CN107405618A - 强化的微板 - Google Patents

Abstract

强化微板具有强化元件，其增强了微板的刚度并使得变形(特别是热诱发的变形)最小化。强化元件包括肋状物或支杆，它们作为整体形成在微板的底表面上。与强化元件合作，微板框架可以包括一个或多个槽，其作用是干扰热膨胀的影响和限制了热诱发的应变。

Description

强化的微板

本申请根据35 U.S.C.§119，要求2014年12月10日提交的美国临时申请系列第62/090066号的优先权，本文以该申请为基础并将其全文通过引用结合于此。

背景技术

技术领域

本公开一般地涉及微滴定板，也称作微板，更具体地，涉及强化的微板及其制造方法。强化的微板适合用于自动化设备并且能够经受热循环而不发生不可接受的变形。

技术背景

聚合酶链反应(PCR)过程涉及遗传物质(例如，DNA和RNA)的复制。在工业和学术界，都采用多井微板(例如，8井条，或者96、384或者甚至1536井阵列)以大规模进行PCR过程。希望具有一种能够以高效和方便的方式进行PCR过程的设备。

由于其易于操作和较低的成本，在PCR过程中，常使用微板进行样品装纳。微板还可用于其他研究和临床诊断方案。参见图1A-1C，其中，显示了示意性微板100的不同视图。由聚合物材料(例如，聚丙烯)形成微板100，并且其包括主体106，所述主体106在其中形成有锥形或子弹形状井102的阵列，每个构造成装纳少量的样品体积。聚丙烯几乎不具有会干扰PCR过程的可提取物。

根据PCR过程，少量遗传物质和反应物的溶液沉积在每个井102中。然后将微板100放在热循环仪中，其操作成增加和降低井中内含物的温度。在示例性PCR过程中，将微板100放在热循环仪内的金属加热固定装置上。为了提供良好的热接触和精确的温度控制，加热固定装置的尺寸和形状紧密符合微板100的底侧，具体来说，紧密符合井102的外表面部分。当对井内含物进行重复加热和冷却时，热循环仪的经加热顶板将微板夹到加热固定装置上。

因为热板100通常是由不导热聚合物材料制造的，所以井102的壁105构造成尽可能的薄，从而热循环仪可以有效地对井内含物进行加热和冷却。但是，作为结果，响应重复的热循环，较薄的井壁105倾向于发生变形。此外，板主体可能发生变形并且甚至可能发生热降解。此类降解可能进一步导致板的弯曲或扭曲。为了适应变形，常规微板采用较为非刚性的材料(例如，聚丙烯)形成。不幸的是，聚丙烯倾向于响应热诱发的应力发生应变。

作为在热循环过程中，较薄井壁104的变形以及微板主体106发生尺寸变化的倾向性的结果，可能难以从热循环仪取出常规微板。注意的是，随着微板100的井102的数量(以及整体尺寸)的增加，从热循环仪取出发生变形的微板100所需的作用力增加，这可能导致进一步破损。此外，自动化处理系统可能难以操纵微板100和将其从热循环仪取出。

因此，存在对于不含上文所述缺点的微板的需求。

发明内容

根据本公开的实施方式，提供了一种微板，其包括：主体，所述主体具有限定了板面(deck)的第一表面和相反第二表面，所述主体包括形成在板面中并且从第二表面延伸的多个井；所述多个井的外围的框架；以及多个强化肋状物，其作为整体形成在主体中并且从第二表面延伸。任选地，可以在框架的每个相对长度中形成应力释放槽。

在以下的详细描述中提出了本公开的主题的附加特征和优点，其中的部分特征和优点对于本领域的技术人员而言根据所作描述即容易理解，或者通过实施包括以下详细描述、权利要求书以及附图在内的本文所述的本公开的主题而被认识。

应理解，前面的一般性描述和以下的详细描述给出了本公开的主题的实施方式，用来提供理解要求保护的本公开的主题的性质和特性的总体评述或框架。包括的附图提供了对本公开内容的进一步的理解，附图被结合在本说明书中并构成说明书的一部分。附图以图示形式说明了本公开的主题各种实施方式，并与描述一起用来解释本公开的主题的原理和操作。此外，附图和说明仅仅是示例性的，并不试图以任意方式限制权利要求的范围。

附图说明

当结合以下附图阅读下面对本公开的具体实施方式的详细描述时，可对其形成最好的理解，附图中相同的结构用相同的附图标记表示，其中：

图1A-1C分别显示微板的透视图、部分剖视透视图和横截面侧视图；

图2是能够对本文所揭示的微板进行加热和冷却的示例性热循环仪的透视图；

图3是示例性强化微板的平面图；

图4A-4B是图3的强化微板的横截面图；

图5A-5B是图3的强化微板的横截面细节图；

图6是图3的强化微板的一个角的平面细节图；

图7是图3的强化微板的一个边缘的平面细节图；

图8是包含边缘槽的强化微板的俯视透视图；

图9是图8的强化微板的底部透视图；以及

图10的光学显微图对比了常规微板与强化微板的热响应。

具体实施方式

下面更详细参考本公开主题的各种实施方式，这些实施方式中的一部分在附图中示出。在所有附图中使用相同的附图标记来表示相同或类似的部分。

微板包括整体型主体，所述整体型主体具有强化特征，所述强化特征增强了微板的刚度并使得变形(特别是热诱发的变形)最小化。强化特征包括肋状物或支杆，它们作为整体形成在微板的底表面上。此外，微板的框架可以包括一个或多个槽，其干扰了热膨胀的影响和限制了热诱发的应变。在一些实施方式中，通过在单射工艺中的注射模塑(从而包含单种聚合物材料)制造微板。槽可以原位形成，即通过模塑工艺形成。例如，槽可以在微板的模塑之后形成，例如通过对框架进行切割形成。

再次参见图1A-1C，显示了示意性微板100的不同视图。微板100包括主体106，其是由聚合物材料制造的。如所示，主体106具有矩形形状，其具有主长度和次长度，并且包括顶表面110，所述顶表面110被取向基本垂直于顶表面的框架108所限定。框架108的厚度127定义为框架的相对表面之间沿着基本垂直于相对表面的线的距离。

主体106可以具有基本平坦的顶表面110以及相对底表面111，其限定了具有厚度的板面120。底表面可以是基本平坦的。板面120的厚度126定义为顶表面110与底表面111之间沿着基本垂直于顶表面110的主平面的线的距离。

在所示的实施方式中，微板100包括96个井102的阵列，其形成在板面120中并且从底表面11向下延伸。微板构造成放在热循环仪中，如下文参见图2更详细描述。应理解的是，主体106可以提供任意数量的其他几何形状(例如，正方形或三角形)，这基于例如所需的井布置和热循环仪的设计。

所述多个井102中的每一个包括井开口103、相对井底部104、和限定了开口103与底部104之间的井体积的井壁105。在一些实施方式中，凸脊107从顶表面110延伸，位于每个井开口103的外围。如果提供脊107的话，其可用于在热循环过程期间形成每个井102的密封。

微板可包括任意数量的井，例如，2个或更多个井，例如，9、16、20、30、36、96、384或1536个井。井102可以布置成紧密封装阵列或者常规行列阵列。在所示的实施方式中，每行和/或每列中的井与相邻行和/或相邻列中的井基本对齐。在其他实施方式中，每行和/或每列中的井与相邻行和/或相邻列中的井发生偏移。例如，在图1A-1C所示的实施方式中，显示了微板100，其包括布置成8x12阵列的多个井，每行中的井102与相邻行中的井基本对齐，以及每列中的井与相邻列中的井基本对齐。

井开口103可以具有任意合适的几何形状。合适的井开口形状的非限制性例子包括：多边形、三角形、四边形、矩形、正方形、梯形、菱形、五边形、六边形、七边形、八边形、九边形、十边形、圆形、卵形、椭圆形和曲线多边形。在各种实施方式中，至少一个井102具有如下井开口103，其形状与所述多个井中的至少一个其他井相同。在一些实施方式中，每个井102具有如下经开口103，其形状与所述多个井中的其他每一个井相同。在其他实施方式中，所述多个井中的每个井102的经开口103具有唯一的形状。在图1A-1C所示的实施方式中，每个井102具有基本圆形的井开口103。

微板100可任选地包括从顶表面110向上延伸的外围挡板106a。在一些实施方式中，至少一部分的挡板106a以基本垂直于顶表面110延伸。在其他实施方式中，至少一部分的挡板106a以相对于板面120的顶表面110大于或小于90°的角度延伸。在一些实施方式中，挡板106a可容纳微板覆盖的侧缘(skirt)。在其他实施方式中，微板100不包含挡板106a。

如果提供挡板106a的话，其可以包括外圈106b。在各种实施方式中，至少一部分的外圈106b沿着挡板106a的自由边缘的周界延伸。在其他实施方式中，挡板不包含外圈106b。

在各种实施方式中，微板100可任选地包括一个或多个对齐特征件，其目的是对位于另一装置(例如，夹持装置、处理系统、热循环仪或储存装置)内的微板主体100进行对齐。根据某些实施方式，此类特征件选自切口、突出物，及其组合。例如，在图1A-1C所示的实施方式中，挡板106a包括多个间隔开的对齐槽口106c。

井102可具有构造成装纳所需流体体积的任意合适形状。在各种实施方式中，井的形状主要由井壁105限定。井形状的非限制性例子包括：锥形、截头锥形、圆锥形、正金字塔形或斜金字塔形、正截头金字塔形或斜截头金字塔形、圆柱形、具有圆角的圆柱形、正棱柱体形或斜棱柱体形、均匀或不均匀的棱柱体形、子弹形状，及其组合。

在各种实施方式中，至少一个井102具有至少一个对称平面。在一些实施方式中，所述至少一个对称平面包括井102的主轴。例如，主轴从井开口103的中心延伸到井底部104的最低点。在一些实施方式中，至少一个井102绕着井102的主轴径向对称。其他实施方式包括至少一个缺少对称平面的井102。在一些实施方式中，井102具有沿基本垂直于井的主轴的平面截取的横截面，其在井102的深度上具有基本相同的形状。在其他实施方式中，井102具有沿基本垂直于井的主轴的平面截取的横截面，其随着井102的深度发生变化。在一些实施方式中，例如如图1A和1B所示，每个井102具有沿基本垂直于井的主轴的平面截取的圆形横截面。

用于形成微板的非限制性方法包括：注射模塑、注射压模、具有阴模和阳塞辅助真空成形，及其组合。在一些实施方式中，在单(单射)模塑步骤中，由单一聚合物材料模塑微板，从而微板主体包括与主体作为整体形成的井和强化元件。此类微板不含任意过模制组件或附接组件。

微板100可包括聚合物材料。在各种实施方式中，聚合物材料具有至少一种选自下组的特性：生物惰性、化学惰性、低生物反应性、热塑料、可模制、可再模制、低可提取物、光学透明、光学半透明、IR透明和UV透明。在一些实施方式中，微板主体100由聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、环烯烃或其组合形成，其是热塑性的、可模制的、可再模制的、化学惰性、光学半透明或透明，并且具有低的可提取物。

但是，前述许多材料可能具有低工作温度；因此，如果微板100没有经过合适设计的话，在热循环过程期间或者之后可能发生变形或者经受其他不合乎希望的影响。变形可以包括弯曲、扭曲或者相对于顶表面110的原始平面构造的偏差。

此外，如上文所注意到的，一些聚合物材料(例如，聚丙烯)可能响应热诱发的应力发生应变。此外，在模制工艺(例如，注射模制工艺)之后，一些聚合物材料(包括聚丙烯)会隐藏来自于非均匀冷却的残留应力。热诱发的应力和/或残留应力可能导致微板在热循环过程期间或之后发生变形。

作为热循环期间微板100发生变形的结果，可能难以从热循环仪取出微板主体100，因此相对于原始平面构造发生的变形会导致微板的整体尺寸的变化，这进而超过了微板在操作中的容差。随着微板100的井102的数量(以及整体尺寸)的增加，从热循环仪取出微板100所需的作用力可能增加，这可能造成微板的进一步破损。此外，自动化处理系统可能难以操纵发生变形的微板和/或将发生变形的微板从热循环仪取出。此外，由于热循环的结果，微板材料发生热降解。此类降解可能进一步导致微板的弯曲或扭曲。

参见图2是能够对一个或多个微板100a、100b、100c等中的井内含物进行加热和冷却的示例性热循环仪10的透视图。根据PCR过程，少量遗传物质和反应物的溶液沉积在一个或多个微板井内。任选地，对微板进行覆盖或密封，以抑制井中内含物的蒸发。之后，将强化微板放入热循环仪10中，其操作成对井中内含物进行温度循环(即，重复加热和冷却)。

如所示，将强化微板100a、100b放在金属加热固定装置52上，例如，在MJα-1200热循环仪的例子中是加热固定装置52a。金属加热固定装置52a可以是较为平坦的，以适应平底井。在其他实施方式中，例如，在PCR系统9700的例子中，可以将强化微板100c放在金属加热固定装置52b上。金属加热固定装置52b具有一系列的腔体，其形状紧密符合井的外尺寸。

热循环仪10还具有经加热的顶板54(显示成打开的位置)，其在热循环仪对井内含物进行重复加热和冷却之前，将强化微板100a、100b、100c夹到金属加热固定装置52a、52b上。例如，在PCR过程期间，热循环仪10可以在25℃至95℃的温度范围内对井中内含物进行温度循环，多至30次，这具有高至4小时的持续时间，例如，0.5、1、2、3或4小时。在典型的PCR过程期间，顶板的温度保持恒定(例如，100℃)，从而使得加热固定装置的温度进行循环时的冷凝最小化。该温差可能加剧PCR板的变形或弯曲。

根据所揭示的各种实施方式，微板包括强化结构，其可以包括不同厚度的区域。微板包括：具有板面厚度126的板面120、具有框架厚度127的框架108、以及多个井102(每个井具有井壁厚度125)。在一些实施方式中，框架厚度大于或等于板面厚度，例如，框架厚度可以是板面厚度的1倍、1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、2倍、2.5倍或3倍，包括任意前述之间的范围。在一些实施方式中，板面厚度大于或等于井壁厚度，例如，板面厚度可以是井壁厚度的1倍、1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、2倍、2.5倍或3倍，包括任意前述之间的范围。根据本公开的各种实施方式，框架厚度大于板面厚度，并且板面厚度大于井壁厚度。

较薄的井壁105和/或井底部104可以实现导热性的改性，同时较厚的框架108可有助于抵抗或降低微板100的不合乎希望变形。因而，使用具有不同厚度区域的微板可有助于经由科学家或自动化处理系统来处理微板，例如，在完成PCR过程之后从热循环仪取出微板。

在一些实施方式中，微板包括多个强化肋状物元件130，其从底表面111的平面向下(例如，垂直)凸出。强化肋状物元件130可通过距离底表面111的高度、长度和宽度(即，厚度)进行表征。第一肋状物元件的高度、长度和宽度中的一个或多个可以与第二肋状物元件的高度、长度和宽度中的一个或多个是相同或不同的。强化肋状物元件的高度可以是例如0.02-0.25英寸，例如，0.02、0.03、0.04、0.05、0.1、0.15、0.2或0.25英寸，包括任意前述值之间的范围。强化肋状物元件的宽度可以是例如0.01-0.09英寸，例如，0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08和0.09英寸，包括任意前述值之间的范围。

肋状物元件130可以相互部分交叉，从而在微板的下侧形成褶皱型强化网络，即肋状物元件以折叠或交替沟和脊的方式布置。多个肋状物元件可以布置在板面底表面上，位于井阵列的外围。位于井阵列的外围的肋状物元件可以布置成一定长度，其平行于微板的主长度或次长度、与微板的主长度或次长度垂直和/或与微板的主长度或次长度成倾斜角度。例如，一个或多个肋状物元件可以构造成形成一个或多个连续或半连续回路，其沿着微板的周界延伸。多个回路可以是同心的。半连续回路可以沿其长度在一点或多点处断开。从微板的外边缘到外围肋状物元件的示例性距离可以是例如1/8英寸至3/8英寸。

作为该布置的补充或替代，肋状物元件可以布置在井之间，即布置在井的行和/或列之间。此类肋状物元件可以布置成一定长度，其平行于井阵列的紧密封装的行或列方向，即布置成基本线性区段。肋状物元件基本上形成了局部更厚的板面的区域(即，更厚的量等于肋状物元件的高度)。

参照图3-7的工程图，本文揭示了包括强化肋状物的强化微板的其他方面，其中，长度测量的单位是英寸。

图3是具有外围肋状物元件130的网络的强化微板100的底部平面图。对应的横截面视图A-A和H-H分别绘制在图4A和4B中。图4A的局部M的细节图如图5A和5B所示。图3的局部L和K的细节图如图6和7所示。

在一些实施方式中，微板框架108包括一个或多个槽140，其完全切割通过框架108。在一些实施方式中，所述一个或多个槽完全切割通过外围肋状物元件。例如，分别参见俯视透视图和底部透视图的图8和9，强化微板100可以包括一对槽140，每个槽分别在框架108的相应主长度中以相对关系形成，例如位于主长度的中点。

在框架中结合槽140有助于释放微板中的应力，特别是对于由于部件的形状和厚度差异等以及局部温差导致展现出复杂应力状态的微板而言。不希望受限于理论，槽140允许框架内的热膨胀，而不发生否则的话可能使得微板变形的应力积累。

热循环仪中的测试显示，相比于常规(未强化)聚丙烯微板，强化聚丙烯微板的变形减少了80％。图10的光学显微图对比了常规聚丙烯微板(左侧)与强化聚丙烯微板(右侧)的热循环响应。不同于强化微板，在常规聚丙烯微板中，弯曲是非常明显的。

使用具有刚性结构的强化微板使得科学家或自动化处理系统容易地在完成PCR过程之后从热循环仪取出微板。相比于倾向于发生变形和/或与金属固定装置52a/52b发生粘连的常规微板，这是明显的改进。

虽然将强化微板描述为用于PCR过程，但是应理解的是，强化微板可用于宽范围的各种工艺。强化PCR板可以是无侧缘的、半侧缘的或者完全侧缘板。

在一些实施方式中，由透明材料形成微板100。如本文所用，“透明”指的是对于给定波长或者波长范围，至少60％的透明度(例如，至少60、65、70、75、80、82、84、86、88、90、92、94、96、98、99或100％的透明度)。例如，在一些实施方式中，井壁对于可见光(即，波长范围为390-700nm)是透明的。在一些实施方式中，井壁对于紫外和/或近红外辐射(即，分别是100至<390nm和>700至2500nm的波长范围)是透明的。

在一些实施方式中，井壁的特征在于低背景荧光。荧光是一种吸收的能量形式，其以较低能量(通常作为光)进行再辐射。来自强化微板的荧光量(或者不含荧光)对于它们的实践用于例如分析光谱、极化和成像、包括护理点(POC)体外诊断测试和其他生命科学分析(例如细胞流式细胞术)是关键因素。

本文揭示了强化微板，例如PCR板。强化微板可以在单射模制工艺中由单种聚合物材料形成。因而，相比于由多个步骤和/或包括多种聚合物材料形成的对比板，微板易于再循环并且制造没有那么昂贵。微板包括结合到微板板面的底表面中的强化肋状物。可以在强化微板的框架中形成应力释放槽。

除非上下文另外清楚地说明，否则，本文所用的单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数指代。因此，例如，对“一个槽口”的引用包括具有两种或更多种此类“槽口”的例子，除非文本中有另外的明确表示。

术语“包括”或“包含”表示包括但不限于，即内含而非排它。

“任选的”或“任选地”指的是随后描述的事件、情况或组分可能发生或可能不发生，描述内容包括事件、情况或组分发生的场合以及事件、情况或组分没有发生的场合。

本文中，范围可以表示为从“约”一个具体值和/或到“约”另一个具体值的范围。当表述这种范围时，例子包括自某一具体值始和/或至另一具体值止。类似地，当使用先行词“约”表示数值为近似值时，应理解，具体数值构成另一个方面。还应理解的是，每个范围的端点值在与另一个端点值有关和与另一个端点值无关时，都是有意义的。

除非另有表述，否则都不旨在将本文所述的任意方法理解为需要使其步骤以具体顺序进行。因此，当方法权利要求实际上没有陈述为其步骤遵循一定的顺序或者其没有在权利要求书或说明书中以任意其他方式具体表示步骤限于具体的顺序，都不旨在暗示该任意特定顺序。在任一项权利要求中所述的任意单个或多个特征或方面可以结合或与任一项或多项其它权利要求中所述的任意其它特征或方面结合或置换。

还要注意本文关于将部件“配置成”或“使其适于”以特定的方式起作用的描述。这方面而言，对这样一个组件进行“配置成”或“使其适于”是为了具体表现特定的性质，或者以特定的方式起作用，其这样的描述是结构性的描述，而不是对预期应用的描述。更具体地，本文所述的将组件“构造成”或“使其适于”的方式表示该组分现有的物理条件，因此可以将其看作该组件的结构特征的限定性描述。

虽然会用过渡语“包括”来公开特定实施方式的各种特征、元素或步骤，但是应理解的是，这暗示了包括可采用过渡语“由......构成”、“基本由......构成”描述在内的替代实施方式。例如，包含聚丙烯的微板的隐含替代实施方式包括微板由聚丙烯构成的实施方式以及微板基本由聚丙烯构成的实施方式。

对本领域的技术人员而言，显而易见的是，可以在不偏离本公开的范围和精神的情况下对本发明技术进行各种修改和变动。因为本领域的技术人员可以想到所述实施方式的融合了本发明技术的精神和实质的各种改良组合、子项组合和变化，应认为本发明技术包括所附权利要求书范围内的全部内容及其等同内容。

Claims (17)

1.一种微板，其包括：

主体，所述主体具有限定了板面的第一表面和相反第二表面，所述主体包括形成在所述板面中并且从所述第二表面延伸的多个井；位于所述多个井的外围的框架；以及多个强化肋状物，其作为整体形成在所述主体中并且从所述第二表面延伸。

2.如权利要求1所述的微板，其特征在于，所述强化肋状物形成在所述多个井的外围。

3.如权利要求1或2所述的微板，其特征在于，所述强化肋状物包括交替的沟和脊。

4.如权利要求1-3中任一项所述的微板，其特征在于，外围强化肋状物的高度大于板面厚度。

5.如权利要求1-4中任一项所述的微板，其特征在于，所述强化肋状物在相邻井之间延伸。

6.如权利要求5所述的微板，其特征在于，在相邻井之间延伸的强化肋状物包括线性区段。

7.如权利要求5或6所述的微板，其特征在于，在相邻井之间延伸的强化肋状物的高度大于板面厚度。

8.如权利要求1-7中任一项所述的微板，其特征在于，所述第一表面是基本平坦的。

9.如权利要求1-8中任一项所述的微板，其特征在于，所述微板是PCR板。

10.如权利要求1-9中任一项所述的微板，其特征在于，所述主体包含聚丙烯。

11.如权利要求1-10中任一项所述的微板，其特征在于，所述井的壁包含光学透明材料。

12.如权利要求1-11中任一项所述的微板，其特征在于，框架厚度大于或等于板面厚度。

13.如权利要求1-12中任一项所述的微板，其特征在于，板面厚度大于或等于井壁厚度。

14.如权利要求1-11中任一项所述的微板，其特征在于，框架厚度大于板面厚度，并且板面厚度大于井壁厚度。

15.如权利要求1-14中任一项所述的微板，其还包括形成在所述框架的每个相对长度中的槽。

16.如权利要求15所述的微板，其特征在于，所述槽形成在所述框架的主长度中。

17.一种形成如权利要求1-16中任一项所述的微板的方法，该方法包括：

对主体进行注射模制，所述主体具有限定了板面的第一表面和相反第二表面，所述主体包括形成在所述板面中并且从所述第二表面延伸的多个井；位于所述多个井的外围的框架；以及多个强化肋状物，其作为整体形成在所述主体中并且从所述第二表面延伸。