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CN107400073A - 一种4‑异硫氰基‑2‑（三氟甲基）苯甲腈的合成方法 - Google Patents

一种4‑异硫氰基‑2‑（三氟甲基）苯甲腈的合成方法 Download PDF

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benzonitrile
isothiocyanato
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胡学雷
冯菊红
曾令康
葛燕丽
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Wuhan Institute of Technology
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Wuhan Institute of Technology
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
    • C07C331/16—Isothiocyanates
    • C07C331/28—Isothiocyanates having isothiocyanate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/08—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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Abstract

本发明公开了一种4‑异硫氰基‑2‑(三氟甲基)苯甲腈的合成方法，该方法分为如下两步：步骤一，以3‑三氟甲基‑4‑氰基苯胺(I)为起始原料，与硫代氯甲酸苯酯在二氯甲烷等有机溶剂中反应得到中间体(II)；步骤二，中间体(II)在甲苯中回流反应脱去一分子苯酚得到式(III)产物4‑异硫氰基‑2‑(三氟甲基)苯甲腈，反应式如下：

Description

一种4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成方法
技术领域
本发明涉及医药中间体合成技术领域，具体涉及一种抗前列腺癌药恩杂鲁胺关键中间体4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成方法。
背景技术
4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈属于异硫氰酸酯类化合物，是合成抗前列腺癌药恩杂鲁胺的关键中间体。其化学合成一般以3-三氟甲基-4-氰基苯胺为起点原料，由于含有三氟甲基、氰基等强吸电子基团，惰性较强导致合成目标产物的难度较高。目前，文献已报道的合成方法主要有以下三种。
方法一：Sawyers、Jung等(参见WO2006124118A1)以3-三氟甲基-4-氰基苯胺为原料，与硫光气在室温条件下反应得到4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈。该方法使用到了挥发性剧毒试剂硫光气，该试剂不稳定，极易分解产生剧毒烟雾SO2，对人体有害，并且最后生成了大量的硫脲类副产物，影响收率。该方法反应式如下所示：
方法二：宋丽君(宋丽君，王飏，李志裕等。精细化工中间体，2012，42(1):34-36。)和孙迎迎(参见CN104710367A)等以3-三氟甲基-4-氰基苯胺为原料，在氮气保护下加入氢化钠，滴加二硫化碳回流20h，反应完全后由硝酸铅水溶液脱硫经柱层析纯化得到目标产物4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈。该法采用二硫化碳替代硫光气，但后续过程采用硝酸铅水溶液脱硫，生成大量的硫化铅沉淀。产物包覆于沉淀之中难以分离，操作繁琐收率低且对环境有害。该方法反应式如下所示：
方法三：该方法(参见CN104610111A)以2-三氟甲基-4-氨基苯甲腈为原料，在有机碱----三乙烯二胺(DABCO)的作用下与二硫化碳反应生成中间体3-三氟甲基-4-氰基苯基二硫代甲酸盐，然后在脱硫试剂双(三氯甲基)碳酸酯(BTC)的作用下脱去一分子H2S得到目标产物Ⅰ，收率83.7％。该方法收率较高，但所用原料价格昂贵，且后处理纯化采用柱层析，不适用于工业化生产。其反应式如下所示：
综上所述，现有的医药中间体4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成方法存在诸多不足和缺点，开发一种新的更高效、更安全、更高收率的合成方法显得十分重要。
发明内容
本发明的目的在于克服现有医药中间体4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈合成工艺存在的种种问题，提供一种新的合成方法。该方法操作简便、收率高，不会使用硫光气等有毒有害物质，因而更安全更符合环境友好的要求。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：
一种4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成方法，包括以下步骤：(a)以3-三氟甲基-4-氰基苯胺和硫代氯甲酸苯酯为原料，在有机溶剂A中反应得到硫代氨基甲酸酯中间体；(b)硫代氨基甲酸酯中间体在有机溶剂B中回流脱去苯酚得到目标产物4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈。
上述方案中，所述有机溶剂A为二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿、乙腈中的一种。
上述方案中，所述有机溶剂B为甲苯。当以二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈等作为有机溶剂B回流时，得不到目标产物4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈。
上述方案中，原料3-三氟甲基-4-氰基苯胺与硫代氯甲酸苯酯的投料摩尔比为1-3:1。
优选的，原料3-三氟甲基-4-氰基苯胺与硫代氯甲酸苯酯的投料摩尔比为2:1。
进一步的，步骤(a)中反应前混合溶液中3-三氟甲基-4-氰基苯胺的浓度为0.3mol/L，步骤(b)中回流前溶液中硫代氨基甲酸酯中间体的浓度为0.1mol/L。
上述方案中，步骤(a)反应温度为25℃，反应时间为1-5h。
优选的，步骤(a)反应温度为25℃，反应时间为2h。
上述方案中，步骤(b)回流反应时间为8-24h。
优选的，步骤(b)回流反应时间为15-20h。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：反应无需用到硫光气和二硫化碳等剧毒试剂，无需额外加碱；使用的原料硫代氯甲酸苯酯，价格便宜，环保清洁，适于工业化生产，经对比优选反应条件下产品收率更高。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的1H-NMR谱图；
图2为本发明实施例2制备的4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈HPLC谱图。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明不仅仅局限于下面的实施例。
一种4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成方法，首先以3-三氟甲基-4-氰基苯胺(I)和硫代氯甲酸苯酯为原料，在二氯甲烷或四氢呋喃或氯仿或乙腈溶剂中于25℃反应1-5小时得到中间产物(II)，将中间产物溶于甲苯中回流8-24h脱去苯酚，经过滤浓缩提纯后得到目标产物(III)，具体反应式如下：
实施例1
4-异硫氰-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成方法，包括以下步骤：
a.将3-三氟甲基-4-氰基苯胺(化合物Ⅰ)(1.12g，6mmol，1.0eq)和硫代氯甲酸苯酯(1.04g，6mmol，1.0eq)用20mL二氯甲烷溶解，25℃左右开始搅拌，2h后反应完全，过滤，除去不溶物，收集滤液，减压除去溶剂得到黄色固体(Ⅱ)。
b.称取黄色固体(Ⅱ)(0.64g，2mmol)，溶于20mL甲苯中，升温搅拌至回流，保持18h后。将反应液中不溶物过滤掉，收集滤液，减压浓缩得到粗品，柱层析后得到目标产物4-异硫氰-2-(三氟甲基)苯甲腈274mg，收率60.1％。
对实施例1制备的目标产物4-异硫氰-2-(三氟甲基)苯甲腈进行了1H-NMR测试，结果如图1所示，图1中各峰位的归属结果如下所示：
样品的1H-NMR数据8.29、7.92、8.03的化学位移验证了目标产物的结构。
实施例2
4-异硫氰-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成方法，包括以下步骤：
a.将3-三氟甲基-4-氰基苯胺(化合物Ⅰ)(1.12g，6mmol，1.0eq)和硫代氯甲酸苯酯(0.69g，4mmol，0.67eq)用20mL二氯甲烷溶解，25℃左右开始搅拌，2h后反应完全，过滤，除去不溶物，收集滤液，减压除去溶剂得到黄色固体(Ⅱ)。
b.称取黄色固体(Ⅱ)(0.64g，2mmol)，溶于20mL甲苯中，升温搅拌至回流，保持18h后。将反应液中不溶物过滤掉，收集滤液，减压浓缩得到粗品，柱层析后得到目标产物4-异硫氰-2-(三氟甲基)苯甲腈330mg，收率72.3％。
对实施例2制备的目标产物4-异硫氰-2-(三氟甲基)苯甲腈进行了HPLC测试，结果如图2和表1所示。测试条件：Agilent1100型高效液相色谱仪，色谱柱为HypersiBDS-C18色谱柱(200×4.6mm，5μm)，甲醇-水(80:20)为流动相，检测波长为254nm，流速1.0mL/min，柱温25℃。
表1实施例2所得样品HPLC含量测定结果表
实施例3
4-异硫氰-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成方法，包括以下步骤：
a.将3-三氟甲基-4-氰基苯胺(化合物Ⅰ)(1.12g，6mmol，1.0eq)和硫代氯甲酸苯酯(0.52g，3mmol，0.52eq)用20mL二氯甲烷溶解，25℃左右开始搅拌，2h后反应完全，过滤，除去不溶物，收集滤液，减压除去溶剂得到黄色固体(Ⅱ)。
b.称取黄色固体(Ⅱ)(0.64g，2mmol)，溶于20mL甲苯中，升温搅拌至回流，保持18h后。将反应液中不溶物过滤掉，收集滤液，减压浓缩得到粗品，柱层析后得到目标产物4-异硫氰-2-(三氟甲基)苯甲腈361mg，收率79.0％。
实施例4
4-异硫氰-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成方法，包括以下步骤：
a.将3-三氟甲基-4-氰基苯胺(化合物Ⅰ)(1.12g，6mmol，1.0eq)和硫代氯甲酸苯酯(0.35g，2mmol，0.35eq)用20mL二氯甲烷溶解，25℃左右开始搅拌，2h后反应完全，过滤，除去不溶物，收集滤液，减压除去溶剂得到黄色固体(Ⅱ)。
b.称取黄色固体(Ⅱ)(0.64g，2mmol)，溶于20mL甲苯中，升温搅拌至回流，保持18h后。将反应液中不溶物过滤掉，收集滤液，减压浓缩得到粗品，柱层析后得到目标产物4-异硫氰-2-(三氟甲基)苯甲腈335mg，收率73.5％。

Claims (10)

1.一种4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(a)以3-三氟甲基-4-氰基苯胺和硫代氯甲酸苯酯为原料，在有机溶剂A中反应得到硫代氨基甲酸酯中间体；(b)硫代氨基甲酸酯中间体在有机溶剂B中回流脱去苯酚得到目标产物4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈。
2.根据权利要求1所述的一种4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂A为二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿、乙腈中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂B为甲苯。
4.根据权利要求1所述的一种4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成方法，其特征在于：原料3-三氟甲基-4-氰基苯胺与硫代氯甲酸苯酯的投料摩尔比为1-3:1。
5.根据权利要求4所述的一种4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成方法，其特征在于：原料3-三氟甲基-4-氰基苯胺与硫代氯甲酸苯酯的投料摩尔比为2:1。
6.根据权利要求1所述的一种4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成方法，其特征在于：步骤(a)中反应前混合溶液中3-三氟甲基-4-氰基苯胺的浓度为0.3mol/L，步骤(b)中回流前溶液中硫代氨基甲酸酯中间体的浓度为0.1mol/L。
7.根据权利要求1所述的一种4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成方法，其特征在于：步骤(a)反应温度为25℃，反应时间为1-5h。
8.根据权利要求7所述的一种4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成方法，其特征在于：步骤(a)反应温度为25℃，反应时间为2h。
9.根据权利要求1所述的一种4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成方法，其特征在于：步骤(b)回流反应时间为8-24h。
10.根据权利要求9所述的一种4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成方法，其特征在于：步骤(b)回流反应时间为15-20h。
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