 g（13.2 mmol）溶于无水THF（7.5 ml）的溶液，控制滴加速度，使反应液温度不超过-15℃，约20分钟滴毕；然后在-15℃~-20℃保温搅拌反应1.0 h，升温至0~5℃再搅拌反应2.0 h。反应结束后，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液（4.0 ml）和去离子水（2.5ml），室温搅拌30分钟，分出有机层，所得水层再用二氯甲烷（15 ml）萃取，将有机层和二氯甲烷层合并，用饱和氯化铵水溶液（4.0 ml）洗涤，有机层经Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物中加入甲苯（3.5 ml），升温回流，然后趁热过滤，滤液置冰箱中0~5℃过夜，过滤，干燥，得类白色固体，收率21.6%，mp 153.5~155.0 ℃。
对比实施例2
3-[2-(3-氯苯基)乙烯基]-2-吡啶甲酰胺（3-17）的制备
操作过程同对比实施例1，只是将3-氟苯甲醛用3-氯苯甲醛替代，得类白色固体，收率18.5%，mp 149.1~151.0 ℃。
对比实施例3
3-[2-(3-氟苯基)乙烯基]-2-吡啶甲酰胺（3-16）的制备
在反应瓶中加入2-氰基-3-甲基吡啶1.42 g（12.0 mmol）、3-氟苯甲醛1.64 g（13.2 mmol）和无水THF（15 ml），搅拌均匀后，置低温浴槽中冷却至-15~-20℃，然后加入叔丁醇钾1.62 g（14.4 mmol），在-15℃~-20℃保温搅拌反应1.0 h，升温至0~5℃再搅拌反应2.0 h。反应结束后，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液（4.0 ml）和去离子水（2.5 ml），室温搅拌30分钟，分出有机层，所得水层再用二氯甲烷（15 ml）萃取，将有机层和二氯甲烷层合并，用饱和氯化铵水溶液（4.0 ml）洗涤，有机层经Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物中加入甲苯（3.5 ml），升温回流，然后趁热过滤，滤液置冰箱中0~5℃过夜，过滤，干燥，得类白色固体，收率20.3%，mp 152.0~154.0 ℃。
对比实施例4
3-[2-(3-氟苯基)乙烯基]-2-吡啶甲酰胺（3-16）的制备
在反应瓶中加入2-氰基-3-甲基吡啶1.42 g（12.0 mmol）、3-氟苯甲醛1.64 g（13.2 mmol）和无水THF（15 ml），搅拌均匀后，在室温下加入叔丁醇钾1.62 g（14.4 mmol），继续室温搅拌反应（反应进程用TLC监测）。反应结束后，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液（4.0 ml）和去离子水（2.5 ml），室温搅拌30分钟，分出有机层，所得水层再用二氯甲烷（15ml）萃取，将有机层和二氯甲烷层合并，用饱和氯化铵水溶液（4.0 ml）洗涤，有机层经Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物中加入甲苯（3.5 ml），升温回流，然后趁热过滤，滤液置冰箱中0~5℃过夜，过滤，干燥，得类白色固体，收率12.7%，mp 152.0~154.0 ℃。
实施例1
3-[2-(3-氯苯基)乙烯基]-2-吡啶甲酰胺（3-17）的制备
在反应瓶中加入2-氰基-3-甲基吡啶（10.0 mmol）、3-氯苯甲醛（12.0 mmol）和N, N-二甲基甲酰胺（25 ml），搅拌均匀后，加入氢氧化锂（3.0 mmol），室温搅拌反应（反应进程用TLC监测），约24 h反应完全。反应结束后，加入去离子水（50.0 ml），用乙酸乙酯多次萃取；有机层合并后依次用去离子水、饱和NaCl水溶液洗涤；有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物经重结晶，得类白色固体，收率48.0%；mp 149~150 ℃；1H NMR(CDCl3)d: 8.48(d, J=4.4 Hz, 1H), 8.43(d, J=16.4 Hz, 1H), 8.04(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.97(brs, 1H), 7.55(s, 1H), 7.46(dd, J=4.4 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.45(d, J=8.0 Hz,1H), 7.29(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.24(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.91(d, J=16.4 Hz, 1H),5.75(brs, 1H); 13C NMR(DMSO-d 6 ) d: 168.18, 146.95, 145.44, 138.94, 135.64,134.61, 134.51, 130.95, 129.84, 128.00, 127.30, 126.95, 126.30, 125.15; ESI-MS (m/z, +Q): 259.1 [M+H]+。
实施例2
3-[2-(3-氯苯基)乙烯基]-2-吡啶甲酰胺（3-17）的制备
操作过程同实施例1，只是将氢氧化锂用氢氧化钠替代，得类白色固体，收率46.5%；其化学结构经NMR确证。
实施例3
3-[2-(3-氯苯基)乙烯基]-2-吡啶甲酰胺（3-17）的制备
操作过程同实施例1，只是将氢氧化锂用氢氧化钾替代，得类白色固体，收率54.0%；其化学结构经NMR确证。
实施例4
3-[2-(3-氯苯基)乙烯基]-2-吡啶甲酰胺（3-17）的制备
操作过程同实施例1，只是将氢氧化锂用氢氧化铯替代，得类白色固体，收率60.2%；其化学结构经NMR确证。
实施例5
3-[2-(3-氯苯基)乙烯基]-2-吡啶甲酰胺（3-17）的制备
操作过程同实施例1，只是将氢氧化锂用氢氧化镁替代，得类白色固体，收率56.3%；其化学结构经NMR确证。
实施例6
3-[2-(3-氯苯基)乙烯基]-2-吡啶甲酰胺（3-17）的制备
操作过程同实施例1，只是将氢氧化锂用氢氧化钙替代，得类白色固体，收率63.6%；其化学结构经NMR确证。
实施例7
3-[2-(3-氯苯基)乙烯基]-2-吡啶甲酰胺（3-17）的制备
操作过程同实施例1，只是将氢氧化锂用氧化钙替代，反应温度由室温调整为60~70 ℃得类白色固体，收率60.7%；其化学结构经NMR确证。
实施例8
3-[2-(3-氯苯基)乙烯基]-2-吡啶甲酰胺（3-17）的制备
操作过程同实施例1，只是将氢氧化锂用氧化镁替代，反应温度由室温调整为60~70 ℃，得类白色固体，收率66.3%；其化学结构经NMR确证。
实施例9
3-[2-(3-氯苯基)乙烯基]-2-吡啶甲酰胺（3-17）的制备
操作过程同实施例1，只是将氢氧化锂用硼砂替代，得类白色固体，收率45.0%；其化学结构经NMR确证。
实施例10
3-[2-(3-氯苯基)乙烯基]-2-吡啶甲酰胺（3-17）的制备
操作过程同实施例1，只是将氢氧化锂用氢氧化钙替代，N,N-二甲基甲酰胺用叔丁醇替代，得类白色固体，收率43.2%；其化学结构经NMR确证。
实施例11
3-[2-(3-氯苯基)乙烯基]-2-吡啶甲酰胺（3-17）的制备
操作过程同实施例1，只是将氢氧化锂用氢氧化钙替代，N,N-二甲基甲酰胺用N,N-二甲基乙酰胺替代，得类白色固体，收率63.2%；其化学结构经NMR确证。
实施例12
3-[2-(3-氯苯基)乙烯基]-2-吡啶甲酰胺（3-17）的制备
操作过程同实施例1，只是将氢氧化锂用氢氧化钙替代，N,N-二甲基甲酰胺用N-甲基吡咯烷酮替代，得类白色固体，收率67.5%；其化学结构经NMR确证。
实施例13
3-[2-(3-氯苯基)乙烯基]-2-吡啶甲酰胺（3-17）的制备
操作过程同实施例1，只是将氢氧化锂用氢氧化钙替代，N,N-二甲基甲酰胺用1,3-二甲基-2-咪唑啉酮替代，得类白色固体，收率67.0%；其化学结构经NMR确证。
实施例14
3-[2-(3-氯苯基)乙烯基]-2-吡啶甲酰胺（3-17）的制备
操作过程同实施例1，只是将氢氧化锂用氢氧化钙替代，N,N-二甲基甲酰胺用二甲基亚砜替代，得类白色固体，收率59.0%；其化学结构经NMR确证。
实施例15
3-[2-(3-氯苯基)乙烯基]-2-吡啶甲酰胺（3-17）的制备
操作过程同实施例1，只是将氢氧化锂用氢氧化钙替代，N,N-二甲基甲酰胺用1,4-二氧六环替代，得类白色固体，收率53.3%；其化学结构经NMR确证。
实施例16
3-[2-(3-氯苯基)乙烯基]-2-吡啶甲酰胺（3-17）的制备
操作过程同实施例1，只是将氢氧化锂用氢氧化钙替代，N,N-二甲基甲酰胺用四氢呋喃替代，得类白色固体，收率49.7%；其化学结构经NMR确证。
实施例17
3-[2-(3-氯苯基)乙烯基]-2-吡啶甲酰胺（3-17）的制备
操作过程同实施例1，只是将氢氧化锂用氢氧化钙替代，N,N-二甲基甲酰胺用甲苯替代，得类白色固体，收率45.0%；其化学结构经NMR确证。
实施例18
3-[2-(3-氯苯基)乙烯基]-2-吡啶甲酰胺（3-17）的制备
操作过程同实施例1，只是将氢氧化锂用氢氧化钙替代，N,N-二甲基甲酰胺用氯苯替代，得类白色固体，收率44.0%；其化学结构经NMR确证。
实施例19
3-[2-(3-氯苯基)乙烯基]-2-吡啶甲酰胺（3-17）的制备
操作过程同实施例1，只是将氢氧化锂用氢氧化钙替代，氢氧化钙用量为10.0mmol，N,N-二甲基甲酰胺用1,3-二甲基-2-咪唑啉酮替代，得类白色固体，收率65.0%；其化学结构经NMR确证。
实施例20
3-[2-(3-氯苯基)乙烯基]-2-吡啶甲酰胺（3-17）的制备
操作过程同实施例1，只是将氢氧化锂用氢氧化钙替代，氢氧化钙用量为1.0mmol，N,N-二甲基甲酰胺用1,3-二甲基-2-咪唑啉酮替代，得类白色固体，收率58.2%；其化学结构经NMR确证。
实施例21
3-[2-(3-氟苯基)乙烯基]-2-吡啶甲酰胺（3-16）的制备
操作过程同实施例1，只是将3-氯苯甲醛用3-氟苯甲醛替代，氢氧化锂用氢氧化钙替代，N,N-二甲基甲酰胺用1,3-二甲基-2-咪唑啉酮替代，得类白色固体，收率63.0%；其化学结构经NMR确证。
实施例22
3-(2-苯乙烯基)-2-吡啶甲酰胺类化合物（3）的制备通法
在反应瓶中加入2-氰基-3-甲基吡啶（10.0 mmol）、苯甲醛类化合物（2）（12.0mmol）和1,3-二甲基-2-咪唑啉酮（15 ml），搅拌均匀后，加入氢氧化钙（3.0 mmol），室温搅拌反应（反应进程用TLC监测），约需12h-48 h反应完全。反应结束后，加入去离子水（50.0ml），用乙酸乙酯多次萃取；有机层合并后依次用去离子水、饱和NaCl水溶液洗涤；有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物经常规重结晶操作或硅胶柱层析纯化，得相应的3-(2-苯乙烯基)-2-吡啶甲酰胺类化合物，收率48.5%-76.0%，其化学结构均经1H-NMR、13C-NMR和ESI-MS确证；采用上述通法制备得到的目标物结构如下：
实施例23
3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶甲酰胺（I-17）的制备
在反应瓶中加入3-[2-(3-氯苯基)乙烯基]-2-吡啶甲酰胺（3-17）（10.0 mmol）、甲醇（25 ml）和四氢呋喃（15 ml），室温搅拌均匀后，加入10%Pd-C催化剂0.3 g，反应瓶用氢气置换三次后，于常温、常压下搅拌反应24小时；反应结束后，过滤，少量热甲醇洗涤滤饼，滤液及洗液合并后，减压蒸除溶剂，得3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶甲酰胺（I-17），mp: 119~120 ℃，收率96.0 %；1H NMR(CDCl3) d: 8.44(dd, J=1.2 Hz, 4.4 Hz, 1H), 7.96(brs,1H), 7.48(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.33(dd, J=4.4 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.23(s, 1H), 7.20(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.17(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.12(d, J=7.6 Hz, 1H), 5.57(brs,1H), 3.44(t, J=8.0 Hz, 1H), 2.95(t, J=8.0 Hz, 1H)。
实施例24
3-[2-(3-氟苯基)乙基]-2-吡啶甲酰胺（I-16）的制备
在反应瓶中加入3-[2-(3-氟苯基)乙烯基]-2-吡啶甲酰胺（3-16）（10.0 mmol）、乙醇（50 ml），搅拌均匀后，加入10%Pd(OH)2-C催化剂0.5 g，反应瓶用氢气置换三次后，于常温、常压下搅拌反应24小时；反应结束后，过滤，少量热乙醇洗涤滤饼，滤液及洗液合并后，减压蒸除溶剂，得3-[2-(3-氟苯基)乙基]-2-吡啶甲酰胺（3-16），mp: 101.5~103.0 ℃，收率94.8 %。
实施例25
3-(2-苯乙基)-2-吡啶甲酰胺类化合物（I）的制备通法
在反应瓶中加入3-(2-苯乙烯基)-2-吡啶甲酰胺类化合物（3）（10.0 mmol）、乙醇（50 ml），搅拌均匀后，加入5%Pd-C催化剂0.5 g，反应瓶用氢气置换三次后，于常温、常压下搅拌反应12-36小时；反应结束后，过滤，少量热乙醇洗涤滤饼，滤液及洗液合并后，减压蒸除溶剂，残余物经常规重结晶操作或硅胶柱层析纯化，得相应的3-(2-苯乙基)-2-吡啶甲酰胺类化合物，收率88.0%-99.0%，其化学结构均经1H-NMR、13C-NMR和ESI-MS确证；采用上述通法制备得到的目标物结构如下：
Claims (3)
1.一种3-(2-苯乙烯基)-2-吡啶甲酰胺类化合物（3）的制备方法，其特征在于以2-氰基-3-甲基吡啶（1）为起始原料，在适当溶剂和碱性条件下与苯甲醛类化合物（2）缩合，得3-(2-苯乙烯基)-2-吡啶甲酰胺类化合物（3）；反应所用碱为：氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化镁、氢氧化钙；其反应式如下：
式中：R3和R4各自独立地表示H、C1-12烷基、C1-12烷氧基、CH3OCH2O、F、Cl、Br、CF3、OCF3、CONH2、NO2、NH2、N(Me)2、NHCOR5，R5表示C1-12烷基；R3和R4在苯环任意可能的位置。
2.如权利要求1所述的3-(2-苯乙烯基)-2-吡啶甲酰胺类化合物（3）的制备方法，其特征在于反应所用溶剂为：叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基亚砜、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、甲苯或氯苯。
3.如权利要求1所述的3-(2-苯乙烯基)-2-吡啶甲酰胺类化合物（3）的制备方法，其特征在于2-氰基-3-甲基吡啶（1）：苯甲醛类化合物（2）：碱的摩尔投料比为1.0：1.0~4.0：0.05~5.0；反应温度为-5℃~120℃；反应时间为1~96小时。
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| US4659716A (en) * | 1984-02-15 | 1987-04-21 | Schering Corporation | Antihistaminic 8-(halo)-substituted 6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridines |
| CN107400083A (zh) * | 2017-08-28 | 2017-11-28 | 四川大学 | 一种3‑[2‑(3‑氯苯基)乙基]‑2‑吡啶甲腈的制备方法 |
-
2017
- 2017-08-28 CN CN201710749485.8A patent/CN107556237B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4659716A (en) * | 1984-02-15 | 1987-04-21 | Schering Corporation | Antihistaminic 8-(halo)-substituted 6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridines |
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Aza-analogue dibenzepinone scaffolds as p38 mitogen-activated protein kinase inhibitors: design, synthesis, and biological data of inhibitors with improved physicochemical properties;Karcher S C et al.;《J. Med. Chem.》;20090302;第52卷(第6期);第1778-1782页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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