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CN107400089A - 基于txa2/ros双靶点的抗脑卒中的阿司匹林孪药的制备方法及其应用 - Google Patents

基于txa2/ros双靶点的抗脑卒中的阿司匹林孪药的制备方法及其应用 Download PDF

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CN107400089A
CN107400089A CN201710580467.1A CN201710580467A CN107400089A CN 107400089 A CN107400089 A CN 107400089A CN 201710580467 A CN201710580467 A CN 201710580467A CN 107400089 A CN107400089 A CN 107400089A
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CN
China
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aspirin
preparation
medicine
txa2
edaravone
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Pending
Application number
CN201710580467.1A
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English (en)
Inventor
李洪雷
马少杰
储振飞
顾兴猛
江冉
孙玲玲
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kangda College Of Nanjing Medical University
Original Assignee
Kangda College Of Nanjing Medical University
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供一种基于TXA2/ROS双靶点的抗脑卒中的阿司匹林孪药的制备方法及其应用，将阿司匹林和依达拉奉以酯键连接，形成孪药，具体结构如(Ⅰ)。该孪药可能具有双重机制，在具有抗TXA2作用的同时又具有较强的ROS清除作用，保护脑神经及改善脑功能的作用，使抗血小板聚集与脑神经保护能有机结合，为脑卒中治疗药物的研发提供新的思路。

Description

基于TXA2/ROS双靶点的抗脑卒中的阿司匹林孪药的制备方法 及其应用
技术领域
本发明属于制药领域，涉及一种基于TXA2/ROS双靶点的抗脑卒中的阿司匹林孪药的制备方法，以及该孪药作为脑卒中治疗药物的应用。
背景技术
脑卒中又称中风或脑血管意外(Cerebrovascular accident)，是一种突然起病，以局灶性神经功能缺失为共同特征的急性脑血管疾病，包括脑出血、蛛网膜下腔出血及脑梗死。最常见的病因是血液凝固形成血块，堵塞了脑部血管，导致局部脑组织缺血、缺氧引起脑软化，进而发生坏死，为临床难治疾病。病因最主要的为高血压病、脑动脉硬化症、急性低血压、动脉炎以及血液病、外伤等，但以高血压病与动脉粥样硬化为最重要。脑卒中是人类死亡的三大原因之一，而缺血性脑卒中约占全部脑卒中43-65％，其发病率与死亡率远高于其他脑卒中。2003年美国卒中协会提出的《缺血性脑卒中患者的早期处理指南》、2004年日本的《脑卒中治疗指导原则》以及由我国卫生部疾病控制司和中华医学会神经病学分会组织全国有关专家编写的《中国脑血病病防治指南》均指出：在脑梗发生后使用抗血小板聚集药物阿司匹林+脑神经保护剂依达拉奉的联合用药。
依达拉奉(3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮)是日本武田制药公司开发一种新型自由基清除剂,具有清除自由基和抑制脂质过氧化的作用,可以抑制脑细胞(血管内皮细胞、神经细胞)的过氧化作用及延迟性神经细胞死亡，并且可以减轻脑缺血和脑缺血引起的脑水肿及组织损伤,在各种动物脑缺血模型中均显示出对脑缺血具有非常好的保护作用，临床上常用于缺血性脑卒中治疗，治疗剂量为30mg*2次/d，依达拉奉具体结构式如下：
脑卒中发病过程中，血小板对血液凝固起着关键的作用。阿司匹林预防和治疗脑卒中的重要机制是其抗血小板聚集作用。阿司匹林与环氧合酶-l(COX-l)不可逆性结合，抑制血栓素A2(TXA2)合成，继而阻断TXA2介导的血小板聚集，使心脑血管病的发生风险降低。同时阿司匹林还具有抗氧化应激与内皮保护作用、抗炎症反应与稳定斑块作用以及抑制血管重构的作用，但阿司匹林存在增加出血性卒中和胃肠道出血的风险，有研究证实，阿司匹林不良反应与剂量密切相关，目前常规推荐的阿司匹林剂量为 75～100mg/d，阿司匹林使用剂量>100mg/d时消化道出血事件发生率显著升高。阿司匹林具体结构式如下：
临床上用于急性脑卒中治疗(最好48h内)时，阿司匹林的用量为150～300mg/d，同时给以具有脑保护作用的药物依达拉奉，脑梗塞急性期(发生72h以内)患者的预后改善，显示为有效。经过进一步分析，认为对发病24h以内的脑梗塞患者的治疗效果更为显著，依达拉奉用量为30mg*2次/d，静脉滴注。但依达拉奉易于出现肝、肾异常等副作用。
依达拉奉结构中具有酮式-烯醇式互变结构(如下所示)，本发明专利阿司匹林的分子中的羧基活化做成酰氯再与依达拉奉的烯醇式结构中的羟基以酯键连接，形成孪药，以期增加阿司匹林脂溶性，降低阿司匹林用量的新型脑卒中治疗药物。
发明内容
技术问题：
本发明提出了针对阿司匹林治疗脑卒中过程中出血性卒中和胃肠道出血的风险，将其与脂溶性高的小分子脑神经保护剂依达拉奉以酯键连接成一个分子，提供一种阿司匹林-依达拉奉孪药及其制备方法，该孪药在具有抗血小板聚集作用的同时又具有较强的ROS清除及抑制脂质过氧化的作用，减轻脑缺血和脑缺血引起的脑水肿及组织损伤，弥补了阿司匹林临床治疗的不足，是抗血小板聚集和脑保护治疗脑卒中的有机结合。
技术方案：
本发明提出了一种具有抗血小板聚集和脑神经保护双重疗效的阿司匹林孪药，其结构式(Ⅰ)为：
该化合物降解后释放出原药阿司匹林和依达拉奉，其连接基团为酯键，易于水解，
该类化合物酯键降解后释放出原药阿司匹林和依达拉奉。
有益效果：
为了弥补阿司匹林在治疗脑卒中过程中，给药剂量大(150～300mg/d)，增加出血性卒中和胃肠道出血的风险的缺点，提出阿司匹林和依达拉奉孪药的设想，在抗血小板聚集药物阿司匹林的分子上连接具有脑神经保护作用的脂溶性很高、小分子药物依达拉奉制成孪药，进入体内后释放出原药阿司匹林和依达拉奉，在具有抗血小板聚集作用的同时又具有较强的ROS清除、改善脑功能作用。该设计弥补了阿司匹林临床治疗的不足，是抗血小板聚集与脑神经保护的有机结合。
本发明的孪药是以阿司匹林分子中的羧基为连接基团，与依达拉奉分子中烯醇式羟基以共价键酯键拼合为一个分子，使孪药的结构简单，易于制备和质量控制，易于应用。
本发明中的孪药中原药以酯键形式连接，有利于孪药在体内的水解。
具体实施方式
下面的实施例可使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
本发明的合成路线：
将阿司匹林(35mmol)与氯化亚砜(3ml,42mmol)混合共沸回流制备乙酰水杨酰氯，用二氯甲烷 (10～20ml)稀释备用；适宜温度下，将适量的依达拉奉(5.5g，32mmol)溶于二氯甲烷(50ml～100ml) 中，滴加三乙胺(5ml,32mmol)，搅拌0.5～1h后，将乙酰水杨酰氯滴加到上述反应体系中，控制反应体系温度，搅拌1～2h，加入200～300ml的乙酸乙酯萃取，水洗三次，饱和碳酸氢钠洗三次，饱和氯化钠溶液洗三次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:8(V/V)，得到白色粉末，收率 87.7％，mp.76～79℃，HR-MS(ESI)for C19H16N2O4([M+Na]+)calcd：359.3396,found:359.3609，1HNMR (CDCl3,300MHz)：2.25(s，3H)，2.36(s，3H)，6.22(s，1H)，7.16(d，1H)，7.28-7.35(m，2H)， 7.39-7.44(t，2H)，7.54-7.55(d，2H)，7.60-7.66(m，1H),8.02(dd，1H)。
体外抗血小板聚集实验
实验时取家兔动脉血，并以3.8％柠檬酸钠抗凝，取血量与抗凝剂的比例为9:1(V/V)，缓慢颠倒充分混匀。分装于试管中，自动平衡离心机，1000r/min离心10min(4℃)，用取样器，小心吸取上层液，即富含血小板血浆(PRP)，室温下放置备用。将上述已吸取PRP的血二次离心，3000r/min离心10min。待离心机自然停止后取出样本，上层贫血小板的血浆即为PPP，小心吸取上层PPP备用(作为测定时的对照或调节PRP中的血小板数)。通过按比浊法进行化合物拮抗ADP或AA诱导的血小板聚集率测定。
精密吸取1μL的0.1mM的不同药物溶液加入到200μL PRP中，空白组加入等体积DMSO，37℃孵育5min后，用PPP调零，再加入ADP(10μM)或AA(1mM)，于37℃下观察用药前后PRP在5min内的最大聚集率。
Data are expressed as mean±SD of each group(n＝9).*P<0.05versus ASP+Eda.
体外清除氧自由基的实验
PC12细胞的培养基选用高糖DMEM+10％HS+5％FBS+100U/mL青霉素+100μg/ml链霉素，在37℃ 5％CO2的培养箱培养。选取对数生长期的PC12细胞(1000细胞/孔)，分别培养在96孔板，每孔样品设三个平行，用10μM浓度化合物预处理2h，加入800μM H2O2，2h后更换新鲜培养基，加入20μL的MTT，细胞孵育14h，MTT法测定细胞存活率。
Results were obtained from independent experiments and were expressed asmean±SD(n＝9).*P<0.01versus ASP+Eda group。

Claims (9)

1.一种具有抗TXA2作用的同时又具有ROS清除作用的阿司匹林孪药，其特征在于抗血小板聚集药物阿司匹林和脑神经保护剂依达拉奉经酯键连接而成，该化合物结构式如(Ⅰ)所述：
2.权利要求1所述的一种基于TXA2/ROS双靶点的抗脑卒中的阿司匹林孪药，其特征在于抗血小板聚集药物阿司匹林和脑神经保护剂依达拉奉。
3.权利要求1中所述基于TXA2/ROS双靶点的抗脑卒中的阿司匹林孪药的制备方法，其特征在于先将阿司匹林与酰化试剂混合共沸回流制备乙酰水杨酰氯，在惰性溶剂中再与依达拉奉缩合成阿司匹林-依达拉奉孪药。
4.根据权利要求3中所述的制备方法，摩尔比阿司匹林:依达拉奉＝1:1.2，三乙胺的滴加量为3～5ml/摩尔依达拉奉。
5.根据权利要求3中所述的制备方法，所述酰化剂为草酰氯、氯化亚砜、PCl3，PCl5，POCl3等，优选草酰氯或氯化亚砜。
6.根据权利要求3中所述的制备方法，所述惰性溶剂为氯仿、二氯甲烷等。
7.根据权利要求3中所述的制备方法，所述有机碱为三乙胺、吡啶，优选三乙胺。
8.根据权利要求3中所述的制备方法，所述适宜温度为冰水浴。
9.根据权利要求1中所述的基于TXA2/ROS双靶点的抗脑卒中的阿司匹林孪药，在临床脑卒中的应用。
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