CN107519135A - 一种高水溶型氟苯尼考粉的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高水溶型氟苯尼考粉的制备方法，包括以下步骤：S1、在反应釜中加入400‑500重量份的水、200‑250重量份的β‑环糊精、20‑80重量份的氟苯尼考，搅拌并升温至90℃，在温度为90‑95℃下保温2‑5h，保温过程中保持搅拌，得到第一混合溶液；S2、将第一混合溶液冷却至10℃，在温度为0‑15℃下保温0.5‑1h后，备用，其中，保温过程中保持搅拌；S3、将S2处理后的第一混合溶液离心，得到第一混合粉末和第一母液，将第一混合粉末烘干后过筛，得到第一氟苯尼考粉。本发明提供一种能够有效提高氟苯尼考的溶解度的一种高水溶型氟苯尼考粉的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及氟苯尼考粉的制备领域。更具体地说，本发明涉及一种高水溶型氟苯尼考粉的制备方法。
背景技术
氟苯尼考是动物养殖生产中较为常用的一种抗菌药物，安全、有效、应用广泛。但是氟苯尼考在水中的溶解性极小，不适合水溶给药，限制了其在动物疾病治疗中的应用。助溶剂微粉化、β-环糊精包合、羟丙基β-环糊精包合、PVPK分散体、PEG6000分散体、超微、研磨等方法的助溶效果普遍不理想，溶解速度慢、溶出度小、难以满足制剂和浓配使用的需求。
最初的氟苯尼考粉制备技术是由氟苯尼考与淀粉或水溶淀粉或葡萄糖等简单混合而成，这样制备的氟苯尼考粉溶解度小，以有效成份氟苯尼考计，常温下的溶解度约300ppm，这样的产品生物利用度低。
近十多年来，国内有较多的厂家对氟苯尼考的水溶性制剂的研究相当多，市场上有多种类型的水溶型的氟苯尼考粉或氟苯尼考可溶性粉，产品品质差异较大，而且制备方法也不尽相同。目前国内市场上水溶性较好的氟苯尼考粉，其制备方法主要是通过喷雾干燥方法进行制备而来，虽然制备的产品水溶性有了较大提高，但是，按主要成份氟苯尼考计，常温下的溶解度约为1200-3000ppm，而且用此方法来生产，产能较小，而且能耗较高。
CN102160854介绍了一种氟苯尼考粉的制备方法，该方法的缺陷是一是包合不彻底，所得产品溶解度及生物利用度不尽完善，氟苯尼考的溶解度提高了4倍，约为1200ppm，与现有技术相差较大；二是采用烘箱干燥的方法制备，劳动强度大、能耗高；三是此方法还需加葡萄糖进行再次混合。
CN104825400B同样也介绍了一种氟苯尼考粉的制备方法，该方法制备的氟苯尼考粉溶解度有了较大的提高，能达到3000ppm，目前在国内市场处于领先水平。此方法除用β-环糊精外，还增加了吸收促进剂，另外，该专利提供的制备方法为喷雾干燥法，产能有一定的限制，能耗较高。
CN105902497介绍的氟苯尼考粉的制备方法中使用了不溶于水的二氧化硅及大量的柠檬酸，所得产品的溶解度及生物利用度必受较大限制。该专利中介绍的最大溶解度约为1200ppm，与现有技术相差较大。
CN106177983介绍了一种氟苯尼考粉的制备技术，该方法的缺点一是加入有机溶剂乙醇，仅适用于小试制备，实际生产时，还得考虑有机溶剂的回收及处理；二是制备方法复杂，需先分别配成二种溶液A和B，再进行逐步混合，另外，为得到产品，还要先在冰箱冷藏24小时，最后还要用乙醇洗涤，制备方法复杂且周期太长；三是该方法的包合率和产率都不理想，包合不彻底，产品溶解度必定受影响；四是该方法不适合大规模生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种能够有效提高氟苯尼考的溶解度，提高氟苯尼考的临床疗效和生物利用度，降低药物临床用量的一种高水溶型氟苯尼考粉的制备方法。
为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了一种高水溶型氟苯尼考粉的制备方法，包括以下步骤：
S1、在反应釜中加入400-500重量份的水、200-250重量份的β-环糊精、20-80重量份的氟苯尼考，搅拌并升温至90℃，在90-95℃的环境中保温2-5h，保温过程中保持搅拌，得到第一混合溶液；
S2、将所述第一混合溶液冷却至10℃，在0-15℃的环境中保温0.5-1h后，备用，其中，保温过程中保持搅拌；
S3、将S2处理后的第一混合溶液离心，得到第一混合粉末和第一母液，将所述第一混合粉末烘干后过筛，得到第一氟苯尼考粉。
优选的是，所述的一种高水溶型氟苯尼考粉的制备方法中，S2中将所述第一混合溶液冷却至10℃的方法如下：
使用循环水将所述第一混合溶液冷却至40℃以下后，再使用冷冻水将所述第一混合溶液冷却至10℃。
优选的是，所述的一种高水溶型氟苯尼考粉的制备方法中，还包括以下步骤：
S4、在反应釜中加入400-500重量份的所述第一母液、50-100重量份的水、200-250重量份的β-环糊精、20-80重量份的氟苯尼考，搅拌并升温至90℃，在90-95℃的环境中保温2-5h，保温过程中保持搅拌，得到第二混合溶液；
S5、将所述第二混合溶液冷却至10℃，在0-15℃的环境中保温0.5-1h后，备用，其中，保温过程中保持搅拌；
S6、将S5处理后的第二混合溶液离心，得到第二混合粉末和第二母液，将所述第二混合粉末烘干后过筛，得到第二氟苯尼考粉。
优选的是，所述的一种高水溶型氟苯尼考粉的制备方法中，S5中将所述第二混合溶液冷却至10℃的方法如下：
使用循环水将所述第二混合溶液冷却至40℃以下后，再使用冷冻水将所述第二混合溶液冷却至10℃。
优选的是，所述的一种高水溶型氟苯尼考粉的制备方法中，还包括以下步骤：
S7、在反应釜中加入400-500重量份的所述第二母液、50-100重量份的水、200-250重量份的β-环糊精、20-80重量份的氟苯尼考，搅拌并升温至90℃，在90-95℃的环境中保温2-5h，保温过程中保持搅拌，得到第三混合溶液；
S8、将所述第三混合溶液冷却至10℃，在0-15℃的环境中保温0.5-1h后，备用，其中，保温过程中保持搅拌；
S9、将S8处理后的第三混合溶液离心，得到第二混合粉末和第二母液，将所述第二混合粉末烘干后过筛，得到第三氟苯尼考粉。
优选的是，所述的一种高水溶型氟苯尼考粉的制备方法中，S8中将所述第三混合溶液冷却至10℃的方法如下：
使用循环水将所述第三混合溶液冷却至40℃以下后，再使用冷冻水将所述第三混合溶液冷却至10℃。
优选的是，所述的一种高水溶型氟苯尼考粉的制备方法中，还包括以下步骤：
S10、将S9得到的第三氟苯尼考粉和无水葡萄糖按照任意质量比混合均匀，并过80-100目筛后，加入到混合机中混合0.5-1h后，得到第四氟苯尼考粉。
本发明的有益效果是：
(1)本发明将β-环糊精与氟苯尼考在完全溶解情况下，进行完全、充分的包合，氟苯尼考分子进入到β-环糊精分子的疏水亲脂的空腔体中，形成氟苯尼考-β-环糊精包合物，然后通过独特的结晶技术，将包合物从水溶液中结晶析出，得到氟苯尼考-β-环糊精包合物结晶体，进一步提高了氟苯尼考包合物的纯度。通过这样的一个物理过程，利用β-环糊精较好的溶解特性，不仅增加了氟苯尼考的溶解度和稳定性，而且还因为氟苯尼考β-环糊精络合物的缓释及掩味作用，提高了氟苯尼考的生物利用度，减少不良反应等。
(2)本发明制备高水溶型氟苯尼考粉的原材料简单，除β-环糊精外，不需要再添加其它任何辅料，只使用β-环糊精完全包合氟苯尼考，得到氟苯尼考-β-环糊精包合物，即氟苯尼考粉，产品质量稳定、均匀，溶解度好，不需其它助溶剂或吸收促进剂。
(3)本发明在形成氟苯尼考环糊精包合物后，采用冷却结晶的方法，得到氟苯尼考-β-环糊精包合物，即氟苯尼考粉，相对于常用的喷雾干燥法，其产能大、成本较低，更具经济价值。
(4)本发明制备高水溶型氟苯尼考粉过程中产生的氟苯尼考-β-环糊精包合物的母液，对其循环套用，一方面无废液排放，环境友好，符合国家环保政策；另一方面，通过母液的循环套用，有效地增加了氟苯尼考β-环糊精包合物的收率，有效降低了生产成本。
本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。
具体实施方式
需要说明的是，下述实施方案中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
<实施例1>
一种高水溶型氟苯尼考粉的制备方法，包括以下步骤：
S1、在反应釜中加入400重量份的纯化水、200重量份的β-环糊精、20重量份的氟苯尼考，搅拌并升温至90℃，在90℃的环境中保温2h，保温过程中保持搅拌，得到第一混合溶液；
S2、使用循环水将所述第一混合溶液冷却至40℃以下后，再使用冷冻水将所述第一混合溶液冷却至10℃，在0℃的环境中保温0.5h后，备用，其中，保温过程中保持搅拌；
S3、将S2处理后的第一混合溶液离心，得到第一混合粉末和第一母液，将所述第一混合粉末烘干后过筛，得到第一氟苯尼考粉。
S4、在反应釜中加入400重量份的所述第一母液、50重量份的纯化水、200重量份的β-环糊精、20重量份的氟苯尼考，搅拌并升温至90℃，在90℃的环境中保温2h，保温过程中保持搅拌，得到第二混合溶液；
S5、使用循环水将所述第二混合溶液冷却至40℃以下后，再使用冷冻水将所述第二混合溶液冷却至10℃，在0℃的环境中保温0.5h后，备用，其中，保温过程中保持搅拌；
S6、将S5处理后的第二混合溶液离心，得到第二混合粉末和第二母液，将所述第二混合粉末烘干后过筛，得到第二氟苯尼考粉。
S7、在反应釜中加入400重量份的所述第二母液、50重量份的纯化水、200重量份的β-环糊精、20重量份的氟苯尼考，搅拌并升温至90℃，在90℃的环境中保温2h，保温过程中保持搅拌，得到第三混合溶液；
S8、使用循环水将所述第三混合溶液冷却至40℃以下后，再使用冷冻水将所述第三混合溶液冷却至10℃，在0℃的环境中保温0.5h后，备用，其中，保温过程中保持搅拌；
S9、将S8处理后的第三混合溶液离心，得到第二混合粉末和第二母液，将所述第二混合粉末烘干后过筛，得到第三氟苯尼考粉。
S10、将S9得到的第三氟苯尼考粉和无水葡萄糖按照任意质量比混合均匀，并过80目筛后，加入到混合机中混合0.5h后，得到第四氟苯尼考粉。
<实施例2>
一种高水溶型氟苯尼考粉的制备方法，包括以下步骤：
S1、在反应釜中加入460重量份的去离子水、224重量份的β-环糊精、50重量份的氟苯尼考，搅拌并升温至90℃，在92℃的环境中保温3h，保温过程中保持搅拌，得到第一混合溶液；
S2、使用循环水将所述第一混合溶液冷却至40℃以下后，再使用冷冻水将所述第一混合溶液冷却至10℃，在7℃的环境中保温0.5h后，备用，其中，保温过程中保持搅拌；
S3、将S2处理后的第一混合溶液离心，得到第一混合粉末和第一母液，将所述第一混合粉末烘干后过筛，得到第一氟苯尼考粉。
S4、在反应釜中加入390重量份的所述第一母液、80重量份的去离子水、215重量份的β-环糊精、50重量份的氟苯尼考，搅拌并升温至90℃，在92℃的环境中保温5h，保温过程中保持搅拌，得到第二混合溶液；
S5、使用循环水将所述第二混合溶液冷却至40℃以下后，再使用冷冻水将所述第二混合溶液冷却至10℃，在7℃的环境中保温0.5h后，备用，其中，保温过程中保持搅拌；
S6、将S5处理后的第二混合溶液离心，得到第二混合粉末和第二母液，将所述第二混合粉末烘干后过筛，得到第二氟苯尼考粉。
S7、在反应釜中加入400重量份的所述第二母液、70重量份的去离子水、215重量份的β-环糊精、50重量份的氟苯尼考，搅拌并升温至90℃，在92℃的环境中保温4h，保温过程中保持搅拌，得到第三混合溶液；
S8、使用循环水将所述第三混合溶液冷却至40℃以下后，再使用冷冻水将所述第三混合溶液冷却至10℃，在7℃的环境中保温0.5h后，备用，其中，保温过程中保持搅拌；
S9、将S8处理后的第三混合溶液离心，得到第二混合粉末和第二母液，将所述第二混合粉末烘干后过筛，得到第三氟苯尼考粉。
S10、将S9得到的第三氟苯尼考粉和无水葡萄糖按照质量比为1:1混合均匀，并过80-100目筛后，加入到混合机中混合0.5h后，得到第四氟苯尼考粉。
<实施例3>
一种高水溶型氟苯尼考粉的制备方法，包括以下步骤：
S1、在反应釜中加入500重量份的软水、250重量份的β-环糊精、80重量份的氟苯尼考，搅拌并升温至90℃，在95℃的环境中保温5h，保温过程中保持搅拌，得到第一混合溶液；
S2、使用循环水将所述第一混合溶液冷却至40℃以下后，再使用冷冻水将所述第一混合溶液冷却至10℃，在15℃保温1h后，备用，其中，保温过程中保持搅拌；
S3、将S2处理后的第一混合溶液离心，得到第一混合粉末和第一母液，将所述第一混合粉末烘干后过筛，得到第一氟苯尼考粉。
S4、在反应釜中加入500重量份的所述第一母液、100重量份的软水、250重量份的β-环糊精、80重量份的氟苯尼考，搅拌并升温至90℃，在95℃保温5h，保温过程中保持搅拌，得到第二混合溶液；
S5、使用循环水将所述第二混合溶液冷却至40℃以下后，再使用冷冻水将所述第二混合溶液冷却至10℃，在15℃的环境中保温1h后，备用，其中，保温过程中保持搅拌；
S6、将S5处理后的第二混合溶液离心，得到第二混合粉末和第二母液，将所述第二混合粉末烘干后过筛，得到第二氟苯尼考粉。
S7、在反应釜中加入500重量份的所述第二母液、100重量份的软水、250重量份的β-环糊精、80重量份的氟苯尼考，搅拌并升温至90℃，在95℃的环境中保温5h，保温过程中保持搅拌，得到第三混合溶液；
S8、使用循环水将所述第三混合溶液冷却至40℃以下后，再使用冷冻水将所述第三混合溶液冷却至10℃，在15℃保温1h后，备用，其中，保温过程中保持搅拌；
S9、将S8处理后的第三混合溶液离心，得到第二混合粉末和第二母液，将所述第二混合粉末烘干后过筛，得到第三氟苯尼考粉。
S10、将S9得到的第三氟苯尼考粉和无水葡萄糖按照任意质量比混合均匀，并过100目筛后，加入到混合机中混合1h后，得到第四氟苯尼考粉。
<对比例1>
一种制备包合环糊精的氟苯尼考速释型水溶性粉末制剂的方法，包括如下步骤：
(1)包合反应：采用饱和水溶液法，将调配好的氟苯尼考、环糊精以及水放入不锈钢桶用移动式搅拌器搅拌均匀，提供搅拌速度为50转/分，搅拌均匀后放置在电炉上或其它加热设备进行加热并继续搅拌，加热温度从80℃开始并计时，加热时间为45分钟至60分钟，制备得到液态状的氟苯尼考环糊精包合物；
(2)烘干：将氟苯尼考环糊精包合物倒入烘盘中铺均匀，放入烘箱持续烘干3.5小时，期间翻面一次，烘干温度为105℃，得到粉末状的氟苯尼考环糊精包合物；
(3)自然冷却；
(4)过60目筛：将冷却后粉末状的氟苯尼考环糊精包合物过60目筛，用盛装桶盛接；
(5)混合检测：将过筛物用上料机抽入混合机进行多批次混合均匀后取样通过高效液相色谱仪检测，检测目的：验证氟苯尼考被包合前后的含量是否都能用符合法定的标准方法进行检测；
(6)辅料稀释：通过上料机将葡萄糖作为辅料加入混合机中与所制备氟苯尼考环糊精包合物一起混合均匀，加入的葡萄糖的分量约为氟苯尼考环糊精包合物的1.5-4倍，最佳值为4倍(具体按需要制成半成品，加入葡萄糖，最终将产品中氟苯尼考含量稀释成所规定的含量)；
(7)半成品检测：用高效液相色谱仪对半成品取样检测，将合格半成品用分装机、封口机分装；
(8)将合格半成品用分装机分装、包装袋用封口机封口；将已分装半成品装罐、用封罐机封罐、将罐装箱、用封口胶封箱、并用打包机打包等步骤将成品包装，成品取样再用高效液相色谱仪检测，合格入库。
<对比例2>
一种制备氟苯尼考包合速释制剂的方法，包括以下步骤：
配方如下：氟苯尼考27.5g、β-环糊精106g、微晶纤维素6.62g、羧甲基纤维素钠0.66g、苏丽丝E-7-19040，21.33g、羟丙基纤维素E5，0.26g；
(1)取适量纯化水加热至80℃，加入β-环糊精搅拌溶解，再加入氟苯尼考，搅拌30min，形成氟苯尼考包合溶液；
(2)调节喷雾干燥器进风温度160℃，出风温度80℃，压力0.3MPa，将上述氟苯尼考包合溶液进行喷雾干燥，得到氟苯尼考可溶性粉；
(3)取66.25g上述氟苯尼考可溶性粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠混合，加入26.47g水，混合制软材；
(4)调节挤出滚圆机挤出频率为25Hz，滚圆频率为30Hz，滚圆时间4min，将上述软材挤出滚圆得到湿颗粒，60℃烘2h，筛选40-60目的颗粒；
(5)将苏丽丝E-7-19040用水稀释再与羟丙基纤维素E5混合均匀形成包衣液；取(4)制备得到的包合内芯56g，置于流化床内流化，包衣液雾化后均匀喷涂于丸芯表面，得到氟苯尼考包合控释制剂。
<对比例3>
一种氟苯尼考-β-环糊精包合物的制备方法，包括以下步骤：
A.向0.005mol的β-环糊精中加入35ml的蒸馏水，加热溶解后制成饱和溶液A；
B.向0.005mol的氟苯尼考中加入13ml的乙醇，制备成溶液B；
C.将溶液A置于磁力搅拌器上，在80℃恒温加热条件下，500r/min的恒定转速下,逐渐滴入溶液B，得到包合液；持续搅拌，停止加热后，将盛有包合液的容器置于水浴中搅拌至室温，所述水浴初始温度为室温；
D.将冷却的包合液冷藏24h后，抽滤后得到沉淀物，并用5-7ml的乙醇洗涤沉淀物，然后55℃条件下干燥沉淀物，得到氟苯尼考-β-环糊精包合物。
<对比实验>
为了说明本发明的高水溶型氟苯尼考粉的制备方法的效果，本申请人分别按照实施例1-3制备高水溶型氟苯尼考粉，分别对应组别1-3并对高水溶型氟苯尼考粉的性能进行检测，同时为了增加对比效果，分别按照对比例1-3制备氟苯尼考粉，分别对应组别4-6并对氟苯尼考粉的性能进行检测，实验结果见表1：
表1氟苯尼考粉在水中最大溶解度实验
由表1可知，第1-3组的数据，本发明的高水溶型氟苯尼考粉在水中最大溶解度为3800ppm，最小溶解度为3640ppm，而第4-6组的中氟苯尼考粉的最大溶解度为3000ppm，且除第5组外，其他两组的最大溶解度仅为1200ppm，与第1-3组的数据相差较大，本发明的高水溶型氟苯尼考粉能够有效提高氟苯尼考的溶解度，提高氟苯尼考的临床疗效和生物利用度，降低药物临床用量。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的实施例。
Claims (7)
1.一种高水溶型氟苯尼考粉的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、在反应釜中加入400-500重量份的水、200-250重量份的β-环糊精、20-80重量份的氟苯尼考，搅拌并升温至90℃，在90-95℃的环境中保温2-5h，保温过程中保持搅拌，得到第一混合溶液；
S2、将所述第一混合溶液冷却至10℃，在0-15℃的环境中保温0.5-1h后，备用，其中，保温过程中保持搅拌；
S3、将S2处理后的第一混合溶液离心，得到第一混合粉末和第一母液，将所述第一混合粉末烘干后过筛，得到第一氟苯尼考粉。
2.如权利要求1所述的一种高水溶型氟苯尼考粉的制备方法，其特征在于，S2中将所述第一混合溶液冷却至10℃的方法如下：
使用循环水将所述第一混合溶液冷却至40℃以下后，再使用冷冻水将所述第一混合溶液冷却至10℃。
3.如权利要求1所述的一种高水溶型氟苯尼考粉的制备方法，其特征在于，还包括以下步骤：
S4、在反应釜中加入400-500重量份的所述第一母液、50-100重量份的水、200-250重量份的β-环糊精、20-80重量份的氟苯尼考，搅拌并升温至90℃，在90-95℃的环境中保温2-5h，保温过程中保持搅拌，得到第二混合溶液；
S5、将所述第二混合溶液冷却至10℃，在0-15℃的环境中保温0.5-1h后，备用，其中，保温过程中保持搅拌；
S6、将S5处理后的第二混合溶液离心，得到第二混合粉末和第二母液，将所述第二混合粉末烘干后过筛，得到第二氟苯尼考粉。
4.如权利要求3所述的一种高水溶型氟苯尼考粉的制备方法，其特征在于，S5中将所述第二混合溶液冷却至10℃的方法如下：
使用循环水将所述第二混合溶液冷却至40℃以下后，再使用冷冻水将所述第二混合溶液冷却至10℃。
5.如权利要求3所述的一种高水溶型氟苯尼考粉的制备方法，其特征在于，还包括以下步骤：
S7、在反应釜中加入400-500重量份的所述第二母液、50-100重量份的水、200-250重量份的β-环糊精、20-80重量份的氟苯尼考，搅拌并升温至90℃，在90-95℃的环境中保温2-5h，保温过程中保持搅拌，得到第三混合溶液；
S8、将所述第三混合溶液冷却至10℃，在0-15℃的环境中保温0.5-1h后，备用，其中，保温过程中保持搅拌；
S9、将S8处理后的第三混合溶液离心，得到第二混合粉末和第二母液，将所述第二混合粉末烘干后过筛，得到第三氟苯尼考粉。
6.如权利要求5所述的一种高水溶型氟苯尼考粉的制备方法，其特征在于，S8中将所述第三混合溶液冷却至10℃的方法如下：
使用循环水将所述第三混合溶液冷却至40℃以下后，再使用冷冻水将所述第三混合溶液冷却至10℃。
7.如权利要求5或6所述的一种高水溶型氟苯尼考粉的制备方法，其特征在于，还包括以下步骤：
S10、将S9得到的第三氟苯尼考粉和无水葡萄糖按照任意质量比混合均匀，并过80-100目筛后，加入到混合机中混合0.5-1h后，得到第四氟苯尼考粉。
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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