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CN107407653A - 用于检测分析物的设备、系统和方法 - Google Patents

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CN107407653A
CN107407653A CN201580072567.2A CN201580072567A CN107407653A CN 107407653 A CN107407653 A CN 107407653A CN 201580072567 A CN201580072567 A CN 201580072567A CN 107407653 A CN107407653 A CN 107407653A
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CN
China
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sensor
passage
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cartridge
channel
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Application number
CN201580072567.2A
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马克·T·伯恩
埃兰迪·K·德·席尔瓦
杰里迈亚·施莱
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Protein Senses
Original Assignee
Protein Senses
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Abstract

本发明公开了用于快速而准确检测包括沙门氏菌属(Salmonella)在内的分析物的设备、系统和方法。

Description

用于检测分析物的设备、系统和方法
技术领域
本申请整体涉及用于定量分析物的设备、系统和方法。
背景技术
在多种情况下，分析物的快速检测很重要。例如，食源性病原体诸如沙门氏菌属(Salmonella)细菌代表重大的公共健康问题。据估计，单是在美国，肠道沙门氏菌(Salmonella enterica)就造成大约1百万例感染/年。沙门氏菌属主要通过受到污染的食物来源传播。在收获、食物加工、制造和运输期间准确检测沙门氏菌属对于防止沙门氏菌属的传播至关重要。然而，现有诊断法(PCR、ELISA)很耗时(>48小时才能得出结果)并且需要较长温育时间(>12小时)。
用于检测和定量分析物诸如沙门氏菌属的改进的快速设备、系统和方法提供了减少食源性疾病传播的可能性。
发明内容
本文提供了用于检测和定量分析物的设备、系统和方法。本文所述的设备、系统和方法可用于准确而快速地检测和定量样品中的目标分析物。
用于检测分析物的设备和系统可包括传感器盒和盒读出器。传感器盒可包括芯片，该芯片包括有源传感器(例如，被配置为检测一种或多种目标分析物的一个或多个基于FET的传感器)和任选的参考传感器(例如，被配置为提供信噪比改善的一个或多个参考传感器)。在某些实施方案中，传感器盒可包括设置在芯片上的两个或更多个有源传感器(例如，至少3、至少5、至少10、至少25、至少50或至少100个有源传感器)。当芯片中存在不止一个有源传感器时，所有传感器可被配置为检测相同目标分析物或不同目标分析物。有源传感器可按多种合适的配置进行配置。例如，有源传感器可独立地、以二维阵列、以三维阵列或以惠斯登电桥配置进行配置。
在一些实施方案中，传感器盒可包括样品处置装置，该样品处置装置被配置为接受各种体积的样品(例如，如FDA Biological Assessment Manual(《生物评估手册》)中规定的一个分析单位的样品，或25克)。样品处置装置可被配置为引起样品材料移动越过盒中的一个或多个传感器(例如，流通池)，以允许全部样品体积接触盒中的所述一个或多个传感器。
设备中的一个或多个有源传感器可包括衬底(例如，蓝宝石)；设置在衬底上的通道，其中该通道在生理条件下基本上不能透过离子；电连接到该通道的源电极和漏电极，其中源电极和漏电极被形成为隔开的，使得该通道形成源电极与漏电极之间的电流路径；以及固定在该通道表面上的目标分析物的识别元件。识别元件与通道之间的距离可被配置为使得目标分析物与识别元件的缔合引起通道的电特性变化。在一些应用中，目标分析物的尺寸可能比通道区域要大，从而引起FET的电特性变化(例如，电容变化)。设备中的一个或多个参考传感器可包括衬底；设置在衬底上的通道，其中该通道在生理条件下基本上不能透过离子；电连接到该通道的源电极和漏电极，其中源电极和漏电极被形成为隔开的，使得该通道形成源电极与漏电极之间的电流路径；以及设置在通道表面上的钝化层。
盒读出器可为任何这样的合适设备，其被配置为接收传感器盒，并且询问传感器(例如，所述一个或多个有源传感器和一个或多个参考传感器(若存在))以检测紧密靠近有源传感器(例如，在有源传感器的50nm内、在有源传感器的25nm内、在有源传感器的10nm内、在有源传感器的德拜长度内、与有源传感器接触和/或与有源传感器的识别元件结合或以其他方式缔合)的分析物。盒读出器可包括被配置为物理地接收传感器盒的接收单元，该接收单元还包括可操作地(例如，以电气方式)连接到有源传感器和参考传感器的接收部件；以及微处理器，该微处理器被配置为分析一个或多个有源传感器的电特性，以及在一些情况下，分析参考传感器的电特性以检测目标分析物。
盒读出器还可包括显示器，该显示器被配置为显示来自微处理器的与目标分析物的检测相关的输出。盒读出器还可包括通信接口，该通信接口被配置为以无线方式(例如，GSM手机连接、Wi-Fi模块、蓝牙模块或分组无线电)或通过直接有线连接(例如，USB端口或以太网端口)将数据从微处理器传输到远程计算设备。
在一些实施方案中，盒读出器还可包括输入设备，该输入设备被配置为向微处理器提供用户输入。例如，输入设备可包括条形码扫描器、一个或多个输入键和/或触摸屏。在这些实施方案中，微处理器可被配置为将来自输入设备的用户输入与以下各项进行关联：有源传感器的电特性、参考传感器的电特性、来自微处理器的与目标分析物的检测相关的输出、或它们的组合。这样，传感器读数可与被分析的样品及分析物存在/不存在和/或所确定并传送的浓度相关联。
在一些实施方案中，盒读出器还包括实时时钟。在这些实施方案中，微处理器还可被配置为将传感器读数与日期和时间相关联。这样，从盒读出器传输到远程计算设备的数据可包括传感器读数和测试时间。
在一些实施方案中，盒读出器还可包括全球定位接收器(GPS)。在这些实施方案中，微处理器还可被配置为将传感器读数与读出器的物理位置(例如，产生场中的坐标)相关联。这样，除传感器读数之外，从盒读出器传输到远程计算设备的数据还可包括样品位置。
在一些实施方案中，盒读出器还包括数码相机。在这些实施方案中，微处理器还可被配置为将传感器读数与样品或采集样品的地点的图像相关联。这样，从盒读出器传输到远程计算设备的数据可包括传感器读数和图像。
附图说明
图1是用于检测分析物的系统的元件的透视图。
图2是可设置在存在于传感器盒中的芯片上的有源传感器的剖面侧视图。
图3是包括具有III族氮化物异质结的通道的有源传感器的剖面侧视图。
图4是示出本文所述系统的元件的框图。
图5是使用本文所述系统检测分析物的方法的示意图。
图6是传感器盒的图示。
图7A、图7B和图7C示出了芯片上的有源传感器的潜在布局。
图8是用于传感器盒的芯片的示意图。
图9是与传感器接触的样品的示意图。
图10是图表，示出了对传感器暴露于PBS及受到沙门氏菌属污染的样品作出响应，所测量的传感器电特性(电流相对阈值电压)的变化。
图11是图表，示出了所测量的传感器电特性对于受到活沙门氏菌属和死沙门氏菌属污染的样品作出的不同响应。
图12A、图12B和图12C是示例性样品处置装置的示意图，该样品处置装置可接受各种体积的流体样品并引起样品材料移动越过盒中的一个或多个传感器(例如，流通池)，以允许全部样品体积接触盒中的所述一个或多个传感器。
具体实施方式
本文提供了用于检测和定量分析物的设备、系统和方法。本文所述的设备、系统和方法可用于准确而快速地检测和定量样品中的目标分析物。
图1中示出了用于检测和定量分析物的示例性系统(100)。在图4中所示的框图中进一步详述了系统(100)的各方面。用于检测分析物的设备和系统可包括传感器盒(120)和盒读出器(110)。传感器盒(120)可包括芯片(参见例如图8)，该芯片包括有源传感器(例如，被配置为检测一种或多种目标分析物的一个或多个基于FET的传感器510)和任选的参考传感器(例如，被配置为提供信噪比改善的一个或多个参考传感器502)。在某些实施方案中，传感器盒(120)可包括设置在芯片上的两个或更多个有源传感器(例如，至少3、至少5、至少10、至少25、至少50或至少100个有源传感器)。当芯片中存在不止一个有源传感器时，所有传感器可被配置为检测相同目标分析物或不同目标分析物。如本领域熟知的，有源传感器可独立地、以阵列(参见例如图7A-图7C，725、750和775)或以惠斯登电桥配置进行配置。
在一些实施方案中，传感器盒(120)还可包括样品处置装置(参见例如图12A-图12C，900)，该样品处置装置被配置为接受各种体积的样品(例如，如FDA BiologicalAssessment Manual(《生物评估手册》)中规定的一个分析单位的样品，通常为25克)。样品处置装置可为流通池，该流通池被配置为沿着流体流动路径将流体样品从通道入口(910)引导到通道出口(920)，该流体流动路径引起样品移动越过一个或多个传感器(930)，以允许全部样品体积接触盒中的所述一个或多个传感器。在一些应用中，样品处置装置可包括一个或多个贮存器以容纳各种体积的样品(例如，被配置为容纳样品并与流通池串联的贮存器)。
设备中的一个或多个有源传感器可包括衬底(例如，蓝宝石)；设置在衬底上的通道，其中该通道在生理条件下基本上不能透过离子；电连接到该通道的源电极和漏电极，其中源电极和漏电极被形成为隔开的，使得该通道形成源电极与漏电极之间的电流路径；以及固定在该通道表面上的目标分析物的识别元件。识别元件与通道之间的距离可被配置为使得目标分析物与识别元件的缔合引起通道的电特性变化。在一些应用中，目标分析物的尺寸可能比通道区域要大，从而引起FET的电特性变化(例如，电容变化)。设备中的一个或多个参考传感器可包括衬底；设置在衬底上的通道，其中该通道在生理条件下基本上不能透过离子；电连接到该通道的源电极和漏电极，其中源电极和漏电极被形成为隔开的，使得该通道形成源电极与漏电极之间的电流路径；以及设置在通道表面上的钝化层。基于FET的传感器的设计将在下文更详细描述。
盒读出器(110)可为任何这样的合适设备，其被配置为接收传感器盒(120)，并且询问传感器(例如，所述一个或多个有源传感器和一个或多个参考传感器(若存在))以检测紧密靠近有源传感器(例如，在有源传感器的50nm内、在有源传感器的25nm内、在有源传感器的10nm内、在有源传感器的德拜长度内、与有源传感器接触和/或与有源传感器的识别元件结合或以其他方式缔合)的分析物。盒读出器(110)可包括被配置为物理地接收传感器盒(120)的接收单元(130)，该接收单元(130)还包括物理地连接传感器盒(120)使之保持在适当位置的接收部件及可操作地(例如，以电气方式)连接到有源传感器和参考传感器的接收部件；以及数据处理子系统(参见图4，400)，该数据处理子系统包括包含微处理器(405)的微型计算机(410)，该微处理器被配置为分析连接到低噪声前置放大器(430)的一个或多个有源传感器的电特性，以及在一些情况下，分析参考传感器的电特性以检测目标分析物。数据处理子系统(400)可包括：包含微处理器(405)、RAM存储器(406)、ROM存储器(407)、闪速存储器(408)、模数转换器(409)和数模转换器(404)的微型计算机(410)；使用较高阶程序设计语言(例如，C++)控制硬件元件的操作系统(415)；条形码扫描器(440)；相机(未示出)；GPS接收器(未示出)以及可充电电池(445)。在一些应用中，数据处理子系统(400)还可包括触摸屏显示器与控制器(450)、外部开关的接口(460)和一种或多种数据通信功能(例如，蓝牙模块(470)、分组无线电模块(480)、Wi-Fi无线电模块(485)、USB端口(490)、数据存储卡(495)、打印机(475)和/或手机连接(未示出)。
数据处理子系统(400)可包括可根据应用而结合到盒读出器(120)或传感器盒(130)中的附加功能，包括：芯片测定法识别模块(420)，该芯片测定法识别模块可包括用于在制造时存储测定法特定信息的存储器，该测定法特定信息包括但不限于：制造日期、校准数据、批号、新/用过状态和靶分析物。如本领域熟知的，该数据包在一系列与标头和检错纠错代码相组合的单独数据字中实现。新/用过状态字可由数据处理子系统在使用之前读取，并且在使用之后修改成禁止重用的格式，起到封锁的作用。
盒读出器(110)还可包括显示器(150)，该显示器被配置为显示来自微处理器(405)的与目标分析物的检测相关的输出。盒读出器(110)还可包括通信接口，该通信接口被配置为以无线方式(例如，经由GSM手机连接(未示出)、Wi-Fi模块(485)、蓝牙模块(470)或分组无线电(480))或通过直接有线连接(例如，经由USB端口(490)、存储卡(495)、打印机(475)或以太网端口(未示出))将数据从微处理器(405)传输到远程计算设备。
在一些实施方案中，盒读出器(110)还可包括输入设备，该输入设备被配置为向微处理器(405)提供用户输入。例如，输入设备可包括条形码读出器(440)、一个或多个输入键(140)和/或触摸屏(150)。在这些实施方案中，微处理器(405)可被配置为将来自输入设备的用户输入与以下各项进行关联：有源传感器的电特性、参考传感器的电特性、来自微处理器(405)的与目标分析物的检测相关的输出、或它们的组合。这样，传感器读数可与被分析的样品及分析物存在/不存在和/或所确定并传送的浓度相关联。
在一些实施方案中，盒读出器(110)还可包括实时时钟。在这些实施方案中，微处理器还可被配置为将传感器读数与日期和时间相关联。这样，从盒读出器传输到远程计算设备的数据可包括传感器读数和测试时间。
在一些实施方案中，盒读出器(110)还可包括全球定位接收器(GPS)(未示出)。在这些实施方案中，微处理器(405)还可被配置为将传感器读数与读出器的物理位置(例如，产生场中的坐标)相关联。这样，除传感器读数之外，从盒读出器(110)传输到远程计算设备的数据还可包括样品位置。
在一些实施方案中，盒读出器(110)还可包括数码相机(未示出)。在这些实施方案中，微处理器(405)还可被配置为将传感器读数与样品或采集样品的地点的图像相关联。这样，从盒读出器(110)传输到远程计算设备的数据可包括传感器读数和图像。
在一些实施方案中，作为传感器盒(120)中的任何前置放大器的补充或替代，一个或多个传感器前置放大器(430)可包括在盒读出器(110)中。
基于FET的传感器
合适的基于FET的传感器在授予Lee等人的美国专利申请公布No.2013/0204107和授予Berger等人的美国专利申请公布No.2013/0158378中有所描述，这两份专利申请公布据此全文以引用方式并入。
如上所述，传感器盒可包括一个或多个基于FET的传感器。这些传感器可用于在生理条件下准确而快速地检测和定量目标分析物。
参照图2，传感器(200)可包括衬底(202)和设置在衬底上的通道(204)。传感器还可包括电连接到通道(204)的源电极(206)和漏电极(208)。源电极(206)和漏电极(208)被形成为隔开的，使得通道(204)形成源电极与漏电极之间的电流路径。就有源传感器而言，传感器还包括经由连接基团(212)固定在通道(204)的表面上的目标分析物的识别元件(210)。
衬底可以由可与基于FET的传感器的总体操作相容的多种材料构成。例如，衬底可为电绝缘体(即，绝缘衬底)或涂布有绝缘体的半导体(即，绝缘的半导体衬底)，其上可设置传感器的一个或多个部件。
合适绝缘衬底的示例包括但不限于氧化铝(Al2O3)、氧化硅、金刚石、氮化硅、氟化钙、玻璃以及它们的组合。合适绝缘的半导体衬底的示例包括含有绝缘涂层的半导体，诸如碳化硅、硅、氮化铝、氮化镓、氧化锌、金刚石、砷化镓、MgZnO、氧化钛、磷化铟以及它们的组合。绝缘涂层可由任何合适的绝缘体形成，诸如上述绝缘衬底中的一者或多者。在某些实施方案中，衬底包含Si、SiC、Al2O3、III族氮化物诸如AlN或GaN、玻璃、金刚石或它们的组合。
衬底的尺寸(例如，长度、宽度和厚度)没有特别限制，并且可依据多个标准来选择，包括传感器的预期应用和其他传感器部件的大小(例如，源电极和/或漏电极的大小、通道的大小以及源电极和漏电极的取向和/或相对位置)。
在一些实施方案中，衬底呈板或芯片的形式。在其他实施方案中，衬底可为制品的表面，所述制品诸如为医疗设备、探针、研究仪器、小瓶或微孔板。在某些实施方案中，衬底具有至少约10微米(例如，至少约50微米、至少约100微米、至少约250微米或至少约500微米)的厚度，以便为传感器提供便于调配的足够机械强度。
传感器还包括设置在衬底上的通道，该通道形成源电极与漏电极之间的电流路径。通道由在生理条件下基本上不能透过离子的一种或多种材料制成。在一些实施方案中，传感器包括由基本上不能透过离子的材料制成的通道，使得传感器在浸入生理缓冲溶液(例如，PBS缓冲液，pH＝7.4，150mM Na+)中时，不表现出电流随时间推移的显著漂移。在一些实施方案中，传感器包括由基本上不能透过离子的材料制成的通道，使得传感器在浸入生理缓冲溶液中时，表现出在10小时的时间段内小于约20％的电流漂移(例如，在10小时的时间段内小于约15％的电流漂移、在10小时的时间段内小于约10％的电流漂移或在10小时的时间段内小于约5％的电流漂移)
在一些实施方案中，传感器的通道包括III族氮化物异质结。III族氮化物异质结可由第一III族氮化物层和沉积在第一III族氮化物层上的第二III族氮化物层形成，其中第一III族氮化物层和第二III族氮化物层具有不同带隙，使得在III族氮化物异质结内生成二维电子气(2DEG)。2DEG可包含超过例如1013载流子/cm2的非常高的薄层电子浓度。这种类型的III族氮化物异质结是本领域已知的，并且可例如从北卡罗来纳州罗利的科锐公司(Cree,Inc.(Raleigh,NC))商购获得。还可参见例如授予Khan等人的美国专利No.5,192,987。
如本文所用，术语“III族氮化物”是指由氮和周期表III族元素(通常为铝(Al)、镓(Ga)和/或铟(In))形成的半导体化合物。该术语也是指三元和四元化合物，诸如AlGaN和AlInGaN。如本领域充分了解的，III族元素可与氮化合形成二元(例如，GaN)、三元(例如，AlGaN、AlInN)和四元(例如，AlInGaN)化合物。这些化合物具有经验式，其中一摩尔的氮与总共一摩尔的III族元素化合。在一些实施方案中，III族氮化物可由式AlxGa1-xN定义，其中x在0至1的范围内。
第一III族氮化物主体可包含例如选自GaN、InN、InGaN、AlGaN以及它们的组合的材料。第二III族氮化物主体可包含例如选自AlGaN、AlN、InAlN、GaN以及它们的组合的材料。在某些实施方案中，III族氮化物异质结由包含GaN的第一III族氮化物主体和包含AlGaN的第二III族氮化物主体形成。
通道还可由涂布有钝化层的半导电层形成，该钝化层使得通道在生理条件下基本上不能透过离子。例如，通道可由涂布有Al2O3钝化层的任何上述半导体材料(诸如硅)形成。
在这些实施方案中，钝化层可为沉积在半导电层表面上的Al2O3薄膜。钝化层的厚度可为约150nm或更小(例如，约140nm或更小、约130nm或更小、约120nm或更小、约110nm或更小、约100nm或更小、约90nm或更小、约80nm或更小、约70nm或更小、约60nm或更小、约50nm或更小、约40nm或更小、约30nm或更小、或约20nm或更小)。例如，钝化层的厚度可在约5nm至约150nm的范围内(例如，约10nm至约100nm)。
源电极和漏电极可由任何合适的电导体制成。合适的电导体的示例包括但不限于金、铂、钛、碳化钛、钨、铝、钼、铬、硅化钨、氮化钨以及它们的合金和组合。
单独或相组合的源电极和漏电极可按有利于传感器操作的任何合适的取向和几何形状制成。源电极和漏电极的至少一部分被定位成与通道密切接触，使得源电极和漏电极被电连接。源电极和漏电极被形成为隔开的，使得通道(源电极和漏电极均与之电连接)形成源电极与漏电极之间的电流路径。
源电极与漏电极之间的距离(即，通道的长度)可依据多种因素来选择，包括被测量的分析物的性质(例如，大小)、被测量的分析物所在的溶液的特征、以及有关传感器设计和使用的总体考虑。在一些实施方案中，源电极与漏电极在其最近点处的距离小于5微米(例如，小于1微米、小于750nm或小于500nm)。在其他实施方案中，源电极与漏电极在其最近点处的距离大于5微米。例如，源电极与漏电极在其最近点处的距离可在约0.5微米至约5mm的范围内(例如，约1微米至约1mm；约5微米至约750微米、约10微米至约500微米、约25微米至约350微米、或约50微米至约200微米)。通道的长度可大于靶分析物的大小。例如，就设计用于检测细菌分析物(例如，肠道沙门氏菌)的传感器而言，通道的长度是细菌大小的10-100倍(例如，长度为7-500微米，长度为10-500微米，长度为15-500微米，长度为20-500微米，长度为50-500微米，长度为7-200微米，长度为10-200微米，长度为15-200微米，长度为20-200微米，长度为50-200微米，长度为7-150微米，长度为10-150微米，长度为15-150微米，长度为20-150微米，长度为50-150微米，长度为7-50微米，长度为10-50微米，长度为15-50微米，长度为20-50微米，长度为7-20微米，长度为10-20微米，或长度为15-20微米)。
就有源传感器而言，识别元件可经由连接基团或通过直接吸附到通道表面而固定在通道表面上。在一些实施方案中，识别元件可经由连接基团固定在通道的表面上。连接基团可被选择为使得识别元件与通道之间具有一定距离，从而目标分析物与识别元件的缔合引起通道的电特性变化。在一些情况下，连接基团被选择为使得识别元件与通道表面之间的距离小于约10nm(例如，小于约9nm、小于约8nm、小于约7nm、小于约6nm、小于约5nm、小于约4nm、小于约3nm、小于约2nm、或小于约1nm)。
在一些实施方案中，连接基团包括多价连接基团。多价连接基团衍生自多价连接基(即，经由两个或更多个化学部分来与通道表面缔合并且能够共价或非共价连接到识别元件的连接基)。例如，多价连接基团可衍生自小分子连接基，其与通道表面形成两个或更多个共价键并与识别元件形成共价键。
在一些实施方案中，当连接基团包括多价连接基团时，识别元件结合到界面聚合膜，诸如衍生自三烷氧基硅烷单体的硅烷聚合物膜。原则上，产生合适厚度(例如，小于10nm、小于约9nm、小于约8nm、小于约7nm、小于约6nm、小于约5nm、小于约4nm、小于约3nm、小于约2nm、或小于约1nm)的界面膜并能够连接到识别元件(共价或非共价)的任何聚合物均可用作多价连接基团。合适的多价连接基团的示例包括衍生自多价连接基的薄膜，所述多价连接基包括(3-氨基丙基)三乙氧基硅烷(APTES)、(3-缩水甘油氧基丙基)三甲氧基硅烷、(3-巯丙基)三甲氧基硅烷、乙烯基三甲氧基硅烷、烯丙基三甲氧基硅烷、(3-溴丙基)三甲氧基硅烷、三乙氧基乙烯基硅烷、三乙氧基硅烷醛(TEA)以及它们的组合。
在某些实施方案中，连接基团包括单价连接基团。单价连接基团衍生自单价连接基(即，经由单个化学部分来与通道表面缔合并且能够共价或非共价连接到识别元件的连接基)。例如，单价连接基团可具有与通道表面缔合或结合的第一部分以及与识别元件缔合或结合的第二部分。这样，单价连接基形成将识别元件栓系到通道表面的分子单层。
单价连接基团可衍生自包含第一反应性部分和第二反应性部分的异双功能小分子。第一反应性部分可与通道表面(例如，与III族氮化物异质结)反应，并且第二反应性部分可与存在于识别元件中的一个或多个部分反应。在一些实施方案中，单价连接基团包括在其主链中具有1至6个碳原子的烷基。
在一些实施方案中，单价连接基团衍生自包含单烷氧基硅烷部分的连接基。在一些实施方案中，单价连接基团衍生自包含单卤代硅烷部分的连接基。合适的单价连接基的示例包括(3-氨基丙基)二甲基乙氧基硅烷(APDMES)、(3-缩水甘油氧基丙基)二甲基乙氧基硅烷、(4-氯丁基)二甲基氯硅烷以及它们的组合。
就有源传感器而言，传感器还包括靠近通道表面固定(例如，固定在通道的表面上)的目标分析物的识别元件，使得目标分析物与识别元件的缔合引起传感器的电特性(例如，通道的电特性)变化。特定目标分析物的识别元件是本领域已知的，并且可依据多种考虑因素来选择，包括分析物种类、分析物浓度以及待检测的分析物所在的样品的性质。合适的识别元件包括抗体、抗体片段、抗体模拟物(例如，经工程改造的亲和配体，诸如亲和配体)、肽(天然或经修饰的肽)、蛋白(例如，重组蛋白、宿主蛋白)、寡核苷酸、DNA、RNA(例如，微RNA)、适配体(核酸或肽)以及有机小分子(例如，半抗原或酶促辅因子)。
在一些实施方案中，识别元件与目标分析物选择性地缔合。如本文所用，术语“选择性地缔合”在涉及识别元件时是指在其他相似化合物的异质性群体中对于目标分析物具有鉴定性的结合反应。一般来讲，该相互作用取决于结合伴侣上的特定结构(例如，抗原决定簇或表位)的存在。举例来说，抗体或抗体片段与其特定靶标选择性地缔合(例如，抗体特异性地结合于抗原)，但其不以显著的量结合于样品中存在的其他蛋白或结合于抗体可在生物体中与之接触的其他蛋白。
在一些实施方案中，“特异性地结合”目标分析物的识别元件对该目标分析物具有大于约105M–1(例如，大于约106M–1、大于约107M–1、大于约108M–1、大于约109M–1、大于约1010M–1、大于约1011M–1、大于约1012M–1或更大)的亲和常数(Ka)。
在某些实施方案中，识别元件包括抗体。术语“抗体”是指选择性地结合靶抗原的天然或合成抗体。该术语包括多克隆和单克隆抗体。除了完整免疫球蛋白分子之外，术语“抗体”中还包括这些免疫球蛋白分子的片段或聚合物，以及选择性地结合靶抗原的免疫球蛋白分子的人类或人源化形式。该术语涵盖IgA、IgG(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)、IgE、IgD、IgM、IgY型的完整和/或全长免疫球蛋白，完整免疫球蛋白的抗原结合片段和/或单链(例如，单链抗体、Fab片段、F(ab')2片段、Fd片段、scFv(单链可变区)和单域抗体(sdAb)片段)，以及包含至少一个抗原结合免疫球蛋白可变区的其他蛋白，例如，包含免疫球蛋白可变区(例如，重(H)链可变区(VH)和任选的轻(L)链可变区(VL))的蛋白。抗体的轻链可为κ或λ型。
抗体可为多克隆或单克隆的。多克隆抗体包含其互补决定区(CDR)的序列不同且因此通常识别抗原的不同表位的免疫球蛋白分子。通常，多克隆抗体衍生自多种不同B细胞系，每种B细胞系产生具有不同特异性的抗体。多克隆抗体可主要由抗体的若干亚群构成，每种亚群衍生自独立B细胞系。单克隆抗体由包含具有相同序列的CDR且因此识别相同表位的独立免疫球蛋白分子构成(即，抗体为单特异性的)。通常，单克隆抗体衍生自单一B细胞系或杂交瘤。抗体可为“人源化”抗体，其中例如啮齿动物来源的可变域融合到人类来源的恒定域，或者其中一些或所有互补决定区氨基酸通常连同一个或多个框架氨基酸一起从啮齿动物(例如鼠)抗体“接枝”到人类抗体，从而保留啮齿动物抗体的特异性。
在某些实施方案中，识别元件包括免疫球蛋白G(IgG)抗体、单链可变区片段(scFv)或单域抗体(sdAb)。
在某些实施方案中，识别元件包括受体，诸如可溶性受体，其用于检测作为目标分析物的受体的配体。
在一些实施方案中，识别元件包括抗原或抗原性半抗原。在某些实施方案中，抗原性半抗原不是生物素或其衍生物。可使用任何合适的抗原。例如，抗原可为病毒抗原、细菌抗原、肿瘤抗原、组织特异性抗原、真菌抗原、寄生虫抗原、人类抗原、植物性抗原、非人类动物抗原、变应原、合成抗原或它们的组合。
在某些实施方案中，识别元件是一种或多种食源性病原体诸如肠道沙门氏菌、大肠杆菌(E.coli)或单核细胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes)的识别元件。例如，识别元件可为与肠道沙门氏菌、大肠杆菌或单核细胞增多性李斯特菌选择性地缔合的抗体或抗体组合。
本文所述的传感器还可包括一种或多种附加部件。例如，传感器还可包括设置在源电极、漏电极或它们的组合上的绝缘体。绝缘体可被配置为允许导电流体施加到通道的表面，而不使导电流体在源电极与漏电极之间形成短路。绝缘体还可设置在通道表面的一部分上，例如以形成可向其中施加流体样品的孔。
传感器还可包括栅电极，该栅电极被配置为向通道施加栅偏压。可向通道施加栅偏压，以允许传感器以亚阈值方式操作。这可允许传感器对于识别元件与目标分析物的相互作用更敏感。在一些实施方案中，传感器为背栅式(即，其包括通道下面(诸如衬底内)的栅电极，该栅电极被配置为向通道施加栅偏压)。传感器可包括侧栅，该侧栅定位在与通道相邻的位置，并被配置为向通道施加栅偏压。在一些实施方案中，与其中浸入有传感器的流体接触的浮动电极用于施加栅偏压。
传感器还可包括电子电路，该电子电路被配置为检测通道的电特性变化。例如，传感器可包括电子电路，该电子电路被配置为测量电流变化、电压变化、阻抗变化或它们的组合。
图3中示出了示例性基于FET的有源传感器。传感器(300)包括衬底(302)以及设置在衬底上的含III族氮化物异质结(302)的通道。III族氮化物异质结(302)包括第一III族氮化物层(304)和第二III族氮化物层(306)。第一III族氮化物层(304)和第二III族氮化物层(306)具有不同带隙，使得在III族氮化物异质结(302)内生成二维电子气(308)。传感器还包括电连接到III族氮化物异质结(302)的源电极(307)和漏电极(309)。源电极(307)和漏电极(309)被形成为隔开的，使得III族氮化物异质结(302)形成源电极(307)与漏电极(309)之间的电流路径。传感器还包括经由连接基团(312)固定在III族氮化物异质结(302)的表面上的目标分析物的识别元件(311)。绝缘体(310)设置在源电极(307)、漏电极(309)和III族氮化物异质结(302)上，以允许导电流体施加到III族氮化物异质结(302)的表面，而不使导电流体在源电极(307)与漏电极(309)之间形成电路。
本文所述的有源传感器可用于在生理条件下快速而准确地检测分析物。如本文所用，术语“生理条件”是指存在于生物体细胞外或细胞内的温度、pH、离子、离子强度、粘度和类似生化参数。在一些实施方案中，生理条件是指存在于生物体血清和/或血液中的条件。在一些实施方案中，生理条件是指存在于生物体细胞中的条件。在一些实施方案中，生理条件是指存在于衍生自植物和/或动物来源的均质或异质溶液中的条件。
模拟生理条件的特定体外条件可由技术人员根据常规方法进行选择。就一般性指导而言，以下缓冲水性条件可为适用的：10-250mM NaCl、5-50mM Tris HCl、pH 5-8，并任选添加一种或多种二价阳离子和/或金属螯合剂和/或非离子洗涤剂和/或膜级分和/或消泡剂和/或闪烁体。一般来讲，模拟生理条件的体外条件包括50-200mM NaCl或KCl、pH 6.5-8.5、20-45℃以及0.001-10mM二价阳离子(例如，Mg2+、Ca2+)；优选约150mM NaCl或KCl、pH7.2-7.6、5mM二价阳离子。
有源传感器可用于通过以下方式检测目标分析物：使目标分析物与传感器接触，并测量传感器通道的电特性变化。电特性变化可为例如电流变化、电压变化、阻抗变化或它们的组合。
在一些情况下，所述方法还可包括向通道施加栅偏压。可使用栅电极施加栅偏压，该栅电极定位在通道的下面(即，背栅)、与通道相邻(例如，侧栅)或与接触通道表面的导电流体相接触(例如，浮动电极)的位置处。栅偏压可被选择为允许传感器以亚阈值方式操作。这可允许传感器对于识别元件与目标分析物的相互作用更敏感。
本文所述的方法可用于检测溶液中的分析物。在一些实施方案中，目标分析物存在于水溶液中。
目标分析物可存在于生物样品中。如本文所用，“生物样品”是指从生物受试者获取的或生物受试者体内的样品，包括体内或体外获取的生物组织或流体来源的样品。此类样品可为但不限于体液、器官、组织(例如，包括切除的组织)、从哺乳动物(包括人类)分离的级分和细胞。生物样品还可包括生物样品(包括组织)的切片(例如，器官或组织的切片部分)。术语“生物样品”还包括生物样品的裂解物、匀浆和提取物。
在某些实施方案中，目标分析物存在于体液中。如本文所用，“体液”是指从人类或动物受试者获取的或位于人类或动物受试者体内的流体组合物。体液包括但不限于尿液、全血、血浆、血清、泪液、精液、唾液、痰、呼出气体、鼻腔分泌物、咽渗出物、支气管肺泡灌洗液、气管吸出物、小肠液、淋巴液、脑膜液、羊膜液、腺体液、粪便、汗液、粘液、阴道或尿道分泌物、脑脊液以及经皮渗出物。体液还包括所有前述溶液的实验分离的级分，以及含有匀浆固体材料(诸如粪便、组织和活检样本)的混合物。
本文所述的方法可用于检测离体目标分析物。在这些情况下，用于检测目标分析物的方法可包括从患者采集生物样品，使生物制品中的目标分析物与传感器接触，并且测量传感器通道的电特性变化。在某些实施方案中，离体样品是生物流体、裂解物、匀浆或提取物。
本文所述的方法可用于在体外检测目标分析物(即，目标分析物在体外与传感器接触)。此类方法可用于例如监测组织培养物。
目标分析物可存在于环境样品中，诸如水样、空气、土壤渗漏液或环境测试拭子(例如，Enviro拭子，明尼苏达州圣保罗的3M公司(3M,St Paul,MN))。
所述方法可用于确定目标分析物的存在、确定目标分析物的浓度或它们的组合。
本文所述的有源传感器和方法可用于检测多种分析物。为了被基于FET的传感器检测到，目标分析物必须在靠近通道表面处产生电场。在一些情况下，分析物是带电的(例如，分析物具有净负电荷或净正电荷)。在其他实施方案中，目标分析物具有净中性电荷，但包含一个或多个带电区，使得在与识别元件缔合时产生电场，从而调节通道的电特性。
目标分析物可包括大分子，诸如生物大分子。如本文所用，“大分子”是指通常具有较高相对分子量的大分子，诸如聚合物、多糖、蛋白、肽或核酸。大分子可为天然存在的(即，生物大分子)或可通过合成方式或半合成方式制备。在某些实施方案中，大分子具有大于约1000amu(例如，大于约1500amu或大于约2000amu)的分子量。
在一些实施方案中，目标分析物是抗体、肽(天然、经修饰或经化学合成的)、蛋白(例如，糖蛋白、脂蛋白或重组蛋白)、多核苷酸(例如，DNA或RNA)、脂质、多糖、病原体(例如，细菌、病毒或真菌或原生动物)或它们的组合。在某些实施方案中，目标分析物包括患者疾病过程的生物标记物。
参考传感器与上述那些传感器相似；然而，它们不能与目标分析物相互作用。例如，参考传感器可包括衬底和设置在衬底上的通道。传感器还可包括电连接到通道的源电极和漏电极。源电极和漏电极被形成为隔开的，使得通道形成源电极与漏电极之间的电流路径。就参考传感器而言，传感器还可包括通道表面上的钝化层，该钝化层隔离通道，使之不与样品溶液接触。
替代传感器
其他具有合适检测敏感度、特异性和限值的传感器技术可用于代替本文所述设备和系统中的FET传感器。例如，电化学传感器，诸如授予Yau等人的美国专利No.8,585,879(据此全文以引用方式并入)中所述的电化学传感器，可用于代替本文所述设备和系统中的FET传感器。如本领域熟知的，当使用电化学传感器(诸如授予Yau等人的美国专利No.8,585,879中所述的那些)时，读出器电路将被修改成包括稳压器。
可用于本文所述设备和系统中的另一种传感器可见于授予House的美国专利申请公布No.2013/0249574，该专利申请公布据此全文以引用方式并入。本文所述的传感器是经抗体处理的纳米管阵列。如该参考出版物中所述，用于实现高敏感度和特异性的阵列的配置可能要求改变读出器电路。
这些仅仅是本领域中可结合到本文所述设备和系统中的替代生物传感器的两个示例。本领域的技术人员将认识到，附加传感器可用于本文所述的系统和设备中。
使用方法
图5中示意性地示出了使用本文所述设备和系统的方法。方法可涉及使传感器盒的芯片上的有源传感器与样品溶液接触，使传感器盒接合到盒读出器中，测量传感器的电特性变化。电特性变化可为例如电流变化、电压变化、阻抗变化、电容变化或它们的组合。方法还可涉及使用参考传感器校正所测得的变化，并处理所测得的变化和/或经校正的变化以获得附加信息，诸如分析物浓度。
本文所述的设备和系统可用于在临床和研究环境中代替现有免疫测定法(诸如ELISA)，以检测蛋白和肽和/或测量蛋白和肽的浓度。例如，本文所述的设备和系统可用于检测样品中的抗体或抗原。
本文所述的设备和系统可用于在临床和医疗保健环境中检测生物标记物(即，与特定病理或生理状态相关的分子指标)。本文所述的设备和系统可用于诊断患者的感染(例如，通过测量血清抗体浓度或检测抗原)。例如，本文所述的设备和系统可用于诊断病毒性感染(例如，埃博拉病毒、HIV、乙肝病毒、丙肝病毒、轮状病毒、流感或西尼罗河病毒)、细菌性感染(例如，大肠杆菌、莱姆病或幽门螺杆菌(H.pylori))和寄生性感染(例如，弓形体病、查加斯病或疟疾)。本文所述的设备和系统可用于对捐献的血液快速筛查受到HIV、丙肝病毒、乙肝病毒及HTLV-1和-2病毒污染的迹象。本文所述的设备和系统还可用于测量激素水平。例如，传感器可用于测量人类绒毛膜促性腺激素(hCG)的水平(作为妊娠的测试)、黄体化激素(LH)的水平(以确定排卵的时间)或促甲状腺激素(TSH)的水平(以评估甲状腺功能)。本文所述的设备和系统可用于诊断或监测患者的糖尿病，例如，通过测量糖基化血红蛋白、胰岛素或它们的组合的水平。本文所述的设备和系统可用于检测蛋白修饰(例如，基于天然和经修饰的蛋白之间的差分电荷和/或通过利用对天然或经修饰的蛋白具有特异性的识别元件)。
本文所述的设备和系统还可用于例如检测和/或监测体内治疗性肽的水平。例如，本文所述的设备和系统可用于检测和/或监测体内生长激素、干扰素α、利妥昔单抗、英夫利昔单抗、依那西普或贝伐单抗的水平。这可在治疗期间使用(例如，以滴定临床上首选水平的治疗性肽)以及在临床试验期间使用。
本文所述的设备和系统可用于检测蛋白性毒素，包括霉菌毒素、毒液、细菌内毒素和外毒素及蓝藻毒素。例如，本文所述的设备和系统可用于检测肉毒杆菌毒素、蓖麻毒素、破伤风毒素、艰难梭菌(C.difficile)毒素A、艰难梭菌毒素B或葡萄球菌肠毒素B(SEB)。
本文所述的设备和系统还可用于其他商业应用。例如，本文所述的设备和系统可用于食品工业中，以检测潜在食物变应原，诸如小麦、牛奶、花生、核桃、杏仁和蛋。本文所述的设备和系统可用于检测和/或测量食物、化妆品、保健营养品、药物及其他消费品中的目标蛋白的水平。
在一些实施方案中，本文所述的设备和系统可用于检测食物和环境样品中的食源性病原体，诸如肠道沙门氏菌、大肠杆菌或单核细胞增多性李斯特菌。
本文所述的设备和系统可用于生物技术工业中，以在制造期间测量生物分子(诸如抗体)的浓度。
本文所述的设备和系统可用于过程控制应用中，例如以连续监测食物、洗涤水或其他样品的食源性病原体，诸如肠道沙门氏菌、大肠杆菌或单核细胞增多性李斯特菌。
以非限制性说明的方式，下文给出了本公开的某些实施方案的实施例。
实施例
实施例1：用于检测和定量沙门氏菌属的手持式传感器
沙门氏菌属细菌是重大的公共健康问题。据估计，单是在美国，肠道沙门氏菌就造成大约1百万例感染/年。沙门氏菌属主要通过受到污染的食物来源传播。在收获、食物加工、制造和运输期间准确检测沙门氏菌属对于防止沙门氏菌属的传播至关重要。然而，现有诊断法(PCR、ELISA)很耗时(>48小时才能得出结果)并且需要较长温育时间(>12小时)。用于检测和定量分析物诸如沙门氏菌属的改进的快速设备、系统和方法提供了减少食源性疾病传播的可能性。
所提出的手持式ProteoSense肠道沙门氏菌检测器的介绍
ProteoSense肠道沙门氏菌检测器是基于分析物与存在于异质结场效应晶体管(FET)表面处的识别元件(例如，抗体)的结合来快速检测分析物的设备。ProteoSense传感器旨在在农产品生产的所有阶段为相关方减少与肠道沙门氏菌测试相关的时间和精力。
ProteoSense技术封装于便利、轻质手持读出器中。芯片由使用标准微纳米加工技术处理的AlGaN晶片制成。
通过使用与分析物结合相关的信号，ProteoSense传感器和读出器将检测时间减少至数分钟。这些传感器不需要常规测试那样长的(如果有的话)温育时间。典型检测时间大约为数分钟(5–15分钟)。检测时间的减少仅仅依赖于亲和元件(例如，抗体)与靶分子的结合时间。该时间减少使得可在运输之前测试农产品，从而降低召回率。
ProteoSense传感器优点
由ProteoSense生产的免疫FET为此前生物和免疫FET设备所面临的主要障碍提供了解决方案。此前的分析表明，抗体的使用将无法产生足够的栅电荷流以提供可检测的电流变化。然而，由于抗体的柔韧性和结合取向，靶分子能够结合并改变栅电荷以允许信号移位。
进一步增强ProteoSense传感器容量是优化的硅烷化层的实现方式。硅烷基团提供FET的羟基化表面与抗体上的羧基之间的连键。在以往，设备试图使用具有三价性质的标准硅烷来官能化。硅烷的三价性质要求在表面官能化时务必小心谨慎，以便防止表面的潜在无限的聚合。随着结合的生物分子与FET之间的距离增大，敏感度在量值和可靠性方面均下降。
另外，免疫FET基于AlGaN/GaN HFET传感器。AlGaN衬底使得FET明显不易受到来自生理溶液的离子的影响，从而得到更大的信号稳定性以及更大的信噪比。通过氮化镓保护帽的沉积来进一步增强该AlGaN系统，该氮化镓保护帽被氧化而为羟基化和进一步官能化提供结合位点，从而使FET栅极与生物分子之间的距离最小化。
所提出的ProteoSense手持式单元
免疫FET传感器封装在可拆卸传感器盒中并用可重复使用的手持式读出器来测量，该可拆卸传感器盒包含被配置为检测一种或多种分析物的一个或多个传感器。为了说明起见，盒可包含一个或多个半导体管芯，每个半导体管芯包含一个或多个免疫FET。每个免疫FET可被配置为测试样品中的相同或不同靶标。这允许一次测试覆盖一种或若干种靶标。
手持式读出器被设计成在单个用户友好设备(例如，具有适当传感器接口电路和应用软件的Android、Windows或iOS智能电话)中管理校准、数据收集、解读、存储和通信。手持式设备包括触摸屏和任选的外部按钮或开关，它们随后连接到包含设备操作系统的微型计算机。设备可采用有线方法(例如USB电缆)或无线方法(例如蓝牙、分组无线电、无线网络或蜂窝无线电)连接。设备还可包含用于实现可听确认或警报的扬声器。设备还可包括条形码或QR扫描仪功能，以便能够检测正在使用哪个盒，反复监测样品或导入样品描述/标识符。在这些情况下，设备可包括这样的功能：输入有关样品的信息，同时测量与该样品相关的传感器盒，从而允许来自传感器盒的读数与有关所测量的样品的信息有效地关联。
ProteoSense手持式读出器是考虑所有用户而设计而成的。可由软件执行信号分析，从而提供原始数据输出和/或与来自公司内部测试的校准和表征数据相关的该数据的解读，这指示阳性存在、阴性存在以及按照样品描述来报告或存储数据的选项。这些报告可伴随可听警告或经由无线联网来自动地报告。设备还可包括将抗原水平与样品描述相关联的任选或内置的打印机。
当置于读出器中时，传感器盒可向读出器表明其身份，并在测试之前运行自检以保证准确的结果。机载计算机可被配置为自动地加载适当的参数，这些参数已在询问传感器盒中的芯片上的基于FET的传感器之前通过表征和测试而确定。在校准后，读出器可被配置为向用户提示输入以开始测试。
在一些实施方案中，盒读出器还可包括全球定位接收器(GPS)。在这些实施方案中，微处理器还可被配置为将传感器读数与读出器的物理位置(例如，产生场中的坐标)相关联。这样，从盒读出器传输到远程计算设备的数据可包括样品位置和传感器读数。
可使用智能电话(诸如基于iPhone、Windows或Android的电话)的硬件和软件来构建读出器的替代配置。在这种情况下，电话将通过使用I/O端口来与盒接合，所述I/O端口诸如为存在于一些iPhone上的雷电端口或智能电话上的任何现有端口。用于运行传感器校准、测量和报告过程的软件可被设计为用于在电话的本地操作系统上运行的应用程序。
ProteoSense传感器盒
ProteoSense技术的核心是包含一个或多个AlGaN免疫FET的模块化盒。设置在传感器盒中的芯片上的所述一个或多个免疫FET，可在交付给最终用户之前用目标分析物的识别元件(例如，抗体)进行预先官能化。
芯片可包括单一或组合测定法(例如，一种或多种目标分析物的传感器)。任选地，所述一个或多个传感器可按照功能性几何形状设置在芯片上。单一FET设计可利用一个或多个FET。结合了针对不止一种靶标官能化的FET的设计可布置有针对每种靶标的一个或多个传感器，如下文更详细讨论。
图6示出了示例样品盒的再现。盒可按照符合人体工程学的方式设计，以便于放置到手持式读出器中以及在使用之后取出盒。这些盒的示例可为用于改善握持部的凹陷纹理化区域。握持部可位于传感器表面和入口的远程位置以避免在设备加载期间意外污染。
盒可用入口端口上方的密封件进行封装，以防止在使用之前外部污染弄脏传感器，或者包封缓冲溶液使之与官能化传感器表面接触，从而防止抗体退化。在使传感器盒与样品接触之前，可由用户移除密封件。当封装有缓冲溶液时，盒自身可密封以防止泄漏。
盒还可具有防止盒不正确插入传感器中的形状或连接器构型。该几何形状还可充当盒取向的视觉指示。示例可能是离连接最远的圆形边缘以及盒的连接边缘处的直角边缘。
盒还可包括美学特征。这点的示例可为ProteoSense公司徽标。另一个示例可为将测定法区分开或遵守公司配色方案的色带。另一个示例可为指导性徽标。这可包括如“此侧面朝上”的声明、箭头或使用示意图。
盒可包括一个或多个电连接，以在芯片上的免疫FET传感器与读出器之间建立电源和信号连接。
盒可包括样品体积的流体的入口。电连接可远离该入口定位，以防止在连接到手持式传感器期间意外短路。盒可被配置为以牢固方式连接到手持式读出器。该连接的示例可为搭扣配合压配合连接。另一个示例可为标准压配合模块化电连接或端口。
盒入口可包括使流体样品与传感器表面进行接触的端口。这可为传感器表面上方的矩形毛细通道或简单开口。另一个示例可为由机械压力、电渗压力或毛细力驱动的微流体构型，如图12A、图12B和图13C中所示。传感器入口可在官能化之后通过使用封装来保护，可在紧接使用之前但在盒放入手持式读出器中之后从入口源移除该封装。或者，入口可利用在盒加载期间防止污染的几何形状。
具有不止一个传感器的盒可包括被布置成几何图案的传感器阵列。几何形状应提供所引入的溶液的代表性群体。具有三种靶标抗原的测定法的一个示例可基于与栅格对齐的FET布置的几何图案，如图7A-图7C中所示。附加几何图案可为放射状或圆形。另一个示例可为传感器的六边形布置方式。另一种构型可为多个离散官能化区域的交替线性区域。
图8中示出了用于传感器盒中的芯片的一个实施方案。芯片(500)可包括两个有源传感器(例如，被配置为检测分析物诸如沙门氏菌属的两个基于FET的传感器510)、一个参考传感器(例如，埋置在钝化层下方以便不接触样品溶液的基于FET的传感器502)以及电触点(506)，该电触点被配置为将芯片上的传感器与用于测量传感器通道的电特性的外部电气部件电连接。孔(504)可设置在有源传感器周围，以在分析期间保持流体样品靠近传感器。
传感器盒可包含对每个传感器的微控制器的直接连接，或在较大设备的情况下利用信号多路复用器。其还可包含一个或多个前置放大器以提高信号电平并改善降噪。盒还可包含这样的连接，其将向微控制器提供具体测定法信息，以便将芯片的身份和设置传送给手持式读出器。该信息可存储在盒中的非易失性存储器中，或者通过本领域已知的其他技术和结构存储。该信息还可经由条形码进行传输。
包括有多个传感器的盒在理论上将带来为分析提供内置冗余的机会。单一靶标盒将能够通过使用原始数据或使用计算算法计算总数量来提供增加的定量信息。提供组合测定法的盒将能够进行相似计算，但敏感度降低，敏感度可能会随着针对特异性靶标的传感器的数量减少而下降。传感器密度将是使每个离散传感器针对给定抗体进行官能化的实用性的函数。
多个传感器可按若干方式进行配置。一个示例将是使一个或多个HFET设备针对一种抗体进行官能化，然后将这些HFET结合到针对不同抗体进行官能化的其他HFET的阵列中，如图7B中所示。这些设备将以彼此紧密靠近或直接接触的方式安装到封装。或者，它们可彼此直接安装，或可安装到另一个衬底，然后安装到封装。另一个示例可为根据此前所述的几何形状使独立设备进行官能化。
总传感器的数量与可通过官能化和独立接线加以调整的密度直接相关。例如，官能化可能通过使用毛细吸管进行，该毛细吸管以一定模式触及(address)独立传感器。如果毛细管的节距(中心至中心)距离大于接线并封装的传感器单元的节距，则官能化系统的节距变成传感器密度的限制因素。同样，如果包括接线钝化层的单元传感器具有最大节距，则这变成传感器密度的限制尺寸。
如果官能化系统是限制因素，例如触及独立流体体积的能力受到最小节距的限制，则该节距(或更大节距以适应传感器的整数)可用于限定单元传感器，其中存在针对相同分析物靶标进行官能化的多个FET。示例将是如果单元传感器为25平方微米并且官能化机构的最小节距为200微米(在正交方向上)且具有100×100微米官能化，则该单元将能够包含全部针对相同分析物靶标进行官能化的16个单元传感器。
芯片制造和测试
在当前制成传感器时，可在设计用于芯片管芯的集成连接平台上执行传感器的测试和表征。这不代表芯片和仪表的最终形式，而是开发者工具包，以便与类似于最终读出器的芯片交互。
可在标准实验室环境中执行芯片的制造/官能化。可使用本领域已知的标准微细加工技术(例如，光刻工艺等)制备微结构化芯片。一旦形成，通道表面就可被氧化。设备表面的氧化可提供充当羟基化基石的位点，该羟基化通过在乙醇中沸腾来完成。羟基化可为硅烷化提供结合位点，该硅烷化可在乙醇硅烷溶液中执行16小时。然后设备可通过在生理温度下温育而用结合于硅烷的识别元件(例如，抗体)进行官能化，随后冲洗以去除任何非结合的抗体。
在用抗体进行表面官能化之后，芯片可储存在无菌磷酸盐缓冲盐水(st-PBS)中或立即使用。对所储存的设备进行编目，并准备好在随后日期以12小时直至72小时、然后24小时直至10天的增量进行测试。最后，将研究一周增量以便在单元之间进行长期比较。
可通过以下方式执行表征：将设备接线到弹簧销连接试验台中，后者连接到Keithley 5482电源仪表单元(SMU)。销与每个管芯上的三个HFET的源极和漏极建立连接。电势偏压可从0V扫描到1V，并且电流作为电压的函数来测量。经由labview采集信号以便进行连续分析。之后，可引入靶抗原(例如，肠道沙门氏菌)并留出5–15分钟。然后可冲洗管芯，并且可再次采集信号。
实施例2：用于检测和定量李斯特菌属(Listeria)的过程控制传感器
李斯特菌属细菌是重大的公共健康问题。已鉴定了李斯特菌属的许多菌种，其中的数种可造成人类的疾病。最棘手的菌种是单核细胞增多性李斯特菌，单是在美国，该细菌就造成许多例感染/年。虽然李斯特菌属引起的感染率低于沙门氏菌属，但李斯特菌病(即，李斯特菌属引起的感染)的死亡率接近50％，并且例均医疗费用超过$1M。李斯特菌属在环境中有地方性，其在常见于食品加工厂的阴凉潮湿条件下繁衍。李斯特菌属正以逐渐增加的频率在范围广泛的原材料和加工食品中出现。在收获、加工、制造和运输期间准确检测李斯特菌属对于防止其传播至关重要。李斯特菌属污染的常见来源是常用于食品加工设施中的洗涤系统。处理新鲜农产品的食品加工机通常将具有一个或多个洗涤工位。洗涤水出于经济原因加以回收利用，并且洗涤水在受到污染时可将李斯特菌属传播到食品自身。由于现有诊断法(PCR、ELISA)很耗时(>48小时才能得出结果)并且需要较长温育时间(>12小时)，它们不适用于工艺用水中的实时细菌污染监测。
在过程控制应用中，本文所述的传感器可被修改成通过使用在测量点处安装的中间适配器电路而在读出器的远程位置操作，该中间适配器电路结合读出器的信号调理电路、电源和无线通信功能(图4)。传感器盒可被修改成允许与靶标(例如，洗涤水)连续接触。如本领域已知的，读出器自身可适于通过无线接口来与若干过程控制传感器适配器连接。
所附权利要求的设备、系统和方法的范围不受限于本文所述的具体设备、系统和方法，后者旨在作为权利要求的一些方面的举例说明。功能等同的任何设备、系统和方法旨在落入权利要求的范围内。除了本文显示和描述的那些之外，设备、系统和方法的各种修改形式也旨在落入所附权利要求的范围内。此外，虽然仅具体描述了本文所公开的某些代表性设备、系统和方法步骤，但设备、系统和方法步骤的其他组合即便没有具体叙述，也旨在落入所附权利要求的范围内。因此，步骤、元件、部件或成分的组合可在本文明确提及或不那么明确提及，但是步骤、元件、部件或成分的其他组合即便没有明确陈述，也包括在内。
本文所用的术语“包含”及其变型形式与术语“包括”及其变型形式同义使用，并且为开放、非限制性术语。虽然术语“包含”和“包括”已在本文用于描述各种实施方案，但术语“基本上由...组成”和“由...组成”可用于代替“包含”和“包括”以提供本发明的更具体实施方案并且也被公开。除非另有指明，否则用于说明书和权利要求书中的表示几何形状、尺寸等的所有数值均应至少，并且不是试图理解为限制权利要求的范围的等同原则的应用，而是应该按照有效数字的数值和普通四舍五入法来解释。
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语的含义与所公开的发明所属领域技术人员通常理解的含义相同。本文中引述的出版物及其中引述的材料明确地以引用方式并入。

Claims (30)

1.一种用于检测目标分析物的系统，包括：
(a)包括芯片的传感器盒，其中所述芯片包括有源传感器、参考传感器；和
(b)盒读出器，所述盒读出器包括：
(i)被配置为物理地接收所述传感器盒的接收单元，所述接收单元还包括可操作地连接到所述有源传感器和所述参考传感器的接收部件；以及
(ii)微处理器，所述微处理器被配置为分析所述有源传感器的电特性和所述参考传感器的电特性，以检测所述目标分析物；
其中所述有源传感器包括：
衬底；
设置在所述衬底上的通道，其中所述通道在生理条件下基本上不能透过离子；
电连接到所述通道的源电极和漏电极，其中所述源电极和所述漏电极被形成为隔开的，使得所述通道形成所述源电极与所述漏电极之间的电流路径；以及
固定在所述通道的表面上的所述目标分析物的识别元件；
其中所述识别元件与所述通道之间的距离被配置为使得所述目标分析物与所述识别元件的缔合引起所述通道的所述电特性变化；并且
其中所述参考传感器包括：
衬底；
设置在所述衬底上的通道，其中所述通道在生理条件下基本上不能透过离子；
电连接到所述通道的源电极和漏电极，其中所述源电极和所述漏电极被形成为隔开的，使得所述通道形成所述源电极与所述漏电极之间的电流路径；以及
设置在所述通道的表面上的钝化层。
2.根据权利要求1所述的系统，其中所述盒读出器还包括显示器，所述显示器被配置为显示来自所述微处理器的与所述目标分析物的检测相关的输出。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的系统，其中所述盒读出器还包括通信接口，所述通信接口被配置为将数据从所述微处理器传输到远程计算设备。
4.根据权利要求3所述的系统，其中所述通信接口包括无线通信接口。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的系统，其中所述盒读出器还包括输入设备，所述输入设备被配置为向所述微处理器提供用户输入。
6.根据权利要求5所述的系统，其中所述输入设备包括条形码扫描器。
7.根据权利要求5所述的系统，其中所述输入设备包括小键盘。
8.根据权利要求5-7中任一项所述的系统，其中所述微处理器被配置为将来自所述输入设备的用户输入与以下各项进行关联：所述有源传感器的电特性、所述参考传感器的电特性、来自所述微处理器的与所述目标分析物的检测相关的输出、或它们的组合。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的系统，其中所述通道包括III族氮化物异质结，
其中所述III族氮化物异质结包括第一III族氮化物层和第二III族氮化物层，并且
其中所述第一III族氮化物层和所述第二III族氮化物层具有不同带隙，使得在所述III族氮化物异质结内生成二维电子气。
10.根据权利要求9所述的系统，其中所述第一III族氮化物层包含选自GaN、InN、InGaN、AlGaN以及它们的组合的材料。
11.根据权利要求9或10所述的系统，其中所述第二III族氮化物层包含选自AlGaN、AlN、InAlN、GaN以及它们的组合的材料。
12.根据权利要求9-11中任一项所述的系统，其中所述第一III族氮化物层包含GaN，并且所述第二III族氮化物主体包含AlGaN。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的系统，其中所述识别元件经由连接基团固定在所述通道的表面上。
14.根据权利要求13所述的系统，其中所述连接基团被选择为使得所述识别元件与所述通道的表面之间的距离小于约10nm。
15.根据权利要求13-14中任一项所述的系统，其中所述连接基团包括多价连接基团。
16.根据权利要求15所述的系统，其中所述连接基团衍生自多价连接基，所述多价连接基选自(3-氨基丙基)三乙氧基硅烷(APTES)、(3-缩水甘油氧基丙基)三甲氧基硅烷、(3-巯丙基)三甲氧基硅烷、乙烯基三甲氧基硅烷、烯丙基三甲氧基硅烷、(3-溴丙基)三甲氧基硅烷、三乙氧基乙烯基硅烷、三乙氧基硅烷醛以及它们的组合。
17.根据权利要求13-14中任一项所述的系统，其中所述连接基团包括单价连接基团。
18.根据权利要求17所述的系统，其中所述单价连接基团包括在其主链中具有1至6个碳原子的烷基。
19.根据权利要求17或18所述的系统，其中所述单价连接基团衍生自包含单烷氧基硅烷部分的连接基。
20.根据权利要求17或18所述的系统，其中所述单价连接基团衍生自包含单卤代硅烷部分的连接基。
21.根据权利要求17-20中任一项所述的系统，其中所述单价连接基团衍生自单价连接基，所述单价连接基选自(3-氨基丙基)二甲基乙氧基硅烷(APDMES)、(3-缩水甘油氧基丙基)二甲基乙氧基硅烷、(4-氯丁基)二甲基氯硅烷以及它们的组合。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的系统，其中所述识别元件选自抗体、抗体片段、肽、寡核苷酸、DNA、RNA、适配体以及有机分子。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的系统，其中所述识别元件与所述目标分析物选择性地缔合。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的系统，其中所述识别元件包括免疫球蛋白G(IgG)抗体。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的系统，其中所述识别元件包括单链可变区片段(scFv)。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的系统，其中所述识别元件包括单域抗体(sdAb)。
27.根据权利要求1-26中任一项所述的系统，其中所述识别元件包括与肠道沙门氏菌(Salmonella enterica)、大肠杆菌(E.coli)或李斯特菌属(Listeria)选择性地缔合的抗体。
28.一种检测分析物的方法，包括将包含所述分析物的样品施加到由权利要求1-27中任一项所定义的所述系统的所述传感器盒的所述芯片，并且确定所述有源传感器的电特性变化，其中所述电特性变化指示所述分析物的存在。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述分析物包括食源性病原体。
30.根据权利要求28或29所述的方法，其中所述分析物包括肠道沙门氏菌(Salmonellaenterica)、大肠杆菌(E.coli)或李斯特菌属(Listeria)。
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