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CN107405413A - 使用smad7反义寡核苷酸的方法 - Google Patents

使用smad7反义寡核苷酸的方法 Download PDF

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CN107405413A
CN107405413A CN201580076967.0A CN201580076967A CN107405413A CN 107405413 A CN107405413 A CN 107405413A CN 201580076967 A CN201580076967 A CN 201580076967A CN 107405413 A CN107405413 A CN 107405413A
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斯科特·安德鲁·史密斯
李晓斌
古伊莱莫·罗西特
菲利普·L·马丁
赛思·R·德瓦克尔
基思·尤西斯金
加里·艾伦·克莱因
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Cellular Gene Alpine Second Investment Co Ltd
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Abstract

本文描述使用SMAD7反义寡核苷酸治疗患有炎性肠病(IBD)的患者的IBD的方法。一方面，本文提供一种用于治疗或管理患有炎性肠病(IBD)的患者的IBD的方法，其中所述方法包括(a)在第一治疗期期间以第一剂量向所述患者施用SMAD7反义寡核苷酸(SMAD7 AON)；以及(b)在第二治疗期期间以第二剂量向所述患者施用所述SMAD7反义寡核苷酸。

Description

使用SMAD7反义寡核苷酸的方法
1.相关申请的交叉引用
本申请要求2014年12月26日提交的美国临时申请序列号62/097,012以及2015年9月30日提交的美国临时申请序列号62/235,269的优先权权益，所述临时申请整体并入本文。
2.引言
本文描述使用SMAD7反义寡核苷酸治疗患有炎性肠病(IBD)的患者的IBD的方法。
3.背景技术
最近的研究已经证明了肿瘤生长因子β(TGF-β)信号传导途径参与炎性疾病。具体地说，SMAD7(与TGF-β受体结合并抑制TGF-β受体信号传导的细胞内蛋白质)已成为炎性疾病适应症如炎性肠病(IBD)的药物靶标候选物。
IBD是胃肠道的慢性炎性病症。IBD的两种最常见形式是克罗恩氏病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。虽然CD主要影响末端回肠(小肠的远端或下部)和右结肠，但它可影响整个胃肠道。UC主要影响结肠和直肠。用于CD和UC两者的当前治疗包括氨基水杨酸盐、抗生素、皮质类固醇、免疫抑制剂和肿瘤坏死因子α(TNFα)拮抗剂。然而，对这些治疗的患者反应可随疾病严重程度而变化，并且许多当前治疗与不期望的副作用相关。因此，需要鉴别用于IBD(包括CD和UC)的新治疗。
SMAD7反义寡核苷酸被证明下调、预防和治疗小鼠中的CD样症状，并且I期临床研究表明了由施用SMAD7反义寡核苷酸产生的人CD患者中的临床益处。
4.概述
一方面，本文提供一种用于治疗或管理患有炎性肠病(IBD)的患者的IBD的方法，其中所述方法包括(a)在第一治疗期期间以第一剂量向所述患者施用SMAD7反义寡核苷酸(SMAD7 AON)；以及(b)在第二治疗期期间以第二剂量向所述患者施用所述SMAD7反义寡核苷酸。
在一些实施方案中，所述方法还包括在第一治疗期之后且在第二治疗期之前的观察期，其中在所述观察期期间不向患者施用SMAD7 AON。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第一剂量是介于约30mg与约310mg之间、介于约50mg与约290mg之间、介于约70mg与约270mg之间、介于约70mg与约250mg之间、介于约90mg与约230mg之间、介于约110mg与约210mg之间，或介于130mg与约190mg之间或介于150mg与约170mg之间。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第一剂量是介于约5mg与约90mg之间、介于约10mg与约70mg之间或介于约30mg与约50mg之间。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第一剂量是约20mg/天、约40mg/天、约60mg/天、约80mg/天、约100mg/天、约120mg/天、约140mg/天、约160mg/天、约180mg/天、约200mg/天、约220mg/天、约240mg/天、约260mg/天、约280mg/天、约300mg/天，或约320mg/天。
在一些实施方案中，SMAD7反义寡核苷酸的第一剂量是约40mg/天。
在一些实施方案中，SMAD7反义寡核苷酸的第一剂量是约160mg/天。
在一些实施方案中，第一治疗期是介于约1周与约20周之间、介于约2周与约18周之间、介于约4周与约16周之间、介于约4周与约12周之间、介于约4周与约8周之间、介于约6周与约14周之间或介于约8周与约12周之间。
在一些实施方案中，第一治疗期是约1周、约2周、约4周、约6周、约8周、约10周、约12周、约14周、约16周、约18周或约20周。
在一些实施方案中，第一治疗期是约4周、约8周或约12周。
在一些实施方案中，第一治疗期是介于约4周与约8周之间。
在一些实施方案中，第一治疗期是介于约4周与约12周之间。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第二剂量是介于约30mg与约310mg之间、介于约50mg与约290mg之间、介于约70mg与约270mg之间、介于约70mg与约250mg之间、介于约90mg与约230mg之间、介于约110mg与约210mg之间，或介于130mg与约190mg之间或介于150mg与约170mg之间。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第二剂量是介于约5mg与约90mg之间、介于约10mg与约70mg之间或介于约30mg与约50mg之间。
在一些实施方案中，SMAD7反义寡核苷酸的第二剂量是约20mg/天、约40mg/天、约60mg/天、约80mg/天、约100mg/天、约120mg/天、约140mg/天、约160mg/天、约180mg/天、约200mg/天、约220mg/天、约240mg/天、约260mg/天、约280mg/天，或约300mg/天。
在一些实施方案中，SMAD7反义寡核苷酸的第二剂量是约40mg/天。
在一些实施方案中，SMAD7反义寡核苷酸的第二剂量是约160mg/天。
在一些实施方案中，第二剂量是比第一剂量更低的剂量。
在一些实施方案中，第二剂量比第一剂量低至少20mg/天、至少40mg/天、至少60mg/天、至少80mg/天、至少100mg/天、至少120mg/天、至少140mg/天、至少160mg/天、至少180mg/天、至少200mg/天、至少220mg/天、至少240mg/天、至少260mg/天、至少280mg/天，或至少300mg/天。
在一些实施方案中，第二治疗期是介于约1周与约100周之间、介于约5周与约95周之间、介于约10周与约90周之间、介于约15周与约85周之间、介于约20周与约80周之间、介于约25周与约75周之间、介于约30周与约70周之间、介于约35周与约65周之间、介于约40周与约60周之间、介于约40周与约55周之间、介于约45周与约55周之间或介于约50周与约55周之间。
在一些实施方案中，第二治疗期是约1周、约5周、约10周、约15周、约20周、约25周、约30周、约35周、约40周、约45周、约50周、约55周、约60周、约65周、约70周、约75周、约80周、约85周、约90周、约95周或约100周。
在一些实施方案中，第二治疗期是约24周。
在一些实施方案中，第二治疗期是至少约1周、至少约2周、至少约4周、至少约6周、至少约8周、至少约10周、至少约3个月、至少约6个月、至少约9个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约24个月、至少约30个月、至少约3年、至少约4年、至少约5年、至少约6年、至少约7年、至少约8年、至少约9年，或至少约10年。
在一些实施方案中，在第一治疗期和/或在第二治疗期期间，按交替给药方案施用SMAD7反义寡核苷酸。
在一些实施方案中，在第二治疗期期间，按交替给药方案施用SMAD7反义寡核苷酸。
在一些实施方案中，交替给药方案包括a)以第二剂量施用SMAD7反义寡核苷酸持续约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约8周、约9周、约10周、约11周、约12周、约13周、约14周、约15周或约16周；b)施用安慰剂或不施用SMAD7反义寡核苷酸持续约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约8周、约9周、约10周、约11周、约12周、约13周、约14周、约15周或约16周；并且重复a)和任选地b)一次或多次。
在一些实施方案中，a)和任选地b)重复至少2次、至少4次、至少6次、至少8次、至少10次、至少12次、至少14次、至少16次、至少18次、至少20次、至少25次、至少50次、至少100次、至少150次、至少200次，或至少250次。
在一些实施方案中，交替给药方案包括a)以第二剂量施用SMAD7反义寡核苷酸持续约4周；b)不施用SMAD7反义寡核苷酸持续约4周；并且重复a)和b)两次。
在一些实施方案中，交替给药方案包括a)以第二剂量施用SMAD7反义寡核苷酸持续约4周；b)不施用SMAD7反义寡核苷酸持续约8周；并且重复a)和b)两次。
在一些实施方案中，SMAD7反义寡核苷酸每天两次、每天一次、每两天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每六天一次、每周一次或每两周一次施用。
在一些实施方案中，SMAD7反义寡核苷酸在早晨施用。
在一些实施方案中，SMAD7反义寡核苷酸在早餐前至少10分钟、至少20分钟、至少30分钟、至少35分钟或至少60分钟施用。
在一些实施方案中，SMAD7反义寡核苷酸与水一起施用。
在一些实施方案中，SMAD7反义寡核苷酸口服施用。
在一些实施方案中，SMAD7反义寡核苷酸在早晨，在早餐前至少30分钟与水一起每天一次施用。
在一些实施方案中，SMAD7反义寡核苷酸在早晨，在早餐前至少30分钟与水一起每天一次口服施用。
在一些实施方案中，所述方法还包括如果患者在第一治疗期之前接受了IBD治疗，则在所述第一治疗期结束时逐渐减少所述IBD治疗。
在一些实施方案中，IBD治疗在第一治疗期的至少最后1周、最后2周、最后3周、最后4周、最后5周、最后6周、最后7周、最后8周、最后9周，或最后10周期间逐渐减少。
在一些实施方案中，IBD治疗在第二治疗期之前逐渐减少。
在一些实施方案中，IBD治疗选自由以下组成的组：皮质类固醇、氨基水杨酸盐、布地奈德、免疫抑制剂。
在一些实施方案中，IBD治疗包括皮质类固醇。
在一些实施方案中，所述方法还包括在第一治疗期和/或第二治疗期期间的一个或多个时间点分析患者的临床反应。
在一些实施方案中，所述方法还包括如果患者在第一治疗期结束时未显示临床反应，则终止所述治疗或增加第一剂量并重复第一治疗期。
在一些实施方案中，如果第一剂量超过最大耐受剂量，则治疗终止。
在一些实施方案中，使用克罗恩氏病简单内窥镜检查评分(SES-CD)、克罗恩氏病活动性指数(CDAI)、两项患者报告结果(PRO-2)检验、肠黏膜活检来分析患者的临床反应。
在一些实施方案中，PRO-2检验包括分析平均每日液状便、平均每日软便或平均每日腹部疼痛分数。
在一些实施方案中，如果在第一治疗期期间患者的CDAI分数从基线降低≥20分、≥30分、≥40分、≥50分、≥60分、≥70分、≥80分、≥90分、≥100分、≥110分、≥120分、≥130分、≥140分或≥150分，则患者显示临床反应。
在一些实施方案中，如果在第一治疗期期间患者的CDAI分数从基线降低≥100分，则患者显示临床反应。
在一些实施方案中，如果在第一治疗期结束时患者的CDAI分数是<200、<190、<180、<170、<160、<150、<140、<130、<120、<110或<100，则患者显示临床反应。
在一些实施方案中，如果在第一治疗期结束时患者的CDAI分数是<150，则患者显示临床反应。
在一些实施方案中，如果在第一治疗期结束时患者的SES-CD分数是在第一治疗期开始时患者的SES-CD分数的<80％、<75％、<70％、<65％、<60％、<55％、<50％、<45％、<40％、<35％、<30％、<25％或<20％，则患者显示临床反应。
在一些实施方案中，如果在第一治疗期结束时患者的SES-CD分数与第一治疗期开始时患者的SES-CD分数相比<75％或<50％，则患者显示临床反应。
在一些实施方案中，如果在第一治疗期结束时患者的SES-CD分数是≤5、≤4、≤3、≤2或≤1，则患者显示临床反应。
在一些实施方案中，如果在第一治疗期结束时患者的SES-CD分数是≤2，则患者显示临床反应。
在一些实施方案中，如果在第一治疗期结束时患者没有肠黏膜溃疡，则患者显示临床反应。
在一些实施方案中，如果在第一治疗期结束时患者的PRO-2分数比在第一治疗期开始时低≥2、≥3、≥4、≥5、≥6、≥7、≥8、≥9、≥10、≥12或≥14分，则患者显示临床反应。
在一些实施方案中，如果在第一治疗期结束时患者的PRO-2分数是<14、<12、<10、<8、<6、<4或<2，则患者显示临床反应。
在一些实施方案中，如果在第一治疗期结束时患者的平均每日液状便或软便频率分数与第一治疗期开始时患者的平均每日液状便或软便频率分数相比降低≥20％、≥30％、≥40％、≥50％、≥60％、≥70％、≥80％或≥90％，则患者显示临床反应。
在一些实施方案中，如果在第一治疗期结束时患者的平均每日腹部疼痛分数与第一治疗期开始时患者的平均每日液腹部疼痛分数相比降低≥20％、≥30％、≥40％、≥50％、≥60％、≥70％、≥80％或≥90％，则患者显示临床反应。
在一些实施方案中，如果患者的腹部疼痛分数≤2.0、≤1.5或≤1.0，则患者显示临床反应。
在一些实施方案中，如果患者的平均每日液状便频率分数或平均每日软便频率分数是≤4.0、≤3.5、≤3.0、≤2.5或≤2.0，则患者显示临床反应。
在一些实施方案中，如果患者的腹部疼痛分数是≤2.0、≤1.5或≤1.0并且如果患者的平均每日液状便频率分数或平均每日软便频率分数是≤4.0、≤3.5、≤3.0、≤2.5或≤2.0，则患者显示临床反应。在一些实施方案中，患者的腹部疼痛分数是≤1.0，并且平均每日液状便或软便频率是≤3.0。在一些实施方案中，患者的腹部疼痛分数是≤1.0，并且平均每日液状便或软便频率是≤1.5。
在一些实施方案中，患者在第一治疗期期间不经历纤维化事件。
在一些实施方案中，患者在第一治疗期和第二治疗期期间不经历纤维化事件。
在一些实施方案中，患者在第一治疗期、第二治疗期和第二治疗期之后至少1周、至少2周、至少3周、至少6周、至少9周，或至少12周、至少6个月、至少9个月、至少12个月、至少18个月、至少2年、至少3年、至少4年，或至少5年不经历纤维化事件。
在一些实施方案中，所述方法还包括分析患者样品中的SMAD7反义寡核苷酸水平。
在一些实施方案中，患者样品是血清样品或肠黏膜活检样品。
在一些实施方案中，患者被诊断为患有回肠炎或回肠结肠炎。
在一些实施方案中，IBD是克罗恩氏病(CD)或溃疡性结肠炎(UC)。
在一些实施方案中，患有IBD的患者是患有活动性CD的类固醇依赖性患者。
在一些实施方案中，患有IBD的患者是患有活动性CD的类固醇抗性患者。
在一些实施方案中，患有IBD的患者在第一治疗期开始时具有≥220且≤450的CDAI分数和≥7的SES-CD分数。
在一些实施方案中，患有IBD的患者已经历氨基水杨酸盐、布地奈德、全身皮质类固醇或免疫抑制剂的治疗失败或不耐受。
在一些实施方案中，免疫抑制剂是6-巯基嘌呤(6-MP)、硫唑嘌呤(AZ)或甲氨蝶呤(MTX)。
在一些实施方案中，患者的疾病限于末端回肠和/或中横结肠。
在一些实施方案中，患者在第一或第二治疗期期间不经历纤维化事件。
在一些实施方案中，SMAD7反义寡核苷酸口服施用至患有IBD的患者。
在一些实施方案中，SMAD7反义寡核苷酸靶向人SMAD7(SEQ ID NO：1)的区域108-128。
在一些实施方案中，SMAD7反义寡核苷酸靶向人SMAD7(SEQ ID NO：1)的核苷酸403、233、294、295、296、298、299或533。
在一些实施方案中，SMAD7反义寡核苷酸包含SEQ ID NO：2(5'-GTCGCCCCTTCTCCCCGCAG-3')的核苷酸序列。
在一些实施方案中，SMAD7 AON是化合物(I)。
另一方面，本文提供一种用于治疗或管理患有IBD的患者的IBD的方法，其中所述方法包括(a)以约160mg的每日一次剂量向CD患者施用SMAD7 AON持续约4周、约8周或约12周的时期；以及(b)按交替给药方案以约40mg的每日一次剂量向所述CD患者施用SMAD7 AON持续约24周，其中所述交替给药方案包括(c)以约40mg的每日一次剂量施用SMAD7反义寡核苷酸持续约4周；d)施用安慰剂或不施用SMAD7 AON持续约4周；并且重复(c)和d)持续共计24周。
另一方面，本文提供一种用于治疗或管理患有IBD的患者的IBD的方法，其中所述方法包括(a)以约160mg的每日一次剂量向CD患者施用SMAD7 AON持续约12周的时期；以及(b)按交替给药方案以约40mg的每日一次剂量向所述CD患者施用SMAD7 AON持续约24周，其中所述交替给药方案包括(c)以约40mg的每日一次剂量施用SMAD7反义寡核苷酸持续约4周；(d)施用安慰剂或不施用SMAD7 AON持续约4周；并且重复(c)和(d)持续共计24周。
另一方面，本文提供一种用于治疗或管理患有IBD的患者的IBD的方法，其中所述方法包括(a)以约40mg的每日一次剂量向CD患者施用SMAD7 AON持续约4周与约8周之间的时期；以及(b)按交替给药方案以约40mg的每日一次剂量向所述CD患者施用SMAD7 AON持续约52周，其中所述交替给药方案包括(c)以约40mg的每日一次剂量施用SMAD7反义寡核苷酸持续约4周；(d)施用安慰剂或不施用SMAD7 AON持续约4周；并且重复(c)和(d)持续共计52周。
另一方面，本文提供一种用于治疗或管理患有IBD的患者的IBD的方法，其中所述方法包括(a)以约40mg的每日一次剂量向CD患者施用SMAD7 AON持续约4周与约8周之间的时期；以及(b)按交替给药方案以约40mg的每日一次剂量向所述CD患者施用SMAD7AON持续约52周，其中所述交替给药方案包括(c)以约40mg的每日一次剂量施用SMAD7反义寡核苷酸持续约4周；(d)任选地施用安慰剂或不施用SMAD7 AON持续约8周；并且重复c)和d)持续共计52周。
另一方面，本文提供一种用于治疗或管理患有IBD的患者的IBD的方法，其中所述方法包括(a)以约160mg的每日一次剂量向CD患者施用SMAD7 AON持续约4周与约8周之间的时期；以及(b)按交替给药方案以约40mg的每日一次剂量向所述CD患者施用SMAD7 AON持续约52周，其中所述交替给药方案包括(c)以约40mg的每日一次剂量施用SMAD7反义寡核苷酸持续约4周；(d)任选地施用安慰剂或不施用SMAD7 AON持续约4周；并且重复(c)和(d)持续共计52周。
另一方面，本文提供一种用于治疗或管理患有IBD的患者的IBD的方法，其中所述方法包括(a)以约160mg的每日一次剂量向CD患者施用SMAD7 AON持续约4周与约8周之间的时期(例如，持续约4周、约5周、约6周、约7周或约8周)；以及(b)按交替给药方案以约40mg的每日一次剂量向所述CD患者施用SMAD7 AON持续约52周，其中所述交替给药方案包括(c)以约40mg的每日一次剂量施用SMAD7反义寡核苷酸持续约4周；(d)任选地施用安慰剂或不施用SMAD7 AON持续约8周；并且重复(c)和(d)持续共计52周。
另一方面，本文提供一种用于治疗或管理患有IBD的患者的IBD的方法，其中所述方法包括(a)以约160mg的每日一次剂量向CD患者施用SMAD7 AON持续约4周与约12周之间的时期；以及(b)按交替给药方案以约40mg的每日一次剂量向所述CD患者施用SMAD7 AON持续约52周，其中所述交替给药方案包括(c)以约40mg的每日一次剂量施用SMAD7反义寡核苷酸持续约4周；(d)任选地施用安慰剂或不施用SMAD7 AON持续约4周；并且重复(c)和(d)持续共计52周。
另一方面，本文提供一种用于治疗或管理患有IBD的患者的IBD的方法，其中所述方法包括(a)以约160mg的每日一次剂量向CD患者施用SMAD7 AON持续约4周与约12周之间的时期；以及(b)以约40mg的每日一次剂量向所述CD患者施用SMAD7 AON持续约52周。
另一方面，本文提供一种用于治疗或管理患有IBD的患者的IBD的方法，其中所述方法包括(a)以约160mg的每日一次剂量向CD患者施用SMAD7 AON持续约4周与约12周之间的时期；以及(b)按交替给药方案以约160mg的每日一次剂量向所述CD患者施用SMAD7 AON持续约52周，其中所述交替给药方案包括(c)以约160mg的每日一次剂量施用SMAD7反义寡核苷酸持续约4周；(d)任选地施用安慰剂或不施用SMAD7 AON持续约4周；并且重复(c)和(d)持续共计52周。
另一方面，本文提供一种用于治疗或管理患有IBD的患者的IBD的方法，其中所述方法包括(a)以约160mg的每日一次剂量向CD患者施用SMAD7 AON持续约4周与约12周之间的时期；以及(b)按交替给药方案以约40mg的每日一次剂量向所述CD患者施用SMAD7 AON持续约52周，其中所述交替给药方案包括(c)以约40mg的每日一次剂量施用SMAD7反义寡核苷酸持续约4周；(d)任选地施用安慰剂或不施用SMAD7 AON持续约8周；并且重复(c)和(d)持续共计52周。
在一些实施方案中，在交替给药方案中，首先施用SMAD7 AON，并且然后施用安慰剂或不施用SMAD7 AON。
在一些实施方案中，在交替给药方案中，首先施用安慰剂或不施用SMAD7 AON，并且然后施用SMAD7 AON。
另一方面，本文提供一种用于治疗或管理患有IBD的患者的IBD的方法，其中所述方法包括(a)以约160mg的每日一次剂量向IBD患者施用SMAD7 AON持续第一时期；以及(b)使用交替给药方案以约40mg或160mg的每日一次剂量向所述IBD患者施用SMAD7 AON持续第二时期，其中所述交替给药方案包括c)向所述IBD患者施用安慰剂或不施用SMAD7 AON持续第一交替期；d)以约40mg或约160mg的每日一次剂量向所述IBD患者施用SMAD7 AON持续第二交替期；并且重复c)和d)直到所述第二时期结束。在一些实施方案中，第一时期是约12周，第二时期是直至约40周，并且第一和第二交替期各自是约4周。在一些实施方案中，第二时期未预先确定，而是取决于患者对治疗的反应，例如，如通过来自结肠镜检查或回结肠镜检查测试的结果、生物标志物水平或其他(例如，实现或维持CDAI<150、SES-CD≤2、PRO-2分数<8、CRP水平<1.0mg/L、平均每日液状便或软便频率分数≤3或≤1.5和/或腹部疼痛分数≤1；TMS≤2、MMS≤2、ES＝1或0等持续特定时间)所确定。在一些实施方案中，IBD可以是CD。
另一方面，本文提供一种用于治疗或管理患有IBD的患者的IBD的方法，其中所述方法包括(a)以约160mg的每日一次剂量向IBD患者施用SMAD7 AON持续第一时期；以及(b)以约40mg的每日一次剂量向所述IBD患者施用SMAD7 AON持续第二时期。在一些实施方案中，第一时期是约12周，并且第二时期是直至约40周。在一些实施方案中，第二时期未预先确定，而是取决于患者对治疗的反应，例如，如通过来自结肠镜检查或回结肠镜检查结果的结果、生物标志物水平或其他(例如，实现或维持CDAI<150、SES-CD≤2、PRO-2分数<8，或CRP水平<1.0mg/L、平均每日液状便或软便频率分数≤3和/或≤1.5、腹部疼痛分数≤1；TMS≤2、MMS≤2、ES＝1或0等持续特定时间)所确定。在一些实施方案中，IBD可以是CD。
另一方面，本文提供一种用于治疗或管理患有IBD的患者的IBD的方法，其中所述方法包括(a)以约160mg的每日一次剂量向IBD患者施用SMAD7 AON持续第一时期；以及(b)使用交替给药方案以约160mg的每日一次剂量向所述IBD患者施用SMAD7 AON持续第二时期，其中所述交替给药方案包括c)向所述IBD患者施用安慰剂或不施用SMAD7 AON持续第一交替期；d)以约160mg的每日一次剂量向所述IBD患者施用SMAD7 AON持续第二交替期；并且重复c)和d)直到所述第二时期结束。在一些实施方案中，第一时期是约12周，第二时期是直至约196周，并且第一和第二交替期各自是约4周。在一些实施方案中，第二时期未预先确定，而是取决于患者对治疗的反应，例如，如通过来自结肠镜检查、回结肠镜检查的结果，生物标志物水平或其他(例如，实现或维持CDAI<150、SES-CD≤2、PRO-2分数<8、CRP水平<1.0mg/L、平均每日液状便或软便频率分数≤3或≤1.5和/或腹部疼痛分数≤1；TMS≤2、MMS≤2、ES＝1或0持续特定时间)所确定。在一些实施方案中，IBD可以是CD。
另一方面，本文提供一种用于治疗或管理患有IBD的患者的IBD的方法，其中所述方法包括(a)使用交替给药方案以约160mg的每日一次剂量向IBD患者施用SMAD7 AON持续第一时期，其中所述交替给药方案包括b)以约160mg的每日一次剂量向所述IBD患者施用SMAD7 AON持续第一交替期；c)向所述IBD患者施用安慰剂或不施用SMAD7 AON持续第二交替期；并且重复b)直到所述第一时期结束；d)使用交替给药方案以直至约160mg的每日一次剂量向所述IBD患者施用SMAD7 AON持续第二时期，其中所述交替给药方案包括e)向所述IBD患者施用安慰剂或不施用SMAD7 AON持续第三交替期；f)以约160mg的每日一次剂量向所述IBD患者施用SMAD7 AON持续第四交替期；并且重复e)和f)直到所述第二时期结束。在一些实施方案中，第一时期是约12周，第二时期是直至约196周，并且第一、第二和第三交替期各自是约4周。在一些实施方案中，第二时期未预先确定，而是取决于患者对治疗的反应，例如，如通过来自结肠镜检查、回结肠镜检查的结果，生物标志物水平或其他(例如，实现或维持CDAI<150、SES-CD≤2、PRO-2分数<8，或CRP水平<1.0mg/L、平均每日液状便或软便频率分数≤3或≤1.5和/或腹部疼痛分数≤1；TMS≤2、MMS≤2或ES＝1或0持续特定时间)所确定。在一些实施方案中，IBD可以是CD。
另一方面，本文提供一种用于治疗或管理患有IBD的患者的IBD的方法，其中所述方法包括(a)以约40mg的每日一次剂量向IBD患者施用SMAD7 AON持续第一时期；以及(b)以约40mg的每日一次剂量向所述IBD患者施用SMAD7 AON持续第二时期。在一些实施方案中，第一时期是约12周，并且第二时期是直至约196周。在一些实施方案中，第二时期未预先确定，而是取决于患者对治疗的反应，例如，如通过来自结肠镜检查、回结肠镜检查的结果，生物标志物水平或其他(例如，实现或维持CDAI<150、SES-CD≤2、PRO-2分数<8、CRP水平<1.0mg/L、平均每日液状便或软便频率分数≤3或≤1.5和/或腹部疼痛分数≤1；TMS≤2、MMS≤2或ES＝1或0持续特定时间)所确定。在一些实施方案中，IBD可以是CD。
另一方面，本文提供一种用于治疗或管理患有IBD的患者的IBD的方法，其中所述方法包括(a)使用交替给药方案以约40mg的每日一次剂量向IBD患者施用SMAD7 AON持续第一时期，其中所述交替给药方案包括b)向所述IBD患者施用安慰剂或不施用SMAD7 AON持续第一交替期；c)以约40mg的每日一次剂量向所述IBD患者施用SMAD7 AON持续第二交替期；并且重复b)直到所述第一时期结束；d)使用交替给药方案以直至约40mg的每日一次剂量向所述IBD患者施用SMAD7 AON持续第二时期，其中所述交替给药方案包括e)以约40mg的每日一次剂量向所述IBD患者施用SMAD7 AON持续第三交替期；f)向所述IBD患者施用安慰剂或不施用SMAD7 AON持续第四交替期；并且重复e)和f)直到所述第二时期结束。在一些实施方案中，第一时期是约12周，第二时期是直至约196周，并且第一、第二和第三交替期各自是约4周。在一些实施方案中，第二时期未预先确定，而是取决于患者对治疗的反应，例如，如通过来自结肠镜检查、回结肠镜检查的结果，生物标志物水平或其他(例如，实现或维持CDAI<150、SES-CD≤2、PRO-2分数<8、CRP水平<1.0mg/L、平均每日液状便或软便频率分数≤3或≤1.5和/或腹部疼痛分数≤1；TMS≤2、MMS≤2或ES＝1或0持续特定时间)所确定。在一些实施方案中，IBD可以是CD。
另一方面，本文提供一种用于治疗或管理患有IBD的患者的IBD的方法，其中所述方法包括(a)以约160mg的每日一次剂量向IBD患者施用SMAD7 AON持续第一时期；以及(b)使用交替给药方案以约160mg的每日一次剂量向所述IBD患者施用SMAD7 AON持续第二时期，其中所述交替给药方案包括c)以约160mg的每日一次剂量向所述IBD患者施用SMAD7AON持续第一交替期；d)施用安慰剂或不施用SMAD7 AON持续第二交替期；并且重复c)和d)直到所述第二时期结束。在一些实施方案中，第一时期是约8周，第二时期是直至约44周，并且第一、第二和第三交替期各自是约4周。在一些实施方案中，第二时期未预先确定，而是取决于患者对治疗的反应，例如，如通过来自结肠镜检查、回结肠镜检查的结果，生物标志物水平或其他(例如，实现或维持CDAI<150、SES-CD≤2、PRO-2分数<8、CRP水平<1.0mg/L、平均每日液状便或软便频率分数≤3或≤1.5和/或腹部疼痛分数≤1；TMS≤2、MMS≤2或ES＝1或0持续特定时间)所确定。在一些实施方案中，IBD可以是UC。
另一方面，本文提供一种用于治疗或管理患有IBD的患者的IBD的方法，其中所述方法包括(a)以达320mg的每日一次剂量向IBD患者施用SMAD7 AON持续第一时期；以及(b)使用交替给药方案以约160mg的每日一次剂量向所述IBD患者施用SMAD7 AON持续第二时期，其中所述交替给药方案包括c)以约160mg的每日一次剂量向所述IBD患者施用SMAD7AON持续第一交替期；d)向所述IBD患者施用安慰剂或不施用SMAD7 AON持续第二交替期；并且重复c)和d)直到所述第二时期结束。在一些实施方案中，第一时期是约8周，第二时期是直至约44周，并且第一、第二和第三交替期各自是约4周。在一些实施方案中，所述时间段未预先确定，而是取决于患者对治疗的反应，例如，如通过来自结肠镜检查、回结肠镜检查的结果，生物标志物水平或其他(例如，实现或维持CDAI<150、SES-CD≤2、PRO-2分数<8、CRP水平<1.0mg/L、平均每日液状便或软便频率分数≤3或≤1.5和/或腹部疼痛分数≤1；TMS≤2、MMS≤2或ES＝1或0持续特定时间)所确定。在一些实施方案中，IBD可以是UC。
在包括交替给药方案的任何实施方案中，所述交替给药方案可以以药物施用(例如，SMAD7 AON施用)或施用安慰剂或不施用治疗开始。
在一些实施方案中，在一个或多个交替给药方案中，首先施用SMAD7 AON，并且然后施用安慰剂或不施用治疗。
在一些实施方案中，在一个或多个交替给药方案中，首先施用安慰剂或不施用治疗，并且然后施用SMAD7 AON。
本文描述的任何施用方案之前可以是本文所述的相同施用方案或任何其他施用方案。
另一方面，本文提供一种用于在治疗或管理本文所述的IBD的方法中使用的SMAD7反义寡核苷酸。
5.附图简述
图1示出说明本文提供的示例性方法的图表。还参见实施例1。星号(*)表示通过远端结肠参与(是/否)分层的随机化；实线箭头表示用化合物(I)160mg/天处理；空虚线箭头表示用化合物(I)40mg/天处理；实虚线箭头表示安慰剂处理。BSL＝基线；CDAI＝克罗恩氏病活动性指数；IP＝研究产品；C＝回结肠镜检查。观察期达52周，直到受试者经历反应的部分丧失。在观察期期间不分配IP。
图2示出化合物(I)的核苷酸序列，所述化合物(I)是一种示例性SMAD7反义寡核苷酸(SEQ ID NO：6)。
图3示出说明本文提供的示例性方法的图表。还参见实施例2。实线表示用化合物(I)160mg/天或40mg/天连续或交替处理；虚线表示安慰剂处理。QD＝每日一次；PBO＝安慰剂。随访期达4周。在随访期期间不分配IP。
图4示出说明本文提供的示例性方法的图表。还参见实施例3。实线箭头表示用化合物(I)160mg/天或40mg/天连续或交替处理；虚线箭头表示安慰剂处理。随访期是在最后一个IP剂量后达4周。在随访期期间不分配IP。
图5示出说明本文提供的示例性方法的图表。还参见实施例4。实线箭头表示在诱导期和维持期期间用化合物(I)160mg/天连续或交替处理。随访期是在最后一个IP剂量后达4周。在随访期期间不分配IP。B＝来自受试者的生物标志物样本采集的时间点；C＝来自受试者的回结肠镜检查程序和活检样本采集的时间点。
图6示出说明本文提供的示例性方法的图表。还参见实施例5。实线表示用化合物(I)160mg/天或320mg/天连续或交替处理。BSL＝基线；Flex-sig＝柔性直肠乙状结肠镜检查；TNF-α＝肿瘤坏死因子α；Wk＝周。观察随访期是在最后一个IP剂量后达4周。在随访期期间不分配IP。
6.缩写和惯例
如本文所用，缩写“AZA”是指“硫唑嘌呤”。
如本文所用，缩写“BSL”是指“基线”。
如本文所用，缩写“CD”是指“分化簇”，例如，分化簇4(CD4)。
如本文所用，缩写“CDAI”是指“克罗恩氏病活动性指数”。
如本文所用，缩写“CDEIS”是指“克罗恩氏病内镜下严重程度指数”。
如本文所用，缩写“hsCRP”是指“高灵敏度CRP”，并且是指通过可分析低CRP水平的测试测定的CRP水平。例如，可使用激光比浊法用高灵敏度测试来分析hsCRP。一些hsCRP测试可以低至0.04mg/ml的灵敏度分析hsCRP。
如本文所用，缩写“ES”是指“内窥镜检查分数”。
如本文所用，缩写“FCP”是指“粪便钙卫蛋白”，也称为S100钙结合蛋白A9(S100A9))的一种蛋白质。
如本文所用，缩写“Flex-sig”是指“柔性直肠乙状结肠镜检查”。
如本文所用，缩写“HLA”是指人白细胞抗原。
如本文所用，缩写“IFN”是指干扰素，例如IFNg。
如本文所用，缩写“IL”是指“白介素”，例如白介素6(IL6)。
如本文所用，缩写“IP”是指“研究产品”。IP可例如指包含SMAD7AON(如化合物(I))的药物组合物。
如本文所用，缩写“IVRS”是指“交互式语音响应系统”。
如本文所用，缩写“IWRS”是指“交互式网络响应系统”。
如本文所用，缩写“LLN”是指“正常下限”。
如本文所用，缩写“6-MP”是指“6-巯基嘌呤”。
如本文所用，缩写“MMS”是指“修改的Mayo评分”。
如本文所用，缩写“MTX”是指“甲氨蝶呤”。
如本文所用，缩写“PBO”是指“安慰剂”。
如本文所用，缩写“PBO QD”是指“安慰剂每日剂量”。
如本文所用，缩写“PD”是指“药效动力学”。
如本文所用，缩写“PGA”是指“医师整体评估分项分数”。
如本文所用，缩写“PMS”是指“部分Mayo评分”。
如本文所用，缩写“PRO-2”代表“两项患者报告结果(PRO-2)”。
如本文所用，缩写“PT”代表“凝血酶原时间”。
如本文所用，缩写“PTT”代表“部分促凝血酶原激酶时间”。
如本文所用，缩写“QD”是指例如SMAD7 AON(如化合物(I))的“每日一次”(每天一次)剂量。
如本文所用，缩写“QOL”或“QoL”是指“生活质量”。
如本文所用，缩写“RBS”是指“直肠出血分项分数”。
如本文所用，缩写“SES-CD”是指“克罗恩氏病简单内窥镜检查评分”。
如本文所用，缩写“SFS”是指“大便频率分项分数”。
如本文所用，缩写“SMAD7 AON”是指SMAD7反义寡核苷酸。
如本文所用，缩写“TMS”是指“总Mayo评分”。
如本文所用，缩写“UCDAI”是指“溃疡性结肠炎疾病活动性指数”。
如本文所用，缩写“ULN”是指“正常上限”。
如本文所用，缩写“Wk”是指“周”。
7.详述
如本文所用，“炎性肠病”或“IBD”可指许多慢性炎性疾病，包括克罗恩氏病(CD)、胃与十二指肠克罗恩氏病、克罗恩氏(肉芽肿性)结肠炎、溃疡性结肠炎(UC)、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、改道性结肠炎、白塞氏病、显微镜下结肠炎、溃疡性直肠炎、直肠乙状结肠炎、空肠回肠炎、左侧结肠炎、全结肠炎、回肠结肠炎、回肠炎和不确定型结肠炎。CD和UC是IBD的两种最常见形式。IBD是消化系统的自身免疫性疾病。CD可局限于胃肠道的任何部分，包括末端回肠，并且可影响胃肠道的所有细胞类型。UC局限于结肠和直肠，并且仅影响黏膜的细胞。
据信环境和遗传因素均可在IBD中起作用，但是此类因素的特性未明确定义。环境因素可包括受暴露于摄入食物和药物影响的肠道菌群的变化。
IBD与包括腹部疼痛、呕吐、腹泻、直肠出血、严重绞痛、肌肉痉挛、体重减轻、营养不良、发热、贫血、皮肤病变、关节疼痛、眼睛炎症、肝脏病症、关节炎、坏疽性脓皮病、原发性硬化性胆管炎以及非甲状腺疾病综合征的症状有关。患有UC的儿童可能患有生长缺陷。
CD的形式包括CD的类固醇依赖性形式和类固醇抗性形式，包括活动性CD。患有CD的类固醇依赖性形式的IBD患者对类固醇治疗有反应，但不能在不遭受与CD相关的症状的发生增加的情况下终止或减少类固醇治疗。患有CD的类固醇抗性形式的IBD患者对类固醇治疗无反应。通常向IBD患者开处方和/或施用的类固醇治疗剂包括：皮质类固醇，例如泼尼松、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松以及布地奈德。患有活动性CD的人患者是活动性地患有CD症状的患者，所述症状例如但不限于血便、体重减轻和/或腹部绞痛。
溃疡性结肠炎是IBD最常见的形式之一。UC通常涉及黏膜免疫系统的失调或过度刺激。临床特征可包括直肠出血、腹泻和腹部疼痛，以及涉及皮肤、肝脏和其他部位的肠外表现。UC患者通常具有较差生活质量(QoL)，并且处于导致住院和/或手术的疾病爆发的风险。
治疗UC患者中的目标包括诱导和维持症状的缓解以及黏膜炎症的愈合，以便改善患者的QoL。UC的治疗可涉及药物治疗和手术。治疗通常考虑到临床活动性水平与疾病(直肠炎、左侧疾病、广泛疾病或全结肠炎)程度的组合。药物治疗通常涉及氨基水杨酸盐和糖皮质激素作为初始方法。各种免疫抑制剂以及生物学TNF阻断剂用于难治性或严重疾病。虽然这些药物可提供临床益处，但它们具有重要局限性。氨基水杨酸盐仅适度有效。糖皮质激素可引起不可接受的不良事件(AE)，并且通常不提供作为维持治疗的益处。此外，使用免疫抑制剂(如硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤)已被限制于维持治疗并且还与显著潜在毒性相关。TNF阻断剂尽管有效，但可能使患者易患严重感染(包括机会性感染)并且可能易患恶性肿瘤。当药物治疗失败或当急症需要外科手术时，通常指示手术。
如本文所述的“患者”或“受试者”是指处于IBD风险、患有或诊断为IBD的任何动物，包括但不限于哺乳动物、灵长类动物和人。在某些实施方案中，受试者可以是非人哺乳动物，例如像猫、狗或马。在优选的实施方案中，受试者是人受试者。受试者可以是被诊断具有发展IBD的高风险的个体，已被诊断患有IBD的人，先前患有IBD的人，或针对IBD的症状或适应症(例如高CDAI指数评分)评估的个体。
如本文使用，“患有IBD的患者”是指患有IBD的症状或表现中的任一种的患者，可能患有IBD的症状或表现中的任一种的患者，或可能受益于本发明的用于治疗或评估IBD治疗的方法的任何患者。有需要的患者可包括被诊断具有发展IBD的风险的患者，过去患有IBD的患者或先前已针对IBD进行治疗的患者。在一些实施方案中，患有IBD的患者是克罗恩氏病(CD)患者。在一些实施方案中，患有IBD的患者是溃疡性结肠炎(UC)患者。
如本文所用，“克罗恩氏病活动性指数”或“CDAI”是指用于评估患有CD的患者的进展的测量或指数，如由Best等人,Gastroenterology,70:439-44(1976)所描述。150或以下的CDAI分数通常与非活动性疾病相关，并且指示比较高分数更好的预后。高于150的值通常与活动性疾病相关，并且高于450的值与非常严重的疾病相关。CDAI分数可用于确定患者对治疗的反应程度，并且可用于鉴别缓解期患者。在某些实施方案中，基准临床反应意味着受试者显示CDAI分数降低至少100分。在临床试验中，150或以下的CDAI分数通常与缓解相关。
如本文所用，“溃疡性结肠炎疾病活动性指数”或“UCDAI”是指用于评估患有UC的患者的进展的测量或指数，如由Sutherland等人,Gastroenterology,92:1894-98(1987)所描述。UCDAI是关于UC症状的一系列限定词，所述症状包括大便频率、直肠出血、结肠衬里的外观以及医生对疾病活动性的评级。这些限定词中的每个给予0至3的数字，其中3是最高疾病活动性。在临床试验中，缓解通常被定义为1或更低的UCDAI分数，并且改善是从试验开始时的分数降低3分或更多分。UCDAI可用于临床试验以确定患者对治疗的反应程度，并且可用于鉴别缓解期患者。用于测量UC患者的疾病严重程度的其他常用指标包括Truelove和Witts指数、St.Mark指数、简单临床结肠炎活动性指数(SCCAI)、Lichtiger指数、溃疡性结肠炎症状分数(UCSS)和Mayo诊所分数。
如本文所用，“SMAD7”(也称为CRCS3、FLJ16482、MADH7、MADH8、MAD(针对体节极性序列的母体(mothers against decapentaplegic)，果蝇)同源物7、MAD同源物8、SMAD、针对DPP的母体同源物7、针对DPP的母体同源物8)是指由通过Entrez基因ID No.4092鉴别的基因及其等位基因变体编码的人蛋白质或任何mRNA转录物。
如本文所用，“CRP”(也称为C-反应蛋白、正五聚蛋白相关的；正五聚蛋白；和PTX1)是指由通过Entrez基因ID No.1401鉴别的基因及其等位基因变体编码的人蛋白质或任何mRNA转录物。
如本文所用，“CD4”(也称为分化簇4)是指由通过Entrez基因ID No.920鉴别的基因及其等位基因变体编码的人蛋白质或任何mRNA转录物。
如本文所用，“CD8”(也称为分化簇8)是指由通过Entrez基因ID No.920A或920B鉴别的基因及其等位基因变体编码的人蛋白质或任何mRNA转录物。
如本文所用，“IL6”(也称为白介素-6；B细胞刺激因子2(BSF2)、杂交瘤生长因子(HGF)、肝细胞刺激因子(HSF)、干扰素β-2(IFNB2))是指由通过Entrez基因ID No.3569鉴别的基因及其等位基因变体编码的人蛋白质或任何mRNA转录物。
如本文所用，“IL8”(也称为白介素-8(IL-8)；肿瘤坏死因子诱导基因1；NAF；粒细胞趋化蛋白1(GCP1)；LECT；LUCT；蛋白质3-10C；β-血小板球蛋白样蛋白；嗜中性粒细胞活化肽1；嗜中性粒细胞活化蛋白1(NAP1；NAP-1)；依莫白介素(Emoctakin)；GCP-1；LYNAP；淋巴细胞源性嗜中性粒细胞活化肽；肺巨细胞癌源性趋化蛋白；小可诱导细胞因子亚家族B，成员8；β内皮细胞源性嗜中性粒细胞活化肽；单核细胞源性嗜中性粒细胞趋化因子(MDNCF)；单核细胞源性嗜中性粒细胞活化肽(MONAP)；肺泡巨噬细胞趋化因子I；C-X-C基序趋化因子8；以及趋化因子(C-X-C基序)配体8(CXCL8))是指由通过Entrez基因ID No.3576鉴别的基因及其等位基因变体编码的人蛋白质或任何mRNA转录物。
如本文所用，“IL12”(也称为白介素-12(IL-12)；天然杀伤细胞刺激因子(NKSF1)或细胞毒性淋巴细胞成熟因子1(p35，35kDA亚基)是指由通过Entrez基因ID No.3592鉴别的基因及其等位基因变体编码的人蛋白质或任何mRNA转录物。
如本文所用，“IL17”(也称为白介素-17A(IL-17A)；细胞毒性T淋巴细胞相关丝氨酸酯酶8或细胞毒性T淋巴细胞相关抗原8(CTLA8))是指由通过Entrez基因ID No.3605(IL17A)鉴别的基因编码的人蛋白质或任何mRNA转录物。
如本文所用，“IFNγ”(也称为干扰素γ)是指由通过Entrez基因ID No.3458鉴别的IFNγ基因及其等位基因变体编码的人蛋白质或任何mRNA转录物。
如本文所用，“HLA-DR”(也称为人白细胞抗原DR、MHC II类细胞表面受体)是指由HLA-DR基因家族的任何成员(包括HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DRB3、HLA-DRB4和HLA-DRB5，其通过Entrez基因ID No.3122、3123、3125、3126和3127鉴别)及其等位基因变体编码的人蛋白质或任何mRNA转录物。
如本文所用，“TNFα”(也称为肿瘤坏死因子、DIF、肿瘤坏死因子配体超家族成员2(TNFSF2)、APC1蛋白、恶病质素、肿瘤坏死因子A(TNFA)、肿瘤坏死因子-a(TNF-a)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α))是指由通过Entrez基因ID No.7124鉴别的基因及其等位基因变体编码的人蛋白质或任何mRNA转录物。
如本文所用，“FCP”(也称为粪便钙卫蛋白或S100钙结合蛋白A9(S100A9))是指由通过Entrez基因ID No.6280鉴别的基因及其等位基因变体编码的人蛋白质或任何mRNA转录物。
7.1治疗方案
本文提供的方法部分地基于以下认识：可通过使用施用方案向患有IBD的患者施用抗SMAD7疗法(例如，SMAD7反义寡核苷酸(AON))来治疗或管理所述患者的炎性肠病(IBD)，如克罗恩氏病(CD)或溃疡性结肠炎(US)，所述施用方案包括在第一治疗期期间以第一剂量施用所述抗SMAD7疗法以及在第二治疗期期间以第二剂量施用所述抗SMAD7疗法。参见例如，章节7.1.1。在一些实施方案中，在第一治疗期期间施用的抗SMAD7疗法的剂量高于在第二治疗期期间施用的剂量。
反义寡核苷酸可以是与编码靶蛋白质(例如，SMAD7)的信使RNA(mRNA)互补的短合成寡核苷酸序列。不受理论束缚，反义寡核苷酸序列被认为与mRNA杂交，从而产生双链杂合体，其可导致普遍存在的催化酶(如RNA酶H)的活化，所述催化酶降解DNA/RNA杂合体链，从而防止蛋白质翻译。不受理论束缚，此章节中描述的且适用于本文提供的方法中的反义寡核苷酸可与作为RNA或DNA的其靶序列杂交。因此，即使提供DNA序列作为靶标，也包括相应的RNA序列(包括尿嘧啶代替胸腺嘧啶)。反义寡核苷酸可以是RNA或DNA。可结合本文描述的方法使用的示例性反义寡核苷酸描述于例如章节7.10中。
在本文提供的方法的一些实施方案中，IBD患者是CD患者。在一些实施方案中，IBD患者是UC患者。
在一些实施方案中，治疗方案还包括在第三治疗期期间以第三剂量施用抗SMAD7疗法。在一些实施方案中，在第一和/或第二治疗期期间施用的抗SMAD7疗法的剂量高于在第三治疗期期间施用的剂量。在一些实施方案中，在第一和/或第二治疗期期间施用的抗SMAD7疗法的剂量低于在第三治疗期期间施用的剂量。在一些实施方案中，在第一和/或第二治疗期期间施用的抗SMAD7疗法的剂量与在第三治疗期期间施用的剂量相同。
在一些实施方案中，第二和/或第三治疗期是任选的。在一些实施方案中，第二治疗期是任选的。在一些实施方案中，第三治疗期是任选的。在一些实施方案中，第二和第三治疗期是任选的。
在本文提供的施用方案中，可使用不同的施用方案(例如，连续施用方案或交替施用方案)来向患者施用抗SMAD7疗法。参见例如，章节7.1.2。在一些实施方案中，抗SMAD7疗法在第一治疗期期间按连续施用方案(例如，每日一次)施用并且在第二治疗期期间按交替治疗方案(例如，4周的治疗与4周的无治疗或安慰剂治疗交替)施用。
在一些实施方案中，抗SMAD7疗法在第一治疗期期间按连续施用方案(例如，每日一次)施用并且在第二治疗期期间按连续施用方案(例如，每日一次)施用。
在一些实施方案中，抗SMAD7疗法在第一治疗期期间按连续施用方案(例如，每日一次)施用，在第二治疗期期间按交替治疗方案(例如，4周的治疗与4周的无治疗或安慰剂治疗交替)施用，并且在第三治疗期期间按交替治疗方案(例如，4周的治疗与4周的无治疗或安慰剂治疗交替)施用。在一些实施方案中，抗SMAD7疗法在第一治疗期期间按连续施用方案(例如，每日一次)施用，在第二治疗期期间按连续施用方案(例如，每日一次)施用，并且在第三治疗期期间按交替治疗方案(例如，4周的治疗与4周的无治疗或安慰剂治疗交替)施用。在一些实施方案中，抗SMAD7疗法在第一治疗期期间按连续施用方案(例如，每日一次)施用，在第二治疗期期间按交替治疗方案(例如，4周的治疗与4周的无治疗或安慰剂治疗交替)施用，并且在第三治疗期期间按连续施用方案(例如，每日一次)施用。
可例如在第一和/或第二和/或第三治疗期期间监测患者对于抗SMAD7疗法的反应，并且可根据IBD患者的临床反应调整本文提供的施用方案。参见例如，章节7.2、章节7.1.1.3和章节7.1.1.6。例如，如果在第一和/或第二治疗期期间发现IBD患者对于抗SMAD7疗法有反应，则可缩短或结束所述第一和/或第二治疗期，并且所述IBD患者可进入第二和/或第三治疗期。在一些实施方案中，可根据IBD患者在第一、第二和/或第三治疗期期间的临床反应来调整抗SMAD7疗法的剂量。IBD患者对于抗SMAD7疗法的反应可使用许多临床参数进行分析，如内镜结果(例如，克罗恩氏病简单内窥镜检查评分；SES-CD)、患者报告结果(克罗恩氏病活动性指数，CDAI；两项患者报告结果；PRO-2评分)或生物标志物水平(例如，C-反应蛋白，CRP；粪便钙卫蛋白，FCP)。参见例如，章节7.2。
在一些实施方案中，如果在第一治疗期期间发现IBD患者对于抗SMAD7疗法有反应，并且在无治疗的观察期期间所述IBD患者失去一些或全部反应，则患者可进入第二治疗期。在一些实施方案中，如果发现在第一治疗期间对于抗SMAD7疗法已有反应的IBD患者在第二治疗期期间失去对于抗SMAD7疗法的一些或全部反应，则第二治疗期可缩短或结束，并且所述IBD患者可进入第三治疗期。
在一些实施方案中，如果在第一和/或第二治疗期期间发现IBD患者对于抗SMAD7疗法无反应，则可增加抗SMAD7疗法的剂量(例如，增加50％、2倍、4倍、6倍、8倍或更多)和/或可重复第一和/或第二治疗期。
7.1.1施用方案
一方面，本文提供一种用于治疗或管理患有炎性肠病(IBD)的患者的IBD的方法，其中所述方法包括(a)在第一治疗期期间以第一剂量向所述患者施用SMAD7反义寡核苷酸(SMAD7 AON)；以及(b)在第二治疗期期间以第二剂量向所述患者施用所述SMAD7 AON。
另一方面，本文提供一种用于治疗或管理患有炎性肠病(IBD)的患者的IBD的方法，其中所述方法包括(a)在第一治疗期期间以第一剂量向所述患者施用SMAD7反义寡核苷酸(SMAD7 AON)；(b)在第二治疗期期间以第二剂量向所述患者施用所述SMAD7 AON；以及(c)在第三治疗期期间以第三剂量向所述患者施用所述SMAD7 AON。
第一和/或第二和/或第三治疗期各自可具有数周、数月或数年的持续时间。可根据例如IBD患者对于抗SMAD7疗法是否有反应、患者反应的强度(例如，临床反应的程度或缓解的发生)或者先前对于抗SMAD7疗法有反应的患者是否复发而调整第一和/或第二和/或第三治疗期的长度。
一方面，本文提供一种用于预防处于发展IBD的风险的患者的炎性肠病(IBD)的方法，其中所述方法包括(a)在第一治疗期期间以第一剂量向所述患者施用SMAD7 AON；以及(b)在第二治疗期期间以第二剂量向所述患者施用所述SMAD7 AON。
另一方面，本文提供一种用于预防处于发展IBD的风险的患者的炎性肠病(IBD)的方法，其中所述方法包括(a)在第一治疗期期间以第一剂量向所述患者施用SMAD7 AON；(b)在第二治疗期期间以第二剂量向所述患者施用所述SMAD7 AON；以及(c)在第三治疗期期间以第三剂量向所述患者施用所述SMAD7 AON。
7.1.1.1第一治疗期
在一些实施方案中，第一治疗期是介于约1周与约20周之间、介于约2周与约18周之间、介于约4周与约16周之间、介于约6周与约14周之间或介于约8周与约12周之间。
在一些实施方案中，第一治疗期是约1周、约2周、约4周、约6周、约8周、约10周、约12周、约14周、约16周、约18周或约20周。
在一些实施方案中，第一治疗期是约4周、约8周或约12周。
在一些实施方案中，第一治疗期是至少约1周、至少约2周、至少约4周、至少约6周、至少约8周、至少约10周、至少约52周、至少约56周、至少约60周、至少约3个月、至少约6个月、至少约9个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约24个月。
在一些实施方案中，第一治疗期是约12周。
在一些实施方案中，第一治疗期是约8周。
在一些实施方案中，第一治疗期是介于约1周与约100周之间、介于约10周与约90周之间、介于约20周与约80周之间、介于约30周与约70周之间以及介于约40周与约60周之间。
在一些实施方案中，第一治疗期是介于约4周与约8周之间。
在一些实施方案中，第一治疗期是介于约4周与约12周之间。
在一些实施方案中，第一治疗期持续直到IBD患者显示对SMAD7 AON的反应(例如，SES-CD分数从基线降低≥25％或≥50％；CDAI分数从基线降低≥100分；PRO-2分数从基线降低≥8分；平均每日液状便或软便频率分数降低≤1和/或腹部疼痛分数降低≤1；TMS分数从基线降低≥30％且≥3分；ES从基线降低≥1；PMS分数从基线降低≥25％且≥2分；MMS分数从基线降低≥25％且≥2分)或直到患有IBD的IBD患者经历缓解(例如，SES-CD分数≤2；CDAI分数<150；PRO-2分数≤8；平均每日液状便或软便频率分数≤1.5和/或腹部疼痛分数≤1；TMS分数≤2分；ES＝0；PMS分数≤2或MMS分数≤2)。
在一些实施方案中，第一治疗期持续直到IBD患者显示对SMAD7 AON的反应(例如，TMS分数从基线降低≥30％且≥3分，连同RBS分数降低≥1或绝对RBS≤1；内窥镜检查分项分数从基线降低≥1；PMS分数从基线降低≥25％且≥2分，连同RBS分数降低≥1或绝对RBS≤1；MMS分数从基线降低≥25％且≥2分，连同RBS分数降低≥1或绝对RBS≤1)或直到患有IBD的IBD患者经历缓解(例如，TMS分数≤2分，无个别分项分数>1；内窥镜检查分项分数＝0；PMS分数≤2分，无个别分项分数>1；MMS分数≤2分，无个别分项分数>1)。
在一些实施方案中，第一治疗期持续直到患者显示剂量限制性毒性或经历不良事件。
7.1.1.2第一治疗期期间的剂量
在本文提供的方法中，在第一治疗期期间，将第一剂量的抗SMAD7疗法(例如，SMAD7 AON)施用至IBD患者。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第一剂量是介于约30mg与约310mg之间、介于约50mg与约290mg之间、介于约70mg与约270mg之间、介于约70mg与约250mg之间、介于约90mg与约230mg之间、介于约110mg与约210mg之间，或介于130mg与约190mg之间或介于150mg与约170mg之间。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第一剂量是介于约30mg与约620mg之间、介于约60mg与约580mg之间、介于约100mg与约540mg之间、介于约140mg与约500mg之间、介于约180mg与约460mg之间、介于约220mg与约420mg之间、介于约260mg与约380mg之间或介于约300mg与约340mg之间。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第一剂量是介于约5mg与约90mg之间、介于约10mg与约70mg之间或介于约30mg与约50mg之间。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第一剂量是约20mg、约40mg、约60mg、约80mg、约100mg、约120mg、约140mg、约160mg、约180mg、约200mg、约220mg、约240mg、约260mg、约280mg、约300mg或约320mg/天。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第一剂量是约40mg、约80mg、约120mg、约160mg、约200mg、约240mg、约280mg、约320mg、约360mg、约400mg、约440mg、约480mg、约520mg、约560mg、约600mg或约640mg。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第一剂量是约40mg。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第一剂量是约160mg。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第一剂量是约320mg。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第一剂量是介于约30mg/天与约310mg/天之间、介于约50mg/天与约290mg/天之间、介于约70mg/天与约270mg/天之间、介于约90mg/天与约250mg/天之间、介于约110mg/天与约230mg/天之间、介于约130mg/天与约190mg/天之间或介于约150mg/天与约170mg/天之间。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第一剂量是介于约30mg/天与约620mg/天之间、介于约60mg/天与约580mg/天之间、介于约100mg/天与约540mg/天之间、介于约140mg/天与约500mg/天之间、介于约180mg/天与约460mg/天之间、介于约220mg/天与约420mg/天之间、介于约260mg/天与约380mg/天之间或介于约300mg/天与约340mg/天之间。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第一剂量是介于约5mg/天与约90mg/天之间、介于约10mg/天与约70mg/天之间或介于约30mg/天与约50mg/天之间。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第一剂量是约20mg/天、约40mg/天、约60mg/天、约80mg/天、约100mg/天、约120mg/天、约140mg/天、约160mg/天、约180mg/天、约200mg/天、约220mg/天、约240mg/天、约260mg/天、约280mg/天、约300mg/天，或约320mg/天。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第一剂量是约40mg/天、约80mg/天、约120mg/天、约160mg/天、约200mg/天、约240mg/天、约280mg/天、约320mg/天、约360mg/天、约400mg/天、约440mg/天、约480mg/天、约520mg/天、约560mg/天、约600mg/天，或约640mg/天。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第一剂量是约40mg/天。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第一剂量是约160mg/天。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第一剂量是约320mg/天。
7.1.1.3从第一治疗期过渡至第二治疗期
在本文提供的用于治疗IBD的方法中，IBD患者可从第一治疗期过渡至第二治疗期。
在一些实施方案中，IBD患者直接从第一治疗期过渡至第二治疗期，即没有中间期，如观察期。在一些实施方案中，IBD患者通过中间期(如观察期)从第一治疗期过渡至第二治疗期。
在一些实施方案中，可基于时间依赖性方案发生过渡，例如，不考虑IBD患者对于抗SMAD7疗法的反应。例如，在一些实施方案中，第一治疗期具有预定长度(例如，4周、8周或12周)，并且在第一治疗期结束时，IBD患者从第一治疗期过渡至第二治疗期，不管在第一治疗期期间来自监测抗SMAD7疗法的活性的任何结果(例如，不管IBD患者中对于抗SMAD7疗法的任何反应的观察结果)。
在一些实施方案中，如果IBD患者在第一治疗期期间的一个或多个时间点或在第一治疗期结束时显示对于抗SMAD7疗法(例如，SMAD7 AON)的临床反应，或如果IBD患者进入缓解期，则所述IBD患者从第一治疗期过渡至第二治疗期。参见例如，章节7.2.1、章节7.2.2、章节7.6以及章节7.7。可例如基于内窥镜结果、临床活动性参数、安全性或耐受性参数、肠炎症或组织损伤的生物标志物、组织学评分、肠黏膜活检中生物标志物的表达来分析IBD患者的临床反应或缓解。参见例如，章节7.2。
例如在第一和/或第二治疗期期间的治疗方案可根据IBD患者的临床反应的强度(例如，根据CDAI从基线的降低)或者根据患者显示临床反应的时间点进行调整。例如，IBD患者的临床反应在第一治疗期结束时越强，抗SMAD7疗法的剂量可在第二治疗期期间减少越多。如果IBD患者在第一治疗期期间更早地显示反应，则患者可更早地过渡至第二治疗期中。参见例如，章节7.7。
在一些实施方案中，如果IBD患者显示SES-CD分数从基线降低≥25％或≥50％，CDAI分数从基线降低≥100分，PRO-2分数从基线降低≥8分，平均每日液状便或软便频率分数降低≥1和/或腹部疼痛分数降低≥1；TMS≤2、PMS≤2、MMS≤2，或ES＝1或0，则所述患者从第一治疗期过渡至第二治疗期。
在一些实施方案中，基线是在第一治疗期的第0周期间的时间点的SES-CD分数。在一些实施方案中，基线是在紧接着首次施用抗SMAD7疗法之前的时间点的SES-CD分数。
在一些实施方案中，基线是在第一治疗期的第0周期间的时间点的CDAI分数。在一些实施方案中，基线是在紧接着首次施用抗SMAD7疗法之前的时间点的CDAI分数。
在一些实施方案中，基线是在第一治疗期的第0周期间的时间点的PRO-2分数。在一些实施方案中，基线是在紧接着首次施用抗SMAD7疗法之前的时间点的PRO-2分数。
在一些实施方案中，如果IBD患者显示SES-CD分数≤2，CDAI分数<150，PRO-2分数≤8，平均每日液状便或软便频率分数≤3或≤1.5和/或腹部疼痛分数≤1；TMS≤2、PMS≤2、MMS≤2，或ES＝1或0，则所述患者从第一治疗期过渡至第二治疗期。
在一些实施方案中，如果IBD患者显示TMS分数从基线降低≥30％且≥3分，连同RBS分数降低≥1或绝对RBS≤1；内窥镜检查分项分数从基线降低≥1；PMS分数从基线降低≥25％且≥2分，连同RBS分数降低≥1或绝对RBS≤1；MMS分数从基线降低≥25％且≥2，连同RBS分数降低≥1或绝对RBS≤1，则所述患者从第一治疗期过渡至第二治疗期。
在一些实施方案中，如果IBD患者显示TMS分数≤2分，无个别分项分数>1；内窥镜检查分项分数(ES)＝0；PMS分数≤2分，无个别分项分数>1；MMS分数≤2分，无个别分项分数>1，则所述患者从第一治疗期过渡至第二治疗期。
在一些实施方案中，基线是在第一治疗期的第0周期间的时间点的TMS分数。在一些实施方案中，基线是在紧接着首次施用抗SMAD7疗法之前的时间点的TMS分数。
在一些实施方案中，基线是在第一治疗期的第0周期间的时间点的内窥镜检查分项分数。在一些实施方案中，基线是在紧接着首次施用抗SMAD7疗法之前的时间点的内窥镜检查分项分数。
在一些实施方案中，基线是在第一治疗期的第0周期间的时间点的PMS分数。在一些实施方案中，基线是在紧接着首次施用抗SMAD7疗法之前的时间点的PMS分数。
在一些实施方案中，基线是在第一治疗期的第0周期间的时间点的MMS分数。在一些实施方案中，基线是在紧接着首次施用抗SMAD7疗法之前的时间点的MMS分数。
在一些实施方案中，如果来自患有IBD的患者的样品中的生物标志物例如像SMAD7(例如，SMAD7蛋白或SMAD7mRNA)、SMAD3磷酸化、HLA-DR、IL6、IL8、IL12、IL17A、CD4、CD8、IFN-γ、CRP、FCP、TNFα等的水平从基线(例如，在第一治疗期的第0周期间的时间点的相应生物标志物水平)降低至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％，则所述患者从第一治疗期过渡至第二治疗期。
在一些实施方案中，如果来自患有IBD的患者的样品中的生物标志物例如像SMAD7、SMAD3磷酸化、HLA-DR、IL6、IL8、IL12、IL17A、IFN-γ、CD4、CD8、CRP、FCP、TNFα等的水平在健康对照组中的生物标志物的平均(average)、中值或平均(mean)水平的2σ、3σ、5σ、6σ或10σ的标准偏差(SD)范围内，则所述患者从第一治疗期过渡至第二治疗期。
在一些实施方案中，如果IBD患者显示黏膜愈合(如例如通过不存在肠黏膜溃疡所指示)，则所述患者从第一治疗期过渡至第二治疗期。
在一些实施方案中，如果IBD患者在第一治疗期结束时(例如，在第4周、第8周或第12周期间)不显示对于抗SMAD7疗法的反应，则所述IBD患者不从第一治疗期过渡至第二治疗期。在一些实施方案中，无反应IBD患者重复第一治疗期。在一些实施方案中，无反应IBD患者重复第一治疗期并且以增加的第一剂量的抗SMAD7疗法施用。在一些实施方案中，终止IBD患者的治疗(例如，如果所述IBD患者已经用最大耐受剂量的抗SMAD7疗法治疗，或如果所述IBD患者经历不良作用)。在一些实施方案中，增加的第一剂量是初始第一剂量的约1.5倍、约2倍、约4倍、约8倍、约16倍。
在一些实施方案中，如果IBD患者显示对于抗SMAD7疗法的反应或者如果IBD在第一治疗期结束时处于缓解期，则抗SMAD7治疗终止，并且所述IBD患者不过渡至第二治疗期。
在一些实施方案中，如果IBD患者显示对于抗SMAD7治疗的反应.或者如果所述IBD患者在第一治疗期结束时处于缓解期，并且如果在无治疗的随后观察期期间所述患者经历缓解丧失或失去在第一治疗期结束时观察到的一些或全部反应，则所述患者过渡至第二治疗期。在一些实施方案中，如果IBD患者显示对于抗SMAD7治疗的反应或者如果所述IBD患者在第一治疗期结束时处于缓解期，并且如果在无治疗的随后观察期期间所述患者经历部分反应丧失(例如，当在第一治疗期期间患者首次为反应者时，在连续2次随访所述患者的CADI分数>150并且CDAI分数从所述CDAI分数增加>50分)，则所述患者过渡至第二治疗期。在一些实施方案中，如果IBD患者在第一治疗期之前或期间接受皮质类固醇治疗，并且所述患者在随后观察期期间不能逐渐减少皮质类固醇，则所述患者过渡至第二治疗期。
7.1.1.4第二治疗期
在一些实施方案中，第二治疗期是介于约1周与约50周之间、介于约2周与约48周之间、介于约4周与约46周之间、介于约6周与约44周之间、介于约8周与约42周之间、介于约10周与约40周之间、介于约12周与约38周之间、介于约14周与约36周之间、介于约16周与约34周之间、介于约18周与约32周之间、介于约20周与约30周之间、介于约22周与约28周之间、介于约22周与约26周之间或介于约24周与约26周之间。
在一些实施方案中，第二治疗期是约1周、约2周、约4周、约6周、约8周、约10周、约12周、约14周、约16周、约18周、约20周、约22周、约24周、约26周、约28周、约30周、约32周、约34周、约36周、约38周、约40周、约42周、约44周、约46周、约48周或约50周。
在一些实施方案中，第二治疗期是约24周。
在一些实施方案中，第二治疗期是介于约1周与约100周之间、介于约5周与约95周之间、介于约10周与约90周之间、介于约15周与约85周之间、介于约20周与约80周之间、介于约25周与约75周之间、介于约30周与约70周之间、介于约35周与约65周之间、介于约40周与约60周之间、介于约40周与约55周之间、介于约45周与约55周之间或介于约50周与约55周之间。
在一些实施方案中，第二治疗期是约1周、约5周、约10周、约15周、约20周、约25周、约30周、约35周、约40周、约45周、约50周、约55周、约60周、约65周、约70周、约75周、约80周、约85周、约90周、约95周或约100周。
在一些实施方案中，第二治疗期是约52周。
在一些实施方案中，第二治疗期是约40周。
在一些实施方案中，第二治疗期是约44周。
在一些实施方案中，第二治疗期是至少约1周、至少约2周、至少约4周、至少约6周、至少约8周、至少约10周、至少约3个月、至少约6个月、至少约9个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约24个月、至少约30个月、至少约3年、至少约4年、至少约5年、至少约6年、至少约7年、至少约8年、至少约9年，或至少约10年。
在一些实施方案中，第二治疗期持续直到患者显示剂量限制性毒性或经历不良事件。
在一些实施方案中，第二治疗期持续患者剩余寿命的持续时间。
在一些实施方案中，第二治疗期持续不确定时间段，即未预先确定时间段。在一些实施方案中，第二治疗期持续直到患者显示对治疗的某种反应或符合规定的、预先确定的临床转折点，例如，如通过来自结肠镜检查或回结肠镜检查测试、生物标志物水平或其他测试如患者报告结果或生活质量测量的结果(例如，实现或维持CDAI<150、SES-CD≤2、PRO-2分数<8，或CRP水平<1.0mg/L、平均每日液状便或软便频率分数≤3或≤1.5和/或腹部疼痛分数≤1；TMS≤2、PMS≤2、MMS≤2、ES＝1或0等持续特定时间)所确定。
在一些实施方案中，第二治疗期是介于约1周与约400周之间、介于约40周与约340周之间、介于约80周与约320周之间、介于约120周与约280周之间、介于约160周与约240周之间或介于约180周与约200周之间。
在一些实施方案中，第二治疗期是约196周。
在一些实施方案中，第二治疗期持续直到患有IBD的患者显示对SMAD7 AON的反应丧失(例如，与在首次反应时的SES-CD分数相比，SES-CD分数增加≥50％；与在首次反应时的CDAI分数相比，CDAI分数增加≥50分；与在首次反应时的PRO-2分数相比，PRO-2分数增加≥8分；与在首次反应时的液状便或软便频率和/或腹部疼痛分数相比，每日液状便或软便频率分数增加≥1和/或腹部疼痛分数增加≥1分)。
7.1.1.5第二治疗期期间的给药
在本文提供的方法中，在第二治疗期期间，向IBD患者施用第二剂量的抗SMAD7疗法(例如，SMAD7 AON)。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第二剂量是介于约30mg与约310mg之间、介于约50mg与约290mg之间、介于约70mg与约270mg之间、介于约70mg与约250mg之间、介于约90mg与约230mg之间、介于约110mg与约210mg之间，或介于130mg与约190mg之间或介于150mg与约170mg之间。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第二剂量是介于约30mg与约620mg之间、介于约60mg与约580mg之间、介于约100mg与约540mg之间、介于约140mg与约500mg之间、介于约180mg与约460mg之间、介于约220mg与约420mg之间、介于约260mg与约380mg之间、介于约300mg与约340mg之间。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第二剂量是介于约5mg与约90mg之间、介于约10mg与约70mg之间或介于约30mg与约50mg之间。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第二剂量是约20mg、约40mg、约60mg、约80mg、约100mg、约120mg、约140mg、约160mg、约180mg、约200mg、约220mg、约240mg、约260mg、约280mg或约300mg。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第二剂量是约40mg、约80mg、约120mg、约160mg、约200mg、约240mg、约280mg、约320mg、约360mg、约400mg、约440mg、约480mg、约520mg、约560mg、约600mg或约640mg。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第二剂量是约40mg。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第二剂量是约160mg。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第二剂量是约320mg。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第二剂量是介于约30mg/天与约310mg/天之间、介于约50mg/天与约290mg/天之间、介于约70mg/天与约270mg/天之间、介于约90mg/天与约250mg/天之间、介于约110mg/天与约230mg/天之间、介于约130mg/天与约190mg/天之间或介于约150mg/天与约170mg/天之间。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第二剂量是介于约30mg/天与约620mg/天之间、介于约60mg/天与约580mg/天之间、介于约100mg/天与约540mg/天之间、介于约140mg/天与约500mg/天之间、介于约180mg/天与约480mg/天之间、介于约220mg/天与约420mg/天之间、介于约260mg/天与约380mg/天之间或介于约300mg/天与约340mg/天之间。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第二剂量是介于约5mg/天与约90mg/天之间、介于约10mg/天与约70mg/天之间或介于约30mg/天与约50mg/天之间。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第二剂量是约20mg/天、约40mg/天、约60mg/天、约80mg/天、约100mg/天、约120mg/天、约140mg/天、约160mg/天、约180mg/天、约200mg/天、约220mg/天、约240mg/天、约260mg/天、约280mg/天、约300mg/天，或约320mg/天。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第二剂量是约40mg/天、约80mg/天、约120mg/天、约160mg/天、约200mg/天、约240mg/天、约280mg/天、约320mg/天、约360mg/天、约400mg/天、约440mg/天、约480mg/天、约520mg/天、约560mg/天、约600mg/天，或约640mg/天。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第二剂量是约40mg/天。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第二剂量是约160mg/天。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第二剂量是约320mg/天。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第一和第二剂量是相同的剂量。在一些实施方案中，SMAD7 AON的第一和第二剂量是不同的剂量。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第二剂量低于SMAD7 AON的第一剂量。在一些实施方案中，第二剂量比第一剂量低至少约20mg、至少约40mg、至少约60mg、至少约80mg、至少约100mg、至少约120mg、至少约140mg、至少约160mg、至少约180mg、至少约200mg、至少约220mg、至少约240mg、至少约260mg、至少约280mg或至少约300mg。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第二剂量低于SMAD7 AON的第一剂量。在一些实施方案中，第二剂量比第一剂量低至少约20mg/天、至少约40mg/天、至少约60mg/天、至少约80mg/天、至少约100mg/天、至少约120mg/天、至少约140mg/天、至少约160mg/天、至少约180mg/天、至少约200mg/天、至少约220mg/天、至少约240mg/天、至少约260mg/天、至少约280mg/天或至少约300mg/天。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第二剂量高于SMAD7 AON的第一剂量。在一些实施方案中，第二剂量比第一剂量高至少约20mg、至少约40mg、至少约60mg、至少约80mg、至少约100mg、至少约120mg、至少约140mg、至少约160mg、至少约180mg、至少约200mg、至少约220mg、至少约240mg、至少约260mg、至少约280mg或至少约300mg。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第二剂量高于SMAD7 AON的第一剂量。在一些实施方案中，第二剂量比第一剂量高至少约20mg/天、至少约40mg/天、至少约60mg/天、至少约80mg/天、至少约100mg/天、至少约120mg/天、至少约140mg/天、至少约160mg/天、至少约180mg/天、至少约200mg/天、至少约220mg/天、至少约240mg/天、至少约260mg/天、至少约280mg/天或至少约300mg/天。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第一和第二剂量是相同的剂量。在一些实施方案中，第一和第二剂量是至少约20mg、至少约40mg、至少约60mg、至少约80mg、至少约100mg、至少约120mg、至少约140mg、至少约160mg、至少约180mg、至少约200mg、至少约220mg、至少约240mg、至少约260mg、至少约280mg、至少约300mg或至少约320mg。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第一和第二剂量是相同的剂量。在一些实施方案中，第一和第二剂量是至少约20mg/天、至少约40mg/天、至少约60mg/天、至少约80mg/天、至少约100mg/天、至少约120mg/天、至少约140mg/天、至少约160mg/天、至少约180mg/天、至少约200mg/天、至少约220mg/天、至少约240mg/天、至少约260mg/天、至少约280mg/天、至少约300mg/天或至少约320mg/天。
7.1.1.6第二治疗期结束
第二治疗期可按时间依赖性方案，或者按依赖于IBD患者对于抗SMAD7疗法的临床反应的方案结束。例如，可预先确定第二治疗期的长度。预定长度的第二治疗期可在预定时间结束，而不管IBD患者在所述预定时间点或在第二治疗期期间的任何时间点是否对于抗SMAD7疗法有反应或IBD患者是否显示反应的部分或完全丧失。
在一些实施方案中，如果IBD患者在第二治疗期期间显示对于抗SMAD7疗法(例如，SMAD7 AON)的反应的部分或完全丧失，则患者退出第二治疗期并重新进入第一治疗期。参见例如，章节7.2.3。重新进入第一治疗期的患者可以先前使用的第一剂量的抗SMAD7疗法施用或以增加剂量的抗SMAD7疗法施用。
在一些实施方案中，如果与在首次反应时IBD患者的SES-CD相比，患者显示SES-CD增加≥50％或≥75％；如果与在首次反应时的CDAI分数相比，患者显示CDAI分数增加≥50分；如果与在首次反应时的PRO-2分数相比，患者显示PRO-2分数增加≥8；如果与在首次反应时的液状便或软便频率和/或腹部疼痛分数相比，患者显示每日液状便或软便频率分数增加≥1分和/或腹部疼痛分数增加≥1分；如果患者显示TMS从基线增加≥30％或≥3分；如果患者显示PMS从基线增加≥25％或≥2分；如果患者显示MMS从基线增加≥25％或≥2分；或如果患者显示ES从基线增加≥1分，则IBD患者退出第二治疗期。
在一些实施方案中，如果IBD患者显示对于抗SMAD7疗法的反应或者如果IBD在第二治疗期结束时处于缓解期，则抗SMAD7治疗终止。
7.1.1.7过渡至第三治疗期
在本文提供的用于治疗IBD的方法中，IBD患者可任选地过渡至第三治疗期。在一些实施方案中，IBD患者在第一治疗期结束时过渡至第三治疗期。在一些实施方案中，IBD患者在第二治疗期结束时过渡至第三治疗期。在一些实施方案中，IBD患者在第一和/或第二治疗期期间的时间点过渡至第三治疗期。在一些实施方案中，IBD患者在观察期结束时或观察期期间的时间点过渡至第三治疗期。在一些实施方案中，观察期在第一与第二时间段之间发生。在一些实施方案中，观察期在第二时间段之后。在一些实施方案中，IBD患者不过渡至第三治疗期。
在一些实施方案中，IBD患者直接从第一或第二治疗期过渡至第三治疗期，即没有中间期，如观察期。在一些实施方案中，IBD患者通过中间期如观察期从第一或第二治疗期过渡至第三治疗期。
在一些实施方案中，可基于时间依赖性方案发生过渡至第三时间段，例如，不考虑IBD患者对于抗SMAD7疗法的反应。例如，在一些实施方案中，第二治疗期可具有预定长度(例如，12周、24周、36周、48周或52周)，并且在第二治疗期结束时，IBD患者从第二治疗期过渡至第三治疗期，不管在第二治疗期期间来自监测抗SMAD7疗法的活性的任何结果(例如，不考虑IBD患者中对于抗SMAD7疗法的任何反应的观察结果)。
在一些实施方案中，如果IBD患者在第二治疗期期间的一个或多个时间点或在第二治疗期结束时显示对于抗SMAD7疗法(例如，SMAD7 AON)的临床反应，或如果IBD患者进入缓解期，则所述IBD患者从第二治疗期过渡至第三治疗期。参见例如，章节7.2.1、章节7.2.2、章节7.6以及章节7.7。可例如基于内窥镜结果、临床活动性参数、安全性或耐受性参数、肠炎症或组织损伤的生物标志物、组织学评分、肠黏膜活检中生物标志物的表达来分析IBD患者的缓解或临床反应。参见例如，章节7.2。
例如在第一、第二和/或第三治疗期期间的治疗方案可根据IBD患者的临床反应的强度(例如，根据IBD患者的CDAI从基线的降低)或者根据患者显示临床反应的时间点进行调整。例如，IBD患者的临床反应在先前(例如，第一或第二)治疗期结束时越强，抗SMAD7疗法的剂量可在第三治疗期期间减少越多。在一些实施方案中，如果IBD患者在先前(第一或第二)治疗期结束之前显示对于抗SMAD7疗法的反应，则一旦IBD患者显示所述反应，患者就可过渡至第三治疗。参见例如，章节7.7。
在一些实施方案中，如果IBD患者显示SES-CD分数从基线降低≥25％或≥50％，CDAI分数从基线降低≥100分，PRO-2分数从基线降低≥8分，与基线处的液状便或软便频率和/或腹部疼痛分数相比，每日液状便或软便频率分数降低≥1分和/或腹部疼痛分数降低≥1分，TMS从基线增加≥3分或≥30％，PMS从基线增加≥2分或≥25％，MMS从基线增加≥2或≥25％，或ES从基线增加≥1分，则IBD患者过渡至第三治疗期。
在一些实施方案中，SES-CD、CDAI、PRO-2、每日液状便或软便频率分数、腹部疼痛分数、MMS、PMS、TMS或ES基线是在第一治疗期的第0周期间的时间点的相应SES-CD、CDAI、PRO-2分数、每日液状便或软便频率分数、腹部疼痛分数、MMS、PMS、TMS或ES。在一些实施方案中，SES-CD、CDAI、PRO-2、每日液状便或软便频率分数、腹部疼痛分数、MMS、PMS、TMS或ES基线是在紧接着首次施用抗SMAD7疗法之前的时间点的相应SES-CD、CDAI、PRO-2、每日液状便或软便频率分数、腹部疼痛分数、MMS、PMS、TMS或ES。
在一些实施方案中，如果IBD患者显示SES-CD分数≤2，CDAI分数<150，PRO-2分数≤8，每日液状便或软便频率≤3或≤1.5和/或腹部疼痛分数≤1；TMS≤2、PMS≤2、MMS≤2，或ES＝1或0，则所述患者过渡至第三治疗期。
在一些实施方案中，如果IBD患者显示TMS分数从基线降低≥30％且≥3分，连同RBS分数降低≥1或绝对RBS≤1；内窥镜检查分项分数从基线降低≥1；PMS分数从基线降低≥25％且≥2分，连同RBS分数降低≥1或绝对RBS≤1；MMS分数从基线降低≥25％且≥2，连同RBS分数降低≥1或绝对RBS≤1，则所述患者从第一治疗期过渡至第二治疗期。
在一些实施方案中，如果IBD患者显示TMS分数≤2分，无个别分项分数>1；内窥镜检查分项分数＝0；PMS分数≤2分，无个别分项分数>1；MMS分数≤2分，无个别分项分数>1，则所述患者从第一治疗期过渡至第二治疗期。
在一些实施方案中，TMS分数、PMS分数、MMS分数、RBS分数或内窥镜检查分数基线是在第一治疗期的第0周期间的时间点的相应TMS分数、PMS分数、MMS分数、RBS分数或内窥镜检查分数。在一些实施方案中，TMS分数、PMS分数、MMS分数、RBS分数或内窥镜检查分数基线是在紧接着首次施用抗SMAD7疗法之前的时间点的相应TMS分数、PMS分数、MMS分数、RBS分数或内窥镜检查分数。
在一些实施方案中，如果在来自患有IBD的患者的样品中的生物标志物例如像SMAD7、SMAD3磷酸化、HLA-DR、CD4、CD8、CRP、FCP、TNFα、IFN-γ、IL8、IL-12、IL17A或IL6等的水平从基线(例如，在第一治疗期的第0周期间的时间点的对应生物标志物水平)降低至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％，则所述IBD患者过渡至第三治疗期。
在一些实施方案中，如果来自患有IBD的患者的样品中的生物标志物例如像SMAD7、SMAD3磷酸化、HLA-DR、CD4、CD8、CRP、FCP、TNFα、IFN-γ、IL8、IL-12、IL17A或IL6水平等的水平在健康对照组中的生物标志物的平均(average)、中值或平均(mean)水平的2σ、3σ、5σ、6σ或10σ的标准偏差(SD)范围内，则所述IBD患者过渡至第三治疗期。
在一些实施方案中，如果IBD患者显示黏膜愈合(如例如通过不存在肠黏膜溃疡所指示)，则所述患者过渡至第三治疗期。
在一些实施方案中，如果IBD患者在第二治疗期结束时(例如，在第12周、第24周、第36周、第48周或第52周期间)不显示对于抗SMAD7疗法的反应，则所述IBD患者不从第二治疗期过渡至第三治疗期。在一些实施方案中，无反应IBD患者重复第二治疗期。在一些实施方案中，无反应IBD患者重复第二治疗期并且以增加的第二剂量的抗SMAD7疗法施用。在一些实施方案中，终止IBD患者的治疗(例如，如果所述IBD患者已经用最大耐受剂量的抗SMAD7疗法治疗，或如果所述IBD患者经历不良作用)。
在一些实施方案中，如果IBD患者显示对于抗SMAD7疗法的反应或者如果IBD在第一或第二治疗期结束时处于缓解期，则抗SMAD7治疗终止，并且所述IBD患者不过渡至第三治疗期。
在一些实施方案中，如果IBD患者在第二治疗期期间的任何时间点均未显示临床改善(例如，患者没有CDAI<180和CDAI分数相较于基线≥70分的降低)，则所述IBD患者从第二治疗期过渡至第三治疗期。
7.1.1.8第三治疗期
在一些实施方案中，第三治疗期是介于约1周与约8年之间、介于约12周与约7年之间、介于约24周与约6年之间、介于约36周与约5年之间或介于约52周与约4年(即，约208周)之间。
在一些实施方案中，第三治疗期是约1周、约12周、约24周、约36周、约52周、约1.5年、约2年、约2.5年、约3年、约3.5年、约4年(即，约208周)、约5年、约6年、约7年或约8年。
在一些实施方案中，第三治疗期是约26周、约52周、约78周、约104周、约130周、约156周、约182周、约196周、约208周或约312周。
在一些实施方案中，第三治疗期是至少约1周、至少约2周、至少约4周、至少约6周、至少约8周、至少约10周、至少约52周、至少约56周、至少约60周、至少约3个月、至少约6个月、至少约9个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约24个月、至少约36个月、至少48个月、至少60个月或至少72个月。
在一些实施方案中，第三治疗期是约208周。
在一些实施方案中，第三治疗期是约196周。
在一些实施方案中，第三治疗期是介于约1周与约460周之间、介于约40周与约420周之间、介于约80周与约380周之间、介于约120周与约340周之间、介于约160周与约300周之间以及介于约180周与约260周之间。
在一些实施方案中，第三治疗期持续直到IBD患者显示对SMAD7 AON的反应(例如，SES-CD分数从基线降低≥25％或≥50％；CDAI分数从基线降低≥100分；PRO-2分数从基线降低≥8分；平均每日液状便或软便频率分数从基线降低≥1分和/或腹部疼痛分数降低≥1分)或直到患有IBD的IBD患者经历缓解(例如，SES-CD分数≤2；CDAI分数<150；PRO-2分数≤8；平均每日液状便或软便频率分数≤1.5和/或腹部疼痛分数≤1；TMS分数≤2；ES＝0；PMS≤2分；MMS≤2)。
在一些实施方案中，第三治疗期持续直到患者显示剂量限制性毒性或经历不良事件。
在一些实施方案中，第三治疗期持续直到患者剩余寿命结束。
在一些实施方案中，第三治疗期持续不确定时间段，即未预先确定时间段。在一些实施方案中，第三治疗期持续直到患者显示对治疗的某种反应或符合规定的、预先确定的临床转折点，例如，如通过来自结肠镜检查或回结肠镜检查测试的结果、生物标志物水平或其他测试如患者报告结果或生活质量测量(例如，实现或维持CDAI<150、SES-CD≤2、PRO-2分数<8，或CRP水平<1.0mg/L、平均每日液状便或软便频率≤3.0或≤1.5分和/或腹部疼痛分数降低≤1分；TMS分数≤2；ES＝0或1；PMS≤2分；MMS≤2等持续特定时间)所确定。
7.1.1.9第三治疗期期间的剂量
在本文提供的方法中，在第三治疗期期间，将第三剂量的抗SMAD7疗法(例如，SMAD7 AON)施用至IBD患者。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第三剂量是介于约30mg与约310mg之间、介于约50mg与约290mg之间、介于约70mg与约270mg之间、介于约70mg与约250mg之间、介于约90mg与约230mg之间、介于约110mg与约210mg之间，或介于130mg与约190mg之间或介于150mg与约170mg之间。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第三剂量是介于约30mg与约620mg之间、介于约60mg与约580mg之间、介于约100mg与约540mg之间、介于约140mg与约500mg之间、介于约180mg与约460mg之间、介于约220mg与约420mg之间，或介于260mg与约380mg之间或介于300mg与约340mg之间。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第三剂量是介于约5mg与约90mg之间、介于约10mg与约70mg之间或介于约30mg与约50mg之间。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第三剂量是约20mg、约40mg、约60mg、约80mg、约100mg、约120mg、约140mg、约160mg、约180mg、约200mg、约220mg、约240mg、约260mg、约280mg或约300mg。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第三剂量是约40mg、约80mg、约120mg、约160mg、约200mg、约240mg、约280mg、约320mg、约360mg、约400mg、约440mg、约480mg、约520mg、约560mg、约600mg或约640mg。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第三剂量是约40mg。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第三剂量是约80mg。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第三剂量是约160mg。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第三剂量是约320mg。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第三剂量是介于约30mg/天与约310mg/天之间、介于约50mg/天与约290mg/天之间、介于约70mg/天与约270mg/天之间、介于约90mg/天与约250mg/天之间、介于约110mg/天与约230mg/天之间、介于约130mg/天与约190mg/天之间或介于约150mg/天与约170mg/天之间。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第三剂量是介于约30mg/天与约620mg/天之间、介于约60mg/天与约580mg/天之间、介于约100mg/天与约540mg/天之间、介于约140mg/天与约500mg/天之间、介于约180mg/天与约460mg/天之间、介于约220mg/天与约420mg/天之间，或介于约260mg/天与约380mg/天之间或介于约300mg/天与约340mg/天之间。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第三剂量是介于约5mg/天与约90mg/天之间、介于约10mg/天与约70mg/天之间或介于约30mg/天与约50mg/天之间。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第三剂量是约20mg/天、约40mg/天、约60mg/天、约80mg/天、约100mg/天、约120mg/天、约140mg/天、约160mg/天、约180mg/天、约200mg/天、约220mg/天、约240mg/天、约260mg/天、约280mg/天、约300mg/天，或约320mg/天。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第三剂量是约40mg/天、约80mg/天、约120mg/天、约160mg/天、约200mg/天、约240mg/天、约280mg/天、约320mg/天、约360mg/天、约400mg/天、约440mg/天、约480mg/天、约520mg/天、约560mg/天、约600mg/天，或约640mg/天。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第三剂量是约40mg/天。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第三剂量是约80mg/天。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第三剂量是约160mg/天。
在一些实施方案中，SMAD7 AON的第三剂量是约320mg/天。
在一些实施方案中，第一剂量、第二剂量和第三(任选的)剂量是相同的剂量(例如，第一剂量与第二剂量相同)。在一些实施方案中，第一剂量、第二剂量和第三剂量中的一个剂量与其他两个剂量中的至少一个不同(例如，第一剂量与第二剂量不同)。在一些实施方案中，第一剂量、第二剂量和第三剂量中的每一个与其他两个剂量中的每一个不同。
7.1.1.10另外的时间段
在一些实施方案中，本文提供的方法还包括在第一治疗期之前的初始筛选期，例如以评估或监测IBD疾病严重程度或在首次施用抗SMAD7疗法(例如，SMAD7 AON)之前逐渐减少或中止另外的IBD治疗。
在一些实施方案中，在筛选期期间不施用SMAD7 AON。
在一些实施方案中，筛选期是介于约1周与约10周之间、介于约2周与约9周之间、介于约3周与约8周之间、介于约4周与约7周之间或介于周与约6周之间。在一些实施方案中，筛选期是约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周或约10周。在一些实施方案中，筛选期是约5周。
在一些实施方案中，本文提供的方法还包括介于第一与第二治疗期之间的观察期，例如以在第一治疗期后监测IBD患者对于抗SMAD7疗法(例如，SMAD7 AON)的反应。
在一些实施方案中，本文提供的方法还包括介于第二与第三治疗期之间的观察期，例如以在第二治疗期后监测IBD患者对于抗SMAD7疗法(例如，SMAD7 AON)的反应。在一些实施方案中，在观察期期间不向患有IBD的患者施用SMAD7 AON。
在一些实施方案中，观察期是介于约1周与约100周之间、介于约10周与约90周之间、介于约20周与约80周之间、介于约30周与约70周之间、介于约40周与约60周之间。在一些实施方案中，观察期是直至约10周、直至约20周、直至约30周、直至约40周、直至约50周、直至约60周、直至约70周、直至约80周、直至约90周或直至约100周。在一些实施方案中，观察期是直至约52周。
在一些实施方案中，逐渐减少另外的IBD治疗(即，在第一和/或第二治疗期开始之前已经就位的IBD治疗)在观察期的至少第一周、至少第二周、至少第三周、至少第四周、至少第四周、至少第五周、至少第六周、至少第七周、至少第八周、至少第九周或至少第十周期间发生。
在一些实施方案中，本文提供的方法还包括在第二治疗期之后的随访期，例如以在第二治疗期结束后监测IBD患者对于抗SMAD7疗法(例如，SMAD7 AON)的反应。
在一些实施方案中，本文提供的方法还包括在第三治疗期之后的随访期，例如以在第三治疗期结束后监测IBD患者对于抗SMAD7疗法(例如，SMAD7 AON)的反应。
在一些实施方案中，在随访期期间不向患有IBD的患者施用SMAD7 AON。
在一些实施方案中，随访期是介于约1周与约10周之间、介于约2周与约9周之间、介于约3周与约8周之间或介于约4周与约7周之间。在一些实施方案中，筛选期是直至约1周、直至约2周、直至约3周、直至约4周、直至约5周、直至约6周、直至约7周、直至约8周、直至约9周、直至约10周、直至约3个月、直至约6个月、直至约9个月、直至约12个月、直至约18个月、直至约24个月、直至约30个月、直至约36个月、直至约42个月、直至约48个月、直至约54个月或直至约60个月。在一些实施方案中，随访期是直至约4周。
在一些实施方案中，本文提供的方法不包括另外的时间段。在一些实施方案中，本文提供的方法包括第一、第二和任选地第三治疗期。
7.1.2交替给药方案
SMAD7 AON可在第一、第二和/或第三治疗期期间连续施用(例如，每日一次，持续12周)或按交替给药方案施用(例如，在第0-4周期间每日一次，在第5-8周期间无治疗，在第9-12周期间每日一次)。连续施用可以相同的剂量或不同的剂量(例如，随时间推移增加或减少剂量)进行。在交替给药方案中，药物治疗期可与无药物治疗期或安慰剂治疗期(休药期)交替，或者具有两个或更多个不同剂量的治疗期可交替。
在本文所述的交替给药方案中，两个或更多个时期可以是交替的。在一些实施方案中，交替给药方案可具有第一交替期和第二交替期。在一些实施方案中，第一交替期是药物(例如，SMAD7 AON)治疗期，并且第二交替期是无治疗或安慰剂治疗期。在一些实施方案中，第一交替期是无治疗或安慰剂治疗期，并且第二交替期是药物(例如，SMAD7 AON)治疗期。交替给药方案中的两个或更多个交替期可具有相同的长度，或者所述交替期可各自单独地在长度方面不同。例如，第一交替期可比第二交替期更长或更短。
交替期可具有从数天到数周到数月到数年范围内的长度。在一些实施方案中，交替期可各自单独地介于1周与7周之间、介于2周与6周之间或介于3周与5周之间。在一些实施方案中，交替期可各自单独地介于1周与15周之间、介于2周与14周之间、介于3周与13周之间、介于4周与12周之间、介于5周与11周之间、介于6周与10周之间或介于7周与9周之间。在一些实施方案中，交替期可以是4周。在一些实施方案中，交替期可以是8周。在一些实施方案中，交替期可以是至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月或至少12个月。
在一些实施方案中，交替给药方案以药物治疗期开始，然后接着是无治疗或安慰剂治疗期。在一些实施方案中，交替给药方案(例如在第二或第三治疗期期间)以无治疗或安慰剂治疗期开始，然后接着是药物治疗期。
在一些实施方案中，在交替给药方案中，首先发生SMAD7 AON治疗期(例如，在第一交替期期间)，并且之后发生无治疗或安慰剂治疗期(例如，在第二交替期期间)。在一些实施方案中，在交替给药方案中，首先发生无治疗或安慰剂治疗期(例如，在第一交替期期间)，并且之后发生SMAD7 AON治疗期(例如，在第二交替期期间)。
在一些实施方案中，药物治疗期和无治疗或安慰剂治疗期间具有相同长度(例如，各自4周)。在一些实施方案中，药物治疗期和无治疗期具有不同的长度(例如，2周的药物治疗期，随后4周的无治疗期)。在一些实施方案中，药物治疗期比无治疗或安慰剂治疗期长。在一些实施方案中，无治疗或安慰剂治疗期比药物治疗期长。
在一些实施方案中，SMAD7 AON在第一治疗期和第二治疗期期间连续施用。在一些实施方案中，SMAD7 AON在第一治疗期期间连续施用，并且在第二治疗期期间按交替给药方案施用。在一些实施方案中，SMAD7 AON在第一治疗期期间按交替给药方案施用，并且在第二治疗期期间连续施用。在一些实施方案中，SMAD7 AON在第一治疗期和在第二治疗期期间按交替给药方案施用。
在一些实施方案中，SMAD7 AON在第一、第二和(任选的)第三治疗期期间连续施用。在一些实施方案中，SMAD7 AON在第一和(任选的)第三治疗期期间连续施用，并且在第二治疗期期间按交替给药方案施用。在一些实施方案中，SMAD7 AON在第一和第二治疗期期间连续施用，并且在(任选的)第三治疗期期间按交替给药方案施用。在一些实施方案中，SMAD7 AON在第二和(任选的)第三治疗期期间连续施用，并且在第一治疗期期间按交替给药方案施用。在一些实施方案中，SMAD7 AON在第一治疗期期间连续施用，并且在第二和(任选的)第三治疗期期间按交替给药方案施用。在一些实施方案中，SMAD7 AON在第二治疗期期间连续施用，并且在第一和(任选的)第三治疗期期间按交替给药方案施用。在一些实施方案中，SMAD7 AON在(任选的)第三治疗期期间连续施用，并且在第一和第二治疗期期间按交替给药方案施用。在一些实施方案中，SMAD7 AON在第一、第二和(任选的)第三治疗期期间按交替给药方案施用。
在一些实施方案中，连续施用SMAD7 AON包括例如在第一、第二和/或第三治疗期期间每日(例如，每日一次、每日两次等)、每周、每两周或每月施用SMAD7 AON。
在一些实施方案中，交替给药方案包括a)在施用期期间施用SMAD7 AON；b)在休药期期间不施用SMAD7 AON或施用安慰剂；并且重复a)和任选地b)一次或多次。
在一些实施方案中，交替给药方案(例如在第二或第三治疗期期间)包括a)在休药期期间不施用SMAD7 AON或施用安慰剂；b)施用SMAD7 AON持续药物施用期；并且重复a)和任选地b)一次或多次。
在一些实施方案中，用于本文提供的治疗方案的药物施用期可以是介于约1周与约7周之间、介于约2周与约6周之间或介于约3周与约5周之间。在一些实施方案中，用于本文提供的治疗方案的药物治疗期可以是介于约1周与约15周之间、介于约2周与约14周之间、介于约3周与约13周之间、介于约4周与约12周之间、介于约5周与约11周之间、介于约6周与约10周之间或介于约7周与约9周之间。在一些实施方案中，用于本文提供的治疗方案的药物治疗期可以是约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周、约12周、约13周、约14周或约15周。
在一些实施方案中，药物施用期是直至1个月、直至2个月、直至3个月、直至4个月、直至5个月、直至6个月、直至7个月、直至8个月、直至9个月、达10个月、直至11个月或达12个月。
在一些实施方案中，药物施用期是约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月或约12个月。
在一些实施方案中，用于本文提供的治疗方案的休药期可以是介于约1周与约7周之间、介于约2周与约6周之间或介于约3周与约5周之间。在一些实施方案中，用于本文提供的治疗方案的休药期可以是介于约1周与约15周之间、介于约2周与约14周之间、介于约3周与约13周之间、介于约4周与约12周之间、介于约5周与约11周之间、介于约6周与约10周之间或介于约7周与约9周之间。在一些实施方案中，用于本文提供的治疗方案的休药期可以是约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周、约12周、约13周、约14周或约15周。
在一些实施方案中，用于本文提供的治疗方案的药物施用期是约4周。在一些实施方案中，用于本文提供的治疗方案的休药期是约4周。
在一些实施方案中，交替给药方案包括介于约1周与约15周之间、介于约2周与约14周之间、介于约3周与约13周之间、介于约4周与约12周之间、介于约5周与约11周之间、介于约6周与约10周之间或介于约7周与约9周之间的休药期，所述休药期与介于约1周与约15周之间、介于约2周与约14周之间、介于约3周与约13周之间、介于约4周与约12周之间、介于约5周与约11周之间、介于约6周与约10周之间或介于约7周与约9周之间的药物施用期交替。
在一些实施方案中，交替给药方案包括介于约1周与约7周之间、介于约2周与约6周之间或介于约3周与约5周之间的休药期，所述休药期与介于约1周与约7周之间、介于约2周与约6周之间或介于约3周与约5周之间的药物施用期交替。
在一些实施方案中，交替给药方案包括达1个月、直至2个月、直至3个月、直至4个月、直至5个月、直至6个月、直至7个月、直至8个月、直至9个月、直至10个月、直至11个月或达12个月的休药期，所述休药期与达1个月、直至2个月、直至3个月、直至4个月、直至5个月、直至6个月、直至7个月、直至8个月、直至9个月、直至10个月、直至11个月或达12个月的药物施用期交替。
在一些实施方案中，交替给药方案包括约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月或约12个月的休药期，所述休药期与约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月或约12个月的药物施用期交替。
在一些实施方案中，交替给药方案在第一、第二和/或第三治疗期期间施用并且包括a)以第一、第二和/或第三剂量施用SMAD7反义寡核苷酸持续介于约1周与约7周之间、介于约2周与约6周之间或介于约3周与约5周之间；b)施用安慰剂或不施用SMAD7反义寡核苷酸持续介于约1周与约7周之间、介于约2周与约6周之间或介于约3周与约5周之间；并且重复a)和任选地b)一次或多次。
在一些实施方案中，交替给药方案在第一、第二或第三治疗期期间施用并且包括a)施用安慰剂或不施用SMAD7反义寡核苷酸持续介于约1周与约7周之间、介于约2周与约6周之间或介于约3周与约5周之间；b)以第一、第二或第三剂量施用SMAD7反义寡核苷酸持续介于约1周与约7周之间、介于约2周与约6周之间或介于约3周与约5周之间；并且重复a)和任选地b)一次或多次。
如章节7.1.1.4中所论述，第二和/或第三治疗期的总长度可以是至少约1周、至少约2周、至少约4周、至少约6周、至少约8周、至少约10周、至少约3个月、至少约6个月、至少约9个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约24个月、至少约30个月、至少约3年、至少约4年、至少约5年、至少约6年、至少约7年、至少约8年、至少约9年，或至少约10年。
在一些实施方案中，第二和/或第三治疗期的总长度可以是患者剩余寿命的长度。
在一些实施方案中，交替给药方案在第一、第二或第三治疗期期间施用并且包括a)以第一、第二或第三剂量施用SMAD7反义寡核苷酸持续介于约1周与约15周之间、介于约2周与约14周之间、介于约3周与约13周之间、介于约4周与约12周之间、介于约5周与约11周之间、介于约6周与约10周之间或介于约7周与约9周之间；b)施用安慰剂或不施用SMAD7反义寡核苷酸持续介于约1周与约15周之间、介于约2周与约14周之间、介于约3周与约13周之间、介于约4周与约12周之间、介于约5周与约11周之间、介于约6周与约10周之间或介于约7周与约9周之间；并且重复a)和任选地b)一次或多次。
在一些实施方案中，交替给药方案在第一、第二和/或第三治疗期期间施用并且包括a)施用安慰剂或不施用SMAD7反义寡核苷酸持续介于约1周与约15周之间、介于约2周与约14周之间、介于约3周与约13周之间、介于约4周与约12周之间、介于约5周与约11周之间、介于约6周与约10周之间或介于约7周与约9周之间；b)以第一、第二和/或第三剂量施用SMAD7反义寡核苷酸持续介于约1周与约15周之间、介于约2周与约14周之间、介于约3周与约13周之间、介于约4周与约12周之间、介于约5周与约11周之间、介于约6周与约10周之间或介于约7周与约9周之间；并且重复a)和任选地b)一次或多次。
在一些实施方案中，交替给药方案在第一、第二和/或第三治疗期期间施用并且包括a)以第一、第二和/或第三剂量施用SMAD7反义寡核苷酸持续约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约8周、约9周、约10周、约11周、约12周、约13周、约14周、约15周或约16周；b)施用安慰剂或不施用SMAD7反义寡核苷酸持续约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约8周、约9周、约10周、约11周、约12周、约13周、约14周、约15周或约16周；并且重复a)和任选地b)一次或多次。
在一些实施方案中，交替给药方案在第一、第二和/或第三治疗期期间施用并且包括a)施用安慰剂或不施用SMAD7反义寡核苷酸持续约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约8周、约9周、约10周、约11周、约12周、约13周、约14周、约15周或约16周；b)以第一、第二和/或第三剂量施用SMAD7反义寡核苷酸持续约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约8周、约9周、约10周、约11周、约12周、约13周、约14周、约15周或约16周；并且重复a)和任选地b)一次或多次。
在一些实施方案中，交替给药方案在第一、第二和/或第三治疗期期间施用并且包括a)施用安慰剂或不施用SMAD7反义寡核苷酸持续约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约8周、约9周、约10周、约11周、约12周、约13周、约14周、约15周或约16周；b)以第一、第二和/或第三剂量施用SMAD7反义寡核苷酸持续约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约8周、约9周、约10周、约11周、约12周、约13周、约14周、约15周或约16周；并且重复a)和任选地b)一次或多次。
在一些实施方案中，交替给药方案在第一、第二和/或第三治疗期期间施用并且包括a)以第一、第二和/或第三剂量施用SMAD7反义寡核苷酸持续至少约一个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月或至少约12个月；b)施用安慰剂或不施用SMAD7反义寡核苷酸持续至少约一个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月或至少约12个月；并且重复a)和任选地b)一次或多次。
在一些实施方案中，交替给药方案在第一、第二或第三治疗期期间施用并且包括a)以第一、第二或第三剂量施用SMAD7反义寡核苷酸持续约2周；b)施用安慰剂或不施用SMAD7反义寡核苷酸持续约2周；并且再重复a)和任选地b)5次。
在一些实施方案中，交替给药方案在第一、第二或第三治疗期期间施用并且包括a)以第一、第二或第三剂量施用SMAD7反义寡核苷酸持续约4周；b)施用安慰剂或不施用SMAD7反义寡核苷酸持续约4周；并且再重复a)和任选地b)2次。
在一些实施方案中，交替给药方案在第一、第二或第三治疗期期间施用并且包括a)以第一、第二或第三剂量施用SMAD7反义寡核苷酸持续约4周；b)施用安慰剂或不施用SMAD7反义寡核苷酸持续约4周；并且再重复a)和任选地b)6次。
在一些实施方案中，交替给药方案在第一、第二和/或第三治疗期期间施用并且包括a)施用安慰剂或不施用SMAD7反义寡核苷酸持续约4周；b)以第一、第二和/或第三剂量施用SMAD7反义寡核苷酸持续约4周；并且再重复a)和任选地b)2次。
在一些实施方案中，交替给药方案在第一、第二和/或第三治疗期期间施用并且包括a)施用安慰剂或不施用SMAD7反义寡核苷酸持续约4周；b)以第一、第二和/或第三剂量施用SMAD7反义寡核苷酸持续约4周；并且再重复a)和任选地b)6次。
在一些实施方案中，交替给药方案在第一、第二或第三治疗期期间施用并且包括a)以第一、第二或第三剂量施用SMAD7反义寡核苷酸持续约4周；b)施用安慰剂或不施用SMAD7反义寡核苷酸持续约8周；并且再重复a)和任选地b)4次。
在一些实施方案中，交替给药方案在第一、第二或第三治疗期期间施用并且包括a)施用安慰剂或不施用SMAD7反义寡核苷酸持续约8周；b)以第一、第二或第三剂量施用SMAD7反义寡核苷酸持续约4周；并且再重复a)和任选地b)4次。
在一些实施方案中，交替给药方案在第三治疗期期间施用并且包括a)以第二剂量施用SMAD7反义寡核苷酸持续约4周；b)施用安慰剂或不施用SMAD7反义寡核苷酸持续约4周；并且再重复a)和任选地b)25次。
在一些实施方案中，交替给药方案在第三治疗期期间施用并且包括a)施用安慰剂或不施用SMAD7反义寡核苷酸持续约4周；b)以第二剂量施用SMAD7反义寡核苷酸持续约4周；并且再重复a)和任选地b)25次。
在一些实施方案中，a)和任选地b)重复至少1次、至少2次、至少4次、至少6次、至少8次、至少10次、至少12次、至少14次、至少16次、至少18次、至少20次、至少25次、至少50次、至少100次、至少150次、至少200次，或至少250次。
在一些实施方案中，a)和任选地b)再重复至少1次、再重复至少2次、再重复至少3次、再重复至少4次、再重复至少5次、再重复至少6次、再重复至少7次、再重复至少8次、再重复至少9次、再重复至少10次、再重复至少11次、再重复至少12次、再重复至少13次、再重复至少14次、再重复至少15次、再重复至少16次、再重复至少17次、再重复至少18次、再重复至少19次、再重复至少20次、再重复至少21次、再重复至少22次、再重复至少23次、再重复至少24次、再重复至少25次、再重复至少26次、再重复至少27次、再重复至少28次、再重复至少29次、再重复至少30次、再重复至少31次、再重复至少32次、再重复至少33次、再重复至少34次、再重复至少35次、再重复至少40次、再重复至少50次、再重复至少60次、再重复至少70次、再重复至少80次、再重复至少90次或再重复至少100次。
在一些实施方案中，a)和任选地b)再重复直至5次、再重复直至10次、再重复直至15次、再重复直至20次、再重复直至25次、再重复直至30次、再重复直至35次、再重复直至40次、再重复直至45次、再重复直至50次、再重复直至60次、再重复直至70次、再重复直至80次、再重复直至90次或再重复直至100次。
在一些实施方案中，交替给药方案包括a)以第二剂量施用SMAD7反义寡核苷酸持续约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约8周、约9周、约10周、约11周、约12周、约13周、约14周、约15周或约16周；b)施用安慰剂或不施用SMAD7反义寡核苷酸持续约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约8周、约9周、约10周、约11周、约12周、约13周、约14周、约15周或约16周；并且重复a)和任选地b)一次或多次。
在一些实施方案中，a)和任选地b)重复至少2次、至少4次、至少6次、至少8次、至少10次、至少12次、至少14次、至少16次、至少18次、至少20次、至少25次、至少50次、至少100次、至少150次、至少200次，或至少250次。
在一些实施方案中，交替给药方案包括a)以第二剂量施用SMAD7反义寡核苷酸持续约4周；b)不施用SMAD7反义寡核苷酸持续约4周；并且重复a)和b)两次。
在一些实施方案中，交替给药方案包括a)以第二剂量施用SMAD7反义寡核苷酸持续约4周；b)不施用SMAD7反义寡核苷酸持续约8周；并且重复a)和b)两次。
7.1.3说明性治疗方案
在一些实施方案中，用于本文提供的治疗方案的方法包括(a)以第一每日一次剂量向IBD患者连续施用SMAD7 AON持续第一治疗期；(b)以第二每日一次剂量向所述IBD患者连续施用SMAD7 AON持续第二治疗期；以及(c)以第三剂量向所述IBD患者施用SMAD7 AON持续第三治疗期。参见例如图3和图4；实施例2。
在一些实施方案中，用于本文提供的治疗方案的方法包括(a)以第一每日一次剂量向IBD患者连续施用SMAD7 AON持续第一治疗期；(b)使用交替给药方案，以第二每日一次剂量向所述IBD患者施用SMAD7 AON持续第二治疗期，其中所述交替给药方案包括c)向所述IBD患者施用安慰剂或不施用SMAD7 AON持续第一交替期；d)以所述第二每日剂量向所述IBD患者施用SMAD7 AON持续第二交替期，和(e)重复(c)和(d)一次或多次，以及任选地，f)以第三剂量向所述IBD患者施用SMAD7 AON持续第三治疗期(例如，连续地或使用交替给药方案)。参见例如，图1和图3-6；实施例1-5。在一些实施方案中，在交替给药方案中，首先发生SMAD7 AON治疗期(例如，在第一交替期期间)，并且之后发生无治疗或安慰剂治疗期(例如，在第二交替期期间)。在一些实施方案中，在交替给药方案中，首先发生无治疗或安慰剂治疗期(例如，在第一交替期期间)，并且之后发生SMAD7 AON治疗期(例如，在第二交替期期间)。
在一些实施方案中，用于本文提供的治疗方案的方法包括(a)使用交替给药方案，以第一每日一次剂量向IBD患者施用SMAD7 AON持续第一治疗期，其中所述交替给药方案包括(b)以所述第一每日一次剂量向所述IBD患者施用SMAD7 AON持续第一交替期，(c)向所述IBD患者施用安慰剂或不施用SMAD7 AON持续第二交替期，和(d)重复(b)和(c)一次或多次；(e)使用交替给药方案，以第二每日一次剂量向所述IBD患者施用SMAD7 AON持续第二治疗期，其中所述交替给药方案包括(f)以所述第二每日一次剂量向所述IBD患者施用SMAD7AON持续第三交替期；(g)向所述IBD患者施用安慰剂或不施用SMAD7 AON持续第四交替期，和(h)重复(f)和(g)一次或多次；以及任选地(i)以第三剂量向所述IBD患者施用SMAD7 AON持续第三治疗期(例如，连续地或使用交替给药方案)。参见例如，图4；实施例3。在一些实施方案中，独立地在每个单独交替给药方案中，首先发生SMAD7 AON治疗期(例如，在第一交替期期间)，并且之后发生无治疗或安慰剂治疗期(例如，在第二交替期期间)。在一些实施方案中，独立地在每个交替给药方案中，首先发生无治疗或安慰剂治疗期(例如，在第一交替期期间)，并且之后发生SMAD7 AON治疗期(例如，在第二交替期期间)。
在一些实施方案中，以第三剂量向IBD患者施用SMAD7 AON持续第三治疗期包括以第三每日一次剂量向所述IBD患者连续施用SMAD7 AON。
在一些实施方案中，以第三剂量向IBD患者施用SMAD7 AON持续第三治疗期包括使用交替给药方案，其中所述交替给药方案包括(a)向所述IBD患者施用安慰剂或不施用SMAD7 AON持续第一交替期；(b)以第三每日一次剂量向所述IBD患者施用SMAD7 AON持续第二交替期，和(c)重复(a)和(b)一次或多次。在一些实施方案中，在交替给药方案中，首先发生SMAD7 AON治疗期(例如，在第一交替期期间)，并且之后发生无治疗或安慰剂治疗期(例如，在第二交替期期间)。在一些实施方案中，在交替给药方案中，首先发生无治疗或安慰剂治疗期(例如，在第一交替期期间)，并且之后发生SMAD7 AON治疗期(例如，在第二交替期期间)。
在一些实施方案中，患者从第一治疗期直接过渡至第二治疗期，从第二治疗期直接过渡至第三治疗期，和/或从第一治疗期直接过渡至任选的第三治疗期。
在一些实施方案中，患者通过中间期(如观察期)从第一治疗期过渡至第二治疗期，从第二治疗期过渡至第三治疗期，和/或从第一治疗期过渡至任选的第三治疗期。
在一些实施方案中，第一、第二和/或第三治疗期的持续时间未预先确定，而是取决于患者对治疗的反应，例如，如通过来自结肠镜检查、回结肠镜检查(ilonooscopy)的结果，生物标志物水平或其他(例如，实现或维持CDAI<150、SES-CD≤2、PRO-2分数<8、CRP水平<1.0mg/L、平均每日液状便或软便频率≤3.0或≤1.5分和/或腹部疼痛分数降低≤1分；TMS分数≤2；ES＝0或1；PMS≤2分；MMS≤2持续特定时间)所确定。在一些实施方案中，患者从一个治疗期过渡至另一个治疗期，例如患者从第一治疗期过渡至第二治疗期由患者对治疗的反应触发。
在一些实施方案中，在交替给药方案中，SMAD7 AON治疗期与交替的无治疗或安慰剂治疗期具有相同的长度。在一些实施方案中，SMAD7 AON治疗期和无治疗或安慰剂治疗期具有不同的长度。在一些实施方案中，SMAD7 AON治疗期比无治疗期或安慰剂治疗期长。在一些实施方案中，无治疗或安慰剂治疗期比SMAD7 AON治疗期长。
如章节7.1.2中所述，本文所述的交替期可具有数天至数周至数月至数年范围内的长度。在一些实施方案中，交替期可各自单独地介于1周与7周之间、介于2周与6周之间或介于3周与5周之间。在一些实施方案中，交替期可各自单独地介于1周与15周之间、介于2周与14周之间、介于3周与13周之间、介于4周与12周之间、介于5周与11周之间、介于6周与10周之间或介于7周与9周之间。在一些实施方案中，交替期可以是4周。在一些实施方案中，交替期可以是8周。在一些实施方案中，交替期可以是至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月或至少12个月。
在一个实施方案中，用于本文提供的治疗方案的方法包括(a)以约160mg的每日一次剂量向CD患者施用SMAD7 AON持续约4周、约8周或约12周的时期；以及(b)使用交替给药方案以约40mg的每日一次剂量向所述CD患者施用SMAD7 AON持续约24周。参见例如，图1。在一些实施方案中，交替给药方案包括各自4周的三个药物治疗期(第0-3周、第8-11周和第16-19周)，所述药物治疗期与各自4周的三个休药期(第4-7周、第12-15周和第20-23周)交替。参见例如，实施例1，表3。
在一个实施方案中，用于本文提供的治疗方案的方法包括(a)以约160mg的每日一次剂量向IBD患者施用SMAD7 AON持续约12周的时期；和(b)使用交替给药方案，以约40mg或160mg的每日一次剂量向所述IBD患者施用SMAD7 AON持续约40周，其中所述交替给药方案包括c)向所述IBD患者施用安慰剂或不施用SMAD7 AON持续约4周；d)以约40mg或约160mg的每日一次剂量向所述IBD患者施用SMAD7 AON；并且重复c)和d)持续一段时间。参见例如，图3和图5。在一些实施方案中，所述时间段是直至约40周。在一些实施方案中，所述时间段长于约40周。在一些实施方案中，所述时间段未预先确定，而是基于患者对治疗的临床反应，如例如通过结肠镜检查或回结肠镜检查测试、生物标志物水平、患者报告结果或本文所述的其他测试所确定。在一些实施方案中，IBD是CD。
在一些实施方案中，交替给药方案包括各自4周的5个SMAD7 AON治疗期(第16-19周、第24-27周、第32-35周、第40-43周以及第48-51周)，所述治疗期与各自4周的5个无治疗或安慰剂治疗期(第12-15周、第20-23周、第28-31周、第36-39周以及第44-47周)交替。参见例如，实施例2，表4。
在一个实施方案中，用于本文提供的治疗方案的方法包括(a)以约160mg的每日一次剂量向IBD患者施用SMAD7 AON持续约12周的时期；以及(b)以约40mg的每日一次剂量向所述IBD患者施用SMAD7 AON持续一段时间。参见例如，图3和实施例2，表4。在一些实施方案中，所述时间段是直至约40周。在一些实施方案中，所述时间段长于约40周。在一些实施方案中，所述时间段未预先确定，而是基于患者对治疗的临床反应，如例如通过结肠镜检查或回结肠镜检查测试、生物标志物水平、患者报告结果或本文所述的其他测试所确定。在一些实施方案中，IBD是CD。
在一个实施方案中，用于本文提供的治疗方案的方法包括(a)以约160mg的每日一次剂量向IBD患者施用SMAD7 AON持续约12周的时期；和(b)使用交替给药方案，以约160mg的每日一次剂量向所述IBD患者施用SMAD7 AON持续直至约196周，其中所述交替给药方案包括c)向所述IBD患者施用安慰剂或不施用SMAD7 AON持续约4周；d)以约160mg的每日一次剂量向所述IBD患者施用SMAD7 AON持续约4周；并且重复c)和d)持续一段时间。参见例如，图4。在一些实施方案中，所述时间段是直至约196周。在一些实施方案中，所述时间段长于约196周。在一些实施方案中，所述时间段未预先确定，而是基于患者对治疗的临床反应，如例如通过结肠镜检查或回结肠镜检查测试、生物标志物水平、患者报告结果或本文所述的其他测试所确定。在一些实施方案中，IBD是CD。
在一些实施方案中，交替给药方案包括各自4周的直至24个SMAD7 AON治疗期(第16-19周、第24-27周、第32-35周、第40-43周、第48-51周、第56-59周、第64-67周、第72-75周、第80-83周、第88-91周、第96-99周、第104-107周、第112-115周、第120-123周、第128-131周、第136-139周、第144-147周、第152-155周、第160-163周、第168-171周、第176-179周、第184-187周、第192-195周以及第200-203周)，所述治疗期与各自4周的直至25个无治疗或安慰剂治疗期(第12-15周、第20-23周、第28-31周、第36-39周、第44-47周、第52-55周、第60-63周、第68-71周、第76-79周、第84-87周、第92-95周、第100-103周、第108-111周、第116-119周、第124-127周、第132-135周、第140-143周、第148-151周、第156-159周、第164-167周、第172-175周、第180-183周、第188-191周、第196-199周以及第204-207周)交替。参见例如，实施例3，表7-10。
在一个实施方案中，用于本文提供的治疗方案的方法包括(a)使用交替给药方案，以约160mg的每日一次剂量向IBD患者施用SMAD7 AON持续约12周的时期，其中所述交替给药方案包括b)以约160mg的每日一次剂量向所述IBD患者施用SMAD7 AON持续约4周；c)向所述IBD患者施用安慰剂或不施用SMAD7 AON持续约4周的时期；并且重复b)一次；d)使用交替给药方案，以直至约160mg的每日一次剂量向所述IBD患者施用SMAD7 AON持续直至约196周，其中所述交替给药方案包括e)向所述IBD患者施用安慰剂或不施用SMAD7 AON持续约4周；f)以约160mg的每日一次剂量向所述IBD患者施用SMAD7 AON持续约4周；并且重复e)和f)持续一段时间。参见例如，图4。在一些实施方案中，所述时间段是直至约196周。在一些实施方案中，所述时间段长于约196周。在一些实施方案中，所述时间段未预先确定，而是基于患者对治疗的临床反应，如例如通过结肠镜检查或回结肠镜检查测试、生物标志物水平、患者报告结果或本文所述的其他测试所确定。在一些实施方案中，IBD是CD。
在一些实施方案中，交替给药方案包括各自4周的直至26个SMAD7 AON治疗期(第0-3周、第8-11周、第16-19周、第24-27周、第32-35周、第40-43周、第48-51周、第56-59周、第64-67周、第72-75周、第80-83周、第88-91周、第96-99周、第104-107周、第112-115周、第120-123周、第128-131周、第136-139周、第144-147周、第152-155周、第160-163周、第168-171周、第176-179周、第184-187周、第192-195周以及第200-203周)，所述治疗期与各自4周的直至26个无治疗或安慰剂治疗期(第4-7周、第12-15周、第20-23周、第28-31周、第36-39周、第44-47周、第52-55周、第60-63周、第68-71周、第76-79周、第84-87周、第92-95周、第100-103周、第108-111周、第116-119周、第124-127周、第132-135周、第140-143周、第148-151周、第156-159周、第164-167周、第172-175周、第180-183周、第188-191周、第196-199周以及第204-207周)交替。参见例如，实施例3，表7-10，图4。
在一些实施方案中，交替给药方案包括各自4周的直至26个无SMAD7治疗或安慰剂治疗期(第0-3周、第8-11周、第16-19周、第24-27周、第32-35周、第40-43周、第48-51周、第56-59周、第64-67周、第72-75周、第80-83周、第88-91周、第96-99周、第104-107周、第112-115周、第120-123周、第128-131周、第136-139周、第144-147周、第152-155周、第160-163周、第168-171周、第176-179周、第184-187周、第192-195周以及第200-203周)，所述无SMAD7治疗或安慰剂治疗期与各自4周的直至26个SMAD7 AON治疗期(第4-7周、第12-15周、第20-23周、第28-31周、第36-39周、第44-47周、第52-55周、第60-63周、第68-71周、第76-79周、第84-87周、第92-95周、第100-103周、第108-111周、第116-119周、第124-127周、第132-135周、第140-143周、第148-151周、第156-159周、第164-167周、第172-175周、第180-183周、第188-191周、第196-199周以及第204-207周)交替。参见例如，实施例3，表7-10，图4。
在一个实施方案中，用于本文提供的治疗方案的方法包括(a)以约40mg的每日一次剂量向IBD患者施用SMAD7 AON持续约12周的时期；以及(b)以约40mg的每日一次剂量向所述IBD患者施用SMAD7 AON持续一段时间。参见例如，图4和实施例3，表7-10。在一些实施方案中，所述时间段是直至约196周。在一些实施方案中，所述时间段长于约196周。在一些实施方案中，所述时间段未预先确定，而是基于患者对治疗的临床反应，如例如通过结肠镜检查或回结肠镜检查测试、生物标志物水平、患者报告结果或本文所述的其他测试所确定。在一些实施方案中，IBD是CD。
在一个实施方案中，用于本文提供的治疗方案的方法包括(a)使用交替给药方案，以约40mg的每日一次剂量向IBD患者施用SMAD7 AON持续约12周的时期，其中所述交替给药方案包括b)向所述IBD患者施用安慰剂或不施用SMAD7 AON持续约4周的时期；c)以约40mg的每日一次剂量向所述IBD患者施用SMAD7 AON持续约4周；并且重复b)一次；d)使用交替给药方案，以直至约40mg的每日一次剂量向所述IBD患者施用SMAD7 AON持续直至约196周，其中所述交替给药方案包括e)以约40mg的每日一次剂量向所述IBD患者施用SMAD7 AON持续约4周；f)向所述IBD患者施用安慰剂或不施用SMAD7 AON持续约4周；并且重复e)和f)持续共计直至约196周。参见例如，图4。在一些实施方案中，所述时间段是直至约196周。在一些实施方案中，所述时间段长于约196周。在一些实施方案中，所述时间段未预先确定，而是基于患者对治疗的临床反应，如例如通过结肠镜检查或回结肠镜检查测试、生物标志物水平、患者报告结果或本文所述的其他测试所确定。在一些实施方案中，IBD是CD。
在一些实施方案中，交替给药方案包括各自4周的直至26个药物治疗期(第4-7周、第12-15周、第20-23周、第28-31周、第36-39周、第44-47周、第52-55周、第60-63周、第68-71周、第76-79周、第84-87周、第92-95周、第100-103周、第108-111周、第116-119周、第124-127周、第132-135周、第140-143周、第148-151周、第156-159周、第164-167周、第172-175周、第180-183周、第188-191周、第196-199周以及第204-207周)，所述药物治疗期与各自4周的直至26个休药期(第0-3周、第8-11周、第16-19周、第24-27周、第32-35周、第40-43周、第48-51周、第56-59周、第64-67周、第72-75周、第80-83周、第88-91周、第96-99周、第104-107周、第112-115周、第120-123周、第128-131周、第136-139周、第144-147周、第152-155周、第160-163周、第168-171周、第176-179周、第184-187周、第192-195周以及第200-203周)交替。参见例如，实施例3，表7-10。
在一个实施方案中，用于本文提供的治疗方案的方法包括(a)以约160mg的每日一次剂量向IBD患者施用SMAD7 AON持续约8周的时期；和(b)使用交替给药方案，以约160mg的每日一次剂量向所述IBD患者施用SMAD7 AON持续直至约44周，其中所述交替给药方案包括c)以约160mg的每日一次剂量向所述IBD患者施用SMAD7 AON持续约4周；d)施用安慰剂或不施用SMAD7 AON持续约4周；并且重复c)和d)持续一段时间。参见例如，图6。在一些实施方案中，所述时间段是直至约44周。在一些实施方案中，所述时间段长于约44周。在一些实施方案中，所述时间段未预先确定，而是基于患者对治疗的临床反应，如例如通过结肠镜检查或回结肠镜检查测试、生物标志物水平、患者报告结果或本文所述的其他测试所确定。在一些实施方案中，IBD是UC。
在一些实施方案中，交替给药方案包括各自4周的直至5个SMAD7 AON治疗期(第12-15周、第20-23周、第28-31周、第36-39周以及第44-47周)，所述治疗期与各自4周的直至6个无治疗或安慰剂治疗期(第8-11周、第16-19周、第24-27周、第32-35周、第40-43周以及第48-51周)交替。参见例如，图4。
在一个实施方案中，用于本文提供的治疗方案的方法包括(a)以约320mg的每日一次剂量向IBD患者施用SMAD7 AON持续约8周的时期；和(b)使用交替给药方案，以约320mg的每日一次剂量向所述IBD患者施用SMAD7 AON持续直至约44周，其中所述交替给药方案包括c)以约320mg的每日一次剂量向所述IBD患者施用SMAD7 AON持续约4周；d)向所述IBD患者施用安慰剂或不施用SMAD7 AON持续约4周；并且重复c)和d)持续一段时间。参见例如，图6。在一些实施方案中，所述时间段是直至约44周。在一些实施方案中，所述时间段长于约44周。在一些实施方案中，所述时间段未预先确定，而是基于患者对治疗的临床反应，如例如通过结肠镜检查或回结肠镜检查测试、生物标志物水平、患者报告结果或本文所述的其他测试所确定。在一些实施方案中，IBD是UC。
在一些实施方案中，交替给药方案包括各自4周的直至5个SMAD7 AON治疗期(第12-15周、第20-23周、第28-31周、第36-39周以及第44-47周)，所述治疗期与各自4周的直至6个安慰剂或无治疗期(第8-11周、第16-19周、第24-27周、第32-35周、第40-43周以及第48-51周)交替。参见例如，图6。
在包括交替给药方案的任何实施方案中，所述交替给药方案可以以药物施用(例如，SMAD7 AON施用)或施用安慰剂或不施用治疗开始。
在一些实施方案中，在一个或多个交替给药方案中，首先施用SMAD7 AON，并且然后施用安慰剂或不施用治疗。
在一些实施方案中，在一个或多个交替给药方案中，首先施用安慰剂或不施用治疗，并且然后施用SMAD7 AON。
本文描述的任何施用方案之前可以是本文所述的相同施用方案或任何其他施用方案。
在一些实施方案中，IBD患者是CD患者。在一些实施方案中，IBD患者是UC患者。
如章节7.1.1.4和7.1.1.8中所论述，在一些实施方案中，第二和/或第三治疗期的总长度可以是至少约1周、至少约2周、至少约4周、至少约6周、至少约8周、至少约10周、至少约3个月、至少约6个月、至少约9个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约24个月、至少约30个月、至少约3年、至少约4年、至少约5年、至少约6年、至少约7年、至少约8年、至少约9年，或至少约10年。
在一些实施方案中，用于本文提供的治疗方案的方法包括(a)以约160mg的每日一次剂量向CD患者施用SMAD7 AON持续约12周的时期；和(b)按交替给药方案，以约40mg的每日一次剂量向所述CD患者施用SMAD7 AON持续约24周，其中所述交替给药方案包括c)以约40mg的每日一次剂量施用SMAD7反义寡核苷酸持续约4周；d)施用安慰剂或不施用SMAD7AON持续约4周；并且再重复c)和d)2次。参见例如，实施例1，表3。
在一些实施方案中，用于本文提供的治疗方案的方法包括(a)以约40mg的每日一次剂量向CD患者施用SMAD7 AON持续约4周与约8周之间的时期(例如，持续约4周、约5周、约6周、约7周或约8周)；和(b)按交替给药方案，以约40mg的每日一次剂量向所述CD患者施用SMAD7 AON持续约52周，其中所述交替给药方案包括c)以约40mg的每日一次剂量施用SMAD7反义寡核苷酸持续约4周；d)施用安慰剂或不施用SMAD7 AON持续约4周；并且重复c)和d)持续共计52周。
在一些实施方案中，用于本文提供的治疗方案的方法包括(a)以约40mg的每日一次剂量向CD患者施用SMAD7 AON持续约4周与约8周之间的时期(例如，持续约4周、约5周、约6周、约7周或约8周)；和(b)按交替给药方案，以约40mg的每日一次剂量向所述CD患者施用SMAD7 AON持续约52周，其中所述交替给药方案包括c)以约40mg的每日一次剂量施用SMAD7反义寡核苷酸持续约4周；d)施用安慰剂或不施用SMAD7 AON持续约8周；并且重复c)和d)持续共计52周。
在一些实施方案中，用于本文提供的治疗方案的方法包括(a)以约160mg的每日一次剂量向CD患者施用SMAD7 AON持续约4周与约8周之间的时期(例如，持续约4周、约5周、约6周、约7周或约8周)；和(b)按交替给药方案，以约40mg的每日一次剂量向所述CD患者施用SMAD7 AON持续约52周，其中所述交替给药方案包括c)以约40mg的每日一次剂量施用SMAD7反义寡核苷酸持续约4周；d)施用安慰剂或不施用SMAD7 AON持续约4周；并且重复c)和d)持续共计52周。
在一些实施方案中，用于本文提供的治疗方案的方法包括(a)以约160mg的每日一次剂量向CD患者施用SMAD7 AON持续约4周与约8周之间的时期(例如，持续约4周、约5周、约6周、约7周或约8周)；和(b)按交替给药方案，以约40mg的每日一次剂量向所述CD患者施用SMAD7 AON持续约52周，其中所述交替给药方案包括c)以约40mg的每日一次剂量施用SMAD7反义寡核苷酸持续约4周；d)施用安慰剂或不施用SMAD7 AON持续约8周；并且重复c)和d)持续共计52周。
在一些实施方案中，用于本文提供的治疗方案的方法包括(a)以约160mg的每日一次剂量向CD患者施用SMAD7 AON持续约4周与约12周之间的时期(例如，持续约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周或约12周)；和(b)按交替给药方案，以约40mg的每日一次剂量向所述CD患者施用SMAD7 AON持续约52周，其中所述交替给药方案包括c)以约40mg的每日一次剂量施用SMAD7反义寡核苷酸持续约4周；d)施用安慰剂或不施用SMAD7AON持续约4周；并且重复c)和d)持续共计52周。
在一些实施方案中，用于本文提供的治疗方案的方法包括(a)以约160mg的每日一次剂量向CD患者施用SMAD7 AON持续约4周与约12周之间的时期(例如，持续约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周或约12周)；和(b)以约40mg的每日一次剂量向所述CD患者施用SMAD7 AON持续约52周。
在一些实施方案中，用于本文提供的治疗方案的方法包括(a)以约160mg的每日一次剂量向CD患者施用SMAD7 AON持续约4周与约12周之间的时期(例如，持续约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周或约12周)；和(b)按交替给药方案，以约160mg的每日一次剂量向所述CD患者施用SMAD7 AON持续约52周，其中所述交替给药方案包括c)以约160mg的每日一次剂量施用SMAD7反义寡核苷酸持续约4周；d)施用安慰剂或不施用SMAD7 AON持续约4周；并且重复c)和d)持续共计52周。
在一些实施方案中，用于本文提供的治疗方案的方法包括(a)以约160mg的每日一次剂量向CD患者施用SMAD7 AON持续约4周与约12周之间的时期(例如，持续约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周或约12周)；和(b)按交替给药方案，以约40mg的每日一次剂量向所述CD患者施用SMAD7 AON持续约52周，其中所述交替给药方案包括c)以约40mg的每日一次剂量施用SMAD7反义寡核苷酸持续约4周；d)施用安慰剂或不施用SMAD7AON持续约8周；并且重复c)和d)持续共计52周。
SMAD7 AON可在一天的任何时间，包括在夜间施用。在一些实施方案中，SMAD7 AON在早晨(例如，介于约5am与约11am之间，例如，在约5am、约6am、约7am、约8am、约9am、约10am或约11am)施用。在一些实施方案中，SMAD7 AON在中午前后(例如，介于约11am与约1pm之间，例如，在约12am或约1pm)施用。在一些实施方案中，SMAD7 AON在下午(例如，介于约1pm与约5pm之间，例如，在约2pm、约3pm、约4pm或约5pm)施用。在一些实施方案中，SMAD7 AON在晚上(例如，介于约5pm与约10pm之间，例如，在约6pm、约7pm、约8pm、约9pm或约10pm)施用。在一些实施方案中，SMAD7 AON在夜间(例如，介于约10pm与约4am之间，例如，在约11pm、约12pm、约1am、约2am、约3am或约4am)施用。
在一些实施方案中，用于治疗或管理患有IBD的患者的IBD的方法包括(a)以约160mg的每日一次剂量向CD患者施用SMAD7 AON持续约4周、约8周或约12周的时期；以及(b)按交替给药方案，以约40mg的每日一次剂量向所述CD患者施用SMAD7 AON持续约24周，其中所述交替给药方案包括c)以约40mg的每日一次剂量施用SMAD7反义寡核苷酸持续约4周；d)施用安慰剂或不施用SMAD7 AON持续约4周；并且重复c)和d)持续共计24周。
在一些实施方案中，所述方法包括(a)以约160mg的每日一次剂量向CD患者施用SMAD7 AON持续约12周的时期；以及(b)按交替给药方案，以约40mg的每日一次剂量向所述CD患者施用SMAD7 AON持续约24周，其中所述交替给药方案包括c)以约40mg的每日一次剂量施用SMAD7反义寡核苷酸持续约4周；d)施用安慰剂或不施用SMAD7 AON持续约4周；并且重复c)和d)持续共计24周。
在一些实施方案中，所述方法包括(a)以约40mg的每日一次剂量向CD患者施用SMAD7 AON持续约4周与约8周之间的时期；以及(b)按交替给药方案，以约40mg的每日一次剂量向所述CD患者施用SMAD7 AON持续约52周，其中所述交替给药方案包括c)以约40mg的每日一次剂量施用SMAD7反义寡核苷酸持续约4周；d)施用安慰剂或不施用SMAD7 AON持续约4周；并且重复c)和d)持续共计52周。
在一些实施方案中，所述方法包括(a)以约40mg的每日一次剂量向CD患者施用SMAD7 AON持续约4周与约8周之间的时期；以及(b)按交替给药方案，以约40mg的每日一次剂量向所述CD患者施用SMAD7 AON持续约52周，其中所述交替给药方案包括c)以约40mg的每日一次剂量施用SMAD7反义寡核苷酸持续约4周；d)任选地施用安慰剂或不施用SMAD7AON持续约8周；并且重复c)和d)持续共计52周。
在一些实施方案中，所述方法包括(a)以约160mg的每日一次剂量向CD患者施用SMAD7 AON持续约4周与约8周之间的时期；以及(b)按交替给药方案，以约40mg的每日一次剂量向所述CD患者施用SMAD7 AON持续约52周，其中所述交替给药方案包括c)以约40mg的每日一次剂量施用SMAD7反义寡核苷酸持续约4周；d)任选地施用安慰剂或不施用SMAD7AON持续约4周；并且重复c)和d)持续共计52周。
在一些实施方案中，所述方法包括(a)以约160mg的每日一次剂量向CD患者施用SMAD7 AON持续约4周与约8周之间的时期(例如，持续约4周、约5周、约6周、约7周或约8周)；和(b)按交替给药方案，以约40mg的每日一次剂量向所述CD患者施用SMAD7 AON持续约52周，其中所述交替给药方案包括c)以约40mg的每日一次剂量施用SMAD7反义寡核苷酸持续约4周；d)任选地施用安慰剂或不施用SMAD7 AON持续约8周；并且重复c)和d)持续共计52周。
在一些实施方案中，所述方法包括(a)以约160mg的每日一次剂量向CD患者施用SMAD7 AON持续约4周与约12周之间的时期；以及(b)按交替给药方案，以约40mg的每日一次剂量向所述CD患者施用SMAD7 AON持续约52周，其中所述交替给药方案包括c)以约40mg的每日一次剂量施用SMAD7反义寡核苷酸持续约4周；d)任选地施用安慰剂或不施用SMAD7AON持续约4周；并且重复c)和d)持续共计52周。
在一些实施方案中，所述方法包括(a)以约160mg的每日一次剂量向CD患者施用SMAD7 AON持续约4周与约12周之间的时期；以及(b)以约40mg的每日一次剂量向所述CD患者施用SMAD7 AON持续约52周。
在一些实施方案中，所述方法包括(a)以约160mg的每日一次剂量向CD患者施用SMAD7 AON持续约4周与约12周之间的时期；以及(b)按交替给药方案，以约160mg的每日一次剂量向所述CD患者施用SMAD7 AON持续约52周，其中所述交替给药方案包括c)以约160mg的每日一次剂量施用SMAD7反义寡核苷酸持续约4周；d)任选地施用安慰剂或不施用SMAD7AON持续约4周；并且重复c)和d)持续共计52周。
在一些实施方案中，所述方法包括(a)以约160mg的每日一次剂量向CD患者施用SMAD7 AON持续约4周与约12周之间的时期；以及(b)按交替给药方案，以约40mg的每日一次剂量向所述CD患者施用SMAD7 AON持续约52周，其中所述交替给药方案包括c)以约40mg的每日一次剂量施用SMAD7反义寡核苷酸持续约4周；d)任选地施用安慰剂或不施用SMAD7AON持续约8周；并且重复c)和d)持续共计52周。
在一些实施方案中，在交替给药方案中，首先施用SMAD7 AON，并且然后施用安慰剂或不施用SMAD7 AON。
在一些实施方案中，在交替给药方案中，首先施用安慰剂或不施用SMAD7 AON，并且然后施用SMAD7 AON。
在一些实施方案中，所述方法包括(a)以约160mg的每日一次剂量向IBD患者施用SMAD7 AON持续第一时期；以及(b)使用交替给药方案以约40mg或160mg的每日一次剂量向所述IBD患者施用SMAD7 AON持续第二时期，其中所述交替给药方案包括c)向所述IBD患者施用安慰剂或不施用SMAD7 AON持续第一交替期；d)以约40mg或约160mg的每日一次剂量向所述IBD患者施用SMAD7 AON持续第二交替期；并且重复c)和d)直到所述第二时期结束。
在一些实施方案中，第一时期是约12周，第二时期是直至约40周，第一交替期是约4周，并且第二交替期是约4周。
在一些实施方案中，所述方法包括(a)以约160mg的每日一次剂量向IBD患者施用SMAD7 AON持续第一时期；以及(b)以约40mg的每日一次剂量向所述IBD患者施用SMAD7 AON持续第二时期。
在一些实施方案中，第一时期是约12周，并且第二时期是直至约40周。
在一些实施方案中，所述方法包括(a)以约160mg的每日一次剂量向IBD患者施用SMAD7 AON持续第一时期；以及(b)使用交替给药方案，以约160mg的每日一次剂量向所述IBD患者施用SMAD7 AON持续第二时期，其中所述交替给药方案包括c)向所述IBD患者施用安慰剂或不施用SMAD7 AON持续第一交替期；d)以约160mg的每日一次剂量向所述IBD患者施用SMAD7 AON持续第二交替期；并且重复c)和d)直到所述第二时期结束。
在一些实施方案中，第二时期是直至约196周，第一交替期是约4周，并且第二交替期是约4周。
在一些实施方案中，所述方法包括(a)使用交替给药方案，以约160mg的每日一次剂量向IBD患者施用SMAD7 AON持续第一时期，其中所述交替给药方案包括b)以约160mg的每日一次剂量向所述IBD患者施用SMAD7 AON持续第一交替期；c)向所述IBD患者施用安慰剂或不施用SMAD7 AON持续第二交替期；并且重复b)直到所述第一时期结束；d)使用交替给药方案，以直至约160mg的每日一次剂量向所述IBD患者施用SMAD7 AON持续第二时期，其中所述交替给药方案包括e)向所述IBD患者施用安慰剂或不施用SMAD7 AON持续第三交替期；f)以约160mg的每日一次剂量向所述IBD患者施用SMAD7 AON持续第四交替期；并且重复e)和f)直到所述第二时期结束。
在一些实施方案中，第一时期是约12周，第二时期是直至约196周，并且第一、第二和第三交替期各自是约4周。
在一些实施方案中，所述方法包括(a)以约40mg的每日一次剂量向IBD患者施用SMAD7 AON持续第一时期；以及(b)以约40mg的每日一次剂量向所述IBD患者施用SMAD7 AON持续第二时期。
在一些实施方案中，第一时期是约12周，并且第二时期是直至约196周。
在一些实施方案中，所述方法包括(a)使用交替给药方案，以约40mg的每日一次剂量向IBD患者施用SMAD7 AON持续第一时期，其中所述交替给药方案包括b)向所述IBD患者施用安慰剂或不施用SMAD7 AON持续第一交替期；c)以约40mg的每日一次剂量向所述IBD患者施用SMAD7 AON持续第二交替期；并且重复b)直到所述第一时期结束；d)使用交替给药方案，以直至约40mg的每日一次剂量向所述IBD患者施用SMAD7 AON持续第二时期，其中所述交替给药方案包括e)以约40mg的每日一次剂量向所述IBD患者施用SMAD7 AON持续第三交替期；f)向所述IBD患者施用安慰剂或不施用SMAD7 AON持续第四交替期；并且重复e)和f)直到所述第二时期结束。
在一些实施方案中，第一时期是约12周，第二时期是直至约196周，并且第一、第二和第三交替期各自是约4周。
在一些实施方案中，所述方法包括(a)以约160mg的每日一次剂量向IBD患者施用SMAD7 AON持续第一时期；以及(b)使用交替给药方案，以约160mg的每日一次剂量向所述IBD患者施用SMAD7 AON持续第二时期，其中所述交替给药方案包括c)以约160mg的每日一次剂量向所述IBD患者施用SMAD7 AON持续第一交替期；d)施用安慰剂或不施用SMAD7 AON持续第二交替期；并且重复c)和d)直到所述第二时期结束。
在一些实施方案中，第一时期是约8周，第二时期是直至约44周，并且第一、第二和第三交替期各自是约4周。
在一些实施方案中，所述方法包括(a)以达320mg的每日一次剂量向IBD患者施用SMAD7 AON持续第一时期；以及(b)使用交替给药方案，以约160mg的每日一次剂量向所述IBD患者施用SMAD7 AON持续第二时期，其中所述交替给药方案包括c)以约160mg的每日一次剂量向所述IBD患者施用SMAD7 AON持续第一交替期；d)向所述IBD患者施用安慰剂或不施用SMAD7 AON持续第二交替期；并且重复c)和d)直到所述第二时期结束。
如权利要求105所述的方法，其中第一时期是约8周，其中第二时期是直至约44周，并且其中第一、第二和第三交替期各自是约4周。
在一些实施方案中，在一个或多个交替给药方案中，首先施用SMAD7 AON，并且然后施用安慰剂或不施用SMAD7 AON。
在一些实施方案中，在一个或多个交替给药方案中，首先施用安慰剂或不施用SMAD7 AON，并且然后施用SMAD7 AON。
7.1.4施用率和方式
在一些实施方案中，SMAD7 AON口服施用。在一些实施方案中，SMAD7 AON与食物或饮料一起施用。在一些实施方案中，SMAD7 AON不与食物或饮料一起施用。在一些实施方案中，SMAD7 AON与膳食如早餐、午餐或晚餐一起施用。SMAD7 AON可例如在进餐之前不久、之后不久或同时施用。在一些实施方案中，SMAD7 AON在早晨在早餐之前不久施用。在一些实施方案中，SMAD7 AON在餐前至少约5分钟、至少约10分钟、至少约20分钟、至少约30分钟、至少约45分钟、至少约60分钟、至少约75分钟、至少约90分钟或至少约120分钟施用。在一些实施方案中，SMAD7 AON在餐后约5分钟内、约10分钟内、约20分钟内、约30分钟内、约45分钟内、约60分钟内、约75分钟内、约90分钟内或约120分钟内施用。
在一些实施方案中，SMAD7 AON在早晨在早餐之前不久与水(例如，一杯水)一起施用。在一些实施方案中，SMAD7 AON在早晨在早餐前约30分钟内施用。
在一些实施方案中，SMAD7 AON每天一次、每天两次或每天三次施用。在一些实施方案中，SMAD7 AON每天一次施用。在一些实施方案中，SMAD7 AON每2天一次、每3天一次、每4天一次、每5天一次、每6天一次、每周一次、每10天一次、每两周一次、每三周一次、每月一次、每6周一次或每两个月一次施用。
7.1.5另外的治疗
在本文提供的方法中，SMAD7 AON可单独施用或与一种或多种另外的IBD治疗(例如，不为SMAD7 AON的抗SMAD7治疗或不为抗SMAD7治疗的IBD治疗)组合施用。
可与SMAD7 AON同时施用另外的IBD治疗(例如，药物片剂)，或者可在SMAD7 AON之前或之后施用另外的药物。
另外的IBD治疗可经由与SMAD7 AON相同的途径(例如，口服施用)或经由不同的途径(例如，经静脉内)施用。
可在本文提供的方法中与SMAD7 AON组合施用的另外IBD治疗包括但不限于以下中的一种或多种：氨基水杨酸盐、抗生素、类固醇、免疫调节剂或炎性细胞因子拮抗剂或其组合：
氨基水杨酸盐
在一些实施方案中，另外的IBD治疗包括氨基水杨酸盐。
在一些实施方案中，另外的IBD治疗包括5-氨基水杨酸(5-ASA或美沙拉秦)、柳氮磺吡啶、巴柳氮或奥沙拉秦。
在一些实施方案中，另外的IBD治疗包括2-羟基-4-(4-(5-(2-甲基-3-苯基丙-2-烯亚基)-4-氧代-2-亚磺酰基-1,3-噻唑烷-3-基)丁酰氨基)苯甲酸、2-甲氧基-5-氨基-N-羟基苯甲酰胺、3-甲氧基水杨酰胺、4-(N-(4-环己基苄基)-2-(N,2,4,6-四甲基苯基磺酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基苯甲酸、5-(7-羟基-3-O-膦酰基胆酰基)氨基水杨酸、5-氨基甲基水杨酸、5-氨基水杨基-甘氨酸、5-氨基水杨基牛磺酸、乙酰基4-氨基水杨酸、乙酰基-4-二甲基氨基水杨酸、乙酰基-5-氨基水杨酸、氨基水杨酸、德沙拉秦、葡聚糖-5-氨基水杨酸、Dolo-Menthoneurin、伊普柳氮、2-羟基-5-(N-((2,5-二羟基苯基)甲基)氨基)苯甲酸3-苯基丙酯、5-氨基水杨酸甲酯、N-乙酰基-5-氨基水杨酸、N-吡喃葡糖基-5-氨基水杨酸、N-甲基丙烯酰基-5-氨基水杨酸、N,N’-双(5-氨基水杨基)半胱氨酸、NO-美沙拉秦、NSC 74859、奥沙拉秦-O-硫酸盐、帕司烟肼(pasiniazide)、4-氨基水杨酸苯酯、二乙胺水杨酸盐或UR12746。
在一些实施方案中，另外的IBD治疗包括与柳氮磺吡啶有关的化合物，如同型柳氮磺吡啶、甲基柳氮磺吡啶、赛甲氧星(salazodimethoxine)、柳氮定(salazodin)、水杨酰偶氮亚氨基吡啶、舒沙利莫德或TL-118。
抗生素
在一些实施方案中，另外的IBD治疗包括抗生素。在一些实施方案中，另外的IBD治疗包括青霉素、头孢菌素、多粘菌素、利福平、闰年霉素(非达霉素)、喹诺酮、磺酰胺、大环内酯、林可酰胺、四环素、氨基糖苷、环状脂肽、甘氨酰环素或羟吲哚(oxaindole)。
在一些实施方案中，另外的IBD治疗包括青霉素，如苄青霉素、苯氧甲基青霉素、苄星青霉素、苄星苯氧甲基青霉素、青霉素G、普鲁卡因青霉素G、青霉素V、卡非西林、氨苄西林、匹氨西林、羧苄西林、阿莫西林、卡茚西林、巴氨西林、匹美西林、阿洛西林、美洛西林、哌拉西林、替卡西林、酞氨西林、磺苄西林、海他西林、丙匹西林、非奈西林、双氯西林、氯唑西林、甲氧西林、苯唑西林、氟氯西林、比阿培南、阿帕西林、阿扑西林、环己西林、克咪西林、亚胺培南、仑氨西林、萘夫西林或帕尼培南。
在一些实施方案中，另外的IBD治疗包括头孢菌素，如头孢曲秦、头孢孟多、头孢唑喃、头孢咪唑、头孢匹林、头孢噻啶、头孢磺啶、头孢替安、头孢雷特、头孢去甲唑啉、头孢西丁、拉氧头孢、氟氧头孢、头孢美唑、头孢替坦、头孢匹胺、头孢来星、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢沙定、头孢拉定(ceferadine)、头孢克洛(cefacloror)或头孢哌酮。
在一些实施方案中，另外的IBD治疗包括多粘菌素，如polysporin、新孢霉素、多粘菌素B、多粘菌素E、多粘菌素S或多粘菌素T。
在一些实施方案中，另外的IBD治疗包括利福平，如18,19-二氢利福平、21-(O-磷酰基)利福平、23-(O-(β-吡喃葡糖基))利福平、23-(O-呋喃核糖基)利福平、25-脱乙酰基利福平、25-脱乙酰基利福喷丁、3-甲酰基-21-(O-磷酰基)利福霉素SV、3-甲酰基-23-(O-(β-吡喃葡糖基))利福霉素SV、3-甲酰基-23-(O-呋喃核糖基)利福霉素SV、CGP 43371、CGS24565、cotrifazid、脱氢利福平、DMB-利福平、Myrin P、rifamazid、利福平N-氧化物、利福喷丁、利伐普仑、rivicycline或Sinerdol EH。
在一些实施方案中，另外的IBD治疗包括喹诺酮类，如西诺沙星、萘啶酸、奥索利酸、吡咯米酸、吡哌酸、罗索沙星、环丙沙星、依诺沙星、氟罗沙星、洛美沙星、那氟沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、芦氟沙星、巴洛沙星、格雷沙星、左氧氟沙星、帕珠沙星、司帕沙星、替马沙星、妥舒沙星、克林沙星、加替沙星、吉米沙星、莫西沙星、西他沙星、曲伐沙星、普卢利沙星、德拉沙星JNJ-Q2或奈诺沙星。
在一些实施方案中，另外的IBD治疗包括抗菌磺胺类药物，如磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺异噁唑、磺胺索嘧啶(磺胺二甲基异嘧啶)、磺胺多辛、磺胺甲噁唑、磺胺噁唑、磺胺地索辛、磺胺甲氧嗪、磺胺对甲氧嘧啶、磺胺多辛或磺胺甲氧吡嗪。
在一些实施方案中，另外的IBD治疗包括大环内酯，如阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、泰利霉素、卡波霉素A、交沙霉素、吉他霉素、麦迪霉素/醋酸麦迪霉素、竹桃霉素、索利霉素、螺旋霉素、醋竹桃霉素)或泰乐菌素(tylosin/tylocine)。
在一些实施方案中，另外的IBD治疗包括林可酰胺，如7-叠氮基-7-脱氧林可霉素、7-脱氧林可霉素、抗生素Bu 2545、chloramlincomycin、克林霉素、Linco-HAP、林可霉素砜、林可霉素亚砜、利高霉素、司帕林可霉素、Stomapin、d1-N-乙基克林霉素、米林霉素、吡利霉素或吡利霉素腺苷酸。
在一些实施方案中，另外的IBD治疗包括四环素抗生素，如四环素、金霉素、土霉素、地美环素、半合成品、赖甲环素、甲氯环素、甲烯土霉素、米诺环素或罗利环素。
在一些实施方案中，另外的IBD治疗包括氨基糖苷抗生素，如庆大霉素(genatmicin)、卡那霉素A、阿米卡星、妥布霉素、地贝卡星、庆大霉素、西索米星、奈替米星、新霉素B和C、新霉素E(巴龙霉素)或链霉素。
在一些实施方案中，另外的IBD治疗包括环状脂肽抗生素，如达托霉素和battacin。
在一些实施方案中，另外的IBD治疗包括甘氨酰环素，如替加环素。
在一些实施方案中，另外的IBD治疗包括噁唑烷酮，如利奈唑胺、泼斯唑来、特地佐利、特地唑胺、雷得唑来或环丝氨酸。
在一些实施方案中，另外的IBD治疗包括过氧苯甲酰、利福昔明、氯法齐明、异烟肼、替硝唑、万古霉素或甲硝唑。
类固醇
在一些实施方案中，另外的IBD治疗包括类固醇，例如皮质类固醇。
在一些实施方案中，另外的IBD治疗包括皮质类固醇，如布地奈德、地塞米松(例如，21-乙酸酯)、倍他米松(例如，17-戊酸酯)、特戊酸硫氢可的松、曲安西龙、曲安西龙(例如，缩丙酮、缩丙酮21-棕榈酸酯、二乙酸酯或己曲安奈德(hexacetonide))、莫米松、安西奈德、地奈德、醋酸氟轻松、哈西奈德、氟可龙、氢化可的松、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、泼尼松、泼尼松龙、倍氯米松(例如二丙酸酯(例如，一水合物))、氟尼缩松或甲泼尼龙(例如乙酸酯或琥珀酸钠)。
在一些实施方案中，另外的IBD治疗包括皮质类固醇，如6-羟基地塞米松、9-氟可的松、氯倍他索(例如，丙酸酯)、氯倍他松、氯可托龙(例如，特戊酸酯)、可的松(例如乙酸酯)、二氯松、二氟拉松(例如，二乙酸酯)、二氟可龙、多倍他索、flucmolone、氟米松(例如，特戊酸酯)、氟轻松(例如，缩丙酮)、氟羟基雄烯二酮、氟米龙(例如，乙酸酯)、氟甲睾酮、flupredidene、氟泼尼龙、卤米松、卤泼尼松、氢化可的松、异氟泼尼松(例如，乙酸酯)、甲氯松或帕拉米松(例如，乙酸酯)。
免疫调节剂
在一些实施方案中，另外的IBD治疗包括免疫调节剂，例如免疫抑制剂。在一些实施方案中，另外的IBD治疗包括免疫调节剂，如嘌呤类似物(例如硫唑嘌呤(AZA)和6-巯基嘌呤(6-MP))、叶酸类似物(例如，甲氨蝶呤(MTX))、嘧啶类似物(例如，氟尿嘧啶)或细胞毒性抗生素(例如，放线菌素D、丝裂霉素C、博来霉素、光辉霉素、蒽环霉素和米诺环素)。在一些实施方案中，另外的IBD治疗包括免疫调节剂，如他克莫司、米托蒽醌、环磷酰胺、吗替麦考酚酯或雷帕霉素。
炎性细胞因子拮抗剂
在一些实施方案中，另外的IBD治疗包括炎性细胞因子拮抗剂，例如肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂或IL-10拮抗剂。在一些实施方案中，另外的IBD治疗包括炎性细胞因子拮抗剂，如英利昔单抗、阿达木单抗、塞妥珠单抗、戈利木单抗、维多珠单抗、戈利木单抗、依那西普、己酮可可碱或安非他酮。
在本文提供的方法的一些实施方案中，已在首次施用SMAD7 AON之前向患者施用了另外的IBD治疗。在一些实施方案中，患者在首次施用SMAD7 AON之前，例如多于1周、多于2周、多于4周、多于6周、多于8周、多于3个月、多于6个月、多于9个月、多于1年、多于1.5年、多于2年、多于3年、多于4年或多于5年之前已经中止了另外的IBD治疗。在一些实施方案中，在第一和/或第二治疗期期间向患者施用另外的IBD治疗。在一些实施方案中，另外的IBD治疗在第一和/或第二治疗期期间逐渐减少。在一些实施方案中，另外的IBD治疗在第一治疗期结束时完全逐渐减少。在一些实施方案中，另外的IBD治疗是皮质类固醇，皮质类固醇在SMAD7 AON之前施用于患者，并且皮质类固醇在第一治疗期结束时完全逐渐减少。
在一些实施方案中，另外的IBD治疗是皮质类固醇，皮质类固醇在SMAD7 AON之前施用于患者，并且皮质类固醇在第一和/或第二治疗期之后的观察期结束时完全逐渐减少。
7.1.6逐渐减少
在一些实施方案中，患有IBD的患者在第一治疗期和/或第二治疗期期间逐渐减少一个或多个另外的IBD治疗(不同于抗SMAD7疗法；例如，皮质类固醇)。在一些实施方案中，患有IBD的患者在第一治疗期开始时接受皮质类固醇，并且在第一治疗期和/或第二治疗期期间部分或完全逐渐减少皮质类固醇。在一些实施方案中，患者在第一或第二治疗期结束时显示无皮质类固醇临床缓解。
在一些实施方案中，患有IBD的患者在第一治疗期开始时接受皮质类固醇，并且在第一和/或第二治疗期后的观察期期间部分或完全逐渐减少皮质类固醇。
在一些实施方案中，在第一治疗期的一些或全部期间向患有IBD的患者施用一种或多种另外的IBD治疗。在一些实施方案中，IBD患者在第一治疗期期间逐渐减少一种或多种另外的IBD治疗。在一些实施方案中，IBD患者在第一治疗期期间逐渐减少皮质类固醇(例如，泼尼松)。在一些实施方案中，IBD患者逐渐减少另外的IBD治疗，包括皮质类固醇、氨基水杨酸盐、布地奈德或免疫抑制剂。在一些实施方案中，IBD患者逐渐减少皮质类固醇。在一些实施方案中，IBD患者在第一治疗期的最后1周、最后2周、最后3周、最后4周、最后5周、最后6周、最后7周、最后8周、最后9周或最后10周期间逐渐减少另外的IBD治疗。在一些实施方案中，IBD患者在第一治疗期期间完全逐渐减少一种或多种另外的IBD治疗(在第一治疗期结束时不再向IBD患者施用一种或多种另外的IBD治疗)。在一些实施方案中，IBD患者在第一治疗期期间部分地逐渐减少一种或多种另外的IBD治疗(IBD患者在第一治疗期结束时以比第一治疗期开始时更低的剂量施用一种或多种另外的IBD治疗)。
在一些实施方案中，在第二治疗期的某些或全部期间IBD患者逐渐减少一种或多种另外的治疗。在一些实施方案中，至少在第二治疗期的第一周、第二周、第三周、第四周、第五周、第六周、第七周、第八周、第九周或第十周期间IBD患者逐渐减少一种或多种另外的治疗。
在一些实施方案中，逐渐减少包括每1天、每2天、每3天、每4天、每5天、每6天、每1周、每10天、每2周或每4周减少另外IBD治疗的剂量(例如，每日、每周、每月剂量)。
在一些实施方案中，逐渐减少包括以至少约1％、至少约3％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％或至少约30％、至少约40％或至少约50％的增量减少另外IBD治疗的剂量(例如，每日、每周、每月剂量)。
在一些实施方案中，逐渐减少包括以至少1mg、至少2mg、至少3mg、至少4mg、至少5mg、至少6mg、至少7mg、至少8mg、至少9mg或至少10mg的增量减少另外IBD治疗的剂量(例如，每日、每周、每月剂量)。
在一些实施方案中，另外的IBD治疗是以>10mg的每日剂量施用至患有IBD的患者的皮质类固醇(例如，泼尼松)，并且逐渐减少包括使每日剂量每周一次减少约5mg，直到达到10mg/天的剂量，并且然后使每日剂量每周一次进一步减少约2.5mg直到中止。
在一些实施方案中，另外的IBD治疗是以<10mg的每日剂量施用至患有IBD的患者的皮质类固醇(例如，泼尼松)，并且逐渐减少包括使每日剂量每周一次减少约2.5mg直到中止。
在一些实施方案中，另外的IBD治疗是向患有IBD的患者施用的皮质类固醇(例如，布地奈德)，并且逐渐减少包括使每日剂量每3周一次减少约3mg直到中止。
在一些实施方案中，在第一治疗期之前施用了一种或多种另外治疗的患有IBD的患者在没有一种或多种另外的IBD治疗的情况下实现缓解。在一些实施方案中，患有IBD的患者实现无皮质类固醇的缓解。在一些实施方案中，患有IBD的患者在第二治疗期的第24周实现无皮质类固醇的缓解。
7.2监测活性
在一些实施方案中，本文提供的方法还包括在一个或多个时间点监测患有IBD的患者中SMAD7 AON的活性。一个或多个时间点可以是例如在初始筛选期、第一治疗期、观察期、第二治疗期、随访期、第三治疗期，或其组合期间。在一些实施方案中，所述方法包括在第一、第二和/或第三治疗期期间的一个或多个时间点监测SMAD7 AON的活性。
用于监测的一个或多个时间点可以是在初始筛选期、第一治疗期、观察期、第二治疗期、随访期和第三治疗期中的任一个或多个的任一周期间。一个或多个时间点中的每一个可以是在给定SMAD7 AON施用之前或之后的设定时间，或者它可与SMAD7 AON施用的时间一致。
在一些实施方案中，一个或多个时间点中的一个时间点是在或约在第一治疗期开始时(例如，在第一治疗期-第0周期间)。在一些实施方案中，两个或更多个时间点中的一个时间点是在或约在第一治疗期结束时(例如，在第一治疗期-第4周、第8周或第12周期间)。在一些实施方案中，两个或更多个时间点中的一个时间点是在第一治疗期的第12周期间。在一些实施方案中，两个或更多个时间点中的一个时间点是在或约在第二治疗期开始时(例如，在第二治疗期-第0周期间)。在一些实施方案中，一个时间点是在或约在第二治疗期结束时(例如，在第二治疗期-第4周、第8周、第12周、第16周、第20周、第24周、第28周、第32周、第36周、第40周、第44周、第48周或第52周期间)。
在一些实施方案中，两个或更多个时间点中的一个时间点是在第二治疗期的第24周期间。在一些实施方案中，两个或更多个时间点中的一个时间点是在第二治疗期的第52周期间。在一些实施方案中，一个或多个时间点中的一个时间点是在或约在第三治疗期开始时(例如，在第三治疗期-第0周期间)。在一些实施方案中，两个或更多个时间点中的一个时间点是在或约在第三治疗期结束时(例如，在第三治疗期-第4周、第8周、第12周、第24周、第52周、第104周或第208周期间)。在一些实施方案中，两个或更多个时间点中的一个时间点是在第三治疗期的第208周期间。
在一些实施方案中，监测患有IBD的患者中SMAD7 AON的活性包括分析基线(例如，基线分数、水平或值)。在一些实施方案中，在第一治疗期的第一周(例如，第0周)期间的时间点分析基线。在一些实施方案中，在首次施用抗SMAD7疗法之前(例如，至少1周、至少2周、至少4周、至少6周、至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少1年、至少3年或至少5年之前)分析基线。在一些实施方案中，在IBD的慢性期(发作)期间分析基线，例如在首次施用抗SMAD7疗法之前。在一些实施方案中，当患者处于缓解期时(例如，在接受先前IBD治疗(其可以是除抗SMAD7疗法以外的IBD治疗))时分析基线。在一些实施方案中，基线是来自治疗前的几个时间点的平均分数。
在一些实施方案中，监测患有IBD的患者中SMAD7 AON的活性包括确定例如在第一、第二和/或第三治疗期期间当患有IBD的患者显示对SMAD7 AON的反应(例如，SES-CD分数从基线降低≥25％或≥50％；CDAI分数从基线降低≥100分；PRO-2分数从基线降低≥8分；平均每日液状便或软便频率分数从基线降低≥1分，和/或腹部疼痛分数从基线降低≥1分，TMS分数从基线降低≥30％和≥3分；ES分项分数从基线降低≥1；PMS分数从基线降低≥25％和≥2分；或MMS分数从基线降低≥25％和≥2分)时的时间点。
在一些实施方案中，监测患有IBD的患者中SMAD7 AON的活性包括确定例如在第一、第二和/或第三治疗期期间当患有IBD的患者经历缓解(例如，SES-CD分数≤2；CDAI分数<150；PRO-2分数≤8；腹部疼痛分数≤1和/或平均每日液状便或软便频率≤1.5；TMS分数≤2分；ES分项分数＝0；PMS分数≤2或MMS分数≤2)时的时间点。
在一些实施方案中，监测患有IBD的患者中SMAD7 AON的活性包括分析内窥镜结果、临床活动性参数、安全性或耐受性参数、肠炎症或组织损伤的生物标志物、组织学评分、肠黏膜活检中的生物标志物的表达，或患有IBD的患者中SMAD7 AON的全身暴露。
在一些实施方案中，监测患有IBD的患者中SMAD7 AON的活性包括分析生活质量(QOL)和健康经济学评估(HEA)(例如，医疗结局研究量表36项健康调查，第2版(SF-36v2)；IBD问卷；CD工作效率和活动损伤问卷(WPAI-CD)；欧洲生活质量5维度问卷(ED-5D)；哈维-布拉德肖指数(HBI))。
在一些实施方案中，监测患有IBD的患者中SMAD7 AON的活性包括分析内窥镜检查(例如，结肠镜检查、柔性直肠乙状结肠镜检查)和间质黏膜活检、总Mayo评分(TMS)、部分Mayo评分(PMS)、修改的Mayo评分(MMS)。
在一些实施方案中，分析内窥镜结果包括分析克罗恩氏病简单内窥镜检查评分(SES-CD)。在一些实施方案中，在第一治疗期的第4周或第12周期间的时间点分析SES-CD。在一些实施方案中，分析SES-CD包括分析溃疡的存在和大小、溃疡表面的程度、受影响表面的程度，或者回肠、右结肠、横结肠、左结肠、直肠或所列出的结肠区域的组合或全部中的变窄的存在和类型。
在一些实施方案中，在第二治疗期的第4周、第8周、第12周、第16周、第20周、第24周、第28周、第32周、第36周、第40周、第44周、第48周或第52周期间的时间点分析SES-CD。在一些实施方案中，在第三治疗期的第4周、第8周、第12周、第24周、第36周、第52周、第104周、第156周、第208周期间的时间点分析SES-CD。
在一些实施方案中，分析SES-CD包括分析绝对SES-CD。在一些实施方案中，分析SES-CD包括分析SES-CD从基线的变化(例如，SES-CD提高或降低)。
在一些实施方案中，根据表1定义SES-CD变量。
表1：SES-CD变量的示例性定义
在一些实施方案中，如果SES-CD从基线降低≥25％或≥50％，则患有IBD的患者显示对SMAD7 AON的反应。在一些实施方案中，如果SES-CD相对于基线降低4分，则患有IBD的患者显示对SMAD7 AON的反应。在一些实施方案中，基线SES-CD是在或约在第一治疗期开始时(例如在第0周期间的时间点)的SES-CD。
在一些实施方案中，如果SES-CD≤2，则患有IBD的患者经历缓解。
在一些实施方案中，分析内窥镜结果包括分析黏膜愈合。在一些实施方案中，在第一治疗期的第12周期间的时间点分析黏膜愈合。
在一些实施方案中，如果在患者中不存在溃疡，则患有IBD的患者经历黏膜愈合。
在一些实施方案中，如果SES-CD≤2，则患有IBD的患者经历黏膜愈合。
在一些实施方案中，分析组织学评分包括分析来自患有IBD的患者的肠黏膜的绝对组织学分数。在一些实施方案中，分析组织学评分包括分析来自患有IBD的患者的肠黏膜的组织学分数从基线的变化。在一些实施方案中，分析组织学评分包括在第一治疗期的第12周期间的时间点分析来自患有IBD的患者的肠黏膜的组织学分数从基线的变化。
在一些实施方案中，分析组织学评分包括在第二治疗期的第12周或第24周期间的时间点分析来自患有IBD的患者的肠黏膜的组织学分数从基线的变化。在一些实施方案中，分析组织学评分包括在第三治疗期的第12周、第24周、第36周、第52周、第104周、第156周、第208周期间的时间点分析来自患有IBD的患者的肠黏膜的组织学分数从基线的变化。
在一些实施方案中，分析内窥镜结果包括分析克罗恩氏病内镜下严重程度指数(CDEIS)。
在一些实施方案中，分析临床活动性参数包括分析克罗恩氏病活动性指数(CDAI；范围0-600)。
CDAI是临床研究中评估新疗法在主要患有炎性疾病的CD患者中的功效的有效措施。这一指数部分地基于由受试者完成的自我评估问卷。自我评估问卷是本领域中已知的。CDAI可评估CD影响受试者的生活质量和治疗作用的程度。CDAI确定可涉及处理自我评估问卷，其中对患者反应进行数字评分和加权。分数(范围0至600)然后根据疾病的严重程度进行排序。轻度活动性疾病可由≥150且≤219的分数定义，中度活动性疾病可由≥220且≤450的分数定义，而严重疾病可定义为CDAI分数>450。缓解可定义为CDAI分数<150。CDAI确定可考虑一些变量，包括例如每天液状便或软便的次数(例如，每天，持续7天)、腹部疼痛/绞痛(例如，每天，持续7天)、总体健康状况(例如，每天，持续7天)、并发症(例如像关节炎或关节痛、虹膜炎或葡萄膜炎、结节性红斑、坏疽性脓皮病或口疮性溃疡、肛裂、瘘或脓肿、其他瘘)的数量、在前一周期间高于37.8℃的发热、对于腹泻服用洛哌丁胺、地芬诺酯或阿片剂、腹部肿块、在男性中小于0.47且在女性中小于0.42的血细胞比容、高于或低于标准重量的偏差百分比。
在一些实施方案中，分析CDAI分数包括分析绝对CDAI分数。在一些实施方案中，分析CDAI分数包括分析CDAI分数从基线的变化(例如，CDAI分数提高或降低)。
在一些实施方案中，基线CDAI是在或约在第一治疗期开始时(例如在第0周期间的时间点)的CDAI。
在一些实施方案中，在第一、第二和/或第三治疗期期间的一个或多个时间点分析CDAI分数。在一些实施方案中，在第一治疗期开始时(例如，在第一治疗期的第0周期间的时间点)和第一治疗期结束时(例如，在第一治疗期的第4周、第8周或第12周期间的时间点)分析CDAI。在一些实施方案中，在第二治疗期开始时(例如，在第二治疗期的第0周期间的时间点)和在第二治疗期结束时(例如，在第二治疗期的第4周、第8周、第12周、第16周、第20周、第24周、第28周、第32周、第36周、第40周、第44周、第48周或第52周期间的时间点)分析CDAI。
在一些实施方案中，在第三治疗期开始时(例如，在第三治疗期的第0周期间的时间点)和在第三治疗期结束时(例如，在第三治疗期的第24周、第52周、第104周、第156周或第208周期间的时间点)分析CDAI。
在一些实施方案中，分析CDAI包括分析反应部分丧失的时间。
在一些实施方案中，如果CDAI从基线降低≥100分，则患有IBD的患者显示对SMAD7AON的临床反应。在一些实施方案中，如果绝对CDAI分数<180并且CDAI分数从基线降低≥70分，则患有IBD的患者显示临床改善。
在一些实施方案中，如果CDAI<150，则患有IBD的患者经历缓解。
在一些实施方案中，分析临床活动性参数包括分析患者报告结果(PRO)。PRO分析涉及患者量化其自身症状，这可适用于评估IBD严重程度。CD的两项患者报告结果(PRO-2)考虑两种CDAI变量，例如液状便或软便频率和腹部疼痛。用于确定PRO-2分数的方法是本领域中熟知的。例如，可基于患者问卷或日记中提供的信息来计算总PRO-2分数。液状便或软便频率和腹部疼痛的每日分数可在7天内求平均值并加权，例如使用也在CDAI确定期间应用的乘法因子。在一些实施方案中，8、14和34分的PRO-2值可对应于150、220和450分的CDAI分数，并且从基线2、5和8分的PRO-2分数变化可对应于50、70和100分的CDAI分数。
在一些实施方案中，分析临床活动性参数包括分析两项患者报告结果(PRO-2)分数。
在一些实施方案中，分析PRO-2分数包括分析绝对PRO-2分数。在一些实施方案中，分析PRO-2分数包括分析PRO-2分数从基线的变化(例如，PRO-2分数提高或降低)。
在一些实施方案中，基线PRO-2分数是在或约在第一治疗期开始时(例如在第0周期间的时间点)的PRO-2分数。
在一些实施方案中，在第一、第二和/或第三治疗期期间的一个或多个时间点分析PRO-2分数。在一些实施方案中，在第一治疗期的第2周、第4周、第8周或第12周期间的时间点分析PRO-2。在一些实施方案中，在第二治疗期的第4周、第8周、第12周、第16周、第20周、第24周、第28周、第32周、第36周、第40周、第44周、第48周或第52周期间的时间点分析PRO-2。
在一些实施方案中，在第三治疗期的第24周、第52周、第104周、第156周或第208周期间的时间点分析PRO-2。
在一些实施方案中，分析PRO-2包括分析平均每日液状便、平均每日软便或平均每日腹部疼痛分数。
在一些实施方案中，分析PRO-2包括在第一、第二和/或第三治疗期期间间的时间点分析平均每日液状便或软便频率。在一些实施方案中，分析PRO-2包括在第一治疗期的第2周、第4周、第8周或第12周期间，在第二治疗期的第4周、第8周、第12周、第16周、第20周或第24周期间，或在第三治疗期的第24周、第52周、第104周、第156周或第208周期间的时间点分析平均每日液状便或软便频率。
在一些实施方案中，分析PRO-2包括在第一、第二和/或第三治疗期期间的时间点分析平均每日腹部疼痛分数。在一些实施方案中，分析PRO-2包括在第一治疗期的第2周、第4周、第8周或第12周期间，在第二治疗期的第4周、第8周、第12周、第16周、第20周或第24周期间，或在第三治疗期的第24周、第52周、第104周、第156周或第208周期间的时间点分析平均每日腹部疼痛分数。
在一些实施方案中，患有IBD的患者在第一治疗期的第2周、第4周、第8周或第12周期间，在第二治疗期的第4周、第8周、第12周、第16周、第20周、第24周、第28周、第32周、第36周、第40周、第44周、第48周或第52周期间，或在第三治疗期的第24周、第52周、第104周、第156周或第208周期间的时间点实现平均每日液状便或软便频率≤6、≤5、≤4、≤3、≤2或≤1。
在一些实施方案中，患有IBD的患者在第一治疗期的第2周、第4周、第8周或第12周期间，在第二治疗期的第4周、第8周、第12周、第16周、第20周、第24周、第28周、第32周、第36周、第40周、第44周、第48周或第52周期间，或在第三治疗期的第24周、第52周、第104周、第156周或第208周期间的时间点实现平均每日腹部疼痛分数≤3、≤2或≤1。
在一些实施方案中，患有IBD的患者在第一治疗期的第2周、第4周、第8周或第12周期间，在第二治疗期的第4周、第8周、第12周、第16周、第20周、第24周、第28周、第32周、第36周、第40周、第44周、第48周或第52周期间，或在第三治疗期的第24周、第52周、第104周、第156周或第208周期间的时间点实现平均每日液状便或软便频率≤4、≤3.5、≤3.0、≤2.5或≤2.0且腹部疼痛分数≤2.0、≤1.5或≤1.0。
在一些实施方案中，患有IBD的患者在给药方案的第4周、第12周或第52周实现平均每日液状便或软便频率≤3且腹部疼痛分数≤1。
在一些实施方案中，患有IBD的患者在给药方案的第4周、第12周或第52周实现平均每日液状便或软便频率≤1.5且腹部疼痛分数≤1。
在一些实施方案中，如果PRO-2分数从基线降低≥8分，则患有IBD的患者显示对SMAD7 AON的反应。
在一些实施方案中，如果PRO-2分数≤8，则患有IBD的患者经历缓解。
在一些实施方案中，患有IBD的患者在无先前或并行皮质类固醇治疗的情况下经历缓解(例如，SES-CD≤2，CDAI<150，PRO-2≤8，腹部疼痛分数≤1和/或平均每日液状便或软便频率分数≤1.5；TMS≤2.0，MMS≤2.0，PMS≤2.0或ES＝0)。
CDAI和PRO-2分数的分析可有助于使患者在日记中具有IBD记录信息，如每天液状便或软便的次数、腹部疼痛/绞痛、总体健康状况、在前一周期间高于37.8℃的发热、对于腹泻例如地芬诺酯/阿托品、洛哌丁胺或阿片剂的施用。
在一些实施方案中，QOL和HEA问卷包括医疗结局研究量表36项健康调查，第2版(SF-36v2)。SF-36v2是通常用于临床试验和保健服务研究的一种自我施用的36项总体健康状况工具。SF-36v2通常包括评估8个健康领域的8个多项目量表，如1)由于健康问题所致的身体活动的限制；2)由于身体或情绪问题所致的社会活动的限制；3)由于身体健康问题所致的日常角色活动非人限制；4)身体疼痛；5)总体心理健康(心理困扰和健康)；6)由于情绪问题所致的日常角色活动的限制；7)活力(能量和疲劳)；以及8)一般健康观念。由SF-36测量的概念对任何年龄、疾病或治疗组不是特定的，从而允许比较不同疾病的相对负担和不同治疗的相对益处。
在一些实施方案中，QOL和HEA问卷包括炎性肠病问卷(IBDQ)。IBDQ是反映在两周时期内CD患者的生活质量的快速变化的反应性工具。IBDQ已经发展成为测量CD患者的疾病特异性生活质量的标准。IBDQ是关于生活质量的4个维度的自我施用的32项问卷(Hlavaty，2006)，包括肠功能维度(BD)、情绪状态维度(ED)、症状维度(SysD)和社会功能维度(SocD)。对于每个项目每个维度通常计分达7分。总IBDQ分数在32至224分的范围内，分数越高表明生活质量越好。
在一些实施方案中，QOL和HEA问卷包括克罗恩氏病的工作效率和活动损伤问卷(WPAI-CD)。WPAI-CD评估CD在过去7天期间对患者的工作和活动的影响。WPAI-CD包括捕获信息的6个问题，如就业状况、由于CD而错过的工作小时数、由于其他原因而错过小时数、实际工作的小时数、CD在工作时影响生产力的程度(从0(无影响)至10(最大损伤))、CD影响其他(非工作)常规活动的程度(0-10)。WPAI-CD问题用于创建4个维度，其中分数以损伤百分比表示；较高的分数表明更大的损伤和生产力降低：缺勤(雇佣受试者中错过的工作时间)、出勤(在工作时生产力下降)、总体工作损伤(缺勤加出勤)、活动损伤(日常活动的生产力降低)。最低限度重要的差异(MID)，即被认为具有临床意义的WPAI-CD分数的变化是大约7％。
在一些实施方案中，QOL和HEA问卷包括欧洲生活质量5维度问卷(EQ-5D)。EQ-5D(The EuroQol Group，1990)是用于测量一般健康状况的经过验证的6项自我施用的工具。EQ-5D通常具有两个组成部分：1)EQ-5D描述系统(5项；EQ-5D指数分数)和2)EQ视觉模拟量表(EQ-5D VAS)。EQ-5D指数分数包括健康(活动性、自我护理、日常活动、疼痛/不适以及焦虑/抑郁)的五个维度。每个维度均可具有反映“无问题”、“一些问题”和“极度问题”的三个水平。独特的EQ-5D健康状况通过组合来自五个维度中的每一个的一个水平来定义。健康状况按0.0(死亡)至1.0(非常健康)的尺度。因为最差可能的健康状况可被调查对象判断为比死亡更差，所以负值是可能的。已经通过一系列研究建立了许多国家的偏好值。EQ-5D VAS是垂直刻度，其中标记为“最佳可想象的健康”和“最差可想象的健康”的终点分别锚定在100和0。要求调查对象指示他们如何评价他们自己的“今日健康状况”，通过在EQ-5D VAS上绘制最能代表他们自己在那一天的身体健康的从锚定框至所述点的一条线。EQ-5D已经展示良好的再现性(EQ VAS分数的组内相关[ICC]＝0.77，EQ-5D指数分数的ICC＝0.89)以及已知组有效性的证据。
在一些实施方案中，QOL和HEA问卷包括哈维-布拉德肖指数(HBI)。出于数据收集目的，HBI在1980年被设计为CDAI的更简单版本。它仅由临床参数组成，前三项由受试者针对前一天评分，并且剩余2项由调查员或代表在定期访视时评分。HBI比CDAI使用要简单得多，并且不需要生化测试。HBI分数在0至>18的范围内，上限范围可基于每天液状便或软便的次数而变化，且然后根据疾病的严重程度进行排序。缓解由<5的分数定义；轻度活动性疾病由>5且<7的分数定义；中度活动性疾病由>8且<16的分数定义；严重疾病由>16的分数定义。HBI由8个变量组成：总体健康评级(来自昨日)、腹部疼痛评级(来自昨日)、液状便或软便的总次数(来自昨日)、腹部肿块存在(访视当天)、并发症(在访视当天检查任何适用的，例如无、关节炎、葡萄膜炎、结节性红斑、口疮性溃疡、坏疽性脓皮病、肛裂、新瘘和脓肿)。
在一些实施方案中，QOL和HEA问卷包括医疗资源利用(HRU)评估。在此研究中将评价HRU评估以评估CD和健康相关结果(住院、急诊部门或紧急护理诊所访视和医师访视)的影响。
在一些实施方案中，医师的整体评估(PGA)作为Mayo评分的一部分进行。PGA承认3个标准：受试者的腹部不适的每天回忆、一般意义的健康感和其他观察结果，如身体检查结果和受试者的表现状态。
在一些实施方案中，如果受试者具有广泛结肠炎，则进行结肠镜检查；或者如果受试者仅具有左侧结肠炎，则进行柔性直肠乙状结肠镜检查。结肠镜检查和/或柔性直肠乙状结肠镜检查在约第1周、约第2周、约第4周、约第8周、约第12周、约第24周、约第32周、约第40周、约第52周、约第2年、约第4年进行。
在一些实施方案中，评估总Mayo评分(TMS)。TMS是用于测量UC的疾病活动的工具。TMS通常在0至12分的范围内。它由4个分项分数组成，所述分项分数各自从0至3分级，其中更高分数表示更严重的疾病：大便频率分项分数(SFS)、直肠出血分项分数(RBS)、内窥镜检查分项分数、医师整体评估。临床反应被定义为TMS从基线降低至少3分和TMS降低至少30％，RBS伴随降低至少1分或绝对RBS为0或1。临床缓解通常被定义为TMS≤2，无个别分项分数>1。在一些实施方案中，临床缓解可在无大便频率正常化的情况下发生，并且包括1的大便频率分项分数。内窥镜反应被定义为内窥镜检查分项分数从基线降低1分或更多。内窥镜缓解被定义为0的内窥镜检查分项分数。在一些实施方案中，内窥镜缓解包括0或1的内窥镜检查分项分数，其中分项分数1不包括脆性。在一些实施方案中，脆性的任何适应症指示至少2的内窥镜检查分项分数。TMS评估在约第4周、约第8周、约第12周、约第24周、约第32周、约第40周、约第52周、约第2年、约第4年进行。
在一些实施方案中，评估部分Mayo评分(PMS)。PMS是RBS、SFS和PGA之和，并且在0至9分的范围内。临床反应被定义为PMS从基线降低至少2分和至少25％，伴随RBS降低至少1分或绝对RBS int或绝对RBS为0或1。临床缓解被定义为TMS≤2，无个别分项分数>1。在一些实施方案中，临床缓解包括RBS＝0。PMS评估在约第4周、约第8周、约第12周、约第24周、约第32周、约第40周、约第52周、约第2年、约第4年进行。
在一些实施方案中，评估了修改的Mayo评分(MMS)。MMS将基于总Mayo评分的大便频率、直肠出血和内窥镜检查分项分数，并且将排除PGA分析分数，因为这是一种主观性质的整体测量。修改的Mayo分数在0至9分的范围内。临床反应被定义为MMS从基线降低至少2分和至少25％，其中RBS伴随降低至少1分或绝对RBS为0或1。基于MMS，临床缓解被定义为≤2的MMS，无个别分项分数>1。MMS评估在约第4周、约第8周、约第12周、约第24周、约第32周、约第40周、约第52周、约第2年、约第4年进行。
直肠出血分项分数(RBS)是Mayo评分系统(MSS)的四个量度之一。RBS通常在0至3的范围内，0代表没有观察到血，1代表血丝与大便少于一半的时间，2代表大多数时间明显血液与大便，3代表仅血液通过。每日RBS代表当天最严重的出血。在一些实施方案中，临床缓解包括RBS＝0。
在一些实施方案中，安全性或耐受性参数包括不良事件、身体检查、生命体征、体重、心电图(EKG)、临床实验室安全性评价、大便培养或妊娠试验。
在一些实施方案中，分析安全性或耐受性参数包括评估不良事件的类型、频率或严重程度，不良事件与SMAD7 AON的施用的关系，由于不良事件所致的中止SMAD7 AON施用，或生命体征、ECG或实验室检查结果的临床显著变化。
在一些实施方案中，临床实验室安全性评价包括血液学测试、凝血测试、血清化学测试和/或尿分析。在一些实施方案中，血液学测试包括红细胞(RBC)计数、血红蛋白水平、血细胞比容、平均红细胞血红蛋白(MCH)、平均红细胞血红蛋白浓度(MCHC)、平均红细胞体积(MCV)、分类白血细胞(WBC)计数、绝对WBC计数或血小板计数。在一些实施方案中，凝血测试包括分析凝血酶原时间(PT)或活化的部分促凝血酶原激酶时间(APTT)。在一些实施方案中，血清化学测试包括分析总蛋白质、白蛋白、钙、磷、葡萄糖、总胆固醇、甘油三酯、尿酸、总胆红素、碱性磷酸酶、天冬氨酸转氨酶(AST)/血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶(SGOT)、丙氨酸转氨酶(ALT)/血清谷氨酸-丙酮酸转氨酶(SGPT)、钠、钾、氯化物、二氧化碳、血尿素氮(BUN)、肌酸酐、乳酸脱氢酶(LDH)、镁或补体活化(如Bb、C3a和C5a)。
在一些实施方案中，大便培养包括艰难梭状芽胞杆菌(C.difficile)毒素的测试。
在一些实施方案中，尿分析包括试纸条尿分析或显微镜尿分析。在一些实施方案中，试纸条尿分析包括分析比重、pH、葡萄糖、酮、总蛋白质、胆红素、白细胞酯酶、亚硝酸盐或尿胆素原。在一些实施方案中，显微镜尿分析包括分析上皮细胞、RBC或WBC。
在一些实施方案中，分析肠炎症或组织损伤的生物标志物包括分析SMAD7、SMAD3磷酸化、HLA-DR、CD4、CD8、CRP(例如，测量为hsCRP)、FCP、TNFα、IL8、IFN-γ、IL-12、IL17A或IL6。生物标志物分析可包括对绝对生物标志物水平的分析或对生物标志物水平的变化的分析(例如，从基线或从来自患者病史的另一参考值降低或增加)。可将患有IBD的患者中的生物标志物水平与健康对照组中的相应生物标志物水平进行比较，或者可在患有IBD的患者中随时间推移追踪生物标志物水平的变化。可在初始筛选期、第一治疗期、第二治疗期、第三治疗期或随访期或其组合期间的任一个或多个时间点来分析生物标志物。在一些实施方案中，在从患有IBD的患者获得的血液样品中分析CRP。在一些实施方案中，在从患有IBD的患者获得的粪便样品中分析FCP。
在一些实施方案中，分析肠炎症或组织损伤的生物标志物包括分析FCP、CRP、CD4、CD8、HLA-DR、SMAD3磷酸化、SMAD7mRNA或蛋白质水平、TNF-α、IL-8、IFN-γ、IL-12、IL-17、IL-6、Reg-3α、IL-10、IL-25、CCL20、IL-17A、Foxp3、CCR9、IL-5、IL-13、IL4和TGF-β1。
用于分析患者样品中的生物标志物的方法是本领域中已知的，并且包括例如ELISA、蛋白质印迹、RT-PCR、HPLC、LC-MS、荧光显微术、免疫细胞化学等。
在一些实施方案中，例如来自患有IBD的患者的血液、血清或血浆样品中的CRP水平(例如，测量为hsCRP)指示患有IBD的患者是否对SMAD7 AON有反应。
在一些实施方案中，将从血清血液样品和肠黏膜活检中分析其他生物标志物(例如IL-10、CCL20、TNF-α)。在一些实施方案中，将从粪便样品中评估肠微生物组和FCP。在一些实施方案中，将在指定的时间点收集全血样品以分离PBMC用于评价免疫生物标志物(例如IL-17 A)的表达。
在一些实施方案中，分析肠炎症或组织损伤的生物标志物包括在第一治疗期的第4周、第8周或第12周期间，在第二治疗期的第0周、第4周、第8周、第12周、第16周、第20周或第24周期间，在第三治疗期的第24周、第52周、第104周、第156周或第208周期间，或在观察期的第20周或第52周期间的时间点分析CRP从基线的变化。
在一些实施方案中，分析肠黏膜活检中生物标志物的表达包括分析生物标志物，如分化簇4(CD4)、分化簇8(CD8)、I类或II类主要组织相容性复合物(MHC)(例如，HLA-DR)、SMAD3(例如，SMAD3磷酸化)或SMAD7(例如，SMAD7mRNA水平或蛋白质水平)。
7.2.1临床反应
IBD患者对本文提供的治疗方法和/或施用方案的临床反应可例如在从第一治疗期过渡至第二治疗期期间、在从第二治疗期过渡至第三治疗期期间或者在从第二或第三治疗期退出后告知对所述治疗方法和/或施用方案的调整。参见例如，章节7.1.1.3、章节7.1.1.6、章节7.6和章节7.7。例如，对于抗SMAD7疗法有反应的IBD患者的施用方案可通过例如缩短第一和/或第二治疗期的长度、通过允许IBD患者从第一治疗期过渡至第二治疗期或从第二治疗期过渡至第三治疗期、通过降低抗SMAD7疗法的剂量或通过结束抗SMAD7疗法来进行调整。可例如通过增加抗SMAD7疗法的剂量来调整对于抗SMAD7疗法无反应的IBD患者的施用方案。
在一些实施方案中，如果患有IBD的患者显示SES-CD从基线降低≥50％(例如，在第一治疗期的第0周期间的时间点)、CDAI分数从基线降低≥100分、PRO-2分数从基线降低≥8分、平均每日液状便或软便频率从基线降低≥3.0分或≥1.5分和/或腹部疼痛分数从基线降低≥1分、TMS分数从基线降低≥30％且≥3分、ES从基线降低≥1；PMS分数从基线降低≥25％且≥2分；MMS分数从基线降低≥25％且≥2分(例如，在第一、第二和/或第三治疗期期间的时间点)，则患有IBD的患者显示临床反应。
在一些实施方案中，如果患有IBD的患者显示绝对CDAI分数<180并且CDAI分数从基线降低≥70分(例如，在第一治疗期的第0周期间的时间点)，则患有IBD的患者显示临床改善。
在一些实施方案中，如果患有IBD的患者显示TMS分数从基线降低≥30％且≥3分(例如，在第一治疗期的第0周期间的时间点)，连同RBS分数降低≥1或绝对RBS≤1；内窥镜检查分项分数从基线降低≥1；PMS分数从基线降低≥25％且≥2分，连同RBS分数降低≥1或绝对RBS≤1；MMS分数从基线降低≥25％且≥2，连同RBS分数降低≥1或绝对RBS≤1，则患有IBD的患者显示临床反应。
在一些实施方案中，如果在第一治疗期之前或期间、在第二治疗期期间和/或在第三治疗期期间的时间点从患有IBD的患者获得的样品中肠炎症的一种或多种生物标志物如炎性细胞因子(例如TNFα、IFN-γ、IL6、IL8或IL12，或另一种生物标志物例如像SMAD7、SMAD3磷酸化、FCP、CRP、CD4、CD8或HLA-DR)的水平从基线降低至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％，则患有IBD的患者显示临床反应。
在一些实施方案中，如果在第一治疗期之前或期间、在第二治疗期期间和/或在第三治疗期期间的时间点从患有IBD的患者获得的样品中肠炎症的一种或多种生物标志物如抗炎细胞因子(例如IL10)的水平从基线降低至少2倍、至少3倍、至少5倍、至少10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少50倍、至少100倍、至少250倍、至少500倍或至少1,000倍，则患有IBD的患者显示临床反应。
在一些实施方案中，如果在第一治疗期和/或第二治疗期期间的时间点从患有IBD的患者获得的样品中肠炎症的一种或多种生物标志物(例如，SMAD3磷酸化)的水平从基线增加至少2倍、至少3倍、至少5倍、至少10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少50倍、至少75倍或至少100倍，则患有IBD的患者显示临床反应。
在一些实施方案中，如果从患有IBD的患者获得的样品中SMAD3磷酸化从基线(例如，在第一治疗期的第0周期间的时间点)增加至少2倍、至少3倍、至少5倍、至少10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少50倍、至少100倍、至少250倍、至少500倍或至少1,000倍，则患有IBD的患者显示临床反应。
在一些实施方案中，如果与在第一治疗期开始时从患有IBD的患者获得的样品相比，在第一治疗期结束时从所述患者获得的样品中SMAD7mRNA水平和/或SMAD7蛋白质水平降低至少2倍、至少3倍、至少5倍、至少10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少50倍、至少100倍、至少250倍、至少500倍或至少1,000倍，则所述患者显示临床反应。
在一些实施方案中，如果来自患有IBD的患者的血液、血清或血浆样品中的CRP水平(例如，以hsCRP测量)是<3.0mg/L、<2.5mg/L、<2.0mg/L、<1.5mg/L、<1.0mg/L或<0.5mg/L，则所述IBD患者显示临床反应。
在一些实施方案中，如果来自患有IBD的患者的血液、血清或血浆样品中的TNFα水平是<30pg/ml、<25pg/ml、<20pg/ml或<15pg/ml，则所述IBD患者显示临床反应。
在一些实施方案中，如果来自患有IBD的患者的血液、血清或血浆样品中的IL6水平是<600pg/ml、<500pg/ml、<400pg/ml或<300pg/ml，则所述IBD患者显示临床反应。
在一些实施方案中，如果来自患有IBD的患者的血液、血清或血浆样品中的IL8水平是<30pg/ml、<25pg/ml、<20pg/ml或<15pg/ml，则所述IBD患者显示临床反应。
在一些实施方案中，如果来自患有IBD的患者的血液、血清或血浆样品中的IL12水平是<100pg/ml、<75pg/ml、<50pg/ml或<25pg/ml，则所述IBD患者显示临床反应。
在一些实施方案中，如果来自患有IBD的患者的血液、血清或血浆样品中的IL17A水平是<100pg/ml、<75pg/ml、<50pg/ml或<25pg/ml，则所述IBD患者显示临床反应。
在一些实施方案中，如果来自患有IBD的患者的粪便样品中的FCP水平是≤25μg/g大便、≤50μg/g大便、≤75μg/g大便、≤100μg/g大便、≤150μg/g大便或≤200μg/g大便，则所述IBD患者显示临床反应。
7.2.2临床缓解
在一些实施方案中，如果例如在第一、第二和/或第三治疗期期间的时间点，患有IBD的患者显示SES-CD分数≤2、CDAI分数<150、PRO-2分数<8、腹部疼痛分数≤1和/或平均每日液状便或软便频率分数≤1.5；TMS分数≤2；ES＝0；PMS分数≤2；MMS分数≤2或黏膜愈合(如例如通过不存在肠黏膜溃疡所指示)，则所述患者显示缓解。
在一些实施方案中，如果例如在第一、第二和/或第三治疗期期间的时间点，患有IBD的患者显示TMS分数≤2分，无个别分项分数>1；内窥镜检查分项分数＝0；PMS分数≤2分，无个别分项分数>1；MMS分数≤2分，无个别分项分数>1，则所述患者显示缓解。
在一些实施方案中，如果来自患有IBD的患者的样品中肠炎症的一种或多种生物标志物(例如TNFα、IFN-γ、IL6、IL8或IL12，或另一种生物标志物，例如像FCP、CRP、SMAD3磷酸化、IL-17A、CD4、CD8或HLA-DR)的水平与健康对照组(例如，通过病史、年龄、性别、种族或其他因素相匹配)中的生物标志物的平均、中值或平均水平在2σ、3σ、5σ、7σ或10σ的标准偏差(SD)范围内，则所述患者显示缓解。
7.2.3反应丧失
在一些实施方案中，如果例如在第一、第二或第三治疗期期间，CDAI分数增加≥50分并且如果CDAI分数在2个或更多个连续时间点或在患者首次显示对SMAD7 AON的反应之后≥150，则所述患者经历部分反应丧失或完全反应丧失。
7.3粪便钙卫蛋白
在本文提供的方法中，生物标志物FCP可用于监测抗SMAD7治疗的活性，如章节7.2中所述(例如，以分析患者是否显示对SMAD7 AON的临床反应，或者患者是否经历缓解)。在一些实施方案中，IBD患者样品中的FCP水平可告知关于IBD患者是否从第一治疗阶段过渡至第二治疗阶段的决定(例如，如果所述患者显示对SMAD7 AON的临床反应或所述患者显示缓解)，例如，如章节7.1中所述。
在本文提供的其他方法中，FCP可用作患者选择的生物标志物。
另一方面，本文提供一种用于治疗或管理患有IBD的患者的IBD的方法。在一个实施方案中，所述方法包括以下步骤：(a)向所述患者施用初始剂量的SMAD7 AON；(b)分析所述患者中FCP的水平；和(c)如果所述FCP水平高于FCP的正常水平，则向所述患者施用大于或等于初始剂量的后续剂量。或者，如果在步骤(c)中，所述FCP水平低于FCP的正常水平(如在步骤(b)中测定的)，则步骤(c)包括向患者施用等于或小于初始剂量的后续剂量。
另一方面，本文提供一种用于治疗或管理患有炎性肠病(IBD)的患者的IBD的方法，其中所述方法包括(a)建立所述患者的FCP的对照水平；(b)向所述患者施用初始剂量的SMAD7反义寡核苷酸；c)分析所述患者中的FCP的水平；和(d)如果FCP的水平低于对照水平，则向所述患者施用与初始剂量相同或小于初始剂量的后续剂量，或者如果FCP的水平与对照水平相比不变或增加，则向所述患者施用与初始剂量相同或大于初始剂量的后续剂量或终止治疗。
在一些实施方案中，IBD患者的对照水平是在慢性疾病期期间(例如，当患者处于缓解期时)在施用第一抗SMAD7治疗之前从所述IBD患者获得的样品中的FCP水平。在一些实施方案中，IBD患者的对照水平是在急性疾病期间(例如，CD患者：CDAI>150；CDAI≥250且≤450；UC患者：MMS≥4且≤9，且ES≥2)在施用第一抗SMAD7治疗之前从所述IBD患者获得的样品中的FCP水平。在一些实施方案中，IBD患者的对照水平是在向患者施用抗SMAD7治疗时的时期期间或在治疗期开始时(例如，在第0周期间，基线水平)从所述IBD患者获得的样品中的FCP水平。在一些实施方案中，IBD患者的对照水平是在抗SMAD7治疗期期间的较早时间点从所述IBD患者获得的样品中的FCP水平。
另一方面，本文提供一种关于施用初始剂量的SMAD7 AON治疗或管理患有IBD的患者的IBD的方法。在一个实施方案中，本文提供一种用于治疗或管理患有IBD的患者的IBD的方法，其中所述方法包括以下步骤：(a)分析所述患者中FCP的水平；和(b)如果所述FCP水平高于FCP的正常水平，则向所述患者施用初始剂量的SMAD7 AON。另外，所述方法还可包括以下步骤：(c)在所述施用步骤，即步骤(b)之后分析所述患者中FCP的水平；和(d)如果所述FCP水平高于FCP的正常水平，则向所述患者施用大于或等于初始剂量的后续剂量。或者，如果在步骤(d)中，所述FCP水平低于FCP的正常水平(如在步骤(c)中测定的)，则步骤(d)包括向患者施用等于或小于初始剂量的后续剂量。在一些情况下，如果在步骤(d)中施用的后续剂量等于或大于最大耐受剂量(MTD)，则所述方法包括终止治疗的步骤。
在本文提供的用于治疗IBD的方法中的施用方案期间，可在任何时间点分析FCP的水平。例如，可在施用抗SMAD7疗法之前或之后(例如，至少1天、至少3天、至少5天、至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少4个月或至少6个月)或与施用抗SMAD7疗法同时分析FCP水平。
可在施用步骤(b)之后的不同时间点分析FCP的水平。例如，在一些实施方案中，在施用步骤(b)之后，在所述施用步骤之后至少1天、至少3天、至少5天、至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少4个月或至少6个月分析FCP的水平。在一些实施方案中，在所述施用步骤之后立即分析FCP的水平。在其他实施方案中，在所述施用步骤之后约7天、约10天、约15天、约20天、约25天或约28天分析FCP的水平。
FCP的正常水平可基于数值参考值或相对于健康对照组中的FCP水平来确定。例如，在一些实施方案中，FCP的正常水平是约≤20μg/g(粪便)、约≤40μg/g、约≤60μg/g、约≤80μg/g、约≤100μg/g、约≤120μg/g、约≤140μg/g、约≤160μg/g、约≤180μg/g、约≤200μg/g、约≤220μg/g或约≤240μg/g。在一些实施方案中，在2-9岁的健康对照中，FCP的正常水平是介于约100μg/g与约200μg/g之间、介于约110μg/g与约190μg/g之间、介于约120μg/g与约180μg/g之间、介于约130μg/g与约170μg/g之间或介于约140μg/g与约160μg/g之间。在一些实施方案中，在10-59岁的健康对照中，FCP的正常水平是约166μg/g。在一些实施方案中，在10-59岁的健康对照中，FCP的正常水平是介于约10μg/g与约100μg/g之间、介于约20μg/g与约90μg/g之间、介于约30μg/g与约80μg/g之间、介于约40μg/g与约70μg/g之间或介于约50μg/g与约60μg/g之间。在一些实施方案中，在10-59岁的健康对照中，FCP的正常水平是约51μg/g。在一些实施方案中，在≥60岁的健康对照中，FCP的正常水平是介于约60μg/g与约160μg/g之间、介于约70μg/g与约150μg/g之间、介于约80μg/g与约140μg/g之间、介于约90μg/g与约130μg/g之间或介于约100μg/g与约120μg/g之间。在一些实施方案中，在≥60岁的健康对照中，FCP的正常水平是约112μg/g。
在本发明的其他实施方案中，FCP的正常水平被定义为健康对照组中FCP的中值水平。可基于与患者的同一组标准匹配的遗传背景、习惯和身体素质相关的各种标准来定义健康对照组。例如，在一些实施方案中，健康对照组和患有IBD的患者是关于年龄、性别、种族来源、吸烟习惯、饮食习惯、体重指数(BMI)和/或运动习惯相匹配的。
在本发明的各种实施方案中，施用至患有IBD的患者的SMAD7 AON的初始剂量可变化。例如，在一些实施方案中，施用至患有IBD的患者的SMAD7 AON的初始剂量是小于500mg/天、小于400mg/天、小于300mg/天、小于200mg/天、小于100mg/天、小于90mg/天、小于80mg/天、小于70mg/天、小于60mg/天、小于50mg/天、小于40mg/天、小于30mg/天、小于20mg/天或小于10mg/天。或者，在其他实施方案中，初始剂量是至少1mg/天、至少5mg/天、至少10mg/天、至少20mg/天、至少30mg/天、至少40mg/天、至少50mg/天、至少60mg/天、至少70mg/天、至少80mg/天、至少90mg/天、至少100mg/天、至少200mg/天、至少300mg/天、至少400mg/天或至少500mg/天。在其他实施方案中，初始剂量是约5mg/天、约10mg/天、约20mg/天、约30mg/天、约40mg/天、约50mg/天、约60mg/天、约70mg/天、约80mg/天、约90mg/天、约100mg/天、约200mg/天、约300mg/天、约400mg/天或约500mg/天。在一些实施方案中，初始剂量是5mg/天、10mg/天、20mg/天、30mg/天、40mg/天、50mg/天、60mg/天、70mg/天、80mg/天、90mg/天、100mg/天、110mg/天、120mg/天、130mg/天、140mg/天、150mg/天、160mg/天、170mg/天、180mg/天、190mg/天或200mg/天。
在本节提供的用于治疗或管理炎性肠病(IBD)的方法的一些实施方案中，在步骤(b)或(c)中分析患者中FCP的水平后，如果所述FCP水平高于FCP的正常水平，则所述方法可包括向所述患者施用大于初始剂量的后续剂量的步骤。在一些实施方案中，在步骤(b)或(c)中分析患者中FCP的水平后，如果所述FCP水平低于FCP的正常水平，则所述方法可包括向所述患者施用小于初始剂量的后续剂量的步骤。
另一方面，本文提供一种基于患有IBD的患者中的FCP水平，相对于SMAD7 AON的初始剂量来确定SMAD7 AON的后续剂量的水平的方法。例如，在本文所述的本发明的实施方案中，如果在初始施用步骤(a)或(b)后患有IBD的患者的FCP水平高于正常水平，则在步骤(c)或(d)中施用的后续剂量比初始剂量大至少约5mg/天、至少约10mg/天、至少约20mg/天、至少约30mg/天、至少约40mg/天、至少约50mg/天、至少约60mg/天、至少约70mg/天、至少约80mg/天、至少约90mg/天、至少约100mg/天、至少约110mg/天、至少约120mg/天、至少约130mg/天、至少约140mg/天、至少约150mg/天或至少约160mg/天、至少约170mg/天、至少约180mg/天、至少约190mg/天或至少约200mg/天。或者，在一些实施方案中，如果在初始施用步骤(a)或(b)后患有IBD的患者的FCP水平低于正常水平，则在步骤(c)或(d)中施用的后续剂量比初始剂量小至少约5mg/天、至少约10mg/天、至少约20mg/天、至少约30mg/天、至少约40mg/天、至少约50mg/天、至少约60mg/天、至少约70mg/天、至少约80mg/天、至少约90mg/天或至少约100mg/天。此外，在一些实施方案中，在初始施用步骤(a)或(b)中施用的初始剂量是介于约10mg/天与100mg/天、约5mg/天与200mg/天、约10mg/天与50mg/天、约50mg/天与100mg/天以及约100mg/天与约200mg/天之间，并且在步骤(c)或(d)中施用的后续剂量是介于约30mg/天与200mg/天、约5mg/天与30mg/天、约20mg/天与50mg/天、约50mg/天与100mg/天或约100mg/天与200mg/天之间。
另一方面，本文提供一种基于在初始施用步骤之前和之后患者中FCP的相对水平的比较来调节患有IBD的患者中的SMAD7 AON治疗的方法。所述方法包括以下步骤：(a)分析所述患者中FCP的水平；和(b)如果所述FCP水平高于FCP的正常水平，则向所述患者施用初始剂量的SMAD7 AON；(c)在所述施用步骤之后分析所述患者中FCP的水平；和(d)如果在所述施用步骤之后的FCP水平低于在所述施用步骤之前的FCP水平，则向所述患者施用与初始剂量相同或小于初始剂量的后续剂量。或者，在步骤(d)中，如果与在所述施用步骤之前的FCP水平相比，在所述施用步骤(即，步骤(b))之后FCP水平不变或增加，则步骤(d)包括向所述患者施用大于初始剂量的后续剂量或终止治疗。或者，在步骤(d)中，如果患者处于临床缓解期并且与在所述施用步骤之前的FCP水平相比，在所述施用步骤(即，步骤(b))之后FCP水平不变或增加，则步骤(d)包括终止治疗。
在本章节中提供的方法的一些实施方案中，可分析与在施用步骤之前的FCP水平相比，在(SMAD7 AON的)初始施用步骤之后观察到的FCP水平的变化，例如，作为FCP水平的变化百分比以确定施用至患有IBD的患者的SMAD7 AON的后续剂量的量。例如，在一些实施方案中，如果与所述施用步骤之前的FCP水平相比，在所述施用步骤(例如，施用步骤(b))之后FCP的水平降低至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％，则所述方法包括向患者施用与初始剂量相同或小于初始剂量的后续剂量的步骤(例如，施用步骤(d))。
另一方面，本文提供一种用于基于FCP水平的比较(例如，基于在用SMAD7 AON治疗之前和之后FCP水平的变化百分比的比较)来确定患有IBD的患者在用SMAD7 AON治疗后将经历临床缓解的概率的方法。例如，在一些实施方案中，本文所述的方法还包括以下步骤：如果与施用步骤之前的FCP水平相比，在施用步骤(例如，施用步骤(b))之后的FCP水平降低至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％，则确定患有IBD的患者具有大于20％、大于30％、大于40％、大于50％、大于60％、大于70％、大于80％、大于90％或大于100％的经历IBD的临床缓解的机会持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少6周或至少8周。
如本文所述的临床缓解可通过与参考值例如克罗恩氏病活动指数(CDAI)或修改的Mayo评分(MMS)进行比较来确定。在本发明的一些实施方案中，患有IBD的患者的临床缓解由小于150的CDAI分数(CDAI<150)或MMS≤2指示。参见例如，章节7.2.2。
在本章节中提供的方法的一些实施方案中，可在给定时间点或给定时间范围内关于SMAD7 AON的施用观察临床反应或临床缓解(例如，使用在章节7.2中描述的分析，包括例如CDAI分数或MMS)。例如，在一些实施方案中，临床缓解在施用步骤(例如，施用步骤(b))后约1天、约3天、约1周、约2周、约3周、约4周、约6周、约8周或约10周观察到并且维持至少3天、至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少6周、至少8周或至少10周的时期。类似地，本发明的一些实施方案包括确定患有IBD的患者具有经历IBD的临床缓解的机会的方法，其中患有IBD的患者在抗SMAD7疗法施用步骤(例如，施用步骤(b))之前具有的CDAI介于约220与约400之间、介于约150与约200之间、介于约200与约250之间、介于约250与约300之间、介于约300与约350之间、介于约350与约400之间、介于约400与约450之间或大于约450。本发明的一些实施方案包括确定患有IBD的患者具有经历IBD的临床缓解的机会的方法，其中患有IBD的患者在抗SMAD7疗法施用步骤(例如，施用步骤(b))之前具有的MMS介于约4与约9之间、介于约2与约4之间、介于约4与约6之间、介于约6与约8之间或大于约8。
在一些实施方案中，用于治疗或管理具有高于正常水平的FCP的患者的IBD的方法包括向所述患者施用一定剂量的SMAD7 AON。此外，在一些实施方案中，用于治疗或管理在施用一定剂量的SMAD7 AON之后具有高于正常的FCP水平的患者的IBD的方法包括施用大于或等于先前剂量的另一剂量的SMAD7 AON。类似地，在治疗或管理IBD的方法的一些实施方案中，患有IBD的患者在施用一定剂量的SMAD7 AON后具有低于正常的FCP水平。在后一种情况下，所述方法将包括向患者施用小于或等于先前剂量的另一剂量的SMAD7 AON。在一些实施方案中，重复向患者施用SMAD7 AON直到患者显示临床反应或缓解，例如，基于监测在章节7.2中描述的临床参数，例如直到生物标志物例如SMAD7、SMAD3磷酸化、HLA-DR、CD4、CD8、IFN-γ、IL-12、IL17 A、IL6、IL8、CRP、TNFα、FCP的水平达到正常水平或直到患者实现小于150的CDAI分数；或基于章节7.2中描述的任何其他临床参数。
在治疗或管理具有高于正常水平的FCP的患者的IBD的方法的一些实施方案中，增加向所述患者施用的SMAD7 AON的量直到所述患者中的FCP水平降低。在此类实施方案中，可增加施用至患者的SMAD7 AON的水平，直到患者中的FCP水平降低至FCP的约正常水平或FCP的正常水平以下。
在治疗或管理IBD的方法包括监测患有IBD的患者的IBD的治疗或管理的一些实施方案中，其包括在每次SMAD7 AON施用后分析患者中的FCP水平。利用这些方法，FCP水平不存在降低表明治疗或管理无效。在此类实施方案中，可在每次施用SMAD7 AON之后分析FCP水平一次或多次，例如两次、三次、四次、约五次、约10次、约15次、约20次或约30次。此外，测量FCP水平的时间选择可相对于SMAD7 AON施用的时间而变化，以使得可在SMAD7 AON施用之后立即、之后约1小时、之后约3小时、之后约6小时、之后约12小时、之后约1天、之后约3天、之后约1周、之后约2周和/或之后约1个月分析FCP水平。
为了使用本文所述方法测定患有IBD的患者中的生物标志物或分析物(例如FCP)的水平，可从患者获得样品。因此，在本章节提供的治疗或管理IBD的方法的一些实施方案中，在从患有IBD的患者获得的样品中测定患有IBD的患者中的FCP水平。还可在本发明的方法中测定除FCP以外的分析物，例如但不限于白介素-6(IL6)、白介素-8(IL8)、白介素-12(IL12)、白介素-17A(IL17A)、干扰素γ(IFN-γ)、肿瘤坏死因子α(TNFα)、分化簇4(CD4)、分化簇8(CD8)、人白细胞抗原-DR(HLA-DR)和C-反应蛋白(CRP)。因此，在一些实施方案中，所述方法包括测定患有IBD的患者中的一种或多种另外分析物的水平或多个水平。TNFα的分析物包含由NCBI参考序列：NG_007462.1描述的TNFα基因的RNA、DNA和蛋白质产物或源自所述TNFα基因的RNA、DNA和蛋白质产物。CRP的分析物包含由NCBI参考序列：NG_013007.1描述的CRP基因的RNA、DNA和蛋白质产物或源自所述CRP基因的RNA、DNA和蛋白质产物。IL8的分析物包含由NCBI参考序列：NG_029889.1描述的TNFα基因的RNA、DNA和蛋白质产物或源自所述TNFα基因的RNA、DNA和蛋白质产物。FCP的分析物包含由Entrez基因ID No.6280描述的FCP基因的RNA、DNA和蛋白质产物或源自所述FCP基因的RNA、DNA和蛋白质产物。IL6的分析物包含由Entrez基因ID No.3569描述的IL6基因的RNA、DNA和蛋白质产物或源自所述IL6基因的RNA、DNA和蛋白质产物。IL8的分析物包含由Entrez基因ID No.3567描述的IL8基因的RNA、DNA和蛋白质产物或源自所述IL8基因的RNA、DNA和蛋白质产物。IL12的分析物包含由Entrez基因ID No.3593描述的IL12基因的RNA、DNA和蛋白质产物或源自所述IL12基因的RNA、DNA和蛋白质产物。IL17A的分析物包含由Entrez基因ID No.3605描述的IL17A基因的RNA、DNA和蛋白质产物或源自所述IL17A基因的RNA、DNA和蛋白质产物。IFNγ的分析物包含由Entrez基因ID No.3458描述的IFNγ基因的RNA、DNA和蛋白质产物或源自所述IFNγ基因的RNA、DNA和蛋白质产物。CD4的分析物包含由Entrez基因ID No.920描述的CD4基因的RNA、DNA和蛋白质产物或源自所述CD4基因的RNA、DNA和蛋白质产物。CD8的分析物包含由Entrez基因ID No.925描述的CD8基因的RNA、DNA和蛋白质产物或源自所述CD8基因的RNA、DNA和蛋白质产物。HLA-DR的分析物包含例如由Entrez基因ID No.3122、3123、3125、3126和3127描述的HLA-DR基因家族(包括例如，HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DRB3、HLA-DRB4和HLA-DRB5)的RNA、DNA和蛋白质产物或源自所述HLA-DR基因家族的RNA、DNA和蛋白质产物。Foxp3的分析物包含由Entrez基因ID No.50943描述的Foxp3基因的RNA、DNA和蛋白质产物或源自所述Foxp3基因的RNA、DNA和蛋白质产物。
从患有IBD的患者获得的含有目标分析物，例如SMAD7、磷酸-SMAD3、HLA-DR、TNFα、CRP、IFN-γ、IL6、IL8、IL12、IL17 A、CD4和/或CD8的样品可包括血液、血清或血浆样品。含有FCP的样品可包括粪便样品。粪便样品可以是湿便样品或干便样品。样品还可包括组织样品，如但不限于组织、胃肠、黏膜、黏膜下层、肠、食管、回肠、直肠或淋巴样品。可使用各种测定法来测定来自患有IBD的患者的样品中目标分析物的水平。例如，在本发明的方法中，FCP和/或另一种分析物的水平可通过免疫化学，例如通过酶联免疫吸附测定(ELISA)或通过核苷酸分析来测定。
本文提供的方法包括用于治疗和管理各种形式的IBD的方法。例如，本发明包括用于治疗和管理IBD的方法，其中IBD是克罗恩氏病(CD)或溃疡性结肠炎(UC)。本发明还提供用于治疗不同类型的患有IBD的患者的方法，包括例如但不限于为患有活动性CD的类固醇依赖性患者的IBD患者；和患有活动性CD的类固醇抗性患者的IBD患者。
应理解，在本文所述的本发明的方法中施用至患有IBD的患者的SMAD7 AON可通过各种施用途径施用。在各种实施方案中，SMAD7 AON可通过一种或多种途径施用，包括口服、局部、胃肠外，例如通过皮下注射、吸入喷雾或直肠施用。如本文所用的术语胃肠外包括皮下注射、胰岛内施用、静脉内、肌肉内、腹膜内、胸骨内注射或输注技术。在优选的实施方案中，SMAD7 AON可口服施用至患有IBD的患者。
在章节7.11中描述的SMAD7 AON可例如用于本文所述的本发明的方法中。
7.4 IL6、IL12和HLA-DR
在本文提供的方法中，生物标志物IL6、IL12或HLA-DR可用于监测抗SMAD7治疗的活性，如章节7.2中所述(例如，以分析患者是否显示对SMAD7 AON的临床反应，或者患者是否经历缓解)。在一些实施方案中，IBD患者样品中的IL6、IL12或HLA-DR水平可告知关于IBD患者是否从第一治疗阶段过渡至第二治疗阶段的决定(例如，如果所述患者显示对SMAD7AON的临床反应或所述患者显示缓解)，例如，如章节7.1中所述。
在本文提供的其他方法中，IL6、IL12或HLA-DR可用作患者选择的生物标志物。
另一方面，本文提供一种用于治疗或管理患有IBD的患者的IBD的方法。在一个实施方案中，所述方法包括以下步骤：(a)向所述患者施用初始剂量的SMAD7 AON；(b)分析所述患者中IL6、IL12或HLA-DR的水平；和(c)如果所述IL6、IL12或HLA-DR水平高于IL6、IL12或HLA-DR的正常水平，则向所述患者施用大于或等于初始剂量的后续剂量。或者，如果在步骤(c)中，所述IL6、IL12或HLA-DR水平低于IL6、IL12或HLA-DR的正常水平(如在步骤(b)中测定的)，则步骤(c)包括向患者施用等于或小于初始剂量的后续剂量。
另一方面，本文提供一种用于治疗或管理患有炎性肠病(IBD)的患者的IBD的方法，其中所述方法包括(a)建立所述患者的IL6、IL12或HLA-DR的对照水平；(b)向所述患者施用初始剂量的SMAD7反义寡核苷酸；c)分析所述患者中的IL6、IL12或HLA-DR的水平；和(d)如果IL6、IL12或HLA-DR的水平低于对照水平，则向所述患者施用与初始剂量相同或小于初始剂量的后续剂量，或者如果IL6、IL12或HLA-DR的水平与对照水平相比不变或增加，则向所述患者施用与初始剂量相同或大于初始剂量的后续剂量或终止治疗。
在一些实施方案中，IBD患者的对照水平是在慢性疾病期期间(例如，当患者处于缓解期时)在施用第一抗SMAD7治疗之前从所述IBD患者获得的样品中的IL6、IL12或HLA-DR水平。在一些实施方案中，IBD患者的对照水平是在急性疾病期期间(例如，CDAI>150；CDAI≥250且≤450；或修改的Mayo评分(MMS))在施用第一抗SMAD7治疗之前从所述IBD患者获得的样品中的IL6、IL12或HLA-DR水平。在一些实施方案中，IBD患者的对照水平是在向患者施用抗SMAD7治疗时的时期期间或在治疗期开始时(例如，在第0周期间，基线水平)从所述IBD患者获得的样品中的IL6、IL12或HLA-DR水平。在一些实施方案中，IBD患者的对照水平是在抗SMAD7治疗期期间的较早时间点从所述IBD患者获得的样品中的IL6、IL12或HLA-DR水平。
另一方面，本文提供一种关于施用初始剂量的SMAD7 AON治疗或管理患有IBD的患者的IBD的方法。在一个实施方案中，本文提供一种用于治疗或管理患有IBD的患者的IBD的方法，其中所述方法包括以下步骤：(a)分析所述患者中IL6、IL12或HLA-DR的水平；和(b)如果所述IL6、IL12或HLA-DR水平高于IL6、IL12或HLA-DR的正常水平，则向所述患者施用初始剂量的SMAD7AON。另外，所述方法还可包括以下步骤：(c)在所述施用步骤，即步骤(b)之后分析所述患者中IL6、IL12或HLA-DR的水平；和(d)如果所述IL6、IL12或HLA-DR水平高于IL6、IL12或HLA-DR的正常水平，则向所述患者施用大于或等于初始剂量的后续剂量。或者，如果在步骤(d)中，所述IL6、IL12或HLA-DR水平低于IL6、IL12或HLA-DR的正常水平(如在步骤(c)中测定的)，则步骤(d)包括向患者施用等于或小于初始剂量的后续剂量。在一些情况下，如果在步骤(d)中施用的后续剂量等于或大于最大耐受剂量(MTD)，则所述方法包括终止治疗的步骤。
在本文提供的用于治疗IBD的方法中的施用方案期间，可在任何时间点分析IL6、IL12或HLA-DR的水平。例如，可在施用抗SMAD7疗法之前或之后(例如，至少1天、至少3天、至少5天、至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少4个月或至少6个月)或与施用抗SMAD7疗法同时分析IL6、IL12或HLA-DR水平。
可在施用步骤(b)之后的不同时间点分析IL6、IL12或HLA-DR的水平。例如，在一些实施方案中，在施用步骤(b)之后，在所述施用步骤之后至少1天、至少3天、至少5天、至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少4个月或至少6个月分析IL6、IL12或HLA-DR的水平。在一些实施方案中，在所述施用步骤之后立即分析IL6、IL12或HLA-DR的水平。在其他实施方案中，在所述施用步骤之后约7天、约10天、约15天、约20天、约25天或约28天分析IL6、IL12或HLA-DR的水平。
IL6、IL12或HLA-DR的正常水平可基于数值参考值或相对于健康对照组中的IL6、IL12或HLA-DR水平来确定。例如，在一些实施方案中，来自患有IBD的患者的血液、血清或血浆样品中的IL6水平的正常水平是<600pg/ml、<500pg/ml、<400pg/ml或<300pg/ml。在一些实施方案中，来自患有IBD的患者的血液、血清或血浆样品中的IL12水平的正常水平是<100pg/ml、<75pg/ml、<50pg/ml或<25pg/ml。
在本发明的其他实施方案中，IL6、IL12或HLA-DR的正常水平被定义为健康对照组中IL6、IL12或HLA-DR的中值水平。可基于与患者的同一组标准匹配的遗传背景、习惯和身体素质相关的各种标准来定义健康对照组。例如，在一些实施方案中，健康对照组和患有IBD的患者是关于年龄、性别、种族来源、吸烟习惯、饮食习惯、体重指数(BMI)和/或运动习惯相匹配的。
在本发明的各种实施方案中，施用至患有IBD的患者的SMAD7 AON的初始剂量可变化。例如，在一些实施方案中，施用至患有IBD的患者的SMAD7 AON的初始剂量是小于500mg/天、小于400mg/天、小于300mg/天、小于200mg/天、小于100mg/天、小于90mg/天、小于80mg/天、小于70mg/天、小于60mg/天、小于50mg/天、小于40mg/天、小于30mg/天、小于20mg/天或小于10mg/天。或者，在其他实施方案中，初始剂量是至少1mg/天、至少5mg/天、至少10mg/天、至少20mg/天、至少30mg/天、至少40mg/天、至少50mg/天、至少60mg/天、至少70mg/天、至少80mg/天、至少90mg/天、至少100mg/天、至少200mg/天、至少300mg/天、至少400mg/天或至少500mg/天。在其他实施方案中，初始剂量是约5mg/天、约10mg/天、约20mg/天、约30mg/天、约40mg/天、约50mg/天、约60mg/天、约70mg/天、约80mg/天、约90mg/天、约100mg/天、约200mg/天、约300mg/天、约400mg/天或约500mg/天。在一些实施方案中，初始剂量是5mg/天、10mg/天、20mg/天、30mg/天、40mg/天、50mg/天、60mg/天、70mg/天、80mg/天、90mg/天、100mg/天、110mg/天、120mg/天、130mg/天、140mg/天、150mg/天、160mg/天、170mg/天、180mg/天、190mg/天或200mg/天。
在本节提供的用于治疗或管理炎性肠病(IBD)的方法的一些实施方案中，在步骤(b)或(c)中分析患者中IL6、IL12或HLA-DR的水平后，如果所述IL6、IL12或HLA-DR水平高于IL6、IL12或HLA-DR的正常水平，则所述方法可包括向所述患者施用大于初始剂量的后续剂量的步骤。在一些实施方案中，在步骤(b)或(c)中分析患者中IL6、IL12或HLA-DR的水平后，如果所述IL6、IL12或HLA-DR水平低于IL6、IL12或HLA-DR的正常水平，则所述方法可包括向所述患者施用小于初始剂量的后续剂量的步骤。
另一方面，本文提供一种基于患有IBD的患者中的IL6、IL12或HLA-DR水平，相对于SMAD7 AON的初始剂量来确定SMAD7 AON的后续剂量的水平的方法。例如，在本文所述的本发明的实施方案中，如果在初始施用步骤(a)或(b)后患有IBD的患者的IL6、IL12或HLA-DR水平高于正常水平，则在步骤(c)或(d)中施用的后续剂量比初始剂量大至少约5mg/天、至少约10mg/天、至少约20mg/天、至少约30mg/天、至少约40mg/天、至少约50mg/天、至少约60mg/天、至少约70mg/天、至少约80mg/天、至少约90mg/天、至少约100mg/天、至少约110mg/天、至少约120mg/天、至少约130mg/天、至少约140mg/天、至少约150mg/天或至少约160mg/天、至少约170mg/天、至少约180mg/天、至少约190mg/天或至少约200mg/天。或者，在一些实施方案中，如果在初始施用步骤(a)或(b)后患有IBD的患者的IL6、IL12或HLA-DR水平低于正常水平，则在步骤(c)或(d)中施用的后续剂量比初始剂量小至少约5mg/天、至少约10mg/天、至少约20mg/天、至少约30mg/天、至少约40mg/天、至少约50mg/天、至少约60mg/天、至少约70mg/天、至少约80mg/天、至少约90mg/天或至少约100mg/天。此外，在一些实施方案中，在初始施用步骤(a)或(b)中施用的初始剂量是介于约10mg/天与100mg/天、约5mg/天与200mg/天、约10mg/天与50mg/天、约50mg/天与100mg/天以及约100mg/天与约200mg/天之间，并且在步骤(c)或(d)中施用的后续剂量是介于约30mg/天与200mg/天、约5mg/天与30mg/天、约20mg/天与50mg/天、约50mg/天与100mg/天或约100mg/天与200mg/天之间。
另一方面，本文提供一种基于在初始施用步骤之前和之后患者中IL6、IL12或HLA-DR的相对水平的比较来调节患有IBD的患者中的SMAD7 AON治疗的方法。所述方法包括以下步骤：(a)分析所述患者中IL6、IL12或HLA-DR的水平；和(b)如果所述IL6、IL12或HLA-DR水平高于IL6、IL12或HLA-DR的正常水平，则向所述患者施用初始剂量的SMAD7 AON；(c)在所述施用步骤之后分析所述患者中IL6、IL12或HLA-DR的水平；和(d)如果在所述施用步骤之后的IL6、IL12或HLA-DR水平低于在所述施用步骤之前的IL6、IL12或HLA-DR水平，则向所述患者施用与初始剂量相同或小于初始剂量的后续剂量。或者，在步骤(d)中，如果与在所述施用步骤之前的IL6、IL12或HLA-DR水平相比，在所述施用步骤(即，步骤(b))之后IL6、IL12或HLA-DR水平不变或增加，则步骤(d)包括向所述患者施用大于初始剂量的后续剂量或终止治疗。或者，在步骤(d)中，如果患者处于临床缓解期并且与在所述施用步骤之前的IL6、IL12或HLA-DR水平相比，在所述施用步骤(即，步骤(b))之后IL6、IL12或HLA-DR水平不变或增加，则步骤(d)包括终止治疗。
在本章节中提供的方法的一些实施方案中，可分析与在施用步骤之前的IL6、IL12或HLA-DR水平相比，在(SMAD7 AON的)初始施用步骤之后观察到的IL6、IL12或HLA-DR水平的变化，例如，作为IL6、IL12或HLA-DR水平的变化百分比以确定施用至患有IBD的患者的SMAD7 AON的后续剂量的量。例如，在一些实施方案中，如果与所述施用步骤之前的IL6、IL12或HLA-DR水平相比，在所述施用步骤(例如，施用步骤(b))之后IL6、IL12或HLA-DR的水平降低至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％，则所述方法包括向患者施用与初始剂量相同或小于初始剂量的后续剂量的步骤(例如，施用步骤(d))。
另一方面，本文提供一种用于基于IL6、IL12或HLA-DR水平的比较(例如，基于在用SMAD7 AON治疗之前和之后IL6、IL12或HLA-DR水平的变化百分比的比较)来确定患有IBD的患者在用SMAD7 AON治疗后将经历临床缓解的概率的方法。例如，在一些实施方案中，本文所述的方法还包括以下步骤：如果与施用步骤之前的IL6、IL12或HLA-DR水平相比，在施用步骤(例如，施用步骤(b))之后的IL6、IL12或HLA-DR水平降低至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％，则确定患有IBD的患者具有大于20％、大于30％、大于40％、大于50％、大于60％、大于70％、大于80％、大于90％或大于100％的经历IBD的临床缓解的机会持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少6周或至少8周。
如本文所述的临床缓解可通过与参考值例如克罗恩氏病活动指数(CDAI)或修改的Mayo评分(MMS)进行比较来确定。在本发明的一些实施方案中，患有IBD的患者的临床缓解由小于150的CDAI分数(CDAI<150)或由2或更小的MMS(MMS≤2)指示。参见例如，章节7.2.2。
在本章节中提供的方法的一些实施方案中，可在给定时间点或给定时间范围内关于SMAD7 AON的施用观察临床反应或临床缓解(例如，使用在章节7.2中描述的分析，包括例如CDAI分数)。例如，在一些实施方案中，临床缓解在施用步骤(例如，施用步骤(b))后约1天、约3天、约1周、约2周、约3周、约4周、约6周、约8周或约10周观察到并且维持至少3天、至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少6周、至少8周或至少10周的时期。类似地，本发明的一些实施方案包括确定患有IBD的患者具有经历IBD的临床缓解的机会的方法，其中患有IBD的患者在抗SMAD7疗法施用步骤(例如，施用步骤(b))之前具有的CDAI介于约220与约400、约150与约200、约200与约250、约250与约300、约300与约350、约350与约400、约400与约450之间或大于约450。本发明的一些实施方案包括确定患有IBD的患者具有经历IBD的临床缓解的机会的方法，其中患有IBD的患者在抗SMAD7疗法施用步骤(例如，施用步骤(b))之前具有的MMS介于约4与约9之间、介于约2与约4之间、介于约4与约6之间、介于约6与约8之间或大于约8。
在一些实施方案中，用于治疗或管理具有高于正常水平的IL6、IL12或HLA-DR的患者的IBD的方法包括向所述患者施用一定剂量的SMAD7 AON。此外，在一些实施方案中，用于治疗或管理在施用一定剂量的SMAD7 AON之后具有高于正常的IL6、IL12或HLA-DR水平的患者的IBD的方法包括施用大于或等于先前剂量的另一剂量的SMAD7 AON。类似地，在治疗或管理IBD的方法的一些实施方案中，患有IBD的患者在施用一定剂量的SMAD7 AON后具有低于正常的IL6、IL12或HLA-DR水平。在后一种情况下，所述方法将包括向患者施用小于或等于先前剂量的另一剂量的SMAD7 AON。在一些实施方案中，重复向患者施用SMAD7 AON直到患者显示临床反应或缓解，例如，基于监测在章节7.2中描述的临床参数，例如直到生物标志物例如SMAD7、Foxp3、CCR9、CCL20、IL10、CD4、CD8、IFN-γ、L17、IL4、IL8、CRP、TNFα、FCP的水平达到正常水平或直到患者实现小于150的CDAI分数；或基于章节7.2中描述的任何其他临床参数。
在治疗或管理具有高于正常水平的IL6、IL12或HLA-DR的患者的IBD的方法的一些实施方案中，增加向所述患者施用的SMAD7 AON的量直到所述患者中的IL6、IL12或HLA-DR水平降低。在此类实施方案中，可增加施用至患者的SMAD7 AON的水平，直到患者中的IL6、IL12或HLA-DR水平降低至IL6、IL12或HLA-DR的约正常水平或IL6、IL12或HLA-DR的正常水平以下。
在治疗或管理IBD的方法包括监测患有IBD的患者的IBD的治疗或管理的一些实施方案中，其包括在每次SMAD7 AON施用后分析患者中的IL6、IL12或HLA-DR水平。利用这些方法，IL6、IL12或HLA-DR水平不存在降低表明治疗或管理无效。在此类实施方案中，可在每次施用SMAD7 AON之后分析IL6、IL12或HLA-DR水平一次或多次，例如两次、三次、四次、约五次、约10次、约15次、约20次或约30次。此外，测量IL6、IL12或HLA-DR水平的时间选择可相对于SMAD7 AON施用的时间而变化，以使得可在SMAD7 AON施用之后立即、之后约1小时、之后约3小时、之后约6小时、之后约12小时、之后约1天、之后约3天、之后约1周、之后约2周和/或之后约1个月分析IL6、IL12或HLA-DR水平。
为了使用本文所述方法测定患有IBD的患者中的生物标志物或分析物(例如IL6、IL12或HLA-DR)的水平，可从患者获得样品。因此，在本章节提供的治疗或管理IBD的方法的一些实施方案中，在从患有IBD的患者获得的样品中测定患有IBD的患者中的IL6、IL12或HLA-DR水平。还可在本发明的方法中测定除IL6、IL12或HLA-DR以外的分析物，例如但不限于粪便钙卫蛋白(FCP)、白介素-8(IL8)、白介素-17(IL17A)、干扰素γ(IFN-γ)、肿瘤坏死因子α(TNFα)、分化簇4(CD4)、分化簇8(CD8)和C-反应蛋白(CRP)。因此，在一些实施方案中，所述方法包括测定患有IBD的患者中的一种或多种另外分析物的水平或多个水平。TNFα的分析物包含由NCBI参考序列：NG_007462.1描述的TNFα基因的RNA、DNA和蛋白质产物或源自所述TNFα基因的RNA、DNA和蛋白质产物。CRP的分析物包含由NCBI参考序列：NG_013007.1描述的CRP基因的RNA、DNA和蛋白质产物或源自所述CRP基因的RNA、DNA和蛋白质产物。IL8的分析物包含由NCBI参考序列：NG_029889.1描述的TNFα基因的RNA、DNA和蛋白质产物或源自所述TNFα基因的RNA、DNA和蛋白质产物。FCP的分析物包含由Entrez基因ID No.6280描述的FCP基因的RNA、DNA和蛋白质产物或源自所述FCP基因的RNA、DNA和蛋白质产物。IL6的分析物包含由Entrez基因ID No.3569描述的IL6基因的RNA、DNA和蛋白质产物或源自所述IL6基因的RNA、DNA和蛋白质产物。IL8的分析物包含由Entrez基因ID No.3567描述的IL8基因的RNA、DNA和蛋白质产物或源自所述IL8基因的RNA、DNA和蛋白质产物。IL12的分析物包含由Entrez基因ID No.3593描述的IL12基因的RNA、DNA和蛋白质产物或源自所述IL12基因的RNA、DNA和蛋白质产物。IL17的分析物包含由Entrez基因ID No.3605描述的IL17A基因的RNA、DNA和蛋白质产物或源自所述IL17A基因的RNA、DNA和蛋白质产物。IFNγ的分析物包含由Entrez基因ID No.3548描述的IFNγ基因的RNA、DNA和蛋白质产物或源自所述IFNγ基因的RNA、DNA和蛋白质产物。CD4的分析物包含由Entrez基因ID No.920描述的CD4基因的RNA、DNA和蛋白质产物或源自所述CD4基因的RNA、DNA和蛋白质产物。CD8的分析物包含由Entrez基因ID No.925描述的CD8基因的RNA、DNA和蛋白质产物或源自所述CD8基因的RNA、DNA和蛋白质产物。HLA-DR的分析物包含例如由Entrez基因ID No.3122、3123、3125、3126和3127描述的HLA-DR基因家族(包括例如，HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DRB3、HLA-DRB4和HLA-DRB5)的RNA、DNA和蛋白质产物或源自所述HLA-DR基因家族的RNA、DNA和蛋白质产物。
从患有IBD的患者获得的含有目标分析物，例如SMAD7、磷酸-SMAD3、HLA-DR、TNFα、CRP、IFN-γ、IL6、IL8、IL12、IL17、CD4和/或CD8的样品可包括血液、血清或血浆样品。含有FCP的样品可包括粪便样品。粪便样品可以是湿便样品或干便样品。样品还可包括组织样品，如但不限于组织、胃肠、黏膜、黏膜下层、肠、食管、回肠、直肠或淋巴样品。可使用各种测定法来测定来自患有IBD的患者的样品中目标分析物的水平。例如，在本发明的方法中，FCP和/或另一种分析物的水平可通过免疫化学，例如通过酶联免疫吸附测定(ELISA)或通过核苷酸分析来测定。
本文提供的方法包括用于治疗和管理各种形式的IBD的方法。例如，本发明包括用于治疗和管理IBD的方法，其中IBD是克罗恩氏病(CD)或溃疡性结肠炎(UC)。本发明还提供用于治疗不同类型的患有IBD的患者的方法，包括例如但不限于为患有活动性CD的类固醇依赖性患者的IBD患者；和患有活动性CD的类固醇抗性患者的IBD患者。
应理解，在本文所述的本发明的方法中施用至患有IBD的患者的SMAD7 AON可通过各种施用途径施用。在各种实施方案中，SMAD7 AON可通过一种或多种途径施用，包括口服、局部、胃肠外，例如通过皮下注射、吸入喷雾或直肠施用。如本文所用的术语胃肠外包括皮下注射、胰岛内施用、静脉内、肌肉内、腹膜内、胸骨内注射或输注技术。在优选的实施方案中，SMAD7 AON可口服施用至患有IBD的患者。
在章节7.11中描述的SMAD7 AON可例如用于本文所述的本发明的方法中。
7.5磷酸-SMAD3
在本文提供的方法中，生物标志物磷酸-SMAD3可用于监测抗SMAD7治疗的活性，如章节7.2中所述(例如，以分析患者是否显示对SMAD7 AON的临床反应，或者患者是否经历缓解)。在一些实施方案中，IBD患者样品中的磷酸-SMAD3水平可告知关于IBD患者是否从第一治疗阶段过渡至第二治疗阶段的决定(例如，如果所述患者显示对SMAD7 AON的临床反应或所述患者显示缓解)，例如，如章节7.1中所述。
在本文提供的其他方法中，磷酸-SMAD3可用作患者选择的生物标志物。
另一方面，本文提供一种用于治疗或管理患有IBD的患者的IBD的方法。在一个实施方案中，所述方法包括以下步骤：(a)向所述患者施用初始剂量的SMAD7 AON；(b)分析所述患者中磷酸-SMAD3的水平；和(c)如果所述磷酸-SMAD3水平低于磷酸-SMAD3的正常水平，则向所述患者施用大于或等于初始剂量的后续剂量。或者，如果在步骤(c)中，所述磷酸-SMAD3水平高于磷酸-SMAD3的正常水平(如在步骤(b)中测定的)，则步骤(c)包括向患者施用等于或小于初始剂量的后续剂量。
另一方面，本文提供一种用于治疗或管理患有炎性肠病(IBD)的患者的IBD的方法，其中所述方法包括(a)建立所述患者的磷酸-SMAD3的对照水平；(b)向所述患者施用初始剂量的SMAD7反义寡核苷酸；c)分析所述患者中的磷酸-SMAD3的水平；和(d)如果磷酸-SMAD3的水平高于对照水平，则向所述患者施用与初始剂量相同或小于初始剂量的后续剂量，或者如果磷酸-SMAD3的水平与对照水平相比不变或更低，则向所述患者施用与初始剂量相同或大于初始剂量的后续剂量或终止治疗。
在一些实施方案中，IBD患者的对照水平是在慢性疾病期期间(例如，当患者处于缓解期时)在施用第一抗SMAD7治疗之前从所述IBD患者获得的样品中的磷酸-SMAD3水平。在一些实施方案中，IBD患者的对照水平是在急性疾病期间(例如，CDAI>150；CDAI≥250且≤450；MMS≥4且≤9)在施用第一抗SMAD7治疗之前从所述IBD患者获得的样品中的磷酸-SMAD3水平。在一些实施方案中，IBD患者的对照水平是在向患者施用抗SMAD7治疗时的时期期间或在治疗期开始时(例如，在第0周期间，基线水平)从所述IBD患者获得的样品中的磷酸-SMAD3水平。在一些实施方案中，IBD患者的对照水平是在抗SMAD7治疗期期间的较早时间点从所述IBD患者获得的样品中的磷酸-SMAD3水平。
另一方面，本文提供一种关于施用初始剂量的SMAD7 AON治疗或管理患有IBD的患者的IBD的方法。在一个实施方案中，本文提供一种用于治疗或管理患有IBD的患者的IBD的方法，其中所述方法包括以下步骤：(a)分析所述患者中磷酸-SMAD3的水平；和(b)如果所述磷酸-SMAD3水平低于磷酸-SMAD3的正常水平，则向所述患者施用初始剂量的SMAD7 AON。另外，所述方法还可包括以下步骤：(c)在所述施用步骤，即步骤(b)之后分析所述患者中磷酸-SMAD3的水平；和(d)如果所述磷酸-SMAD3水平低于磷酸-SMAD3的正常水平，则向所述患者施用大于或等于初始剂量的后续剂量。或者，如果在步骤(d)中，所述磷酸-SMAD3水平高于磷酸-SMAD3的正常水平(如在步骤(c)中测定的)，则步骤(d)包括向患者施用等于或小于初始剂量的后续剂量。在一些情况下，如果在步骤(d)中施用的后续剂量等于或大于最大耐受剂量(MTD)，则所述方法包括终止治疗的步骤。
在本文提供的用于治疗IBD的方法中的施用方案期间，可在任何时间点分析磷酸-SMAD3的水平。例如，可在施用抗SMAD7疗法之前或之后(例如，至少1天、至少3天、至少5天、至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少4个月或至少6个月)或与施用抗SMAD7疗法同时分析磷酸-SMAD3。
可在施用步骤(b)之后的不同时间点分析磷酸-SMAD3的水平。例如，在一些实施方案中，在施用步骤(b)之后，在所述施用步骤之后至少1天、至少3天、至少5天、至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少4个月或至少6个月分析磷酸-SMAD3的水平。在一些实施方案中，在所述施用步骤之后立即分析磷酸-SMAD3的水平。在其他实施方案中，在所述施用步骤之后约7天、约10天、约15天、约20天、约25天或约28天分析磷酸-SMAD3的水平。
磷酸-SMAD3的正常水平可通过与健康对照组中的磷酸-SMAD3的水平进行比较来确定。
在本发明的其他实施方案中，磷酸-SMAD3的正常水平被定义为健康对照组中磷酸-SMAD3的中值水平。可基于与患者的同一组标准匹配的遗传背景、习惯和身体素质相关的各种标准来定义健康对照组。例如，在一些实施方案中，健康对照组和患有IBD的患者是关于年龄、性别、种族来源、吸烟习惯、饮食习惯、体重指数(BMI)和/或运动习惯相匹配的。
在本发明的各种实施方案中，施用至患有IBD的患者的SMAD7 AON的初始剂量可变化。例如，在一些实施方案中，施用至患有IBD的患者的SMAD7 AON的初始剂量是小于500mg/天、小于400mg/天、小于300mg/天、小于200mg/天、小于100mg/天、小于90mg/天、小于80mg/天、小于70mg/天、小于60mg/天、小于50mg/天、小于40mg/天、小于30mg/天、小于20mg/天或小于10mg/天。或者，在其他实施方案中，初始剂量是至少1mg/天、至少5mg/天、至少10mg/天、至少20mg/天、至少30mg/天、至少40mg/天、至少50mg/天、至少60mg/天、至少70mg/天、至少80mg/天、至少90mg/天、至少100mg/天、至少200mg/天、至少300mg/天、至少400mg/天或至少500mg/天。在其他实施方案中，初始剂量是约5mg/天、约10mg/天、约20mg/天、约30mg/天、约40mg/天、约50mg/天、约60mg/天、约70mg/天、约80mg/天、约90mg/天、约100mg/天、约200mg/天、约300mg/天、约400mg/天或约500mg/天。在一些实施方案中，初始剂量是5mg/天、10mg/天、20mg/天、30mg/天、40mg/天、50mg/天、60mg/天、70mg/天、80mg/天、90mg/天、100mg/天、110mg/天、120mg/天、130mg/天、140mg/天、150mg/天、160mg/天、170mg/天、180mg/天、190mg/天或200mg/天。
在本节提供的用于治疗或管理炎性肠病(IBD)的方法的一些实施方案中，在步骤(b)或(c)中分析患者中磷酸-SMAD3的水平后，如果所述磷酸-SMAD3水平低于磷酸-SMAD3的正常水平，则所述方法可包括向所述患者施用大于初始剂量的后续剂量的步骤。在一些实施方案中，在步骤(b)或(c)中分析患者中磷酸-SMAD3的水平后，如果所述磷酸-SMAD3水平高于磷酸-SMAD3的正常水平，则所述方法可包括向所述患者施用小于初始剂量的后续剂量的步骤。
另一方面，本文提供一种基于患有IBD的患者中的磷酸-SMAD3水平，相对于SMAD7AON的初始剂量来确定SMAD7 AON的后续剂量的水平的方法。例如，在本文所述的本发明的实施方案中，如果在初始施用步骤(a)或(b)后患有IBD的患者的磷酸-SMAD3水平低于正常水平，则在步骤(c)或(d)中施用的后续剂量比初始剂量大至少约5mg/天、至少约10mg/天、至少约20mg/天、至少约30mg/天、至少约40mg/天、至少约50mg/天、至少约60mg/天、至少约70mg/天、至少约80mg/天、至少约90mg/天、至少约100mg/天、至少约110mg/天、至少约120mg/天、至少约130mg/天、至少约140mg/天、至少约150mg/天或至少约160mg/天、至少约170mg/天、至少约180mg/天、至少约190mg/天或至少约200mg/天。或者，在一些实施方案中，如果在初始施用步骤(a)或(b)后患有IBD的患者的磷酸-SMAD3水平高于正常水平，则在步骤(c)或(d)中施用的后续剂量比初始剂量小至少约5mg/天、至少约10mg/天、至少约20mg/天、至少约30mg/天、至少约40mg/天、至少约50mg/天、至少约60mg/天、至少约70mg/天、至少约80mg/天、至少约90mg/天或至少约100mg/天。此外，在一些实施方案中，在初始施用步骤(a)或(b)中施用的初始剂量是介于约10mg/天与100mg/天、约5mg/天与200mg/天、约10mg/天与50mg/天、约50mg/天与100mg/天以及约100mg/天与约200mg/天之间，并且在步骤(c)或(d)中施用的后续剂量是介于约30mg/天与200mg/天、约5mg/天与30mg/天、约20mg/天与50mg/天、约50mg/天与100mg/天或约100mg/天与200mg/天之间。
另一方面，本文提供一种基于在初始施用步骤之前和之后患者中磷酸-SMAD3的相对水平的比较来调节患有IBD的患者中的SMAD7AON治疗的方法。所述方法包括以下步骤：(a)分析所述患者中磷酸-SMAD3的水平；和(b)如果所述磷酸-SMAD3水平低于磷酸-SMAD3的正常水平，则向所述患者施用初始剂量的SMAD7 AON；(c)在所述施用步骤之后分析所述患者中磷酸-SMAD3的水平；和(d)如果在所述施用步骤之后的磷酸-SMAD3水平高于在所述施用步骤之前的磷酸-SMAD3水平，则向所述患者施用与初始剂量相同或小于初始剂量的后续剂量。或者，在步骤(d)中，如果与在所述施用步骤之前的磷酸-SMAD3水平相比，在所述施用步骤(即，步骤(b))之后磷酸-SMAD3水平不变或更低，则步骤(d)包括向所述患者施用大于初始剂量的后续剂量或终止治疗。或者，在步骤(d)中，如果患者处于临床缓解期并且与在所述施用步骤之前的磷酸-SMAD3水平相比，在所述施用步骤(即，步骤(b))之后磷酸-SMAD3水平不变或降低，则步骤(d)包括终止治疗。
在本章节中提供的方法的一些实施方案中，可分析与在施用步骤之前的磷酸-SMAD3水平相比，在(SMAD7 AON的)初始施用步骤之后观察到的磷酸-SMAD3水平的变化，例如，作为磷酸-SMAD3的变化百分比以确定施用至患有IBD的患者的SMAD7 AON的后续剂量的量。例如，在一些实施方案中，如果与所述施用步骤之前的磷酸-SMAD3水平相比，在所述施用步骤(例如，施用步骤(b))之后磷酸-SMAD3的水平增加至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍或至少10倍，则所述方法包括向患者施用与初始剂量相同或小于初始剂量的后续剂量的步骤(例如，施用步骤(d))。
另一方面，本文提供一种用于基于磷酸-SMAD3水平的比较(例如，基于在用SMAD7AON治疗之前和之后磷酸-SMAD3水平的变化百分比的比较)来确定患有IBD的患者在用SMAD7 AON治疗后将经历临床缓解的概率的方法。例如，在一些实施方案中，本文所述的方法还包括以下步骤：如果与施用步骤之前的磷酸-SMAD3水平相比，在施用步骤(例如，施用步骤(b))之后的磷酸-SMAD3水平增加至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍或至少10倍，则确定患有IBD的患者具有大于20％、大于30％、大于40％、大于50％、大于60％、大于70％、大于80％、大于90％或大于100％的经历IBD的临床缓解的机会持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少6周或至少8周。
如本文所述的临床缓解可通过与参考值例如克罗恩氏病活动指数(CDAI)或修改的Mayo评分(MMS)进行比较来确定。在本发明的一些实施方案中，患有IBD的患者的临床缓解由小于150的CDAI分数(CDAI<150)或MMS≤2指示。参见例如，章节7.2.2。
在本章节中提供的方法的一些实施方案中，可在给定时间点或给定时间范围内关于SMAD7 AON的施用观察临床反应或临床缓解(例如，使用在章节7.2中描述的分析，包括例如CDAI分数或MMS)。例如，在一些实施方案中，临床缓解在施用步骤(例如，施用步骤(b))后约1天、约3天、约1周、约2周、约3周、约4周、约6周、约8周或约10周观察到并且维持至少3天、至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少6周、至少8周或至少10周的时期。类似地，本发明的一些实施方案包括确定患有IBD的患者具有经历IBD的临床缓解的机会的方法，其中患有IBD的患者在抗SMAD7疗法施用步骤(例如，施用步骤(b))之前具有的CDAI介于约220与约400之间、介于约150与约200之间、介于约200与约250之间、介于约250与约300之间、介于约300与约350之间、介于约350与约400之间、介于约400与约450之间或大于约450。本发明的一些实施方案包括确定患有IBD的患者具有经历IBD的临床缓解的机会的方法，其中患有IBD的患者在抗SMAD7疗法施用步骤(例如，施用步骤(b))之前具有的MMS介于约4与约9之间、介于约2与约4之间、介于约4与约6之间、介于约6与约8之间或大于约8。
在一些实施方案中，用于治疗或管理具有高于正常水平的磷酸-SMAD3的患者的IBD的方法包括向所述患者施用一定剂量的SMAD7 AON。此外，在一些实施方案中，用于治疗或管理在施用一定剂量的SMAD7 AON之后具有高于正常的磷酸-SMAD3水平的患者的IBD的方法包括施用大于或等于先前剂量的另一剂量的SMAD7 AON。类似地，在治疗或管理IBD的方法的一些实施方案中，患有IBD的患者在施用一定剂量的SMAD7 AON后具有低于正常的磷酸-SMAD3水平。在后一种情况下，所述方法将包括向患者施用小于或等于先前剂量的另一剂量的SMAD7 AON。在一些实施方案中，重复向患者施用SMAD7 AON直到患者显示临床反应或缓解，例如，基于监测在章节7.2中描述的临床参数，例如直到生物标志物例如SMAD7、Foxp3、CCR9、CCL20、IL4、IL10、CD4、CD8、IFN-γ、IL17、IL8、CRP、TNFα、FCP的水平达到正常水平或直到患者实现小于150的CDAI分数；或基于章节7.2中描述的任何其他临床参数。
在治疗或管理具有低于正常水平的磷酸-SMAD3的患者的IBD的方法的一些实施方案中，增加向所述患者施用的SMAD7 AON的量直到所述患者中的磷酸-SMAD3水平增加。在此类实施方案中，可增加施用至患者的SMAD7 AON的水平，直到患者中的磷酸-SMAD3水平增加至磷酸-SMAD3的约正常水平或磷酸-SMAD3的正常水平以上。
在治疗或管理IBD的方法包括监测患有IBD的患者的IBD的治疗或管理的一些实施方案中，其包括在每次SMAD7 AON施用后分析患者中的磷酸-SMAD3水平。利用这些方法，磷酸-SMAD3水平不存在增加表明治疗或管理无效。在此类实施方案中，可在每次施用SMAD7AON之后分析磷酸-SMAD3水平一次或多次，例如两次、三次、四次、约五次、约10次、约15次、约20次或约30次。此外，测量磷酸-SMAD3水平的时间选择可相对于SMAD7 AON施用的时间而变化，以使得可在SMAD7 AON施用之后立即、之后约1小时、之后约3小时、之后约6小时、之后约12小时、之后约1天、之后约3天、之后约1周、之后约2周和/或之后约1个月分析磷酸-SMAD3水平。
为了使用本文所述方法测定患有IBD的患者中的生物标志物或分析物(例如磷酸-SMAD3)的水平，可从患者获得样品。因此，在本章节提供的治疗或管理IBD的方法的一些实施方案中，在从患有IBD的患者获得的样品中测定患有IBD的患者中的磷酸-SMAD3水平。还可在本发明的方法中测定除磷酸-SMAD3以外的分析物，例如但不限于粪便钙卫蛋白(FCP)、白介素-8(IL8)、白介素-17(IL17)、干扰素γ(IFN-γ)、肿瘤坏死因子α(TNFα)、分化簇4(CD4)、分化簇8(CD8)和C-反应蛋白(CRP)。因此，在一些实施方案中，所述方法包括测定患有IBD的患者中的一种或多种另外分析物的水平或多个水平。TNFα的分析物包含由NCBI参考序列：NG_007462.1描述的TNFα基因的RNA、DNA和蛋白质产物或源自所述TNFα基因的RNA、DNA和蛋白质产物。CRP的分析物包含由NCBI参考序列：NG_013007.1描述的CRP基因的RNA、DNA和蛋白质产物或源自所述CRP基因的RNA、DNA和蛋白质产物。IL8的分析物包含由NCBI参考序列：NG_029889.1描述的TNFα基因的RNA、DNA和蛋白质产物或源自所述TNFα基因的RNA、DNA和蛋白质产物。FCP的分析物包含由Entrez基因ID No.6280描述的FCP基因的RNA、DNA和蛋白质产物或源自所述FCP基因的RNA、DNA和蛋白质产物。IL6的分析物包含由Entrez基因ID No.3569描述的IL6基因的RNA、DNA和蛋白质产物或源自所述IL6基因的RNA、DNA和蛋白质产物。IL8的分析物包含由Entrez基因ID No.3567描述的IL8基因的RNA、DNA和蛋白质产物或源自所述IL8基因的RNA、DNA和蛋白质产物。IL12的分析物包含由Entrez基因IDNo.3593描述的IL12基因的RNA、DNA和蛋白质产物或源自所述IL12基因的RNA、DNA和蛋白质产物。IL17的分析物包含由Entrez基因ID No.3605描述的IL17A基因的RNA、DNA和蛋白质产物或源自所述IL17A基因的RNA、DNA和蛋白质产物。CD4的分析物包含由Entrez基因IDNo.920描述的CD4基因的RNA、DNA和蛋白质产物或源自所述CD4基因的RNA、DNA和蛋白质产物。CD8的分析物包含由Entrez基因ID No.925描述的CD8基因的RNA、DNA和蛋白质产物或源自所述CD8基因的RNA、DNA和蛋白质产物。HLA-DR的分析物包含例如由Entrez基因IDNo.3122、3123、3125、3126和3127描述的HLA-DR基因家族(包括例如，HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DRB3、HLA-DRB4和HLA-DRB5)的RNA、DNA和蛋白质产物或源自所述HLA-DR基因家族的RNA、DNA和蛋白质产物。Foxp3的分析物包含由Entrez基因ID No.50943描述的Foxp3基因的RNA、DNA和蛋白质产物或源自所述Foxp3基因的RNA、DNA和蛋白质产物。
从患有IBD的患者获得的含有目标分析物，例如SMAD7、磷酸-SMAD3、HLA-DR、TNFα、CRP、IFN-γ、IL6、IL8、IL12、IL17A、CD4和/或CD8的样品可包括血液、血清、血浆样品或组织样品，如组织活检。含有FCP的样品可包括粪便样品。粪便样品可以是湿便样品或干便样品。样品还可包括组织样品，如但不限于组织、胃肠、黏膜、黏膜下层、肠、食管、回肠、直肠或淋巴样品。可使用各种测定法来测定来自患有IBD的患者的样品中目标分析物的水平。例如，在本发明的方法中，磷酸-SMAD3和/或另一种分析物的水平可通过免疫化学，例如通过酶联免疫吸附测定(ELISA)来测定。或者，样品(如组织活检)中的磷酸-SMAD3的水平可在联接高压液相色谱与质谱(HPLC-MS)的测定中测定。
本文提供的方法包括用于治疗和管理各种形式的IBD的方法。例如，本发明包括用于治疗和管理IBD的方法，其中IBD是克罗恩氏病(CD)或溃疡性结肠炎(UC)。本发明还提供用于治疗不同类型的患有IBD的患者的方法，包括例如但不限于为患有活动性CD的类固醇依赖性患者的IBD患者；和患有活动性CD的类固醇抗性患者的IBD患者。
应理解，在本文所述的本发明的方法中施用至患有IBD的患者的SMAD7 AON可通过各种施用途径施用。在各种实施方案中，SMAD7 AON可通过一种或多种途径施用，包括口服、局部、胃肠外，例如通过皮下注射、吸入喷雾或直肠施用。如本文所用的术语胃肠外包括皮下注射、胰岛内施用、静脉内、肌肉内、腹膜内、胸骨内注射或输注技术。在优选的实施方案中，SMAD7 AON可口服施用至患有IBD的患者。
在章节7.11中描述的SMAD7 AON可例如用于本文所述的本发明的方法中。
7.6 IBD治疗、管理和预防
7.6.1治疗和管理
本章节中所述的方法可用于治疗或管理患有IBD的患者或受试者的IBD，包括例如轻度、中度或重度形式的IBD(例如轻度、中度或重度形式的CD或UC)，例如，如由临床活动性参数或生物标志物水平所确定。在一些实施方案中，所述方法适用于预防(例如)如由本领域中已知的患者中的某些风险因素的存在所确定(例如，遗传、环境或生活方式因素)的(例如)处于发展IBD的风险的患者的IBD。在一些实施方案中，本文提供的方法适用于预防先前已接受IBD治疗(例如，氨基水杨酸盐治疗或类固醇治疗)(所述治疗失败)的患者或经历具有很少或没有临床症状的慢性疾病的未曾治疗的患者的IBD的复发。
在一些实施方案中，治疗或管理IBD包括减轻IBD的一种或多种临床症状。在一些实施方案中，治疗或管理IBD包括减轻CD的症状，如腹部疼痛(包括例如，痉挛、触碰酸痛、持续疼痛)、腹泻(包括例如，便血)、食欲不振、发热、体重减轻、贫血、肠道炎症或感染(例如，脓肿)、肛裂、关节疼痛、眼睛问题、皮疹或肝脏疾病。在一些实施方案中，治疗或管理IBD包括减轻UC的一种或多种症状，如肠肿胀、肠道炎症、大肠(结肠)衬里中的疮、腹泻、腹部疼痛或直肠出血。在一些实施方案中，治疗或管理IBD包括在疾病的慢性期期间减轻一种或多种IBD症状。在一些实施方案中，治疗或管理IBD包括在疾病的急性期期间(例如，在疾病“发作”期间)减轻一种或多种IBD症状。在一些实施方案中，治疗或管理IBD包括增加对IBD治疗如抗SMAD7疗法(例如，和抗SMAD7 AON)有反应的IBD患者复发的时间。
在一些实施方案中，治疗或管理IBD包括减轻疾病发作的强度。在一些实施方案中，治疗或管理IBD包括降低IBD患者发生发作的频率。
在一些实施方案中，治疗或管理IBD包括例如通过减轻IBD患者的疼痛、改善IBD患者的食欲或改善IBD患者的睡眠(例如，无中断睡眠的长度)来改善IBD患者的生活质量(例如，如由患者调查所确定)。
在一些实施方案中，治疗或管理IBD包括，降低IBD生物标志物水平(例如，hsCRP、FCP、炎性细胞因子(例如，IL6、IL8、IL12、IL17、TNFα、IFNγ)、磷酸-SMAD3或SMAD7mRNA或SMAD7蛋白质水平)。
在一些实施方案中，治疗或管理IBD包括增加IBD生物标志物水平(例如，SMAD3磷酸化)。
在一些实施方案中，在第一治疗期期间的时间点或在第二治疗期期间的时间点来自患有IBD的患者的粪便样品中的FCP水平是≤50μg/g大便、≤75μg/g大便、≤100μg/g大便、≤125μg/g大便、≤150μg/g大便、≤175μg/g大便、≤200μg/g大便、≤225μg/g大便、≤250μg/g大便、≤275μg/g大便、≤300μg/g大便、≤325μg/g大便、≤350μg/g大便、≤375μg/g大便或≤400μg/g大便。可在IBD患者的湿便样品或干便样品中测定FCP水平。在一些实施方案中，在第一治疗期结束时或在第二治疗期结束时来自患有IBD的患者的粪便样品中的FCP水平是≤200μg/g大便。在一些实施方案中，来自2-9岁的患者的粪便样品中的FCP水平被降低至介于约100μg/g大便与约200μg/g大便之间、介于约110μg/g大便与约190μg/g大便之间、介于约120μg/g大便与约180μg/g大便之间、介于约130μg/g大便与约170μg/g大便之间或介于约140μg/g大便与约160μg/g大便之间。在一些实施方案中，来自2-9岁的患者的粪便样品中的FCP水平被降低至约166μg/mg大便。在一些实施方案中，来自10-59岁的患者的粪便样品中的FCP水平被降低至介于约10μg/g大便与约100μg/g大便之间、介于约20μg/g大便与约90μg/g大便之间、介于约30μg/g大便与约80μg/g大便之间、介于约40μg/g大便与约70μg/g大便之间或介于约50μg/g大便与约60μg/g大便之间。在一些实施方案中，来自10-59岁的患者的粪便样品中的FCP水平被降低至约51μg/g大便。在一些实施方案中，来自≥60岁的患者的粪便样品中的FCP水平被降低至介于约60μg/g大便与约160μg/g大便之间、介于约70μg/g大便与约150μg/g大便之间、介于约80μg/g大便与约140μg/g大便之间、介于约90μg/g大便与约130μg/g大便之间或介于约100μg/g大便与约120μg/g大便之间。在一些实施方案中，来自≥60岁的患者的粪便样品中的FCP水平被降低至约112μg/g大便。
在一些实施方案中，在第一治疗期期间的时间点来自患有IBD的患者的粪便样品中的FCP水平从基线降低≥20％、≥30％、≥40％、≥50％、≥60％、≥70％、≥80％或≥90％。在一些实施方案中，在第二治疗期期间的时间点来自患有IBD的患者的粪便样品中的FCP水平从基线降低≥20％、≥30％、≥40％、≥50％、≥60％、≥70％、≥80％或≥90％。
在一些实施方案中，治疗或管理IBD包括将IBD生物标志物水平维持在正常或接近正常的范围内(例如，如由健康对照组中的相应生物标志物水平所确定)。在一些实施方案中，治疗或管理IBD包括降低临床活动性分数，如SES-CD、CDAI、UCDAI、PRO-2、腹部疼痛、平均每日液状便或软便频率分数、MMS、PMS、TMS、ES或组织学分数。在一些实施方案中，治疗或管理IBD包括将临床活动性分数(如SES-CD、CDAI、UCDAI、PRO-2、腹部疼痛、平均每日液状便或软便频率分数、MMS、PMS、TMS、ES分数或组织学分数)维持低于某一阈值水平(例如，SES-CD≤2；CDAI<150；PRO-2<8；腹部疼痛≤1；平均每日液状便或软便频率≤1.5或≤3.0，TMS分数≤2；ES＝0；PMS分数≤2；MMS分数≤2)。在一些实施方案中，治疗或管理IBD包括使临床活动性分数(如SES-CD、CDAI、UCDAI、PRO-2、腹部疼痛、平均每日液状便或软便频率分数、MMS、PMS、TMS、ES分数或组织学分数)降低一定数量的分数(例如，SES-CD分数从基线降低的25％或50％；CDAI分数从基线降低≥100；PRO-2从基线降低≥8分；腹部疼痛从基线降低≥1和/或平均每日液状便或软便频率从基线降低≥1；TMS分数从基线降低≥30％且≥3分；ES从基线降低≥1；PMS分数从基线降低≥25％且≥2分；MMS分数从基线降低≥25％且≥2分)。在一些实施方案中，治疗或管理IBD包括将临床活动性分数维持在正常范围或接近正常的范围内(例如，如由健康对照组中的相应生物标志物水平所确定)。
在一些实施方案中，治疗或管理IBD包括降低临床活动性分数，如TMS、PMS、MMS分数或RBS、内窥镜检查分项分数。在一些实施方案中，治疗或管理IBD包括将临床活动性分数(如TMS、PMS、MMS分数，或RBS、内窥镜检查分项分数)维持在某些阈值水平(例如，RBS分项分数≤1)以下。在一些实施方案中，治疗或管理IBD包括使临床活动性分数(如TMS、PMS、MMS分数，或RBS、内窥镜检查分项分数)从基线降低一定百分比或一定数量的分数(TMS分数从基线降低≥30％且≥3分；PMS分数从基线降低≥25％且≥2分；MMS分数从基线降低≥25％且≥2分；RBS分项分数降低≥1分)。在一些实施方案中，治疗或管理IBD包括将临床活动性分数维持在正常范围或接近正常的范围内(例如，如由健康对照组中的相应分数水平所确定)。
在一些实施方案中，治疗或管理IBD包括与第一治疗期的第4周中或左右的时间点的基线相比，SES-CD分数降低约4分。在一些实施方案中，如果SES-CD分数相对于基线降低4分，则患有IBD的患者显示对SMAD7 AON的反应。
在一些实施方案中，治疗或管理IBD包括与基线(例如，在第一治疗期的第0周期间的时间点)时的SES-CD分数相比，在第一治疗期期间或在第二治疗期期间的时间点≤80％、≤75％、≤70％、≤65％、≤60％、≤55％、≤50％、≤45％、≤40％、≤35％、≤30％、≤25％或≤20％的SES-CD分数。在一些实施方案中，与基线时的患者的SES-CD分数相比，在第一治疗期期间的时间点的SES-CD分数是≤50％。在一些实施方案中，与基线相比，在第一治疗期的第4周中或左右的时间点的SES-CD分数是≤75％或≤50％。在一些实施方案中，与基线相比，在第一治疗期的第12周中或左右的时间点的SES-CD分数是≤75％或≤50％。
在一些实施方案中，在第一治疗期或第二治疗期期间的时间点(例如，在第一或第二治疗期的最后一周期间的时间点)，SES-CD分数是≤5、≤4、≤3、≤2或≤1。在一些实施方案中，在第一治疗期或第二治疗期期间的时间点(例如，在第一或第二治疗期的最后一周期间)，SES-CD分数是≤2。在一些实施方案中，在第一治疗期的第12周中或左右的时间点，SES-CD分数是≤2。
在一些实施方案中，患者在第一治疗期开始时(例如，在第0周期间的时间点)具有≥7的SES-CD分数。
在一些实施方案中，患者在第一治疗期开始时(例如，在第0周期间的时间点)具有≥6的总SES-CD分数或≥4的回肠节段SES-CD分数。
在一些实施方案中，治疗或管理IBD包括使患有IBD的患者中的平均每日液状便或软便频率分数在第一、第二和/或第三治疗期期间的时间点(例如在第一治疗期的第2周、第4周、第8周或第12周期间，在第二治疗期的第4周、第8周、第12周、第16周、第20周或第24周期间，或在第三治疗期的第24周、第52周、第104周、第156周或第208周期间的时间点)从基线降低≥20％、≥30％、≥40％、≥50％、≥60％、≥70％、≥80％或≥90％。
在一些实施方案中，治疗或管理IBD包括使患有IBD的患者中的平均每日腹部疼痛在第一、第二和/或第三治疗期期间的时间点(例如在第一治疗期的第2周、第4周、第8周或第12周期间，在第二治疗期的第4周、第8周、第12周、第16周、第20周或第24周期间，或在第三治疗期的第24周、第52周、第104周、第156周或第208周期间的时间点)从基线降低≥20％、≥30％、≥40％、≥50％、≥60％、≥70％、≥80％或≥90％。
在一些实施方案中，治疗或管理IBD包括在第一治疗期期间的时间点在患有IBD的患者中实现<14、<12、<10、<8、<6、<4或<2的PRO-2分数。在一些实施方案中，在第二治疗期期间的时间点的PRO-2分数是<14、<12、<10、<8、<6、<4或<2。
在一些实施方案中，在第三治疗期期间的时间点的PRO-2分数是<14、<12、<10、<8、<6、<4或<2。
在一些实施方案中，在第一、第二和/或第三治疗期期间的时间点(例如，在第一治疗期的第2周、第4周、第8周或第12周期间的时间点，在第二治疗期的第4周、第8周、第12周、第16周、第20周或第24周期间的时间点，或在第三治疗期的第24周、第52周、第104周、第156周或第208周期间的时间点)，PRO-2分数是<8。
在一些实施方案中，在第一、第二和/或第三治疗期期间的时间点，PRO-2分数从基线降低≥2、≥3、≥4、≥5、≥6、≥7、≥8、≥9、≥10、≥12或≥14分。
在一些实施方案中，在第一治疗期的第2周、第4周、第8周或第12周期间，在第二治疗期的第4周、第8周、第12周、第16周、第20周或第24周期间，或在第三治疗期的第24周、第52周、第104周、第156周或第208周期间的时间点，PRO-2从基线降低≥8分。
在一些实施方案中，在第一治疗期期间、在第二治疗期期间或在第一和第二治疗期期间，CDAI分数从基线降低≥20分、≥30分、≥40分、≥50分、≥60分、≥70分、≥80分、≥90分、≥100分、≥110分、≥120分、≥130分、≥140分或≥150分。
在一些实施方案中，在第三治疗期期间、在第二和第三治疗期期间、在第一和第三治疗期期间或在所有三个治疗期期间，CDAI分数从基线降低≥20分、≥30分、≥40分、≥50分、≥60分、≥70分、≥80分、≥90分、≥100分、≥110分、≥120分、≥130分、≥140分或≥150分。
在一些实施方案中，在第一治疗期期间、在第二治疗期期间或在第一和第二治疗期期间的时间点，CDAI分数从基线降低≥100分。在一些实施方案中，在第一治疗期的第2周、第4周、第8周或第12周期间的时间点和在第二治疗期的第4周、第8周、第12周、第16周、第20周或第24周期间的时间点，CDAI分数从基线降低≥100分。
在一些实施方案中，在第三治疗期期间、在第二和第三治疗期期间、在第一和第三治疗期期间或在所有三个治疗期期间的时间点，CDAI分数从基线降低≥100分。在一些实施方案中，在第三治疗期的第24周、第52周、第104周、第156周或第208周期间的时间点，CDAI分数从基线降低≥100分。
在一些实施方案中，在第一、第二或第三治疗期期间的时间点(例如，在第一、第二或第三治疗期的最后一周期间的时间点)，CDAI分数是<200、<190、<180、<170、<160、<150、<140、<130、<120、<110或<100。在一些实施方案中，在第一、第二或第三治疗期期间的时间点CDAI分数是<150。
在一些实施方案中，在第一治疗期的第2周、第4周、第8周或第12周中或左右的时间点，在第二治疗期的第4周、第8周、第12周、第16周、第20周或第24周中或左右的时间点，或在第三治疗期的第24周、第52周、第104周、第156周或第208周期间的时间点，CDAI分数是<150。在一些实施方案中，在第一治疗期的第4周中或左右的时间点，CDAI分数是<150。
在一些实施方案中，在第一治疗期的第8周中或左右的时间点，CDAI分数是<150。在一些实施方案中，在第一治疗期的第12周中或左右的时间点，CDAI分数是<150。在一些实施方案中，在第二治疗期的第24周中或左右的时间点，CDAI分数是<150。在一些实施方案中，在第二治疗期的第52周中或左右的时间点，CDAI分数是<150。在一些实施方案中，在第三治疗期的第52周中或左右的时间点，CDAI分数是<150。在一些实施方案中，在第三治疗期的第208周中或左右的时间点，CDAI分数是<150。
在一些实施方案中，治疗或管理IBD包括与第一治疗期的第4周中或左右的时间点的基线相比，TMS分数降低约3分。在一些实施方案中，如果TMS分数相对于基线降低3分，则患有IBD的患者显示对SMAD7 AON的反应。
在一些实施方案中，治疗或管理IBD包括与基线(例如，在第一治疗期的第0周期间的时间点)时的TMS分数相比，在第一治疗期期间或在第二治疗期期间的时间点≤80％、≤75％、≤70％、≤65％、≤60％、≤55％、≤50％、≤45％、≤40％、≤35％、≤30％、≤25％或≤20％的TMS分数。在一些实施方案中，与基线时的患者的TMS分数相比，在第一治疗期期间的时间点的TMS分数是≤70％。在一些实施方案中，与基线相比，在第一治疗期的第4周中或左右的时间点的TMS分数是≤70％。在一些实施方案中，与基线相比，在第一治疗期的第8周中或左右的时间点的TMS分数是≤70％。在一些实施方案中，与基线时的患者的TMS分数相比，在第二治疗期期间的时间点的TMS分数是≤70％。
在一些实施方案中，在第一治疗期或第二治疗期期间的时间点(例如，在第一或第二治疗期的最后一周期间的时间点)，TMS分数是≤9、≤8、≤7、≤6、≤5、≤4、≤3、≤2或≤1。在一些实施方案中，在第一治疗期或第二治疗期期间的时间点(例如，在第一或第二治疗期的最后一周期间)，TMS分数是≤9。在一些实施方案中，在第一治疗期的第8周中或左右的时间点，TMS分数是≤2。
在一些实施方案中，患者在第一治疗期开始时(例如，在第0周期间的时间点)具有≥4的TMS分数。在一些实施方案中，患者在第一治疗期开始时(例如，在第0周期间的时间点)具有≥6的TMS分数。在一些实施方案中，患者在第一治疗期开始时(例如，在第0周期间的时间点)具有≥9的TMS分数。
在一些实施方案中，治疗或管理IBD包括与第一治疗期的第4周中或左右的时间点的基线相比，PMS分数降低约2分。在一些实施方案中，如果PMS分数相对于基线降低2分，则患有IBD的患者显示对SMAD7 AON的反应。
在一些实施方案中，治疗或管理IBD包括与基线(例如，在第一治疗期的第0周期间的时间点)时的PMS分数相比，在第一治疗期期间或在第二治疗期期间的时间点≤80％、≤75％、≤70％、≤65％、≤60％、≤55％、≤50％、≤45％、≤40％、≤35％、≤30％、≤25％或≤20％的PMS分数。在一些实施方案中，与基线时的患者的PMS分数相比，在第一治疗期期间的时间点的PMS分数是≤75％。在一些实施方案中，与基线相比，在第一治疗期的第4周中或左右的时间点的PMS分数是≤75％。在一些实施方案中，与基线相比，在第一治疗期的第8周中或左右的时间点的PMS分数是≤75％。在一些实施方案中，与基线时的患者的PMS分数相比，在第二治疗期期间的时间点的PMS分数是≤75％。
在一些实施方案中，在第一治疗期或第二治疗期期间的时间点(例如，在第一或第二治疗期的最后一周期间的时间点)，PMS分数是≤7、≤6、≤5、≤4、≤3、≤2或≤1。在一些实施方案中，在第一治疗期或第二治疗期期间的时间点(例如，在第一或第二治疗期的最后一周期间)，PMS分数是≤7。在一些实施方案中，在第一治疗期的第8周中或左右的时间点，PMS分数是≤2。
在一些实施方案中，患者在第一治疗期开始时(例如，在第0周期间的时间点)具有≥4的PMS分数。在一些实施方案中，患者在第一治疗期开始时(例如，在第0周期间的时间点)具有≥6的PMS分数。
在一些实施方案中，治疗或管理IBD包括与第一治疗期的第4周中或左右的时间点的基线相比，MMS分数降低约2分。在一些实施方案中，如果MMS分数相对于基线降低2分，则患有IBD的患者显示对SMAD7 AON的反应。
在一些实施方案中，治疗或管理IBD包括与基线(例如，在第一治疗期的第0周期间的时间点)时的MMS分数相比，在第一治疗期期间或在第二治疗期期间的时间点≤80％、≤75％、≤70％、≤65％、≤60％、≤55％、≤50％、≤45％、≤40％、≤35％、≤30％、≤25％或≤20％的MMS分数。在一些实施方案中，与基线时的患者的MMS分数相比，在第一治疗期期间的时间点的MMS分数是≤75％。在一些实施方案中，与基线相比，在第一治疗期的第4周中或左右的时间点的MMS分数是≤75％。在一些实施方案中，与基线相比，在第一治疗期的第8周中或左右的时间点的MMS分数是≤75％。在一些实施方案中，与基线时的患者的MMS分数相比，在第二治疗期期间的时间点的MMS分数是≤75％。
在一些实施方案中，在第一治疗期或第二治疗期期间的时间点(例如，在第一或第二治疗期的最后一周期间的时间点)，MMS分数是≤7、≤6、≤5、≤4、≤3、≤2或≤1。在一些实施方案中，在第一治疗期或第二治疗期期间的时间点(例如，在第一或第二治疗期的最后一周期间)，MMS分数是≤7。在一些实施方案中，在第一治疗期的第8周中或左右的时间点，MMS分数是≤2。
在一些实施方案中，患者在第一治疗期开始时(例如，在第0周期间的时间点)具有≥4的MMS分数。在一些实施方案中，患者在第一治疗期开始时(例如，在第0周期间的时间点)具有≥6的MMS分数。
在一些实施方案中，治疗或管理IBD包括与第一治疗期的第4周中或左右的时间点的基线相比，RBS分项分数降低约1分。在一些实施方案中，如果RBS分项分数相对于基线降低1分，则患有IBD的患者显示对SMAD7 AON的反应。
在一些实施方案中，治疗或管理IBD包括在第一治疗期期间或在第二治疗期期间的时间点0或1分的RBS分项分数。在一些实施方案中，在第一治疗期期间的时间点，RBS分项分数是0或1。在一些实施方案中，在第一治疗期的第4周中或左右的时间点，RBS分项分数是0或1。在一些实施方案中，在第一治疗期的第8周中或左右的时间点，RBS分项分数是0或1。在一些实施方案中，在第二治疗期期间的时间点，RBS分项分数是0或1。
在一些实施方案中，患者在第一治疗期开始时(例如，在第0周期间的时间点)具有≥1的RBS分项分数。在一些实施方案中，患者在第一治疗期开始时(例如，在第0周期间的时间点)具有≥2的RBS分项分数。
在一些实施方案中，治疗或管理IBD包括与第一治疗期的第4周中或左右的时间点的基线相比，内窥镜检查分项分数降低约1分。在一些实施方案中，如果内窥镜检查分项分数相对于基线降低1分，则患有IBD的患者显示对SMAD7 AON的反应。
在一些实施方案中，治疗或管理IBD包括在第一治疗期期间或在第二治疗期期间的时间点0或1分的内窥镜检查分项分数。在一些实施方案中，在第一治疗期期间的时间点，内窥镜检查分项分数是0或1。在一些实施方案中，在第一治疗期的第4周中或左右的时间点，内窥镜检查分项分数是0或1。在一些实施方案中，在第一治疗期的第8周中或左右的时间点，内窥镜检查分项分数是0或1。在一些实施方案中，在第二治疗期期间的时间点，内窥镜检查分项分数是0或1。在一些实施方案中，1的内窥镜检查分项分数不包括脆性。
在一些实施方案中，患者在第一治疗期开始时(例如，在第0周期间的时间点)具有≥1的内窥镜检查分项分数。在一些实施方案中，患者在第一治疗期开始时(例如，在第0周期间的时间点)具有≥2的内窥镜检查分项分数。
在一些实施方案中，治疗或管理IBD包括与基线相比TMS分数降低至少3分和至少30％，其中RBS分数伴随降低至少1分或绝对RBS是0或1。
在一些实施方案中，治疗或管理IBD包括与基线相比MMS分数降低至少2分和至少25％，其中RBS分数伴随降低至少1分或绝对RBS是0或1。
在一些实施方案中，治疗或管理IBD包括与基线相比PMS分数降低至少2分和至少25％，其中RBS分数伴随降低至少1分或绝对RBS是0或1。
在一些实施方案中，患有IBD的患者在第一治疗期(例如，在第2周、第4周、第8周或第12周期间)或第二治疗期(例如，第4周、第8周、第12周、第16周、第20周或第24周期间)期间的时间点，或在第二治疗期后的时间点(例如，在第二治疗期之后1周、2周、4周、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、2年、3年、4年或5年)显示对SMAD7 AON施用的反应。在一些实施方案中，对SMAD7 AON施用的反应包括降低IBD的一种或多种临床症状的严重程度或复发频率。在一些实施方案中，对SMAD7 AON施用的反应包括与基线(例如，在第一治疗期的第0周期间的时间点)相比，SES-CD分数降低至少50％。在一些实施方案中，对SMAD7 AON施用的反应包括CDAI分数从基线降低≥100分。在一些实施方案中，对SMAD7 AON施用的反应包括PRO-2分数从基线降低≥8分。在一些实施方案中，对SMAD7 AON施用的反应包括平均每日液状便或软便频率分数从基线降低≥1分。在一些实施方案中，对SMAD7 AON施用的反应包括腹部疼痛分数从基线降低≥1.0分。在一些实施方案中，对SMAD7 AON施用的反应包括平均每日液状便或软便频率分数从基线降低≥1分和腹部疼痛分数从基线降低≥1分。在一些实施方案中，对SMAD7 AON施用的反应包括TMS从基线降低≥30％和≥3分。在一些实施方案中，对SMAD7 AON施用的反应包括ES从基线降低≥1。在一些实施方案中，对SMAD7 AON施用的反应包括PMS分数从基线降低≥25％和≥2分。在一些实施方案中，对SMAD7 AON施用的反应包括MMS分数从基线降低≥25％和≥2分。
在一些实施方案中，患有IBD的患者在第三治疗期期间的时间点(例如，在第24周、第52周、第104周或第208周期间)，或在第三治疗期后的时间点(例如，在第三治疗期之后1周、2周、4周、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、2年、3年、4年或5年)显示对SMAD7 AON施用的反应。
在一些实施方案中，患有IBD的患者在第一、第二或第三治疗期后显示至少2周、至少4周、至少6周、至少8周、至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少12个月、至少18个月、至少24个月、至少30个月、至少36个月、至少42个月、至少48个月、至少54个月或至少60个月的反应丧失时间(即，临床IBD症状的复发)。在一些实施方案中，定义了反应丧失的时间，例如，CDAI分数≥150的2个连续时间点和CDAI分数从患者首次显示对SMAD7 AON的反应时的时间点的CDAI分数增加≥50的确定。
在一些实施方案中，患有IBD的患者在第一治疗期(例如，在第2周、第4周、第8周或第12周期间)或第二治疗期(例如，第4周、第8周、第12周、第16周、第20周或第24周期间)期间的时间点，或在第二治疗期后的时间点(例如，在第二治疗期之后1周、2周、4周、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、2年、3年、4年或5年)显示缓解。在一些实施方案中，缓解包括降低IBD的一种或多种临床症状的严重程度或复发频率。在一些实施方案中，缓解包括SES-CD分数≤2。在一些实施方案中，缓解包括CDAI分数<150。在一些实施方案中，缓解包括PRO-2分数<8。在一些实施方案中，缓解包括黏膜愈合，如例如通过不存在肠黏膜溃疡所指示。在一些实施方案中，缓解包括腹部疼痛分数≤1。在一些实施方案中，缓解包括平均每日液状便或软便频率分数≤1.5。在一些实施方案中，缓解包括MMS、PMS或TMS分数≤2。在一些实施方案中，缓解包括ES＝0。
在一些实施方案中，患有IBD的患者在第三治疗期期间的时间点(例如，在第24周、第52周、第104周或第208周期间)，或在第三治疗期后的时间点(例如，在第二治疗期之后1周、2周、4周、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、2年、3年、4年或5年)显示缓解。
在一些实施方案中，患有IBD的患者在第一治疗期期间不经历纤维化事件(例如，瘢痕形成)。在一些实施方案中，患有IBD的患者在第二治疗期期间不经历纤维化事件。在一些实施方案中，患有ID的患者在第二治疗期结束后不经历纤维化事件持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少6周、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少9个月、至少12个月、至少18个月、至少24个月、至少30个月、至少36个月、至少42个月、至少48个月、至少54个月或至少60个月的时期。
在一些实施方案中，患有IBD的患者在第三治疗期期间不经历纤维化事件。在一些实施方案中，患有ID的患者在第三治疗期结束后不经历纤维化事件持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少6周、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少9个月、至少12个月、至少18个月、至少24个月、至少30个月、至少36个月、至少42个月、至少48个月、至少54个月或至少60个月的时期。
7.6.2预防
在一些实施方案中，预防IBD或预防IBD的复发包括部分地或完全地预防IBD的一种或多种临床症状的发生或复发。在一些实施方案中，预防IBD或预防IBD的复发包括预防CD的症状的发生或复发，所述症状如腹部疼痛(包括例如，痉挛、触碰酸痛、持续疼痛)、腹泻(包括例如，便血)、食欲不振、发热、体重减轻、贫血、肠道炎症或感染(例如，脓肿)、肛裂、关节疼痛、眼睛问题、皮疹或肝脏疾病。在一些实施方案中，预防IBD或预防IBD的复发包括预防UC的一种或多或症状的发生或复发，所述症状如肠肿胀、肠道炎症、大肠(结肠)衬里中的疮、腹泻、腹部疼痛或直肠出血。在一些实施方案中，预防IBD或预防IBD的复发包括在所述疾病的慢性期期间预防一种或多种IBD症状。在一些实施方案中，预防IBD或预防IBD的复发包括在所述疾病的急性期期间(例如，在疾病“发作”期间)减轻一种或多种IBD症状。在一些实施方案中，预防IBD的复发包括增加对IBD治疗如抗SMAD7疗法(例如，和抗SMAD7 AON)有反应的IBD患者复发的时间。
在一些实施方案中，预防IBD或预防IBD的复发包括预防疾病发作或特定强度的疾病发作的发生或复发。在一些实施方案中，预防IBD或预防IBD的复发包括预防特定频率(例如，就在施用IBD治疗方案之前在患有IBD的患者中观察到的频率，或在未治疗的IBD患者的对照组中观察到的(例如，中值、平均或平均)频率)的发作的发生或复发。
在一些实施方案中，预防IBD或预防IBD的复发包括例如通过预防IBD患者中的疼痛增加、预防IBD患者的(进一步)食欲不振或预防IBD患者的失眠恶化来预防IBD患者的生活质量的(进一步)恶化(例如，如通过患者调查所确定)。
在一些实施方案中，预防IBD或预防IBD的复发包括预防IBD生物标志物水平(例如，CRP(例如，测量为hsCRP)、FCP、炎性细胞因子(例如，IL6、IL8、IL12或IL17)、CD4、CD8、磷酸-SMAD3、HLA-DR或SMAD7mRNA或SMAD7蛋白质水平)的增加，例如，相对于在患者中观察到的先前IBD生物标志物水平的增加或相对于正常或接近正常的IBD生物标志物水平的增加(例如，如通过健康对照组中的相应生物标志物水平所确定)。在一些实施方案中，预防IBD或预防IBD的复发包括预防临床活动性分数的(进一步)增加，所述临床活动性分数如SES-CD、CDAI、UCDAI、PRO-2、腹部疼痛、平均每日液状便或软便频率分数、MMS、PMS、TMS、ES或组织学分数。在一些实施方案中，预防IBD或预防IBD的复发包括预防临床活动性分数(如SES-CD、CDAI、UCDAI、PRO-2、腹部疼痛、平均每日液状便或软便频率分数、MMS、PMS、TMS、ES或组织学分数)增加到高于一定阈值水平(例如，SES-CD＝2；CDAI＝150；PRO-2＝8；腹部疼痛＝1.0；平均每日液状便或软便频率＝1.5或3.0，MMS＝2，PMS＝2，TMS＝2，ES＝0或1)。在一些实施方案中，预防IBD或预防IBD的复发包括预防临床活动性分数(如SES-CD、CDAI、UCDAI、PRO-2、腹部疼痛、平均每日液状便或软便频率分数、MMS、PMS、TMS、ES或组织学分数)增加一定数量的分数(例如，SES-CD分数加倍；CDAI增加≥50或>100；PRO-2增加≥8；腹部疼痛增加≥1分和/或平均每日液状便或软便频率增加≥1分；MMS、TMS或PMS增加≥2；ES增加≥1)。在一些实施方案中，预防IBD或预防IBD的复发包括预防临床活动性分数超过正常范围或接近正常的范围内(例如，如由健康对照组中的相应生物标志物水平所确定)。
在一些实施方案中，预防IBD或预防IBD的复发包括预防临床活动性分数(如TMS、PMS、MMS分数，或RBS、内窥镜检查分项分数)(进一步)增加。在一些实施方案中，预防IBD或预防IBD的复发包括预防临床活动性分数(如TMS、PMS、MMS分数，或RBS、内窥镜检查分项分数)增加到高于某一阈值水平(例如，RBS分项分数＝1)。在一些实施方案中，预防IBD或预防IBD的复发包括预防临床活动性分数(如TMS、PMS、MMS分数，或RBS、内窥镜检查分项分数)从基线增加一定百分比或一定数量的分数(例如，TMS分数从基线增加≥30％且≥3分；PMS分数从基线增加≥25％且≥2分；MMS分数从基线增加≥25％且≥2分；RBS分项分数增加≥1分)。在一些实施方案中，治疗或管理IBD包括将临床活动性分数维持在正常范围或接近正常的范围内(例如，如由健康对照组中的相应分数水平所确定)。
7.7.治疗方案的调整
在一些实施方案中，本文提供的方法还包括在患有IBD的患者显示对SMAD7 AON的反应或经历缓解时调整治疗或管理IBD的方法。参见例如，章节7.1.1.3和章节7.1.1.6。
例如，如果患有IBD的患者在第一治疗期结束之前显示对SMAD7 AON的反应，则可结束或缩短第一治疗期(例如，缩短任何数量的天、周或月)。在这种情况下，第二治疗期可较早开始，并且第二治疗期可包括以第二剂量或比第二剂量低的剂量(例如，低20％、30％、40％或50％)施用SMAD7 AON。在一些实施方案中，如果患有IBD的患者在第一治疗期期间对SMAD7 AON有反应，则可改变在第二治疗期期间的给药方案。例如，可改变交替给药方案以具有更长的无治疗期。
在一些实施方案中，如果患有IBD的患者在第一治疗期结束时未显示反应、未显示缓解或不能完全逐渐减少另外的IBD治疗，则患者不进入第二治疗期，而是重复第一治疗期。在这种情况下，患有IBD的患者可在第一治疗期的重复期间施用增加的第一剂量(例如，第一剂量可增加20mg/天或增加10％)。在一些实施方案中，患有IBD的患者可以连续增加SMAD7 AON的第一剂量重复第一治疗期，直到患有IBD的患者显示对SMAD7 AON的反应、显示缓解、完全逐渐减少另外的IBD治疗。如果第一剂量超过最大耐受剂量，则终止治疗。
在一些实施方案中，在第一治疗期的重复期间的第一剂量可增加40mg/天、80mg/天、120mg/天、160mg/天、240mg/天、320mg/天或50％、100％、200％、400％。
在一些实施方案中，在第二治疗期期间不显示反应或缓解的IBD患者可从第二治疗期过渡至第三治疗期。在第三治疗期期间，IBD患者可施用增加的第三剂量(例如，第三剂量可相对于第二剂量增加120mg/天、40mg/天至约160mg/天或4倍)。在一些实施方案中，IBD患者可使用连续给药方案或交替给药方案(例如，4周的SMAD7 AON治疗与4周的安慰剂或无治疗交替)来施用第三剂量，直到IBD患者显示对SMAD7 AON的反应或经历缓解。如果第三剂量超过最大耐受剂量，则终止治疗。
在一些实施方案中，监测SMAD7 AON的活性显示患者在第一治疗期期间对初始第一剂量的SMAD7 AON有反应，并且在第二治疗期期间的时间点显示部分或完全反应丧失。在一些此类实施方案中，第二治疗期结束，并且患者重新进入第一治疗期，接收初始第一剂量或高于初始第一剂量的剂量的SMAD7 AON。
7.8药物动力学(PK)和药效动力学(PD)评估
在一些实施方案中，本文提供的用于治疗或预防IBD的方法还包括分析SMAD7 AON的PK/PD特征。
在一些实施方案中，分析PK/PD特征包括分析来自患有IBD的患者的血液样品中的生物标志物(例如，CRP)或大便样品中的生物标志物(例如，FCP)。
在一些实施方案中，分析PK/PD特征包括分析来自患有IBD的患者的肠黏膜样品中的生物标志物(例如TNFα，微生物组)。在一些实施方案中，分析PK/PD特征包括分析来自患有IBD的患者的单核细胞样品中的生物标志物(例如，IL-17A、Foxp3、CCR9)。
在一些实施方案中，分析PK/PD特征包括分析来自患有IBD的患者的肠黏膜活检。在一些实施方案中，分析PK/PD特征包括分析例如来自患有IBD的患者的肠黏膜活检中的SMAD7磷酸化。在一些实施方案中，分析PK/PD特征包括分析来自患有IBD的患者的肠黏膜活检中的生物标志物(如CD4、CD8或HLA-DR)的表达。
在一些实施方案中，分析SMAD7 AON的PK/PD特征包括监测患有IBD的患者中SMAD7AON的全身暴露。在一些实施方案中，监测患有IBD的患者中SMAD7 AON的全身暴露包括在第一治疗期的第4周、第8周或第12周的时间点分析SMAD7 AON的血浆浓度。在一些实施方案中，监测SMAD7 AON的全身暴露包括在第一治疗期或第二治疗期期间进行稀疏PK分析(例如，基于仅少量患者样品对曲线下面积和其他药代动力学参数的分析，参见例如实施例1)。在一些实施方案中，在第一治疗期的第4周、第8周或第12周进行稀疏PK分析。
在一些实施方案中，稀疏PK包括在两个时间点(剂量前时间点和剂量后时间点)从患有IBD的患者抽取血液样品。在一些实施方案中，剂量前时间点是在施用先前剂量的SMAD7 AON后至少>23小时，并且剂量后时间点是在施用目标剂量的SMAD7 AON后1至6小时。可使用本领域中已知的方法(例如，HPLC)来分析血液样品中的SMAD7 AON含量。
7.9患者群体
在一些实施方案中，有待用本文提供的方法治疗的IBD患者是UC患者或CD患者。在一些实施方案中，患有IBD的患者在初始筛选期或第一治疗期之前至少3个月被诊断为患有CD或UC。在一些实施方案中，患有IBD的患者在筛选期或第一治疗期之前的2年内被诊断为患有回肠炎或回肠结肠炎，例如，如通过内窥镜检查、射线照相或其他成像方法(例如，磁共振成像[MRI]、计算机断层摄影术[CT]扫描)所确定。在一些实施方案中，患者患有涉及远端至中横结肠的IBD。在一些实施方案中，患者患有广泛结肠炎。
在一些实施方案中，有待用本文提供的方法治疗的IBD患者患有活动性疾病，其特征在于在筛选期或第一治疗期开始时CDAI分数≥220且≤450(范围：0-600)或SES-CD分数≥7。
在一些实施方案中，有待用本文提供的方法治疗的IBD患者患有活动性疾病，其特征在于在筛选期或第一治疗期开始时CDAI分数≥220且≤450(范围：0-600)和SES-CD分数≥4(如果患者仅患有回肠炎)。在一些实施方案中，有待用本文提供的方法治疗的IBD患者患有活动性疾病，其特征在于在筛选期或第一治疗期开始时CDAI分数≥220且≤450(范围：0-600)和总SES-CD分数≥6或回肠节段SES-CD≥4。在一些实施方案中，有待用本文提供的方法治疗的IBD患者患有活动性疾病，其特征在于MMS≥4且≤9，以及Mayo内窥镜检查分项分数≥2。
在一些实施方案中，有待用本文提供的方法治疗的IBD患者对除SMAD7 AON之外的IBD治疗(例如，包括氨基水杨酸盐、布地奈德、全身皮质类固醇、免疫抑制剂(6-巯基嘌呤[6-MP]、硫唑嘌呤[AZA]或甲氨蝶呤[MTX])或生物制剂(例如，英利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗或维多珠单抗)的IBD治疗)失败或经历不耐受。
在一些实施方案中，用氨基水杨酸盐治疗失败的有待用本文提供的方法治疗的IBD患者尽管有接受≥8周的≥3克的美沙拉秦或舒法拉嗪治疗史，但仍显示活动性疾病的体征或症状。在一些实施方案中，氨基水杨酸盐不耐受的患有IBD的患者在接受氨基水杨酸盐时经历头痛、恶心、呕吐、超敏反应(例如，皮疹、嗜酸性粒细胞增多症、发热或淋巴结病)、肾毒性、肝毒性、血液病症、精子减少或不育症。
在一些实施方案中，有待用本文提供的方法治疗的IBD患者对布地奈德治疗的反应的失败通过尽管接受≥8周的≥9克剂量的布地奈德治疗史，IBD患者的活动性IBD的体征或症状指示。在一些实施方案中，布地奈德不耐受通过接受布地奈德的IBD患者的库欣综合征、骨质减少症/骨质疏松症、高血糖症、失眠症或感染的发展来指示。
在一些实施方案中，有待用本文提供的方法治疗的IBD患者对用全身皮质类固醇治疗的反应的失败通过以下指示：尽管接受每日口服≥0.75mg/kg泼尼松或等效，或1周静脉内皮质类固醇的至少一个4周疗程方案；或在2次将皮质类固醇逐渐减少至≤10mg泼尼松或等效的2次失败尝试的病史，IBD患者中的活动性IBD的体征或症状。
在一些实施方案中，有待用本文提供的方法治疗的IBD患者对用免疫抑制剂治疗的反应的失败通过尽管≥8周的硫唑嘌呤(≥1.5mg/kg)或6-巯嘌呤(≥0.75mg/kg)或甲氨蝶呤(≥12.5mg/周)治疗史，IBD患者中的活动性CD的体征或症状指示。在一些实施方案中，对免疫抑制剂的不耐受通过接受全身免疫抑制剂的IBD患者的恶心、呕吐、腹部疼痛、胰腺炎、肝功能实验异常、淋巴细胞减少症或感染指示。
在本文提供的方法的一些实施方案中，IBD患者对用生物制剂治疗的反应的失败通过以下指示：(a)在至少2个剂量的以下各项的诱导治疗之后初始反应不足(原发性无反应者):英利昔单抗(剂量>5mg/kg)；阿达木单抗(剂量160mg，随后80mg)；赛妥珠单抗(剂量400mg)至少间隔2周；或维多珠单抗(剂量300mg)至少间隔8周；或(b)在至少2个剂量的英利昔单抗(剂量>5mg/kg)、阿达木单抗(剂量40mg)、赛妥珠单抗(剂量400mg)或维多珠单抗(剂量300mg)的维持治疗之后体征和症状的复发，如腹泻、腹部疼痛、直肠出血恶化，或开始或增加使用止泻药(继发性无反应者)。在一些实施方案中，对生物制剂的不耐受由发热、发冷、皮疹、潮红、瘙痒、低血压、荨麻疹、肌痛、关节痛等指示；其与治疗有关。
在一些实施方案中，有待用本文提供的方法治疗的IBD患者在SMAD7 AON治疗之前已经接受了一种或多种另外的IBD治疗。在一些实施方案中，有待用本文提供的方法治疗的IBD患者在SMAD7 AON治疗之前已经接受了一种另外的IBD治疗。在一些实施方案中，有待用本文提供的方法治疗的IBD患者在SMAD7 AON治疗之前已经接受了两种或更多种另外的IBD治疗。在一些实施方案中，另外的IBD治疗中的一种是生物制剂治疗(例如，英利昔单抗、阿达木单抗、塞妥珠单抗或维多珠单抗)。在一些实施方案中，另外的IBD治疗中的一种是皮质类固醇治疗(例如，泼尼松、布地奈德)。在一些实施方案中，另外的IBD治疗中的一种是免疫抑制剂治疗(例如，AZA、6-MP或MTX)。在一些实施方案中，另外的IBD治疗中的一种是氨基水杨酸盐治疗(例如，SSZ、ASA)。
在一些实施方案中，有待用本文提供的方法治疗IBD患者的失败接受除SMAD7 AON之外的另外的IBD治疗。
在一些实施方案中，另外的IBD治疗包括口服氨基水杨酸盐。在一些实施方案中，包含口服氨基水杨酸盐的另外的IBD治疗在第一治疗期开始前≥6周开始，并且口服氨基水杨酸盐在第一治疗期开始前已经以稳定剂量施用≥2周，并且口服氨基水杨酸盐的剂量在第一治疗期和/或第二治疗期期间保持稳定。在一些实施方案中，患有IBD的患者在第一治疗期开始前至少2周中止氨基水杨酸盐。
在一些实施方案中，口服氨基水杨酸盐的剂量到第12周保持稳定。在一些实施方案中，口服氨基水杨酸盐的剂量可在第12周后根据临床指示根据医生的决断改变(即，逐渐减少、停止或增加)。
在一些实施方案中，另外的IBD治疗包括口服皮质类固醇。在一些实施方案中，口服皮质类固醇在第一治疗期之前以稳定剂量施用至少约4周(例如，泼尼松≤20mg/天或等效，布地奈德≤9mg/天)，并且口服皮质类固醇的剂量保持稳定，直到患有IBD的患者开始皮质类固醇逐渐减少。
在一些实施方案中，口服皮质类固醇在第一治疗期之前以稳定剂量施用至少约3周(泼尼松<20mg/天或等效，布地奈德<9mg/天)，并且剂量保持稳定直到受试者有资格开始皮质类固醇逐渐减少。在一些实施方案中，患有IBD的患者在第一治疗期开始前至少3周中止口服皮质类固醇。在一些实施方案中，口服皮质类固醇在第一治疗期之前以稳定剂量施用至少约3周(泼尼松<20mg/天或等效，布地奈德<9mg/天)，并且剂量到第12周保持稳定。在一些实施方案中，口服皮质类固醇的剂量可在第12周后根据临床指示根据医生的决断改变(即，逐渐减少、停止或增加)。
在一些实施方案中，另外的IBD治疗包括免疫抑制剂，如6-MP、AZA或MTX。在一些实施方案中，包含免疫抑制剂的另外IBD治疗在第一治疗期之前≥12周开始，并且免疫抑制剂在第一治疗期之前以稳定剂量施用≥8周，并且在第一治疗期和/或第二治疗期期间继续以稳定剂量施用。在一些实施方案中，患有IBD的患者在第一治疗期之前至少8周中止免疫抑制剂。
在一些实施方案中，包含免疫抑制剂的另外IBD治疗在第一治疗期之前≥12周开始，并且免疫抑制剂在第一治疗期之前以稳定剂量施用≥8周，并且到第12周继续以稳定剂量施用。在一些实施方案中，口服皮质类固醇的剂量可在第12周后根据临床指示根据医生的决断改变(即，逐渐减少、停止或增加)。
在一些实施方案中，口服氨基水杨酸盐(如柳氮磺吡啶[SSZ]或5-氨基水杨酸[5-ASA]化合物)；或免疫抑制剂(如AZA、6-MP或MTX)可在第一治疗期开始之前开始或改变，或者从先前第一和/或第二治疗期继续，条件是剂量在第三治疗期的前12周(第0周至第12周)保持稳定。在一些实施方案中，在第三治疗的第12周之后，患者可逐渐减少剂量或完全中止这些背景CD药物中的任一种，或者可根据临床指示根据医生的决断增加剂量或添加任何新的CD药物(除生物制剂外)。
在一些实施方案中，口服皮质类固醇(无剂量限制)可在第一治疗期开始之前开始或改变，或者从先前第一和/或第二治疗期继续，条件是剂量在第三治疗期的前4周(第0周至第4周)保持稳定。在一些实施方案中，在第4周之后，患者可根据临床指示根据医生的决断逐渐减少皮质类固醇剂量。
在一些实施方案中，有待用本文提供的方法治疗的IBD患者符合以下实验室标准中的一个或多个：白细胞计数≥3000/mm3(≥3.0X109/L)且<14,000/mm3(<14.0X109/L)；血小板计数≥100,000/mm3(≥100X109/L)；血清肌酸酐≤1.5mg/dL(≤132.6μmol/L)；AST(SGOT)和ALT(SGPT)≤2倍正常上限(ULN)；总胆红素≤2mg/dL(≤34μmol/L)或白蛋白>正常下限(LLN)；血红蛋白≥9g/dL(≥5.6mmol/L)，活化的部分促凝血酶原激酶时间(APTT)≤1.5倍ULN。
在一些实施方案中，有待用本文提供的方法治疗的IBD患者是至少18岁的男性或女性患者。在一些实施方案中，IBD患者是介于约18岁与约45岁之间的男性或女性患者。在一些实施方案中，IBD患者是介于约18岁与约75岁之间的男性或女性患者。
在一些实施方案中，使用维也纳分类方案、蒙特利尔分类方案或巴黎分类方案将有待用本文提供的方法治疗的IBD患者诊断为CD患者。参见例如，Gasche,C.,等人,Asimple classification of Crohn's disease：report of the Working Party for theWorld Congresses of Gastroenterology,Vienna 1998.Inflamm Bowel Dis.2000年2月；6(1):8-15；Levine,A.,等人A comparison of budesonide and prednisone for thetreatment of active pediatric Crohn disease.J Pediatr Gastroenterol Nutr2003；36(2):248–52；Levine,A.,等人,Pediatric modification of the Montrealclassification for inflammatory bowel disease：the Parisclassification.Inflamm Bowel Dis.2011年6月；17(6):1314-21.doi：10.1002/ibd.21493.Epub 2010年11月8日；Satsangi,J.,等人,The Montreal classification ofinflammatory bowel disease：controversies,consensus,and implications.Gut.2006年6月；55(6):749-53。
在一些实施方案中，有待用本文提供的方法治疗的IBD患者在第一治疗期开始时未曾治疗。在一些实施方案中，患有IBD的患者在第一治疗期之前从未接受过抗SMAD7疗法。在一些实施方案中，患有IBD的患者在第一治疗期之前从未接受过SMAD7 AON。在一些实施方案中，患有IBD的患者在第一治疗期之前从未接受过除SMAD7 AON之外的IBD治疗。
在一些实施方案中，有待用本文提供的方法治疗的IBD患者在第一治疗期之前已经接受了除SMAD7 AON之外的另外一种或多种另外的IBD治疗(例如，氨基水杨酸盐、皮质类固醇或免疫抑制剂)。在一些实施方案中，IBD患者在第一治疗期之前(例如，在第一治疗期之前至少1周、至少2周、至少4周、最后2个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少12个月、至少18个月、至少2年、至少3年、至少4年或至少5年)已经中止了另外的IBD治疗。在一些实施方案中，IBD患者在第一治疗期间或在第一治疗期的部分期间继续接受另外的IBD治疗。在一些实施方案中，IBD患者在第二治疗期间或在第二治疗期的部分期间继续接受另外的IBD治疗。在一些实施方案中，接受某种另外IBD治疗的IBD患者没有根据本文提供的方法治疗的资格。在一些实施方案中，IBD患者不能耐受一种或多种另外的治疗。在一些实施方案中，有待用本文提供的方法治疗的IBD患者未能对一种或多种另外的IBD治疗有反应或用一种或多种另外的IBD治疗实现缓解。在一些实施方案中，IBD患者可在根据本文提供的方法的治疗期间(例如，在第一或第二治疗期期间)逐渐减少一种或多种另外的IBD治疗。在一些实施方案中，IBD患者不能逐渐减少一种或多种另外的IBD治疗。
在一些实施方案中，在第一治疗期开始时有待用本文提供的方法治疗的IBD患者未被诊断为患有溃疡性结肠炎(UC)、不确定型结肠炎、缺血性结肠炎、显微镜下结肠炎、放射性结肠炎或憩室疾病相关性结肠炎。在一些实施方案中，在第一治疗期开始时患有IBD的患者未被诊断为患有CD的局部表现，如狭窄、脓肿、瘘、短肠综合征或可能指示手术或可能混淆功效评估的其他疾病并发症。在一些实施方案中，患有IBD的患者在第一治疗期之前6个月内未接受肠切除术或在3个月内未接受任何腹内手术。在一些实施方案中，患有IBD的患者在第一治疗期开始前未接受回肠造口术或结肠造口术或没有肠道病原体。在一些实施方案中，患有IBD的患者没有结肠直肠癌或结肠直肠发育不良的病史。在一些实施方案中，患有IBD的患者在第一治疗期开始之前未使用霉酚酸、他克莫司、西罗莫司、环孢菌素、沙利度胺或单采血液成分术在一些实施方案中，患有IBD的患者在第一治疗期开始的2周内未使用静脉内(IV)皮质类固醇。在一些实施方案中，患有IBD的患者在第一治疗期开始的2周内未使用5-氨基水杨酸(5-ASA)或皮质类固醇灌肠剂或栓剂的局部治疗。在一些实施方案中，患有IBD的患者在第一治疗期开始时对任何肠道病原体或艰难梭菌毒素不是大便阳性的。在一些实施方案中，患有IBD的患者在第一治疗期开始的3周内未接受用于治疗CD的抗生素疗法。在一些实施方案中，患有IBD的患者在第一治疗期开始的3周内未使用考来烯胺。在一些实施方案中，患有IBD的患者在第一治疗期开始之前未接受任何生物制剂的治疗(包括TNF阻断剂)。在一些实施方案中，患有IBD的患者在第一治疗期开始的4周内未施用全胃肠外营养(TPN)。在一些实施方案中，患有IBD的患者没有临床上显著的神经、肾、肝、胃肠、肺、代谢、心血管、精神、内分泌或血液病症或疾病中的一种或多种的病史。在一些实施方案中，患有IBD的患者未怀孕或哺乳。在一些实施方案中，患有IBD的患者在第一治疗期开始的6个月内没有以下心脏病状中的一种或多种的病史：心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、新发心房颤动、新发心房扑动、二度或三度房室传导阻滞、心室纤维性颤动、心室性心动过速、心力衰竭、心脏手术、介入性心导管插入术(有或无支架放置)、介入性电生理程序或存在植入式除颤器。在一些实施方案中，患有IBD的患者在第一治疗期开始的4周内没有复发性细菌、病毒、真菌、分枝杆菌或其他感染(包括但不限于结核病和非典型分枝杆菌病和带状疱疹)、人免疫缺陷病毒(HIV)的已知活动性当前或病史，或需要住院或用静脉内(IV)或口服抗生素治疗的任何主要感染事件。在一些实施方案中，患有IBD的患者没有先天性或获得性免疫缺陷(例如，常见变异型免疫缺陷疾病)的病史。在一些实施方案中，患有IBD的患者没有恶性肿瘤病史，除了：在前5年内没有复发迹象的经治疗的(即治愈的)基底细胞或鳞状细胞原位皮肤癌、经治疗的(即治愈的)宫颈上皮内瘤样病变或宫颈原位癌。在一些实施方案中，患有IBD的患者在第一治疗期开始的3个月内未接受任何研究药物或装置。在一些实施方案中，患有IBD的患者未接受SMAD7 AON的先前治疗。在一些实施方案中，患有IBD的患者在第一治疗期开始前6个月内没有酒精、药物或化学物质滥用史。在一些实施方案中，患有IBD的患者对寡核苷酸没有已知的超敏反应。
7.10 SMAD7反义寡核苷酸
反义寡核苷酸是与编码靶蛋白质(例如，SMAD7)的信使RNA(mRNA)互补的短合成寡核苷酸序列。不受理论束缚，反义寡核苷酸序列与mRNA杂交，从而产生双链杂合体，其可导致普遍存在的催化酶(如RNA酶H)的活化，所述催化酶降解DNA/RNA杂合体链，从而防止蛋白质翻译。不受理论束缚，此章节中描述的且适用于本文提供的方法中的反义寡核苷酸可与作为RNA或DNA的其靶序列杂交。因此，即使提供DNA序列作为靶标，也包括相应的RNA序列(包括尿嘧啶代替胸腺嘧啶)。反义寡核苷酸可以是RNA或DNA。
本文提供的方法中使用的SMAD7 AON可特异性地靶向来自任一种哺乳动物生物体的SMAD7。此类哺乳动物生物体包括，例如但不限于人、灵长类动物(例如，猴、黑猩猩、猩猩和大猩猩)、猫、狗、兔、农场动物(例如，牛、马、山羊、绵羊、猪)和啮齿类动物(例如，小鼠、大鼠、仓鼠和豚鼠)。
SMAD7 AON可靶向SMAD7的任一个区域，包括任何翻译区域或任何非翻译区。可通过SMAD7 AON靶向SMAD7的任何8个或更多个、10个或更多个、12个或更多个、14个或更多个、16个或更多个、18个或更多个、20个或更多个、22个或更多个、24个或更多个、26个或更多个、28个或更多个或30个或更多个连续核苷酸。
在一些实施方案中，SMAD7 AON可靶向人SMAD7中的区域。在一些实施方案中，SMAD7 AON可靶向人SMAD7的8个或更多个、10个或更多个、12个或更多个、14个或更多个、16个或更多个、18个或更多个、20个或更多个、22个或更多个、24个或更多个、26个或更多个、28个或更多个或30个或更多个连续核苷酸。在一些实施方案中，SMAD7 AON可靶向包括SEQID NO：1的核酸序列或相应RNA序列的人SMAD7中的区域。
SEQ ID NO：1(编码序列：NM_005904.3的CDS(288-1568)；智人SMAD家族成员7(SMAD7)，转录变体1，mRNA)(加下划线的区域108-128):
在一些实施方案中，SMAD7 AON靶向人SMAD7的区域108-128。在一些实施方案中，人SMAD7具有SEQ ID NO：1的核酸序列或相应RNA序列。在一些实施方案中，人SMAD7是具有SEQ IN NO：1的核酸序列的人SMAD7的天然存在的变体。
在一些实施方案中，SMAD7 AON靶向人SMAD7的核苷酸403、233、294、295、296、298、299或533。在一些实施方案中，SMAD7 AON靶向SEQ ID NO：1的核酸序列或相应RNA序列的核苷酸403、233、294、295、296、298、299或533。
在一些实施方案中，SMAD7 AON包含SEQ ID NO：2(5'-GTCGCCCCTTCTCCCCGCAG-3')的核苷酸序列。
在一些实施方案中，SMAD7 AON包含SEQ ID NO：3(5'-GTCGCCCCTTCTCCCCGCAGC-3')的核苷酸序列。
在本文提供的方法中使用的SMAD7 AON可包含天然存在的核碱基、糖和共价核苷酸间(主链)键联以及非天然存在的部分。例如，SMAD7 AON可包含混合主链，例如包括一个或多个硫代磷酸酯键联。在一些实施方案中，SMAD7 AON可具有被5-甲基胞嘧啶置换的一个或多个胞嘧啶残基。在一些实施方案中，一个或多个胞嘧啶残基形成CpG对的一部分。
在一些实施方案中，SMAD7 AON可包含人工核苷酸，如脱氧胞苷和/或5-甲基2'-脱氧胞苷，包括但不限于5-甲基-2'-脱氧胞苷5'-单磷酸和5-甲基-2'-脱氧胞苷5'-单硫代磷酸酯。
在一些实施方案中，SMAD7 AON包含SEQ ID NO：4(5'-GTXGCCCCTTCTCCCXGCAG-3)'的核酸序列，其中X是5-甲基2'-脱氧胞苷。
在一些实施方案中，SMAD7 AON包含SEQ ID NO：5(5'-GTXYCCCCTTCTCCCXYCAG-3')的核酸序列，其中X是包含选自由以下组成的组的含氮碱基的核苷酸：胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶和2-O-甲基胞嘧啶，并且其中Y是包含选自由以下组成的组的含氮碱基的核苷酸：鸟嘌呤、5-甲基鸟嘌呤和2-O-甲基鸟嘌呤，任选地条件是核苷酸X或Y中的至少一个包含甲基化含氮碱基。在一些实施方案中，SMAD7 AON的核苷间键联中的至少一个是硫代磷酸酯键联。在一些实施方案中，SMAD7 AON的所有核苷间键联都是硫代磷酸酯键联。在一些实施方案中，SMAD7 AON是包含SEQ ID NO：5的核苷酸序列的SMAD7 AON，其中所有核苷间键联是硫代磷酸酯键联。
在一些实施方案中，SMAD7 AON包含SEQ ID NO：6：(5'-GTXGCCCCTTCTCCCXGCAGC-3')的核酸序列，其中X是5-甲基-2'-脱氧胞苷。在一些实施方案中，SMAD7 AON的核苷间键联中的至少一个是硫代磷酸酯键联。在一些实施方案中，SMAD7 AON的所有核苷间键联都是硫代磷酸酯键联。在一些实施方案中，SMAD7 AON是包含SEQ ID NO：6的核苷酸序列的SMAD7AON，其中所有核苷间键联是硫代磷酸酯键联。
在一些实施方案中，SMAD7 AON包括图2的AON。
化合物(I)是具有硫代磷酸酯主链的SMAD7 AON。它可在化学上描述为3’→5’连接的2'-脱氧核糖硫代磷酸酯寡核苷酸21聚体的完全中和的钠盐，其中20个核苷酸间键联中的每个是O,O连接的硫代磷酸酯。杂环碱基的序列在图2中以标准寡核苷酸结构图惯例示出，其中T＝胸苷，C＝2'-脱氧胞苷，C*＝5-甲基-2'-脱氧胞苷，G＝2'-脱氧鸟苷，并且A＝2'-脱氧腺苷，从5'至3'从左到右读数。
在一些实施方案中，SMAD7 AON具有化合物(I)的结构。化合物(I)的以下结构在四页内绘制：
化合物(I)–第1页
化合物(I)–第2页
化合物(I)–第3页
化合物(I)–第4页
化合物(I)的结构在本文中呈现以显示钠抗衡离子(“Na”)。本领域的技术人员将理解，化合物(I)也可指无抗衡离子的阴离子形式。熟练的技术人员将进一步了解，化合物(I)的阴离子形式可被质子化以形成酸性形式的化合物(I)。在一些实施方案中，化合物(I)的硫代磷酸酯主链可被完全或部分质子化以形成酸性形式的化合物(I)。
在一些实施方案中，化合物(I)被配制为被设计用于在远端胃肠道中递送活性物质的胃耐受性延迟释放pH依赖性片剂(制剂(I))。
在一些实施方案中，SMAD7 AON包含至少一个核苷间键联，其是磷酸键联，例如单磷酸键联。
在一些实施方案中，SMAD7 AON包含至少一个核苷间键联，其是硫代磷酸酯键联。在一些实施方案中，SMAD7 AON包含至少2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个或更多个硫代磷酸酯键联。在一些实施方案中，SMAD7 AON中的至少5％、10％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％的核苷间键联是硫代磷酸酯键联。在一些实施方案中，所有核苷间键联是硫代磷酸酯键联。
在一些实施方案中，SMAD7 AON包含至少一种非天然核苷，例如5-甲基-2'-脱氧胞苷-5'-单磷酸和5-甲基-2'-脱氧胞苷-5'-单硫代磷酸酯。在一些实施方案中，SMAD7 AON包含2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个或更多个脱氧胞苷和/或5-甲基2'-脱氧胞苷。在一些实施方案中，SMAD7 AON中的至少5％、10％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％的核苷酸包含脱氧胞苷和/或5-甲基-2'-脱氧胞苷。在一些实施方案中，SMAD7 AON包含至少2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个或更多个脱氧胞苷和/或5-甲基2'-脱氧胞苷。在一些实施方案中，SMAD7 AON包含一个或多个脱氧胞苷且不包含5-甲基2'-脱氧胞苷。在一些实施方案中，SMAD7 AON包含一个或多个5-甲基2'-脱氧胞苷并且不包含脱氧胞苷。
在一些实施方案中，SMAD7 AON包含位于SMAD7反义寡核苷酸的5'和/或3'端的甲基膦酸酯键联。
在一些实施方案中，SMAD7 AON包含药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，溶剂化物是水合物。在一些实施方案中，SMAD7 AON是SMAD7 AON的包含化合物(I)的核酸序列的钠盐，其任选地可包含1至20个O,O-连接的硫代磷酸酯核苷酸间键联。考虑的SMAD7 AON的盐包含完全中和的那些，例如每个硫代磷酸酯键联与诸如Na+的离子缔合。在一些实施方案中，SMAD7 AON的盐仅被部分中和，例如，少于所有硫代磷酸酯键联与离子缔合(例如，少于99％、少于95％、少于90％、少于85％，少于80％、少于85％、少于80％、少于75％、少于70％、少于65％、少于60％、少于55％、少于50％、少于45％、少于40％、小于35％、少于30％、少于25％、少于20％、少于15％、少于10％、少于5％、少于3％或少于1％被中和)。
示例性SMAD7 AON描述于美国专利号6,159,697、7,807,818和8,648,186以及国际专利申请公布WO 2010/054826中，其各自以引用的方式并入本文。
在一些实施方案中，SMAD7 AON是同位素富集的SMAD7反义寡核苷酸，例如一个或多个H被D置换。
在一些实施方案中，SMAD7 AON中的2'-脱氧核糖核苷酸被相应的核糖核苷酸置换。
7.11药物组合物
本章节中描述的药物组合物可用于本文提供的方法中。在一些实施方案中，所述药物组合物包含所描述的SMAD7 AON和药学上可接受的佐剂和/或赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物是口服药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物包含肠溶包衣以将修饰的SMAD7 AON局部递送至IBD患者的末端回肠和/或右结肠。在一些实施方案中，所述药物组合物是胃耐受性颗粒制剂。
考虑的SMAD7 AON包含作用于SMAD7且可口服施用的寡核苷酸。当向患有IBD的受试者口服施用时，所公开的疗法可将有效量的AON递送至患者的肠系统，例如，将有效量的AON递送至患者的末端回肠和/或右结肠。
在本文提供的治疗IBD的方法的一些实施方案中，抗SMAD7疗法(例如，包含SMAD7AON的疗法)可适合于口服递送包含肠溶包衣(例如，胃耐受性包衣)的AON(例如片剂)，以使得所述组合物可将反义化合物递送至例如患者的末端回肠和右结肠。例如，这种施用可产生局部作用，从而将反义化合物基本上局部直接施用于受试者的肠的受影响部分。在一些实施方案中，这种施用可基本上避免反义化合物的不期望的全身吸收。
例如，用于口服施用的片剂可包含颗粒(例如，至少部分由颗粒形成)，所述颗粒包含公开的SMAD7反义寡核苷酸和药学上可接受的赋形剂。这种片剂可用肠溶包衣进行包衣。考虑的片剂可包含药学上可接受的赋形剂，如填充剂、粘合剂、崩解剂和/或润滑剂，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂(如冬青、橙、木糖醇、山梨糖醇、果糖和麦芽糖糊精)，以及芳香剂、防腐剂和/或抗氧化剂。
在一些实施方案中，考虑的药物制剂包含颗粒内相，其包含考虑的SMAD7 AON或药学上可接受的盐和药学上可接受的填充剂。例如，化合物(I)和填充剂可与任选的其他赋形剂混合在一起并形成颗粒。在一些实施方案中，可使用湿法制粒来形成颗粒内相，例如，向混合的反义化合物和填充剂中加入液体(例如，水)，且然后将组合干燥、研磨和/或筛分以产生颗粒。本领域的技术人员将理解，可使用其他过程来实现颗粒内相。
在一些实施方案中，考虑的制剂包含颗粒外相，其可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，并且其可与颗粒内相混合以形成所公开的制剂。
抗SMAD7疗法制剂可包含含有填充剂的颗粒内相。示例性填充剂包括但不限于，纤维素、明胶、磷酸钙、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、微晶纤维素、果胶、聚丙烯酸酯、右旋糖、乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、部分预胶化淀粉、碳酸钙以及其他填充剂，包括其组合。
在一些实施方案中，抗SMAD7疗法制剂可包含含有粘合剂的颗粒内相和/或颗粒外晶状体，所述粘合剂通常可用于将药物制剂的成分固持在一起。示例性粘合剂包括例如以下各项：淀粉、糖、纤维素或改性的纤维素(如羟丙基纤维素)、乳糖、预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、糖醇以及其他粘合剂，包括其组合。
考虑的例如包含颗粒内相和/或颗粒外相的抗SMAD7疗法制剂可包含崩解剂，如但不限于淀粉、纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羟乙酸钠、羧甲基纤维素钠、藻酸盐、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、低取代的羟丙基纤维素、阿拉伯树胶以及其他崩解剂，包括其组合。例如，颗粒内相和/或颗粒外相可包含崩解剂。
在一些实施方案中，考虑的抗SMAD7疗法制剂包含颗粒内相，所述颗粒内相包含所公开的反义化合物和选自以下的赋形剂：甘露醇、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素和淀粉羟乙酸钠或其组合；以及颗粒外相，所述颗粒外相包含以下中的一种或多种：微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁或其混合物。
在一些实施方案中，考虑的抗SMAD7疗法制剂可包含润滑剂，例如颗粒外相可含有润滑剂。润滑剂包括但不限于，滑石、二氧化硅(silica)、脂肪、硬脂、硬脂酸镁、磷酸钙、二氧化硅(silicone dioxide)、硅酸钙、磷酸钙、胶态二氧化硅、金属硬脂酸盐、氢化植物油、玉米淀粉、苯甲酸钠、聚乙二醇、乙酸钠、硬脂酸钙、月桂基硫酸钠、氯化钠、月桂基硫酸镁、滑石以及硬脂酸。
在一些实施方案中，药物制剂包含肠溶包衣。通常，肠溶包衣为口服药物产生屏障，所述屏障控制药物沿消化道吸收的位置。肠溶包衣可包含根据pH以不同速率崩解的聚合物。肠溶包衣可包含例如，邻苯二甲酸乙酸纤维素、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、乙酸琥珀酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸共聚物、C型甲基丙烯酸共聚物、聚乙酸乙烯酯-邻苯二甲酸酯，以及邻苯二甲酸乙酸纤维素。
在一些实施方案中，肠溶包衣包含基于甲基丙烯酸、甲基丙烯酸/丙烯酸酯或其衍生物的阴离子、阳离子或中性共聚物。在一些实施方案中，肠溶包衣包含丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸共聚物。可商购的肠溶包衣包括在一些实施方案中，肠溶包衣占所考虑的片剂的约5重量％至约10重量％、约5重量％至约20重量％、约8重量％至约15重量％、约8重量％至约18重量％、约10重量％至约12重量％或约12重量％至约16重量％。
例如，提供片剂形式的抗SMAD7疗法，所述片剂包含约0.5重量％至约70重量％，例如约0.5重量％至约10重量％或约1重量％至约20重量％的SMAD7反义寡核苷酸或其药学上可接受的盐或基本上由其组成。这种片剂可包含例如约0.5重量％至约60重量％的甘露醇，例如约30重量％至约50重量％的甘露醇，例如约40重量％的甘露糖醇；和/或约20重量％至约40重量％的微晶纤维素或约10重量％至约30重量％的微晶纤维素。例如，考虑的片剂可包含颗粒内相，所述颗粒内相包含约30重量％至约60重量％，例如约45重量％至约65重量％，或可替代地约5重量％至约10重量％的化合物(I)；约30重量％至约50重量％，或可替代地约5重量％至约15重量％的甘露醇；约5重量％至约15重量％的微晶纤维素；约0重量％至约4重量％，或约1重量％至约7重量％的羟丙基甲基纤维素；以及约0重量％至约4重量％，例如约2重量％至约4重量％的羟乙酸淀粉钠。
示例性抗SMAD7疗法制剂包含含有约10mg至约500mg的包含化合物(I)的核酸序列的SMAD7反义寡核苷酸或基本上由其组成的剂型，例如本文中考虑包含介于约30mg与约310mg之间、介于约50mg与约290mg之间、介于约70mg与约270mg之间、介于约70mg与约250mg之间、介于约90mg与约230mg之间、介于约110mg与约210mg之间，或介于130mg与约190mg之间，或介于150mg与约170mg之间的化合物(I)的片剂。在一些实施方案中，片剂包含介于约5mg与约90mg之间、介于约10mg与约70mg之间或介于约30mg与约50mg之间的化合物(I)。在一些实施方案中，片剂包含约20mg、约40mg、约60mg、约80mg、约100mg、约120mg、约140mg、约160mg、约180mg、约200mg、约220mg、约240mg、约260mg、约280mg或约300mg的化合物(I)。
在一个实施方案中，抗SMAD7疗法可以是用于口服使用的片剂，所述片剂包含：约0.5重量％至约10重量％的化合物(I)或其药学上可接受的盐；约30重量％至约50重量％的甘露糖醇；以及约10重量％至约30重量％的微晶纤维素。
在本发明的一个示例性实施方案中，提供用于口服施用的药学上可接受的片剂，所述片剂包含：颗粒内相，其可包含约50重量％的化合物(I)(或其盐)、约11.5重量％的甘露糖醇、约10重量％的微晶纤维素、约3重量％的羟丙基甲基纤维素和约2.5重量％的淀粉羟乙酸钠；以及颗粒外相，其可包含约20重量％的微晶纤维素、约2.5重量％的淀粉羟乙酸钠和约0.5重量％的硬脂酸镁。片剂还可包含肠溶包衣。
在另一个示例性实施方案中，提供用于口服施用的药学上可接受的片剂，所述片剂包含以下各项或基本上由其组成：颗粒内相，其可包含约5重量％至约10重量％(例如约8重量％)的化合物(I)、约40重量％的甘露糖醇、约8重量％的微晶纤维素、约5重量％的羟丙基甲基纤维素和约2重量％的淀粉羟乙酸钠，或基本上由其组成；以及颗粒外相，其可包含约17重量％的微晶纤维素、约2重量％的淀粉羟乙酸钠和约0.4重量％的硬脂酸镁。
考虑的片剂还可包含肠溶包衣，例如公开的片剂可包含约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％、约15重量％、约16重量％、约17重量％或约18重量％的肠溶包衣，例如丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸共聚物(例如，)。
例如，抗SMAD7疗法可呈用于口服使用的药学上可接受的片剂的形式，所述片剂包含颗粒内相和颗粒外相，其中例如，所述颗粒内相包含约5重量％至约10重量％(例如约8重量％)的化合物(I)或其药学上可接受的盐、约40重量％的甘露糖醇、约8重量％的微晶纤维素、约5重量％的羟丙基甲基纤维素和约2重量％的淀粉羟乙酸钠，并且例如所述颗粒外相包含约17重量％的微晶纤维素、约2重量％的淀粉羟乙酸钠和约0.4重量％的硬脂酸镁，其中所述片剂还可包含肠溶包衣。
在一些实施方案中，当口服施用于患者时所考虑的制剂(例如片剂)可在患者中产生寡核苷酸的最小血浆浓度。在另一个实施方案中，当口服适用于患者时，考虑的制剂局部递送至患者的末端回肠和/或右结肠，例如递送至患者的受影响或患病的肠部位。
8.实施例
实施例1：用于探讨化合物(I)对患有活动性克罗恩氏病的受试者的内窥镜检查和临床结果的影响的随机化、双盲、多中心研究
研究目标
研究的主要目的是探讨SMAD7 AON化合物(I)(160mg QD(QD＝每日一次))对内窥镜检查结果的影响，如通过患有活动性CD的受试者中的SES-CD所测量。
研究的次要目的是评价化合物(I)(40mg QD和160mg QD)对临床活动性的影响，如通过患有活动性CD的受试者中的CDAI所测量；并且评价化合物(I)(40mg QD和160mg QD)在患有活动性CD的受试者中的安全性和耐受性。
研究的探索性目的是：
·探讨化合物(I)(40mg QD和160mg QD)对临床活动性的影响，如通过患有活动性CD的受试者中的PRO-2所测量；
·探讨化合物(I)(40mg QD和160mg QD)对患有活动性CD的受试者中的肠道炎症和组织损伤的生物标志物(如但不限于hsCRP和FCP)的影响；
·探讨化合物(I)(160mg QD)对来自患有活动性CD的受试者的肠黏膜活检中的组织学分数的影响；探讨化合物(I)(160mg QD)对来自患有活动性CD的受试者的肠黏膜活检中的生物标志物(如但不限于CD4、CD8和HLA-DR)的表达的PD影响；以及
·评价化合物(I)(160mg QD)在患有活动性CD的受试者中的全身暴露。
药物鉴别
化合物(I)是具有硫代磷酸酯主链的AS ODN。它可在化学上描述为3’→5’连接的2'-脱氧核糖硫代磷酸酯寡核苷酸21聚体的完全中和的钠盐，其中20个核苷酸间键联中的每个是O,O连接的硫代磷酸酯。杂环碱基的序列在图2中以标准寡核苷酸结构图惯例示出，其中T＝胸苷，C＝2'-脱氧胞苷，C*＝5-甲基-2'-脱氧胞苷，G＝2'-脱氧鸟苷，并且A＝2'-脱氧腺苷，从5'至3'从左到右读数。
研究设计
说明研究设计的示意图在图1中示出。
这是用于探讨口服化合物(I)对患有活动性CD的受试者(定义为CDAI分数≥220且≤450，以及SES-CD分数≥7(或SES-CD>4，如果受试者仅患有回肠炎))中的内窥镜检查和临床结果的影响的随机化、双盲、多中心研究。
大约51名受试者将以1：1：1的比例随机化以在12周诱导期内接受3种治疗方案中的1种：
·化合物(I)160mg QD持续12周
·化合物(I)160mg QD持续8周，随后4周的安慰剂
·化合物(I)160mg QD持续4周，随后8周的安慰剂
基线的治疗分配将基于对TNFα阻断剂的先前暴露(是/否)和疾病位置(仅限于末端回肠和/或直到中横结肠的疾病，或涉及中横结肠远端的至少1个溃疡区段的疾病)经由IVRS/IWRS进行分层。先前暴露于TNFα阻断剂(是/否)的受试者的数量目标是大约40％。患有涉及中横结肠远端的疾病的受试者的数量目标是占研究群体的大约50％。
合格的受试者将在基线访视(第0周/诱导访视1)进入诱导期。受试者将被随机分配以接受IP，如上文所述。
在诱导第12周，在以下诱导访视(第4周、第8周和/或第12周)中的任一个时实现临床缓解(定义为CDAI分数<150)或临床反应(定义为CDAI分数从基线降低≥100分)的受试者(反应者)将进入观察期。观察期将具有达52周的持续时间。在以下诱导访视(第4周、第8周和第12周)时未能实现临床缓解或临床反应的受试者(无反应者)将中止研究。进入观察期并在基线时接受皮质类固醇的受试者将在诱导期结束时(诱导第12周)开始逐渐减少皮质类固醇。
进入观察期的受试者将通过CDAI分数每4周进行评价。在观察期期间受试者将不接受IP。在观察期期间经历部分反应丧失或不能逐渐减少皮质类固醇的受试者将进入延长期。部分反应丧失被定义为2次连续访视CDAI分数≥150且CDAI分数从受试者在诱导期期间首次为反应者时的访视的CDAI分数增加≥50分。部分反应丧失必须在初始鉴别部分反应丧失后2至4周确认。不经历部分反应丧失直到观察第52周的受试者将具有研究结束访视。
进入延长期的受试者将按照4周交替给药方案(4周化合物(I)治疗，随后4周无化合物(I)治疗)接受化合物(I)40mg QD持续24周。
完成延长第24周访视的受试者将具有两个选择：
·如果受试者符合长期延期研究的所有纳入/排除标准，则受试者可进入长期延期研究(参见例如，实施例3)。
·如果受试者选择不进入长期延期研究，则所述受试者可接受随访。
完成延长期的受试者以及由于任何原因而过早中止研究的受试者将进入随访期(在最后一次访视之后的4周时期)。
研究将由5个阶段组成：
·筛选期-直至4周
·诱导期-12周
·观察期-直至52周
·延长期-24周
·随访期-4周
研究终点
此研究的主要终点是在诱导第12周时SES-CD分数从基线的变化。
研究的次要终点是：
·实现临床缓解(定义为在诱导第4周CDAI分数<150)的受试者比例；以及
·通过不良事件的类型、频率和严重程度及其与IP的关系、由于不良事件所致的中止、以及生命体征、ECG和/或实验室检查结果的临床显著变化评估的化合物(I)的安全性和耐受性的评价。
此研究的探索性终点包括探索性功效终点、探索性药效动力学学(PD)/生物标志物终点和探索性药代动力学(PK)终点。
探索性功效终点是：
·在诱导第12周，与基线相比，具有内窥镜检查反应(定义为SES-CD分数降低至少50％)的受试者比例；
·在诱导第12周，具有内窥镜检查缓解(定义为SES-CD分数≤2)的受试者比例；
·在诱导第12周，黏膜愈合(定义为不存在肠黏膜溃疡)的受试者比例；
·在诱导第2周、第8周、第12周和延长第4周、第8周、第12周、第16周、第20周、第24周，处于临床缓解(定义为CDAI分数<150)的受试者比例；
·在诱导第2周、第4周、第8周、第12周和延长第4周、第8周、第12周、第16周、第20周、第24周，处于临床反应(定义为CDAI分数从基线降低≥100分)的受试者比例；
·部分反应丧失的时间被定义为2次连续访视CDAI分数≥150且CDAI分数从受试者在诱导期期间首次为反应者时的访视的CDAI分数增加≥50分；
·在诱导第2周、第4周、第8周、第12周和延长第4周、第8周、第12周、第16周、第20周、第24周，具有PRO-2分数<8的受试者比例；
·在第2周、第4周、第8周、第12周和延长第4周、第8周、第12周、第16周、第20周、第24周，具有PRO-2分数从基线降低≥8分的受试者比例；
·在基线时接受口服皮质类固醇的受试者中在延长第24周实现无皮质类固醇临床缓解的受试者比例；
·在诱导第2周、第4周、第8周、第12周和延长第0周、第4周、第8周、第12周、第16周、第20周、第24周，CDAI分数从基线的变化；
·PRO-2分数从基线的变化；在诱导第2周、第4周、第8周、第12周和延长第0周、第4周、第8周、第12周、第16周、第20周、第24周，平均每日液状便或软便频率分数从基线的变化；
·在诱导第2周、第4周、第8周、第12周和延长第0周、第4周、第8周、第12周、第16周、第20周、第24周，平均每日腹部疼痛分数从基线的变化；
·在诱导第12周，肠黏膜的组织学分数从基线的变化；以及
·在观察第52周，处于临床反应和临床缓解的患者的比例。
探索性PD/生物标志物终点是：
·在诱导第4周、第8周、第12周，观察第20周、第52周和延长第0周、第4周、第8周、第12周、第16周、第20周、第24周，hsCRP从基线的变化；
·在诱导第4周、第8周、第12周，观察期(对于观察期的持续时间每8周)和延长第0周、第4周、第8周、第12周、第16周、第20周、第24周，FCP从基线的变化；以及
·在诱导第12周，PD标志物(如但不限于，肠黏膜中的CD4、CD8和HLA-DR)从基线的变化。
探索性PK终点是在诱导第4周、第8周、第12周时化合物(I)的血浆浓度。
研究群体
研究群体将由18岁及以上的患有活动性CD的女性和男性受试者组成。受试者必须具有在筛选前至少3个月持续时间的CD诊断，且CDAI分数≥220且≤450和SES-CD分数≥7(或者如果受试者仅具有回肠炎，则SES-CD>4)。受试者必须经历氨基水杨酸盐、布地奈德、全身皮质类固醇、免疫抑制剂或TNFα阻断剂的治疗失败或不耐受。先前暴露于TNFα阻断剂的受试者的招募将被限制至所招募的总受试者的大约40％。患有涉及中横结肠远端的疾病的受试者的数量目标是占研究群体的大约50％。
研究持续时间
总研究持续时间将达97周，其中不同阶段如下：筛选期达5周，诱导期12周，观察期52周，延长期24周，以及随访期4周。
试验结束
试验结束被定义为最后一名受试者完成研究的最后一次访视的日期，或用于主要、次要和/或探索性分析所需的来自最后一名受试者的最后一个数据点的接收日期，如在方案和/或SAP中预先规定，以较晚的日期为准。
安全性评估
具有生育潜能的女性的血清和尿妊娠试验：在筛选时，FCBP将需要灵敏度≤25mIU/mL的血清妊娠试验。如果受试者到52周的观察/或延长第24周/或提前终止访视以及在随访时不经历部分反应丧失，则将在基线访视、观察第52周对所有FCBP进行尿妊娠试验。中心实验室将提供尿妊娠试验试剂盒。如果FCBP错过了月经期或避孕方法改变，应进行妊娠试验。
生命体征、身高和体重：将在访视期间取得生命体征，包括体温、脉搏和坐位血压。高度将在筛选时进行测量和记录；重量(以便装、无鞋子进行)也将在不同的时间点(包括在筛选期间)进行测量和记录。身体质量指数(BMI)将在筛选时计算。
全面和有限身体检查：全面身体检查将包括评价皮肤、鼻腔、眼睛、耳朵、呼吸、心血管、腹部、神经、淋巴和肌肉骨骼系统。有限的身体检查将包括评价皮肤、呼吸、心血管、淋巴和肌肉骨骼系统。全面和有限的身体检查的结果将仅记录在源文件中。
在第一剂量的IP之前鉴别的临床显著的异常发现(除研究中疾病[CD]之外)将作为病史记录在电子病例报告表(eCRF)上；在第一剂量的IP之后的临床显著发现将被记录为AE。
除非有原因，否则将不会执行妇科和泌尿生殖检查。
大便培养/微生物学：肠道病原体的大便培养和艰难梭菌(C.difficile)毒素的评估将在筛选时进行。对艰难梭菌初始阳性的受试者可在他们成功完成治疗且对艰难梭菌具有2个月的连续阴性试验后针对所述研究重新筛选。
十二导联心电图：12导联ECG将在受试者仰卧大约3分钟后进行。场所将利用他们自己的本地ECG机器进行研究，并将通过使其与受试者的状况相关联来由研究者进一步解释自动ECG读数。研究者的临床解释将在eCRF中记录为：正常；异常，临床上不显著；或异常，临床上显著。“异常，临床上显著”的结果如果在第一剂量的IP之前发现，则应记录在病史eCRF中；或如果在第一剂量的IP之后发现，则应记录在AE eCRF中。
临床实验室评价：中心实验室将用于此研究。临床实验室评价将包括：
·血液学：全血计数(红细胞[RBC]计数、血红蛋白、血细胞比容、白细胞[WBC]计数和分类、绝对WBC计数、血小板计数)
·凝血：凝血酶原时间(PT)，活化的部分促凝血酶原激酶时间(APTT)
·血清化学：总蛋白质、白蛋白、钙、磷、葡萄糖、总胆固醇、甘油三酯、尿酸、总胆红素、碱性磷酸酶、天冬氨酸转氨酶(AST)/血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶(SGOT)、丙氨酸转氨酶(ALT)/血清谷氨酸-丙酮酸转氨酶(SGPT)、钠、钾、氯化物、二氧化碳、血尿素氮(BUN)、肌酸酐、乳酸脱氢酶(LDH)、镁、补体活化(如Bb、C3a和C5a)
·尿分析：试纸条尿分析(比重、pH、葡萄糖、酮、蛋白质、血液、胆红素、白细胞酯酶、亚硝酸盐和尿胆素原)
■只有当试纸条尿分析异常时才会进行显微镜尿分析(上皮细胞、RBC、WBC和管型(casts))。
临床实验室评价不需要空腹。然而，所述场所将记录临床实验室评价在实验室申请表上空腹还是不空腹。
不良事件
受试者的CD的恶化(包括CD发作)应被视为研究中疾病的恶化，并且不应被捕获为AE。符合SAE的定义的CD的恶化或加剧(包括CD发作)应报告为SAE。
功效评估
克罗恩氏病活动性的受试者日记
在筛选访视1期间，将向每个受试者发送CD活动性的电子受试者日记以记录以下信息：
·每天液状便或软便的次数
·腹部疼痛/绞痛
·总体健康状况
·在前一周期间高于37.8℃的发热
·对于腹泻服用地芬诺酯/阿托品、洛哌丁胺或阿片剂
提取的信息将用于计算CDAI和PRO-2，从而将在每次研究访视之前最后7天内记录的数据考虑在内。
克罗恩氏病活动性指数
CDAI是临床研究中评价新疗法在主要患有炎性疾病的CD患者中的功效的最常用的测量。这一指数主要基于由受试者完成的自我评估问卷。它将评估CD影响受试者的生活质量和治疗作用的程度。CDAI由问卷组成，其中对反应进行数字评分和加权。分数(范围0至600)然后根据疾病的严重程度进行排序。轻度活动性疾病由≥150且≤219的分数定义，中度活动性疾病由≥220且≤450的分数定义，而严重疾病被定义为CDAI分数>450。缓解被定义为CDAI分数<150。
CDAI由8个变量组成：
·每天液状便或软便的次数(每天，持续7天)
·腹部疼痛/绞痛(每天，持续7天)
·总体健康状况(每天，持续7天)
·并发症的数量：
○关节炎或关节痛
○虹膜炎或葡萄膜炎
○结节性红斑、坏疽性脓皮病或口疮性溃疡
○肛裂、瘘或脓肿
○其他瘘
○在前一周期间高于37.8℃的发热
·对于腹泻服用洛哌丁胺、地芬诺酯或阿片剂
·腹部肿块
·在男性中小于0.47且在女性中小于0.42的血细胞比容
·高于或低于标准重量的偏差百分比。
患者报告结果
已经提出了由患者用于量化症状定义的患者报告结果(PRO)作为评估IBD的活动性的重要方面。CD的PRO-2由来自CDAI的2个项目组成：液状便或软便频率和腹部疼痛。总PRO-2分数与CDAI、液状便或软便频率和腹部疼痛的每日分数类似地计算，在7天内求平均值，用原始CDAI倍增因子加权。对应于150、220和450分的CDAI分数的值对于PRO-2是8分、14分和34分，并且CDAI分数从基线变化50、70和100分的相应值对于PRO-2是2分、5分和8分。
回结肠镜检查
所有受试者都需要在筛选期和诱导第12周期间进行回结肠镜检查。筛选回结肠镜检查需要在基线访视前至少14天进行，因为它可能会干扰CDAI和PRO-2评估。
当进行回结肠镜检查时，将进行肠黏膜活组织检查。将从相关区域(无溃疡边缘)收集大约两个活检。
常规组织学评估也将通过使用显微镜组织分级评分进行和测量。在程序过程中，将从发炎的黏膜(而不是溃疡)收集活检。
CD的简单内窥镜检查评分
SES-CD是与克罗恩氏病内镜下严重程度指数(CDEIS)密切相关的经验证的内窥镜检查指数，并且通常被认为是患有CD的受试者的内窥镜检查评价的标准。两项评分指数密切相关；然而，SES-CD由于其简单性而被认为更适合于临床试验，并且已被广泛应用于此目的。内窥镜检查反应已被定义为SES-CD分数从基线降低至少50％，内窥镜检查缓解被定义为SES-CD≤2，并且黏膜愈合被定义为不存在溃疡。
药效动力学学/生物标志物
将在血液样品中分析高敏C反应蛋白(hsCRP)，并且还可分析另外的血清生物标志物。将在粪便样品中评估粪便钙卫蛋白(FCP)。还将分析肠黏膜活检中的生物标志物(如但不限于CD4、CD8和HLA-DR)的表达。
药物动力学
稀疏PK子研究已并入研究中以监测化合物(I)的全身暴露。
稀疏药物动力学抽血：对于所有招募的受试者，将对于第4周、第8周和第12周的稀疏PK采样从受试者获得2次抽血，总共6个血液标本。抽血将在2个时间窗口发生：1)剂量前(在前一剂量后至少>23小时)；和2)剂量后1至6小时。
在所有PK访视时，受试者必须将其IP带到研究中心，并且IP必须在采集剂量前PK血液样品之后在研究中心施用至受试者。
将记录在每次访视的PK抽血之前的最后给药日期和时间。当受试者在PK子研究访视当天提供剂量前抽血时，必须提醒受试者提供从访视前一天他/她的最后一次剂量的日期和时间。将记录实际PK血液样品采集时间和相关的给药时间(例如，在PK采样时间之前的给药时间)。
给药
受试者将被指示在早晨早餐前30分钟与一杯水一起服用IP。
个体受试者的研究完成被定义为到达延长第24周，或到达观察第52周，如果受试者到52周的观察和完成随访期后不经历部分反应丧失。不符合此定义的受试者将被视为早期终止者。
研究群体
受试者和部位的数量：此研究中将招募大约48名受试者。
纳入标准-受试者必须符合以下标准以被招募于研究中：
·在签署ICF时，为≥18岁的男性或女性。
·在进行任何研究相关的评估/程序之前，理解并自愿签署ICF。
·能够遵守研究访视时间表和其他方案要求。
·在筛选前至少3个月持续时间的的CD诊断。
·通过在筛选前2年内进行的内窥镜检查、射线照相或任何其他成像模式(例如，MRI、CT扫描)评价确定的回肠炎、回肠结肠炎或结肠炎的诊断。患有限于左结肠的结肠炎的受试者在试验中将不被允许。
·活动性疾病，定义为在筛选时CDAI分数≥220且≤450(范围：0至600)。
·在筛选时SES-CD分数≥7。患有回肠炎的受试者将仅需要SES-CD>4。
·必须对以下中的至少一种失败或经历不耐受：氨基水杨酸盐、布地奈德、全身皮质类固醇或免疫抑制剂(例如，6-MP、AZA或MTX)或TNFa阻断剂(例如，英利昔单抗、阿达木单抗或赛妥珠单抗)。
·接受口服氨基水杨酸盐的受试者可在研究期间继续使用，条件是在基线访视前至少6周开始治疗，并且在基线访视前至少2周已经给予稳定剂量。口服氨基水杨酸盐的剂量必须在研究的持续时间期间或研究提早终止时保持稳定。如果最近已经中止了口服氨基水杨酸盐，则治疗必须在基线访视前至少2周时停止。
·接受口服皮质类固醇的受试者可在诱导期期间继续使用，条件是剂量(泼尼松≤20mg/天或等效，布地奈德≤9mg/天)在基线访视前3周内一直稳定。如果最近中止了口服皮质类固醇，则必须在筛选前至少4周完成停止。皮质类固醇剂量应保持稳定，直到受试者有资格开始皮质类固醇逐渐减少。
·接受免疫抑制剂(如6-MP、AZA或MTX)的受试者可在研究期间继续使用，条件是在基线访视前≥12周开始治疗。免疫抑制剂的剂量必须在基线访视前≥8周内保持稳定剂量，并且必须在研究的持续时间期间或研究提前终止时保持稳定。中止免疫抑制剂的受试者应在基线访视前至少8周停用它们。
·必须符合以下实验室标准：
○白细胞计数≥3000/mm3(≥3.0X109/L)且<14,000/mm3(<14.0X109/L)
○血小板计数≥100,000/mm3(≥100X109/L)
○血清肌酸酐≤1.5mg/dL(≤132.6μmol/L)
○AST(SGOT)和ALT(SGPT)≤2倍正常上限(ULN)
○总胆红素≤2mg/dL(≤34μmol/L)或白蛋白>正常下限(LLN)
○血红蛋白≥9g/dL(≥5.6mmol/L)
○活化的部分促凝血酶原激酶时间(APTT)≤1.5倍ULN
·具有生育潜能的女性(FCBP)必须在筛选和基线访视时具有阴性妊娠试验。
排除标准-以下中的任一项的存在将从招募中排除受试者：
·限于左结肠的克罗恩氏结肠炎、UC、不确定型结肠炎、缺血性结肠炎、显微镜下结肠炎、放射性结肠炎或憩室疾病相关性结肠炎的诊断。
·CD的局部表现，如狭窄、脓肿、瘘、短肠综合征或可能指示手术或可能混淆功效评价的其他疾病并发症。
·女性受试者选择的避孕方式必须到女性受试者被随机化到研究中的时间有效(例如，激素避孕应在随机化前至少28天开始)。
·在筛选前6个月内肠切除术或在3个月内任何腹内手术。
·具有回肠造口术或结肠造口术的受试者。
·在筛选时，对任何肠道病原体或艰难梭菌毒素大便阳性。
·结肠直肠癌或结肠直肠发育不良病史。
·先前使用霉酚酸、他克莫司、西罗莫司、环孢菌素、沙利度胺或单采血液成分术(例如，Adacolumn)用于治疗CD。此外，还排除在筛选8周内对于适应症对除CD之外的任何这些治疗模式的先前使用。
·在基线访视的2周内使用IV皮质类固醇。
·在基线访视的2周内使用5-ASA或皮质类固醇灌肠剂或栓剂的局部治疗。
·在筛选的3周内使用抗生素疗法用于治疗CD。
·在筛选的3周内使用考来烯胺。
·先前用超过2种TNFa阻断剂(例如，英利昔单抗、阿达木单抗或赛妥珠单抗)、任何生物制剂(包括TNF阻断剂)治疗。
·先前用任何整联蛋白拮抗剂(例如，那他珠单抗或维多珠单抗)治疗。
·在筛选的12个月内使用TNFα阻断剂。
·在筛选的4周内施用全胃肠外营养(TPN)。
·任何临床上显著的神经系统、肾、肝、胃肠道、肺、代谢、心血管、精神病学、内分泌、血液学病症或疾病或在研究者看来将阻止受试者参与研究的任何其他医疗病状的病史。
·在受试者将参与研究的情况下将他/她置于不可接受的风险或混淆解释来自研究的数据的能力的任何情况，包括实验室异常的存在。
·怀孕或哺乳。
·在筛选的6个月内以下心脏病状中的任一种的病史：心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、新发心房颤动、新发心房扑动、二度或三度房室传导阻滞、心室纤维性颤动、心室性心动过速、心力衰竭、心脏手术、介入性心导管插入术(有或无支架放置)、介入性电生理程序或植入式除颤器的存在。
·在筛选的4周内复发性细菌、病毒、真菌、分枝杆菌或其他感染(包括但不限于结核病和非典型分枝杆菌病和带状疱疹)、人免疫缺陷病毒(HIV)的已知活动性当前或病史，或需要住院或用静脉内(IV)或口服抗生素治疗的任何主要感染事件。
·先天性或获得性免疫缺陷(例如，常见变异型免疫缺陷疾病)病史。
·恶性肿瘤病史，以下各项除外：
○经治疗(即治愈)的基底细胞或鳞状细胞原位皮肤癌
○经治疗(即治愈)的宫颈上皮内瘤样病变或宫颈原位癌，在前5年内无复发迹象
·在筛选的1个月内接受了任何研究药物或装置的受试者。
·用化合物(I)先前治疗或参与涉及化合物(I)的临床研究。
·在筛选前6个月内酒精、药物或化学物质滥用史。
·对IP中的寡核苷酸或任何成分的已知超敏反应。
研究治疗的描述
研究产品的描述：化合物(I)将作为40-mg薄膜包衣片剂提供。安慰剂将作为相同外观的片剂提供。
治疗施用和方案：受试者在每次访视时将接受1瓶。受试者将在诱导期每日一次服用四片片剂，并且将在延长期每天服用1片片剂。受试者将被指示在早晨在早餐前30分钟与一杯水一起服用IP，他们还将被指示参考用于储存说明的标签。治疗和施用方案在以下表2和表3中描述。
表2：用于诱导期的给药方案
表3：用于延长期的给药方案
治疗分配方法
大约48名受试者将以1：1：1的比例随机化以在12周诱导期内接受3种治疗方案中的1种：
·化合物(I)160mg QD持续12周
·化合物(I)160mg QD持续8周，随后4周的安慰剂
·化合物(I)160mg QD持续4周，随后8周的安慰剂
基线的治疗分配将基于疾病位置(仅限于末端回肠和/或直到中横结肠的疾病，或涉及中横结肠远端的至少1个溃疡区段的疾病)经由IVRS/IWRS进行分层。患有涉及中横结肠远端的疾病的受试者的数量目标是占研究群体的大约50％。
合格的受试者将在基线访视(第0周/诱导访视1)进入诱导期。受试者将被随机分配以接受IP，如上文所述。
在诱导第12周，在以下诱导访视(第4周、第8周和/或第12周)中的任一个时实现临床缓解(定义为CDAI分数<150)或临床反应(定义为CDAI分数从基线降低≥100分)的受试者(反应者)将进入观察期。观察期将具有达52周的持续时间。在以下诱导访视(第4周、第8周和第12周)时未能实现临床缓解或临床反应的受试者(无反应者)将中止研究。
进入观察期的受试者将通过CDAI分数每4周进行评价。在观察期期间受试者将不接受IP。在观察期期间经历部分反应丧失或不能逐渐减少皮质类固醇的受试者将进入延长期。部分反应丧失被定义为2次连续访视CDAI分数≥150且CDAI分数从受试者在诱导期期间首次为反应者时的访视的CDAI分数增加≥50分。部分反应丧失必须在初始鉴别部分反应丧失后2至4周确认。不经历部分反应丧失直到观察第52周的受试者将具有研究结束访视。
进入延长期的受试者将按照4周交替给药方案(4周化合物(I)治疗，随后4周无化合物(I)治疗)接受化合物(I)40mg QD持续24周。
允许的伴随药物和程序
在研究期间允许使用以下伴随药物：
·口服氨基水杨酸盐(柳氮磺吡啶[SSZ]或5-ASA化合物)在研究期间允许，条件是在基线访视前至少6周开始治疗，并且在基线访视前至少2周已经给予稳定剂量。口服氨基水杨酸盐的剂量必须在研究的持续时间期间或研究提早终止时保持稳定。如果最近已经中止了口服氨基水杨酸盐，则治疗必须在基线访视前至少2周时停止。
·在诱导期期间允许口服皮质类固醇，条件是剂量(泼尼松≤20mg/天或等效，布地奈德≤9mg/天)在基线访视前4周内一直稳定。如果最近中止了口服皮质类固醇，则必须在筛选前至少4周完成停止。皮质类固醇剂量应保持稳定，直到受试者有资格开始皮质类固醇逐渐减少。
·免疫抑制剂(如AZA、6-MP或MTX)在研究期间允许，条件是在基线访视前≥12周开始治疗。免疫抑制剂的剂量必须在基线访视前≥8周内保持稳定剂量，并且必须在研究的持续时间期间或研究提前终止时保持稳定。中止免疫抑制剂的受试者应在基线访视前至少8周停用它们。
·允许用于心血管预防的醋氨酚和低剂量阿司匹林。在研究期间，上述伴随药物的剂量不可增加至高于基线剂量。一旦受试者已被随机化至研究，则不能开处方新的CD疗法。
进入观察期并在基线时接受皮质类固醇的受试者将在诱导期结束时(诱导第12周)开始逐渐减少皮质类固醇。在观察期期间不能逐渐减少皮质类固醇的受试者在延长期期间可在研究者决断下开始逐渐减少。逐渐减少方案如下：
·对于泼尼松剂量>10mg(或等效)每日剂量，使每日剂量每周逐渐减少5mg直到达到10mg/天的剂量，之后每周使每日剂量逐渐减少2.5mg直到中止。
·对于泼尼松剂量≤10mg(或等效)，使每日剂量每周逐渐减少2.5mg，直到停止。
·接受布地奈德的受试者应使他们的每日剂量每周逐渐减少3mg。
禁止的伴随药物和程序
禁止以下伴随药物：
·在研究的持续时间期间使用任何生物制剂，包括TNF阻断剂。
·在研究的持续时间期间，使用霉酚酸、他克莫司、西罗莫司、环孢菌素、沙利度胺或单采血液成分术(例如，Adacolumn)。
·在基线访视的2周内和研究的持续时间期间，使用5-ASA或皮质类固醇灌肠剂或栓剂的局部治疗。
·在基线访视的2周内和研究的持续时间期间使用IV皮质类固醇。
·在筛选的4周内且到研究的持续时间TPN的施用。
·长期使用非类固醇抗炎药(NSAID)。
·在筛选的3周内和研究的持续时间期间，使用用于治疗CD的抗生素疗法。
·在筛选的3周内和研究的持续时间期间使用考来烯胺。
所需的伴随药物和程序
不存在所需的伴随药物。
所需的程序包括回结肠镜检查和肠黏膜活组织检查。
不良事件
不良事件的监测、记录和报告：不良事件(AE)是在研究过程期间可能在受试者中出现或恶化的任何有害的、非预期的或不利的医疗事件。它可能是一种新的并发疾病、恶化伴随疾病，或受试者的健康的损伤或任何伴随损害，包括实验室测试值，不论病因如何。任何恶化(即，预先存在的病状的频率或强度的任何临床显著的不利变化)应被视为AE。
对研究产品的滥用、戒断、敏感性或毒性应报告为AE。
在研究期间将监测所有受试者的AE。评估可包括监测以下参数中的任一项或全部：受试者的临床症状，实验室、病理学、放射学或手术结果，身体检查结果或来自其他测试和/或程序的结果。
不良事件的评价：合格的研究者将关于以下各项评价所有不良事件：
严重性：严重不良事件(SAE)是在任何剂量下发生的任何AE，其：
·导致死亡；
·是危及生命的(即，在研究者看来，受试者处于死于AE的即时风险)；
·需要住院患者住院治疗或延长现有住院治疗(住院治疗被定义为住院患者入院，不管住院天数)；
·导致持续或重大残疾/丧失工作能力(严重破坏受试者执行正常生活功能的能力)；
·导致先天性异常/出生缺陷；
·构成重要的医疗事件。
重要医疗事件被定义为可能不是立即危及生命或导致死亡、住院或残疾，但可能危害受试者或需要医学或外科手术介入以预防上述其他结果中的一种的事件。在决定这种AE是否应被认为严重时，应执行医学和科学判断。
不被认为是SAE的事件是针对以下的住院治疗：
·方案治疗施用的标准程序。然而，针对疗法施用的并发症的住院治疗或长期住院治疗将被报告为SAE。
·不与病状的任何恶化相关的所研究适应症的常规治疗或监测。
·作为所研究适应症的常规治疗的血液或血小板输注的施用。然而，针对这种输血的并发症的住院治疗或长期住院治疗仍然是可报告的SAE。
·用于方案/疾病相关研究(例如，手术、扫描、内窥镜检查、实验室检查的取样、骨髓取样)的程序。然而，针对此类程序的并发症的住院治疗或长期住院治疗仍然是可报告的SAE。
·在不存在AE的情况下，由于技术、实践或社会原因所致的住院治疗或住院治疗的延长。
实施例2：用于研究化合物(I)用于治疗患有活动性克罗恩氏病的患者的功效和安全性的随机化、双盲、安慰剂对照的多中心研究
研究目标
研究的主要目的是评价化合物(I)与安慰剂相比对临床活动性的功效，如通过患有活动性CD的受试者中的CDAI所测量。
研究的次要目的是：
·评价化合物(I)与安慰剂相比对内窥镜检查结果的功效，如通过患有活动性CD的受试者中的SES-CD所测量；
·评价化合物(I)与安慰剂相比对患有活动性CD的受试者中的无皮质类固醇临床缓解的功效；
·评价化合物(I)与安慰剂相比对患有活动性CD的受试者中的临床活动性和内窥镜检查结果的长期功效；
·评价化合物(I)在患有活动性CD的受试者中的安全性和耐受性。
探索性目的是：
·评价化合物(I)与安慰剂相比对患有活动性CD的受试者中的临床活动性和内窥镜检查结果的短期和长期功效的另外测量；
·评价患有活动性CD的受试者中，与安慰剂相比，响应于化合物(I)的生物标志物(如hsCRP和FCP)的变化；
·评价患有活动性CD的受试者中，与安慰剂相比，响应于化合物(I)的生活质量和健康经济结果的变化；
·评价化合物(I)在患有活动性CD的受试者中的全身暴露。
药物鉴别
所测试的药物是如在实施例1中的化合物(I)。
研究设计
说明研究设计的示意图在图3中示出。
这是用于评价在患有活动性CD(由在筛选时CDAI分数≥220且<＝450和总SES-CD≥6或在筛选时回肠区段SES-CD≥4定义)的受试者中口服化合物(I)对比安慰剂的3种治疗方案的功效和安全性的随机化、双盲、安慰剂对照的多中心研究。大约1064名受试者将以1：1：1：1的比例(266受试者按照化合物(I)组[总计798]并且266名受试者在安慰剂组中)随机化以接受3种双盲口服化合物(I)治疗方案种的1种，或相同外观的安慰剂每日一次(QD)持续52周。
在基线(第0周/第2次访视)的治疗分配将基于皮质类固醇的伴随使用(是/否)；免疫抑制剂(例如，硫唑嘌呤[AZA]、6-巯基嘌呤[6-MP]或甲氨蝶呤[MIX])的伴随使用(是/否)和先前暴露于生物制剂(例如，英利昔单抗，阿达木单抗、赛妥珠单抗或维多珠单抗)(是/否)经由交互式网络响应系统(IWRS)进行分层。先前暴露于生物制剂的受试者的总数目标是占研究群体的大约35％。
受试者将如下接受双盲、口服化合物(I)或相同外观的安慰剂(QD)(参见表5):
·化合物(I)160mg QD持续12周；随后安慰剂QD持续4周；随后交替化合物(I)160mg QD持续4周和安慰剂QD持续4周，直到第52周访视；
·化合物(I)160mg QD持续12周；随后安慰剂QD持续4周；随后交替化合物(I)40mgQD持续4周和安慰剂QD持续4周，直到第52周访视；
·化合物(I)160mg QD持续12周；随后连续化合物(I)40mg QD，直到第52周访视；
·安慰剂QD，直到第52周访视。
在第12周访视之后且此后，直到第52周访视，符合“早期逃避”的标准的受试者将有资格进入长期活性治疗研究(实施例3)，或可中止研究。“早期逃避”的标准被定义为CDAI≥180，并且与至少间隔14天的连续2次研究访视的基线相比，CDAI分数实现或维持降低至少70分失败。
在第52周访视时完成此实施例中描述的研究的受试者可选择进入实施例3长期活性治疗研究。
研究终点
研究的主要终点是实现临床缓解(定义为在第4周CDAI分数<150)的受试者比例。
研究的次要终点是：
·在第12周和第52周，黏膜愈合(定义为SES-CD≤2)的受试者比例；
·在第12周和第52周SES-CD从基线降低至少50％的受试者比例；
·在第12周和第52周，实现临床缓解(定义为CDAI分数<150)的受试者比例；
·在基线时接受口服皮质类固醇的受试者中在第52周实现无皮质类固醇临床缓解的受试者比例；
·在第4周、第12周和第52周，平均每日液状便或软便频率≤3且腹部疼痛分数≤1的受试者比例；
·在第4周、第12周和第52周，平均每日液状便或软便频率≤1.5且腹部疼痛分数≤1分的受试者比例；
·AE的类型、频率、严重程度、严重性及与IP的关系；
·由于任何AE而中止IP的受试者的数量；
·生命体征、ECG和/或实验室检查结果的临床显著变化。
此研究的探索性终点包括探索性功效终点、探索性药效动力学(PD)/生物标志物终点、探索性药代动力学(PK)终点、探索性生活质量终点和探索性健康经济学终点。
探索性功效终点是：
·在第12周和第52周与基线相比，SES-CD降低至少50％的受试者比例；
·在第12周和第52周，黏膜愈合(定义为SES-CD≤2)的受试者比例；
·处于临床缓解(定义为在到第52周的每个时间点CDAI分数<150)的受试者比例；
·具有临床反应(定义为在到第52周的每个时间点CDAI从基线降低≥100分)的受试者比例；
·在第24周开始的每个时间点，在基线接受口服皮质类固醇的受试者中，具有至少连续12周的无皮质类固醇临床缓解的受试者比例；
·在第40周开始的每个时间点，在基线接受口服皮质类固醇的受试者中，具有至少连续26周的无皮质类固醇临床缓解的受试者比例；
·在到第52周的每个时间点，平均每日腹部疼痛分数从基线的变化；
·在到第52周的每个时间点，平均每日液状便或软便频率从基线的变化；
·在到第52周的每个时间点，患者报告结果(PRO-2)分数<8的受试者比例；
·在到第52周的每个时间点，PRO-2从基线降低≤8的受试者比例；
·在到第52周的每个时间点，平均每日液状便或软便频率≤3且腹部疼痛分数≤1的受试者比例；
·在到第52周的每个时间点，平均每日液状便或软便频率≤1.5且腹部疼痛分数≤1的受试者比例；
·在到第52周的每个时间点，CDAI分数从基线的变化；
·在到第52周的每个时间点，SES-CD从基线的变化；
·在到第52周的每个时间点，PRO-2分数从基线的变化；
·在到第52周的每个时间点，哈维-布拉德肖指数(HBI)分数从基线的变化。
探索性PD/生物标志物终点是：
·在到第52周的每个时间点，hsCRP从基线的变化；
·在到第52周的每个时间点，FCP从基线的变化。
探索性PK终点是在第4周和第8周时化合物(I)的血浆浓度。
探索性生活质量终点是：
·在到第52周的每个时间点，与基线相比短期36项健康调查，第2版(SF-36v2)分数的变化；
·在到第52周的每个时间点，与基线相比炎性肠病问卷(IBDQ)的变化；
·在到第52周的每个时间点，与基线相比工作效率和活动损伤问卷–克罗恩氏病(WPAI-CD)的变化；
·在到第52周的每个时间点，与基线相比欧洲生活质量5维度问卷(EQ-5D)的变化。
探索性健康经济学终点是在至在到第52周的每个时间点，与基线相比，医疗资源利用(HRU)的变化。
研究持续时间
受试者将在此研究中参与持续最多60周：筛选期达4周；双盲治疗期52周；以及随访期4周。
研究结束
研究结束被定义为最后一名受试者完成治疗后随访的最后一次访视的日期，或用于主要、次要和/或探索性分析所需的来自最后一名受试者的最后一个数据点的接收日期，如在方案中预先规定，以较晚的日期为准。
研究群体
受试者的数量：此研究中将招募大约1064名患有活动性CD的受试者。先前暴露于生物制剂的受试者的总数目标是占研究群体的大约35％。
纳入标准：受试者必须符合以下标准以被招募于研究中：
·在签署知情同意书(ICF)时，受试者是≥18岁的男性或女性；
·在进行任何研究相关的评估/程序之前，受试者必须理解并自愿签署ICF；
·受试者愿意且能够遵守研究访视时间表和其他方案要求；
·受试者必须具有在筛选访视前至少3个月持续时间的CD诊断；
·受试者必须具有回肠炎、回肠结肠炎或结肠炎的诊断，如通过内窥镜检查、射线照相或任何其他成像模式(例如，磁共振成像[MRI]、计算机断层摄影术[CT]扫描)所确定；
·受试者必须具有活动性CD疾病(定义为在筛选时CDAI分数≥220且≤450)；
·受试者必须在筛选时具有7天平均大便频率≥3.5或腹部疼痛≥1.5。
·受试者必须在筛选时具有总SES-CD≥6，或回肠区段SES-CD≥4；
·受试者必须对以下中的至少一种失败或经历不耐受：氨基水杨酸盐；布地奈德；全身皮质类固醇；免疫抑制剂(例如AZA、6-MP或MTX)；或用于治疗CD的生物制剂；
·具有增加的结肠直肠癌风险的受试者(定义为具有8年全结肠炎病史或12年左侧结肠炎病史)应该在筛选访视的2年内进行了结肠镜检查与全结肠监测活检。对于发育不良活检必须是阴性的；
·受试者必须符合以下实验室标准
■白细胞计数≥3000/mm3(≥3.0x109/L)
■血小板计数≥100,000/mm3(≥100X109/L)
■血清肌酸酐≤1.5mg/dL(≤132.6μmol/L)
■天冬氨酸转氨酶(AST)/血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶(SGOT)、丙氨酸转氨酶(ALT)/血清谷氨酸-丙酮酸转氨酶(SGPT)≤2.5倍正常上限(ULN)
■总胆红素≤2mg/dL(34μmol/L)，除非受试者确诊为吉尔伯特病(Gilbert’sDisease)
■血红蛋白≥8g/dL(≥4.97mmol/L)
■活化的部分促凝血酶原激酶时间(APTT)≤1.5倍ULN
·具有生育潜能的女性(FCBP)必须在筛选和基线访视时具有阴性妊娠试验。
·与能够怀孕的女性从事性活动时，男性受试者(包括具有输精管切除术的那些)必须在IP期间和最后一次剂量后至少28天使用屏障避孕。
排除标准：以下中的任一项的存在将从招募中排除受试者：
·受试者具有溃疡性结肠炎(UC)、不确定型结肠炎、缺血性结肠炎、显微镜下结肠炎、放射性结肠炎或憩室疾病相关性结肠炎的诊断；
·受试者具有CD的局部表现，如狭窄、脓肿、短肠综合征；或可能指示手术或可能混淆功效评价的其他疾病并发症；
·受试者在筛选访视之前6个月具有任何内肠切除术或在3个月内具有任何腹内手术；
·受试者具有回肠造口术或结肠造口术；
·受试者在筛选访视之前8周内具有使用麦考酚酸、他克莫司、西罗莫司、环孢菌素、沙利度胺或单采血液成分术(例如，)的先前治疗；
·在筛选访视之前2周内使用静脉内(IV)皮质类固醇；
·在筛选访视之前2周内使用局部治疗，如5-氨基水杨酸(5-ASA)或皮质类固醇灌肠剂或栓剂；
·在筛选访视之前2周内，受试者改变或中止了口服氨基水杨酸盐的允许剂量；
·在筛选访视之前3周内使用考来烯胺；
·在筛选访视之前3周内，受试者改变或中止了口服皮质类固醇的允许剂量(泼尼松≤20mg/天或等效，布地奈德≤9mg/天)；
·受试者在筛选访视之前12周内开始了免疫抑制剂(例如，AZA、6-MP或MTX)，并且在筛选访视之前8周内改变或中止了免疫抑制剂的允许剂量；
·受试者在筛选访视之前2周内接受了局部治疗，如5-氨基水杨酸(5-ASA)或皮质类固醇灌肠剂或栓剂；
·受试者在筛选访视之前3周内接受了考来烯胺；
·在筛选访视之前2周内，受试者改变或中止了用于治疗CD的抗生素(例如，环丙沙星、甲硝唑)；
·受试者具有使用多于3种用于治疗CD的生物制剂的先前治疗；
·受试者在筛选访视之前8周内具有生物制剂治疗；
·受试者具有使用那他珠单抗的先前治疗；
·受试者在筛选访视之前4周内接受了全肠外营养；
·受试者在筛选访视时具有肠道感染或艰难梭菌毒素的迹象；
·受试者具有任何临床上显著的神经系统、肾、肝、胃肠道、肺、代谢、心血管、精神病学、内分泌、血液学病症或疾病或在研究者看来将阻止受试者参与研究的任何其他医疗病状的病史；
·受试者具有在受试者将参与研究的情况下将他/她置于不可接受的风险或混淆解释来自研究的数据的能力的任何情况，包括实验室异常的存在；
·受试者怀孕或哺乳；
·受试者在筛选访视之前6个月内以及在筛选期期间的任何时间直到第一剂量的IP具有以下心脏病状中的任一种的病史：心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、新发心房颤动、新发心房扑动、二度或三度房室传导阻滞、心室纤维性颤动、心室性心动过速、心力衰竭、心脏手术、介入性心导管插入术(有或无支架放置)、介入性电生理程序或植入式除颤器的存在；
·受试者在筛选访视之前4周内以及在筛选期期间的任何时间直到第一剂量的IP具有临床上显著的复发性细菌、病毒、真菌、分枝杆菌或其他感染(包括但不限于结核病和非典型分枝杆菌病和带状疱疹)、人免疫缺陷病毒(HIV)的已知活动性当前或病史，或需要住院或用IV或口服抗生素治疗的任何主要感染事件；
·受试者具有先天性或获得性免疫缺陷(例如，常见变异型免疫缺陷疾病)的病史；
·受试者具有结肠直肠癌或结肠直肠发育不良(除已经完全切除的腺瘤性结肠息肉外)的病史；
·受试者具有恶性肿瘤病史，除了：
■经治疗(即治愈)的基底细胞或鳞状细胞原位皮肤癌；
■经治疗(即治愈)的宫颈上皮内瘤样病变或宫颈原位癌，在筛选访视之前的前5年内无复发迹象；
·受试者在筛选访视之前1个月内接受了任何研究药物或装置；
·受试者在筛选访视之前6个月内具有酒精、药物或化学物质滥用史；
·受试者对IP中的寡核苷酸或任何成分具有已知超敏反应；
·受试者已接受了使用化合物(I)的先前治疗或参与涉及化合物(I)的临床研究。
·允许用于心血管预防的醋氨酚和低剂量阿司匹林。
皮质类固醇逐渐减少程序
根据以下方案，受试者可根据研究者的决断从第12周访视开始，开始皮质类固醇逐渐减少：
·对于泼尼松剂量>10mg(或等效)，使每日剂量每周逐渐减少5mg，直到达到10mg/天的剂量，之后每周使每日剂量逐渐减少2.5mg直到中止。
·对于泼尼松剂量<10mg(或等效)，使每日剂量每周逐渐减少2.5mg，直到中止。
·接受布地奈德的受试者应使他们的每日剂量每3周逐渐减少3mg。
研究治疗的描述
研究产品的描述：化合物(I)将作为40-mg薄膜包衣片剂提供。安慰剂将作为相同外观的片剂提供。
治疗施用和方案：受试者将在研究的前12周期间接受化合物(I)(160mg QD)或安慰剂，随后化合物(I)(40mg QD或160mg QD)或安慰剂QD的3种剂量方案中的一种，直到研究结束(第52周访视)。所有受试者在双盲治疗期期间每日接受4片片剂。还将提供匹配的安慰剂片剂。受试者将被指示在早晨早餐前30分钟与一杯水一起服用IP。治疗和施用方案在表5中描述。
受试者将如下每日(QD)接受双盲、口服化合物(I)或相同外观的安慰剂(表4):
■化合物(I)160mg QD持续12周；随后安慰剂QD持续4周；随后交替化合物(I)160mg QD持续4周和安慰剂QD持续4周，直到第52周访视；
■化合物(I)160mg QD持续12周；随后安慰剂QD持续4周；随后交替化合物(I)40mgQD持续4周和安慰剂QD持续4周，直到第52周访视；
■化合物(I)160mg QD持续12周；随后连续化合物(I)40mg QD，直到第52周访视；
■安慰剂QD，直到第52周访视。
伴随药物和程序
在研究期间允许的伴随药物包括：
·口服氨基水杨酸盐(SSZ或5-ASA化合物)，条件是在筛选访视之前至少2周内已经以稳定剂量给予。口服氨基水杨酸盐的剂量必须在研究的持续时间期间或研究提早终止时保持稳定。如果最近已经中止了口服氨基水杨酸盐，则治疗必须在筛选访视前至少2周时停止。
·口服皮质类固醇，条件是剂量(泼尼松<20mg/天或等效，布地奈德<9mg/天)在筛选访视之前一直稳定持续3周，并且剂量必须保持稳定，直到受试者有资格开始皮质类固醇逐渐减少。如果最近已经中止了口服皮质类固醇，则中止必须在筛选访视之前至少3周时完成。
·免疫抑制剂如AZA、6-MP或MTX，条件是在筛选访视之前>12周开始治疗，必须在筛选访视之前保持稳定剂量持续>8周，并且对于研究的持续时间保持稳定。
·允许用于心血管预防的醋氨酚和低剂量阿司匹林。
在研究的双盲治疗期、基线访视(第0周/第2次访视)至第52次访视或在研究期间过早中止的受试者的ET访视期间，禁止以下伴随药物：
·任何生物制剂的使用在研究期间禁止并且必须在筛选访视之前至少8周中止。
·考来烯胺的使用在研究期间禁止并且必须在筛选访视之前至少3周中止。
·用于治疗CD的抗生素的使用在研究期间禁止并且必须在筛选访视之前至少3周中止。
·霉酚酸、他克莫司、西罗莫司、环孢菌素、沙利度胺或单采血液成分术(例如，)的使用在研究期间禁止并且必须在筛选访视之前至少8周中止。
·5-ASA或皮质类固醇灌肠剂或栓剂局部治疗的使用在研究期间禁止并且必须在筛选访视之前至少2周中止。
·IV皮质类固醇的使用在研究期间禁止并且必须在筛选访视之前至少2周中止。
·全肠外营养(TPN)的施用被禁止并且必须在筛选访视之前至少4周中止。
·禁止长期使用非类固醇抗炎药(NSAID)。
不存在所需的伴随药物。所需的程序包括回结肠镜检查。
不良事件
不良事件的监测、记录和报告：不良事件(AE)是在研究过程期间可能在受试者中出现或恶化的任何有害的、非预期的或不利的医疗事件。它可能是一种新的并发疾病、恶化伴随疾病，或受试者的健康的损伤或任何伴随损害，包括实验室测试值，不论病因如何。任何恶化(即，预先存在的病状的频率或强度的任何临床显著的不利变化)应被视为AE。
对研究产品的滥用、戒断、敏感性或毒性应报告为AE。
在研究期间将监测所有受试者的AE。评估可包括监测以下参数中的任一项或全部：受试者的临床症状，实验室、病理学、放射学或手术结果，身体检查结果或来自其他测试和/或程序的结果。
不良事件的评价：合格的研究者将关于以下各项评价所有不良事件：
·严重性：严重不良事件(SAE)是在任何剂量下发生的任何AE，其：
■导致死亡；
■是危及生命的(即，在研究者看来，受试者处于死于AE的即时风险)；
■需要住院患者住院治疗或延长现有住院治疗(住院治疗被定义为住院患者入院，不管住院天数)；
■导致持续或重大残疾/丧失工作能力(严重破坏受试者执行正常生活功能的能力)；
■导致先天性异常/出生缺陷；
■构成重要的医疗事件。
不被认为是SAE的事件是针对以下的住院治疗：
·方案治疗施用的标准程序。然而，针对疗法施用的并发症的住院治疗或长期住院治疗将被报告为SAE。
·不与病状的任何恶化相关的所研究适应症的常规治疗或监测。
·用于方案/疾病相关研究(例如，手术、扫描、内窥镜检查、实验室检查的取样、骨髓取样)的程序。然而，针对此类程序的并发症的住院治疗或长期住院治疗仍然是可报告的SAE。
·在不存在AE的情况下，由于技术、实践或社会原因所致的住院治疗或住院治疗的延长。
·计划的程序(即，在开始关于研究的治疗之前计划的)；必须记录在源文件和eCRF中。然而，针对并发症的住院治疗或长期住院治疗仍然是可报告的SAE。
·预先存在的病状的选择性治疗或选择性程序，所述病状与尚未从基线恶化的所研究的适应症无关。
·不会导致入院的急诊门诊患者治疗或观察，除非符合上述其他严重性标准。
实施例3：患有克罗恩氏病的患者中化合物(I)的长期活性治疗延长研究
研究目标
研究的主要目的是评价口服化合物(I)在患有CD的受试者中的长期安全性。
研究的探索性目的是：
·探讨参与先前化合物(I)研究(参见例如，实施例2)的患有CD的受试者中，化合物(I)随时间推移的长期临床功效；
·评价化合物(I)对参与先前化合物(I)研究(参见例如，实施例2)的患有CD的受试者中的健康相关生活质量(HRQOL)结果测量的长期益处；
·评价参与先前化合物(I)研究(参见例如，实施例2)的患有CD的受试者中，响应于化合物(I)的生物标志物(如hsCRP和FCP)的长期变化。
药物鉴别
所测试的药物是如在实施例1中描述的化合物(I)。
研究设计
说明研究设计的示意图在图4中示出。
这是用于评价化合物(I)在先前参与化合物(I)研究(参见，例如实施例2)的患有CD的受试者中的长期安全性、耐受性和探索性功效的双盲、长期活性治疗研究。
来自实施例2研究的在第52周完成研究或符合早期逃避标准并在第12周至第52周之后中止的受试者可有资格进入此研究。中止实施例2研究的受试者不符合此研究的资格。
研究将由3个研究期组成：
·筛选期-直至4周(即，1天至28天，这取决于受试者可获得长期活性治疗的时间)；
·长期活性治疗期–208周(第0周至第208周)；
·随访期-4周(即，无IP)。
到第208周完成此研究的受试者将具有4周随访。在第208周之前过早中止此研究的治疗的受试者将具有早期终止(ET)访视和4周随访。ET访视应在IP的最后一次剂量之后尽快安排。如果ET访视在IP的最后一次剂量之后28天发生，则不需要随访。
一旦受试者合格并注册，分配的治疗就是基于临床改善标准以确定此研究中的整个208周的受试者治疗过程。
临床改善标准被定义为对于至少间隔14天的2次连续研究访视，与基线相比，受试者具有CDAI<180，或CDAI分数与先前参与的化合物(I)研究中的基线相比降低≥70分。基线值是在先前化合物(I)研究(例如，实施例2)开始时进行的测量，并且是由8个因子(克罗恩氏病活动性指数)组成的综合评分，且然后与化合物(I)研究的最后一次测量的值(例如，实施例2的第52周)进行比较。
在实施例2研究中在第52周确实符合临床改善标准的先前治疗的化合物(I)受试 者：
将继续接受相同的设盲治疗，其将是：
a.PBO QD持续4周/化合物(I)40mg QD持续4周，或
b.化合物(I)40mg QD，或
c.PBO QD持续4周/化合物(I)160mg QD持续4周。
在先前化合物(I)研究中治疗的在第12周时符合临床改善标准的先前治疗的化合物(I)受试者将接受PBO QD持续4周/化合物(I)160mg持续4周的设盲治疗。
在实施例2研究中的第52周或在另一先前化合物(I)研究中的第12周确实符合临床改善标准的先前治疗的安慰剂受试者将接受化合物(I)160mg QD持续4周/PBO QD持续4周的设盲治疗。
在实施例2研究中的第12周至第52周之后或在另一先前化合物(I)研究中的第12周时确实符合临床改善标准的先前治疗的化合物(I)或安慰剂受试者将接受以下设盲治疗：
a.如果受试者先前接受了化合物(I)治疗，则化合物(I)160mg QD持续4周/PBO QD持续4周，或
b.如果受试者先前接受了安慰剂，则化合物(I)160mg QD持续12周，随后PBO QD持续4周/化合物(I)160mg QD持续4周。
研究终点
研究的主要终点是通过不良事件的类型、频率和严重程度及其与研究产品(IP)的关系、由于不良事件所致的中止、以及心电图(ECG)、生命体征和/或实验室检查结果的临床显著变化评估的化合物(I)的安全性和耐受性的评价。
此研究的探索性终点包括如下的探索性功效终点：
·到第12周与基线相比随时间推移的CDAI的变化；
·到第208周与基线相比随时间推移的HBI的变化；
·到第208周与基线相比随时间推移的EQ-5D分数的变化；
·到第208周与基线相比随时间推移的EQ-5D分数的变化；
·到第208周与基线相比随时间推移的HRU的变化；
·到第208周与基线相比随时间推移的hsCRP浓度的变化；
·到第52周与基线相比随时间推移的FCP浓度的变化；
研究持续时间
受试者可参与最多216周，具有3个不同的研究期：筛选期达4周；长期活性治疗期208周；以及随访期4周。
研究结束
研究结束被定义为最后一名受试者完成治疗后随访的最后一次访视的日期，或用于主要和/或探索性分析所需的来自最后一名受试者的最后一个数据点的接收日期，如在方案中预先规定，以较晚的日期为准。此研究中没有次要目的或终点。
研究群体
受试者的数量 计划招募到这项长期活性治疗研究中的受试者的数量将基于从先前进行的化合物(I)研究(如实施例2研究)进入的合格受试者的数量，其包括全球受试者参与。
纳入标准：受试者必须符合以下标准以被招募于研究中：
·在签署知情同意书(ICF)时，受试者是≥18岁的男性或女性；
·在进行任何研究相关的评估/程序之前，受试者必须理解并自愿签署ICF；
·受试者愿意且能够遵守研究访视时间表和其他方案要求；
·受试者必须从先前化合物(I)研究到第12周完成，并且：
■完成参与直到实施例2研究中的第52周时或另一化合物(I)研究中的第12周时的最后一次研究治疗访视；或
■符合“早期逃避标准”并在实施例2研究中的第12周之后中止。
排除标准：以下中的任一项的存在将从招募中排除受试者：
·在参与先前化合物(I)研究时受试者经历了与IP有关的SAE；
·受试者具有在参加先前化合物(I)研究时发生的任何持续严重医学病状、实验室异常或精神病；
·受试者具有或曾经具有在研究者看来受试者参与这项长期活性治疗研究并不符合最佳利益的CD发作或恶化；
·受试者已经开始了生物制剂，如TNF-α阻断剂或整联蛋白拮抗剂；
·受试者在参与先前化合物(I)研究时已被诊断患有结肠直肠癌或结肠直肠发育不良(除已经完全切除的腺瘤性结肠息肉外)；
·受试者在参与先前化合物(I)研究时具有新诊断的恶性肿瘤。
·受试者怀孕或哺乳；
·受试者已被新诊断患有药物滥用；
·受试者已经发展对IP中的寡核苷酸、化合物(I)或任何成分的已知超敏反应。
皮质类固醇逐渐减少程序
根据以下方案，受试者可根据研究者的决断从第4周访视开始，开始皮质类固醇逐渐减少：
·对于泼尼松剂量>10mg(或等效)每日剂量，使每日剂量每周逐渐减少5mg，直到达到10mg/天的剂量。之后，使每日剂量每周逐渐减少2.5mg，直到中止。
·对于泼尼松剂量≤10mg(或等效)，使每日剂量每周逐渐减少2.5mg，直到停止。
·接受布地奈德的受试者应使他们的每日剂量每3周逐渐减少3mg。
研究治疗的描述
研究产品的描述[与实施例2相同]：化合物(I)将作为40-mg薄膜包衣片剂提供。安慰剂将作为相同外观的片剂提供。
治疗施用和方案：在第0周开始至第12周，受试者将接受如以下编号的治疗组中的一个的设盲活性化合物(I)(160mg QD或40mg QD)治疗(参见图4):
1)连续160mg QD持续12周；
2)160mg QD持续4周，PBO QD持续4周，160mg QD持续4周；
3)PBO QD持续4周，160mg QD持续4周，PBO QD持续4周；
4)连续40mg QD持续12周；
5)PBO QD持续4周，40mg QD持续4周，PBO QD持续4周。
在第12周开始到第208周，来自上述编号的治疗组的受试者将继续接受如以下的设盲活性化合物(I)治疗持续196周：
1)PBO QD持续4周与160mg QD持续4周交替，到第208周；
2)PBO QD持续4周与160mg QD持续4周交替，到第208周；
3)160mg QD持续4周与PBO QD持续4周交替，到第208周；
4)连续40mg QD，到第208周；
5)40mg QD持续4周与PBO QD持续4周交替，到第208周。
当施用IP时，受试者将接受1个吸塑卡。在208周长期活性治疗期期间，每日一次服用四片片剂。受试者将被指示在早晨在早餐前30分钟与一杯水一起服用IP，并且他们还将被指示参考用于储存说明的标签。
治疗和施用方案在下文在表8中开始描述。
每个框中描述的治疗是在特定周访视时分配的治疗。例如，如果在先前化合物(I)研究中受试者先前施用安慰剂(无改善)，则在此研究中受试者将接受如下的IP：
·在第0周访视时设盲化合物(I)160mg QD持续4周供应；
·在第4周访视时设盲化合物(I)160mg QD持续4周供应；
·在第52周访视时设盲PBO QD持续4周供应；
·在第104周访视时设盲化合物(I)160mg QD持续4周供应；
·在第156周访视时设盲PBO QD持续4周供应；以及
·在第208周访视时无IP。
治疗分配方法：在这一208周长期活性治疗研究中，合格的受试者将接受如下的化合物(I)治疗持续4周间隔：1)四片40-mg片剂；2)一片40-mg片剂和三片安慰剂片剂；或3)四片安慰剂片剂。
伴随药物和程序
在研究期间允许的伴随药物包括：
·口服氨基水杨酸盐(如柳氮磺吡啶[SSZ]或5-氨基水杨酸[5-ASA]化合物)；或免疫抑制剂(如AZA、6-MP或MTX)可在筛选期期间开始或改变，或者从先前化合物(I)研究继续，条件是剂量到此研究的前12周(从第0周至第12周)保持稳定。在第12周之后，受试者可逐渐减少剂量或完全中止这些背景CD药物中的任一种，或者可根据临床指示根据研究者的决断增加剂量或添加任何新的CD药物(除生物制剂外)。
·口服皮质类固醇(无剂量限制)可在筛选期期间开始或改变，或者从先前化合物(I)研究继续，条件是剂量到此研究的前4周(从第0周至第4周)保持稳定。在第4周之后，受试者可根据临床指示根据研究者的决断逐渐减少皮质类固醇剂量。
·上述CD伴随药物的剂量不应在招募访视2(第0周)开始到第12周的稳定剂量改变。但是，可从第4周开始改变皮质类固醇。一旦受试者已经在第2次访视/第0周招募到研究中直到第12周，就不能开处方新的CD疗法。
以下伴随药物在筛选期期间和从招募访视(即，第0周/第2次访视)直到最后一次研究治疗访视(即，第208周/第54次访视)或在研究期间过早中止的受试者的ET访视中禁止：
·任何生物制剂，包括TNF-α阻断剂或整联蛋白拮抗剂的使用。如果开始了生物制剂，则受试者必须中止研究。
在此研究中没有需要的伴随药物和程序。
不良事件
不良事件的监测、记录和报告：不良事件(AE)是在研究过程期间可能在受试者中出现或恶化的任何有害的、非预期的或不利的医疗事件。它可能是一种新的并发疾病、恶化伴随疾病，或受试者的健康的损伤或任何伴随损害，包括实验室测试值，不论病因如何。任何恶化(即，预先存在的病状的频率或强度的任何临床显著的不利变化)应被视为AE。
对研究产品的滥用、戒断、敏感性或毒性应报告为AE。
在研究期间将监测所有受试者的AE。评估可包括监测以下参数中的任一项或全部：受试者的临床症状，实验室、病理学、放射学或手术结果，身体检查结果或来自其他测试和/或程序的结果。
不良事件的评价：合格的研究者将关于以下各项评价所有不良事件：
·严重性：严重不良事件(SAE)是在任何剂量下发生的任何AE，其：
■导致死亡；
■是危及生命的(即，在研究者看来，受试者处于死于AE的即时风险)；
■需要住院患者住院治疗或延长现有住院治疗(住院治疗被定义为住院患者入院，不管住院天数)；
■导致持续或重大残疾/丧失工作能力(严重破坏受试者执行正常生活功能的能力)；
■导致先天性异常/出生缺陷；
■构成重要的医疗事件。
重要医疗事件被定义为可能不是立即危及生命或导致死亡、住院或残疾，但可能危害受试者或需要医学或外科手术介入以预防上述其他结果中的一种的事件。在决定这种AE是否应被认为严重时，应执行医学和科学判断。
不被认为是SAE的事件是针对以下的住院治疗：
·方案治疗施用的标准程序。然而，针对疗法施用的并发症的住院治疗或长期住院治疗将被报告为SAE。
·不与病状的任何恶化相关的所研究适应症的常规治疗或监测。
·用于方案/疾病相关研究(例如，手术、扫描、内窥镜检查、实验室检查的取样、骨髓取样)的程序。然而，针对此类程序的并发症的住院治疗或长期住院治疗仍然是可报告的SAE。
·在不存在AE的情况下，由于技术、实践或社会原因所致的住院治疗或住院治疗的延长。
·计划的程序(即，在开始关于研究的治疗之前计划的)；必须记录在源文件和eCRF中。然而，针对并发症的住院治疗或长期住院治疗仍然是可报告的SAE。
·预先存在的病状的选择性治疗或选择性程序，所述病状与尚未从基线恶化的所研究的适应症无关。
·不会导致入院的急诊门诊患者治疗或观察，除非符合上述其他严重性标准。
实施例4：用于探讨化合物(I)在患有活动性克罗恩氏病患者中的药效动力学作用的开放标签、多中心研究
研究目标
研究的主要目的是探讨化合物(I)160mg每日一次(QD)在患有活动性克罗恩氏病(CD)的患者中的作用机制。
次要目的是：
·探讨化合物(I)160mg QD对炎性细胞因子和肠黏膜中的基因表达的影响
·评价化合物(I)160mg QD在患有活动性CD的受试者中的安全性和耐受性
探索性目的是：
·探讨化合物(I)160mg QD对患有活动性CD的受试者的临床活动性的影响
·探讨化合物(I)160mg QD对患有活动性CD的受试者的内窥镜检查结果的影响
·探讨化合物(I)160mg QD对循环单核细胞上免疫生物标志物的表达的影响
·探讨接受化合物(I)160mg QD的患有活动性CD的受试者中药物动力学(PD)标志物与临床和内窥镜检查结果的联系。探讨化合物(I)160mg QD对患有活动性CD的受试者中肠道炎症和组织损伤的生物标志物(高敏C反应蛋白(hsCRP)、再生胰岛源性3-α(Reg-3α)和粪便钙卫蛋白(FCP))的影响
研究终点
研究终点在表12中列出。
表12研究终点
研究设计
说明研究设计的示意图在图5中示出。
这是用于探讨口服化合物(I)对患有活动性CD(定义为具有克罗恩氏病活动性指数(CDAI)分数≥220且≤450，和克罗恩氏病简单内窥镜检查分数(SES-CD)的≥7(或者如果受试者仅具有回肠炎，则SES-CD≥4))的受试者中持续12周的PD结果的影响的开放标签、多中心研究。
将对受试者进行筛选以提供完成作为开放标签治疗的12周化合物(I)160mg QD治疗的16名入选受试者。在第12周访视之前中止研究的受试者将被替换。
合格的受试者将被招募并进入基线访视(第0周/第2次访视)的治疗期，并且将被分配为接受作为化合物(I)160mg QD持续12周的IP。
此研究还为受试者提供以下选择：根据研究者的决断继续维持治疗，以交替无IP持续4周，随后化合物(I)160mg QD持续4周开始，直到维持期期间的第52周。
研究将由4个时期组成：
·筛选期-直至4周
·诱导期–12周(第0周至第12周)
·维持期–40周(第12周至第52周)
·随访期-4周(即，不服用IP)
在第52周之前过早中止此研究的治疗的受试者将具有早期终止访视并且还进入4周随访期。
先前暴露于TNF-α阻断剂的受试者的数量目标是大约40％(即，大约6名受试者)。
研究持续时间
整个研究持续时间将达60周，具有4个不同时期：筛选期达4周；诱导期12周；维持期40周；以及随访期4周。
研究群体
受试者的数量：将从欧洲招募完成12周治疗的大约16名患有活动性CD的受试者。
纳入标准：受试者必须符合以下标准以被筛选且招募于研究中：
·在签署知情同意书(ICF)时，受试者是≥18岁的男性或女性。
·在进行任何研究相关的评估/程序之前，受试者必须理解并自愿签署ICF。
·受试者愿意且能够遵守研究访视时间表和其他方案要求。
·受试者必须具有在第1次筛选访视前至少3个月持续时间的CD诊断。
·受试者必须具有回肠炎、回肠结肠炎或结肠炎的诊断，如通过内窥镜检查、射线照相或任何其他成像模式(例如，磁共振成像[MRI]或计算机断层摄影术[CT]扫描)所确定。
·受试者必须具有活动性疾病(定义为在筛选时CDAI分数≥220且≤450)。
·受试者在筛选时必须具有SES-CD≥7；患有回肠炎的受试者在筛选时仅必须具有SES-CD≥4。
·受试者必须对以下中的至少一种失败或经历不耐受：氨基水杨酸盐；布地奈德；全身皮质类固醇；免疫抑制剂(例如，硫唑嘌呤[AZA]、6-巯基嘌呤[6-MP]或甲氨蝶呤[MTX])；或TNF-α阻断剂(例如，英利昔单抗或阿达木单抗)。
·受试者必须符合以下实验室标准：
·(在咨询医疗监护仪后，在筛选期期间允许一次实验室测试重复。)
·白细胞(WBC)计数≥3000/mm3(≥3.0x109/L)
·血小板计数≥100,000/mm3(≥100x109/L)
·血清肌酸酐≤1.5mg/dL(≤132.6μmol/L)
·天冬氨酸转氨酶(AST)/血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶(SGOT)、丙氨酸转氨酶(ALT)/血清谷氨酸-丙酮酸转氨酶(SGPT)≤2.5倍正常上限(ULN)
·总胆红素≤2mg/dL(34μmol/L)，除非受试者确诊为吉尔伯特病
·血红蛋白≥8g/dL(≥4.98mmol/L)
·活化的部分促凝血酶原激酶时间(APTT)≤1.5倍ULN
排除标准：以下中的任一项的存在将从筛选和招募中排除受试者：
·受试者患有上消化道的CD累及。
·受试者具有UC、不确定型结肠炎、缺血性结肠炎、显微镜下结肠炎、放射性结肠炎或憩室疾病相关性结肠炎的诊断。
·受试者具有CD的局部表现，如狭窄、脓肿、短肠综合征或可能指示手术或可能混淆功效评价的其他疾病并发症。
·受试者在第1次筛选访视之前6个月具有内肠切除术或在3个月内具有任何腹内手术。
·受试者具有回肠造口术或结肠造口术。
·受试者在第1次筛选访视之前8周内具有使用麦考酚酸、他克莫司、西罗莫司、环孢菌素、沙利度胺或单采血液成分术(例如，)的先前治疗。
·受试者在第1次筛选访视之前2周内已接受静脉内(IV)皮质类固醇。
·受试者在第1次筛选访视之前2周内已开始、中止或改变了口服氨基水杨酸盐的剂量。
·受试者在第1次筛选访视之前3周内已开始、改变或中止了口服皮质类固醇的允许剂量(泼尼松≤20mg/天或等效，布地奈德≤9mg/天)。
·受试者在第1次筛选访视之前12周内已开始了免疫抑制剂(例如，AZA、6-MP或MTX)。
·受试者在第1次筛选访视之前8周内已中止或改变了免疫抑制剂(例如，AZA、6-MP或MTX)的允许剂量。
·受试者在第1次筛选访视之前2周内接受了局部GI治疗，如5-氨基水杨酸(5-ASA)或皮质类固醇灌肠剂或栓剂。
·受试者在第1次筛选访视之前3周内已接受了考来烯胺。
·受试者在第1次筛选访视之前3周内已接受了用于治疗CD的抗生素。
·受试者具有使用多于2种TNF-α阻断剂(例如，英利昔单抗或阿达木单抗)的先前治疗。
·受试者在第1次筛选访视之前8周内具有TNF-α阻断剂治疗。
·受试者具有使用任何整联蛋白拮抗剂(例如，那他珠单抗或维多珠单抗)的先前治疗。
·受试者在第1次筛选访视之前4周内接受了全肠外营养(TPN)。
·受试者在第1次筛选访视时对任何肠道病原体或艰难梭菌(C difficile)毒素均为大便阳性。
·受试者具有任何临床上显著的神经系统、肾、肝、胃肠道、肺、代谢、心血管、精神病学、内分泌、血液学病症或疾病或在研究者看来将阻止受试者参与研究的任何其他医疗病状的病史。
·受试者具有在受试者将参与研究的情况下将他/她置于不可接受的风险或将混淆解释来自研究的数据的能力的任何情况，包括实验室异常的存在。
·受试者怀孕或哺乳。
·受试者在第1次筛选访视之前6个月内以及在筛选期期间的任何时间直到第一剂量的IP具有以下心脏病状中的任一种的病史：心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、新发心房颤动、新发心房扑动、二度或三度房室传导阻滞、心室纤维性颤动、心室性心动过速、心力衰竭、心脏手术、介入性心导管插入术(有或无支架放置)、介入性电生理程序或植入式除颤器的存在。
·受试者在第1次筛选访视之前4周内以及在筛选期期间的任何时间直到第一剂量的IP具有复发性细菌、病毒、真菌、分枝杆菌或其他感染(包括但不限于结核病和非典型分枝杆菌病和带状疱疹)、人免疫缺陷病毒(HIV)的已知活动性当前或病史，或需要住院或用IV或口服抗生素治疗的任何主要感染事件。
·受试者具有先天性或获得性免疫缺陷(例如，常见变异型免疫缺陷疾病)的病史。
·受试者具有结肠直肠癌或结肠直肠发育不良病史。
·受试者具有恶性肿瘤病史，除了：
○经治疗(即治愈)的基底细胞或鳞状细胞原位皮肤癌
○经治疗(即治愈)的宫颈上皮内瘤样病变或宫颈原位癌，在前5年内无复发迹象
·受试者在第1次筛选访视之前1个月内接受了任何研究药物或装置。
·受试者在第1次筛选访视之前6个月内具有酒精、药物或化学物质滥用史。
·受试者对IP中的寡核苷酸或任何成分具有已知超敏反应。
·受试者已接受了使用化合物(I)的先前治疗或参与涉及化合物(I)的临床研究。
生物标记物
高敏C反应蛋白将在血液样品中进行分析。粪便钙卫蛋白将在粪便样品中进行评估。这些采集的时间表和频率例如在图5中呈现(由空心圆圈中的“B”指示)。
研究治疗的描述
研究产品的描述：化合物(I)将作为40-mg薄膜包衣片剂提供。
治疗施用和方案：当施用IP时，受试者将接受1瓶。四片片剂将在12周诱导期期间由受试者QD服用并且当在40周维持期服用IP时的多个月QD服用。也就是说，对于160mg QD给药受试者将服用作为四片40mg片剂的IP。所有IP将在整个研究期间作为开放标签治疗提供。受试者将被指示在早晨在早餐前30分钟与一杯水一起服用IP，并且他们还将被指示参考用于储存说明的标签。治疗和施用方案在以下表13中描述。
表13用于治疗期治疗组的给药方案。
伴随药物程序
在研究期间允许使用以下伴随药物：
·在研究期间允许口服氨基水杨酸盐(柳氮磺吡啶[SSZ]或5-ASA化合物)，条件是剂量在第1次筛选访视之前至少2周一直稳定。
○口服氨基水杨酸盐的剂量必须保持稳定到第12周，并且如果在第12周之前发生早期终止，则应保持稳定到早期终止访视。
○如果最近已经中止了口服氨基水杨酸盐，则治疗必须在第1次筛选访视前至少2周时停止。
○口服氨基水杨酸盐的剂量可在第12周后根据临床指示根据研究者的决断改变(即，逐渐减少、停止或增加)。
·在诱导期期间允许口服皮质类固醇，条件是剂量(泼尼松<20mg/天或等效，布地奈德<9mg/天)在第1次筛选之前3周内一直稳定。
○氨基水杨酸盐剂量必须保持稳定到第12周，并且如果在第12周之前发生早期终止，则应保持稳定到早期终止访视。
○如果最近已经中止了口服皮质类固醇，则治疗必须在第1次筛选访视前至少3周时停止。
·口服皮质类固醇的剂量可在第12周后根据临床指示根据研究者的决断改变(即，逐渐减少、停止或增加)。免疫抑制剂(如AZA、6-MP或MTX)在研究期间允许，条件是在第1次筛选访视之前>12周开始治疗。
○免疫抑制剂的剂量必须在第1次筛选访视之前>8周内处于稳定剂量，并且必须在第12周保持稳定，并且如果在第12周之前发生早期终止，则应保持稳定到早期终止访视。
○如果最近已经中止了免疫抑制剂，则治疗必须在第1次筛选访视前至少8周时停止。
·免疫抑制剂的剂量可在第12周后根据临床指示根据研究者的决断改变(即，逐渐减少、停止或增加)。
·注意：在研究期间，上述伴随药物的剂量不可从基线剂量改变直到第12周。一旦受试者已被随机化在研究中直到第12周，就不能开处方新的CD疗法。
禁止以下伴随药物：
·在第1次筛选访视之前8周内且到研究的整个持续时间任何生物制剂，包括TNF-α阻断剂的使用。
·在第1次筛选访视之前8周内且到研究的第12周，霉酚酸、他克莫司、西罗莫司、环孢菌素、沙利度胺或单采血液成分术(例如，Adacolumn)的使用。
·在第1次筛选访视之前2周内且到研究的第12周，5-ASA或皮质类固醇灌肠剂或栓剂的局部治疗的使用。
·在第1次筛选访视之前2周内且到研究的第12周IV皮质类固醇的使用。
·在第1次筛选访视之前4周内且到研究的第12周TPN的施用。
·在研究的整个持续时间非类固醇抗炎药NSAID的长期使用。然而，允许用于心血管预防的低剂量阿司匹林。
·在第1次筛选访视之前3周内且到研究的第12周用于治疗CD的抗生素疗法的使用。
·在第1次筛选访视之前3周内且到研究的第12周考来烯胺的使用。
不良事件
如实施例3中所描述来定义和报告不良事件。
实施例5：用于探讨化合物(I)在患有活动性溃疡性结肠炎的受试者中的功效和安全性的开放标签、多中心研究
研究目标
研究的主要目的是探讨化合物(I)对临床活动性的作用，如通过患有活动性UC的受试者中的MMS所测量。
次要目的是：
·探讨化合物(I)对患有活动性UC的受试者中内窥镜检查结果的影响，如通过Mayo内窥镜检查分项分数所测量
·评价化合物(I)在患有活动性UC的受试者中的安全性和耐受性
探索性目的是：
·评价患有活动性UC的受试者中，响应于化合物(I)的生物标志物(如hsCRP和FCP)的变化
·探讨化合物(I)对来自患有活动性UC的受试者的肠黏膜活检中的组织学分数的影响
·探讨化合物(I)对患有活动性UC的受试者的肠黏膜中的基因表达的PD作用
·探讨PD参数与化合物(I)在患有活动性UC的受试者中的功效的联系
·测量化合物(I)在患有活动性UC的受试者中的全身暴露
研究终点
研究终点在表14中列出。
表14研究终点
ECG＝心电图；FCP＝粪便钙卫蛋白；hsCRP＝高敏C反应蛋白；IL＝白介素；IP＝研究产品；MMS＝修改的Mayo分数；PD＝药效动力学；PMS＝部分Mayo分数；RBS＝直肠出血分项分数；TMS＝总Mayo分数；TNF-α＝肿瘤坏死因子α。
研究设计
说明研究设计的示意图在图6中示出。
这是用于探讨口服化合物(I)在患有活动性UC(定义为MMS≥4且≤9，以及Mayo内窥镜检查分项分数≥2)的患者中的功效和安全性的开放标签、多中心研究。
将招募大约40名受试者来接受持续52周治疗持续时间的开放标签口服化合物(I)160mg。先前暴露于TNF-α阻断剂的受试者的招募将限于大约15名受试者。具有广泛结肠炎的受试者的数量目标是占整个研究群体的大约50％。
合格的受试者将具有基线访视(第0周/第2次访视)并接受以下治疗：
·诱导期-化合物(I)160mg每日一次(QD)持续8周；
·延长期-化合物(I)160mg按交替给药方案持续另外44周。交替给药方案包括化合物(I)160mg QD治疗的六个4周时期，其与无化合物(I)治疗的五个4周时期交替。参见例如，表15。在第12周未能实现PMS从基线降低至少20％的受试者将中止研究。
基于在研究期间进行的持续安全性和功效评估，所述研究可继续化合物(I)160mgQD剂量，可加入达320mg的化合物(I)的QD剂量，或可终止研究。
如果中止化合物(I)160mg QD剂量组并加入新的剂量组，则另外40名受试者将被招募在新的剂量组中。决定调整化合物(I)的剂量的随后招募的受试者将接受以下治疗：
·诱导期-化合物(I)，达320mg QD，持续8周；
·延长期-化合物(I)，达320mg QD按交替给药方案持续另外44周。交替给药方案包括化合物(I)达320mg QD治疗的六个4周时期，其与无化合物(I)治疗的五个4周时期交替。参见例如，表16。在第12周未能实现PMS从基线降低至少20％的受试者将中止研究。
积极招募的受试者将不会受到剂量调整的影响。
在基线时接受皮质类固醇的受试者如果实现临床反应(定义为在MMS中从基线降低至少2分和至少25％，以及RBS降低至少1分或绝对RBS≤1)，则将在第8周(诱导期结束时)开始逐渐减少其皮质类固醇。由研究者评估的内窥镜检查分项分数将用于计算第8周MMS。
研究将由4个阶段组成：
·筛选期-直至4周
·诱导期-8周
·延长期-44周
·观察随访期-4周
完成延长期的受试者以及由于任何原因而过早中止研究的那些受试者将进入治疗后观察随访期(在最后一次IP剂量之后的4周时期)。
研究持续时间
总研究持续时间将达60周，其中不同阶段如下：筛选期达4周；诱导期8周；延长期44周；以及治疗后观察随访期4周。
药物动力学
稀疏和密集PK子研究已并入研究中以监测化合物(I)的全身暴露。
对于不参与任选的密集PK子研究的所有受试者，稀疏PK采样是强制性的。任选的密集PK采样将在大约5名受试者的子集中进行。
稀疏药物动力学抽血：对于不参与任选的密集PK子研究的所有受试者，将对于第4周和第12周的稀疏PK采样从受试者获得3次抽血，总共6个血液标本。抽血将在3个时间窗口发生：1)剂量前(在前一剂量后至少>23小时)；2)剂量后1至6小时；以及3)剂量后6至12小时。
密集药物动力学抽血：将对同意密集PK抽血的受试者的子集获得PK血液样品的频繁采集。样品将从大约5名受试者抽取。抽血将在第4周在以下时间点发生：剂量前，以及剂量后第2、第4、第6、第8和第24小时。
研究群体
受试者的数量：将全球招募大约40名受试者。如果探讨一个新的剂量组，则受试者总数可增加至80。
纳入标准：受试者必须符合以下标准以被招募于研究中：
·在签署ICF时，受试者是≥18岁的男性或女性。
·在进行任何研究相关的评估/程序之前，受试者能够理解并自愿签署ICF。
·受试者愿意且能够遵守研究访视时间表和其他方案要求。
·受试者必须具有在筛选之前至少3个月持续时间的UC诊断。
·受试者必须具有中度至中度UC(定义为在筛选时MMS≥4至≤9，RBS≥1)。
·在筛选时受试者必须具有Mayo内窥镜检查分项分数≥2。
·受试者必须对以下中的至少一种失败或经历不耐受：氨基水杨酸盐；布地奈德；全身皮质类固醇；免疫抑制剂(例如，6-巯基嘌呤[6-MP]或硫唑嘌呤[AZA])或TNF-α阻断剂(例如，英利昔单抗、阿达木单抗或戈利木单抗)。
·受试者必须符合以下实验室标准：
a.白细胞计数≥3000/mm3(≥3.0X109/L)
b.血小板计数≥100,000/mm3(≥100X109/L)
c.血清肌酸酐≤1.5mg/dL(≤132.6μmol/L)
d.天冬氨酸转氨酶(AST/血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶[SGOT])和丙氨酸转氨酶(ALT/血清谷氨酸-丙酮酸转氨酶[SGPT])≤2.5倍正常上限(ULN)
e.总胆红素≤2mg/dL(≤34μmol/L)，除非存在吉尔伯特病的确诊
f.血红蛋白≥9g/dL(≥5.6mmol/L)
g.活化的部分促凝血酶原激酶时间(APTT)≤1.5倍ULN
溃疡性结肠炎治疗失败和不耐受的定义
氨基水杨酸盐
·失败被定义为尽管接受≥8周的≥克的美沙拉秦或柳氮磺胺吡啶治疗的病史，仍具有活动性疾病的体征和症状。
·不耐受包括但不限于，头痛、恶心、呕吐、超敏反应(皮疹、嗜酸性粒细胞增多症、发热或淋巴结病)、肾毒性、肝毒性、血液病症、精子减少和不育症。
全身皮质类固醇
·失败被定义为尽管接受每日口服≥075mg/kg或等效剂量泼尼松的至少一次4周疗程方案或1周静脉内皮质类固醇的长期病史，仍具有活动性疾病的体征和症状；或在2次将皮质类固醇逐渐减少至≤10mg泼尼松或等效的2次失败尝试。
·不耐受包括但不限于库欣氏综合征、骨质减少症/骨质疏松症、高血糖症、失眠症以及感染。
布地奈德
·失败被定义为尽管接受≥8周的≥9克剂量的布地奈德治疗的病史，仍具有活动性疾病的体征和症状。
·不耐受与全身皮质类固醇的不耐受相似。
免疫抑制剂
·失败被定义为尽管≥8周的硫唑嘌呤(≥1.5mg/kg)或6-巯嘌呤(≥0.75mg/kg)治疗的病史，仍具有活动性UC的体征和症状。
·不耐受包括但不限于恶心、呕吐、腹部疼痛、胰腺炎、肝功能检查异常、淋巴细胞减少症和感染。
TNF-α抑制剂
·失败被定义为尽管定期维持治疗，但在用于诱导疗法或疾病活动性复发的经批准的标记剂量方案后具有初始反应不足(原发无反应者)。
·不耐受包括发热、发冷、皮疹、潮红、瘙痒、低血压、荨麻疹、肌痛、关节痛；其与治疗有关。
排除标准：以下中的任一项的存在将从招募中排除受试者。
·受试者具有CD、不确定型结肠炎、缺血性结肠炎、显微镜下结肠炎、放射性结肠炎或憩室疾病相关性结肠炎的诊断。
·受试者患有限于远端15cm或更远的溃疡性结肠炎(例如，溃疡性直肠炎)。
·受试者接受手术作为UC的治疗，或在研究者看来受试者可能在研究期间需要针对UC的手术。
·受试者具有指示暴发性结肠炎或中毒性巨结肠的临床体征。
·受试者在筛选时对任何肠道病原体或艰难梭菌(C.difficile)毒素均为大便阳性。
·受试者具有结肠直肠癌或结肠直肠发育不良病史。
·使用多于2种TNF-α阻断剂(例如，英利昔单抗、阿达木单抗或戈利木单抗)的先前治疗。
·使用任何整联蛋白拮抗剂(例如，那他珠单抗或维多珠单抗)的先前治疗。
·在筛选的8周内使用TNF-α阻断剂。
·受试者具有使用霉酚酸、他克莫司、西罗莫司、环孢菌素、沙利度胺或单采血液成分术(例如，)用于治疗UC的先前治疗。此外，还排除在筛选8周内对于适应症对除UC之外的任何这些治疗模式的先前使用。
·受试者在筛选的2周内已接受静脉内(IV)皮质类固醇。
·受试者在筛选的2周内已接受5-ASA或皮质类固醇灌肠剂或栓剂的局部治疗。
·受试者在筛选的4周内接受了全胃肠外营养(TPN)。
·受试者具有任何临床上显著的神经系统、肾、肝、胃肠道、肺、代谢、心血管、精神病学、内分泌、血液学病症或疾病或在研究者看来将阻止受试者参与研究的任何其他医疗病状的病史。
·受试者具有在受试者将参与研究的情况下将他/她置于不可接受的风险或混淆解释来自研究的数据的能力的任何情况，包括实验室异常的存在。
·受试者怀孕或哺乳。
·受试者在筛选的6个月内具有以下心脏病状中的任一种的病史：心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、新发心房颤动、新发心房扑动、二度或三度房室传导阻滞、心室纤维性颤动、心室性心动过速、心力衰竭、心脏手术、介入性心导管插入术(有或无支架放置)、介入性电生理程序或植入式除颤器的存在。
·受试者在筛选的4周内具有复发性细菌、病毒、真菌、分枝杆菌或其他感染(包括但不限于结核病和非典型分枝杆菌病和带状疱疹)、人免疫缺陷病毒(HIV)的已知活动性当前或病史，或需要住院或用IV或口服抗生素治疗的任何主要感染事件。
·受试者具有先天性或获得性免疫缺陷(例如，常见变异型免疫缺陷疾病)的病史。
·受试者具有恶性肿瘤病史，除了：
经治疗(即治愈)的基底细胞或鳞状细胞原位皮肤癌
经治疗(即治愈)的宫颈上皮内瘤样病变或宫颈原位癌，在前5年内无复发迹象
·受试者在筛选的1个月内接受了研究药物或装置。
·受试者在筛选之前6个月内具有酒精、药物或化学物质滥用史。
·受试者对IP中的寡核苷酸或任何成分具有已知超敏反应。
·受试者具有使用化合物(I)的先前治疗或参与了涉及化合物(I)的临床研究。
研究产品的描述
化合物(I)长度是21个核苷酸(21-聚体)。化合物(I)是具有硫代磷酸酯主链的ASODN(21-聚体)。化合物(I)将作为40-mg薄膜包衣片剂提供。
治疗施用方案
受试者在每次访视时将接受1瓶。对于化合物(I)160mg QD剂量组，受试者将每日一次服用四片片剂。对于新剂量组，受试者可每日一次服用达八片片剂。受试者将被指示在早晨早餐前30分钟与一杯水一起服用IP。受试者还将被指示参考用于储存说明的标签。IP治疗和施用方案在以下表15和表16中描述。
伴随药物
在研究期间允许使用以下伴随药物：
·口服氨基水杨酸盐(柳氮磺吡啶[SSZ]或5-ASA化合物)在研究期间允许，条件是在筛选之前至少6周开始治疗，并且在筛选之前至少2周已经给予稳定剂量。口服氨基水杨酸盐的剂量必须在研究的持续时间期间或研究提早终止时保持稳定。如果最近已经中止了口服氨基水杨酸盐，则治疗必须在筛选之前至少2周时停止。
·在诱导期期间允许口服皮质类固醇，条件是剂量(泼尼松≤20mg/天或等效，布地奈德≤9mg/天)在筛选之前3周内一直稳定。如果最近停止了口服皮质类固醇，则必须在筛选前至少3周完成停止。皮质类固醇剂量应保持稳定，直到受试者有资格在第8周开始皮质类固醇逐渐减少。逐渐减少方案如下：
-对于泼尼松剂量>10mg(或等效)每日剂量，使每日剂量每周逐渐减少5mg直到达到10mg/天的剂量，之后每周使每日剂量逐渐减少2.5mg直到中止。
-对于泼尼松剂量≤10mg(或等效)，使每日剂量每周逐渐减少2.5mg，直到停止。
-接受布地奈德的受试者应使他们的每日剂量每3周逐渐减少3mg。
·免疫抑制剂(如AZA、6-MP或MTX)在研究期间允许，条件是在筛选之前≥12周开始治疗。免疫抑制剂的剂量必须在筛选之前≥8周内保持稳定剂量，并且必须在研究的持续时间期间或研究提前终止时保持稳定。中止免疫抑制剂的受试者应在筛选之前至少8周停用它们。
·允许用于心血管预防的醋氨酚和低剂量阿司匹林。
注意：在研究期间，上述伴随药物的剂量不可增加至高于基线剂量。一旦受试者已被随机化至研究，就不能开处方新的UC疗法。
禁止以下伴随药物：
·在筛选之前8周内且到研究的持续时间任何生物制剂，包括TNF-α阻断剂的使用。
·在筛选之前8周内且到研究的持续时间，霉酚酸、他克莫司、西罗莫司、环孢菌素、沙利度胺或单采血液成分术(例如，Adacolumn)的使用。
·局部治疗如5-ASA或皮质类固醇灌肠剂或栓剂的使用在研究期间禁止并且必须在筛选之前2周中止。
·IV皮质类固醇的使用在研究期间禁止并且必须在筛选之前2周中止。
·在筛选的4周内且到研究的持续时间TPN的施用。
·非类固醇抗炎药NSAID的长期使用。
不良事件
如实施例3中所描述来定义和报告不良事件。
终止标准
个体受试者和总体研究终止标准
个体受试者终止标准：以下条件被认为是终止向受试者施用IP的充分理由：
·经重复测试确认，具有PT(凝血酶原时间)或APTT(活化的部分促凝血酶原激酶时间)>2倍ULN(正常上限)的受试者；
·具有与升高的补体活化产物相关的全身性炎性反应的临床上显著的血液动力学改变或体征的受试者。
研究终止标准：以下条件被认为是终止整个研究的充分理由：
·当3名或更多民受试者由于凝血实验室参数或补体活化因子异常而从研究中退出时；
·患有溃疡性结肠炎的患者缺乏适当的益处/风险平衡的赞助者(安全和临床)决定。
表4–序列表
以引用方式并入
本文中所引用的每个专利文献和科技文章的全部公开内容出于所有目的以引用的方式并入。
等效方案
在不脱离其本质特性的情况下，本发明可以其他具体形式来体现。因此，前述实施方案应被理解为说明性的而非对本文中所描述的本发明具有限制性。本发明的范围由所附权利要求书而非前述描述来指示，并且在权利要求书的等效意义和范围内的全部变化均意图涵盖于其中。
序列表
<110> 细胞基因公司
<120> 使用SMAD7反义寡核苷酸的方法
<130> 12827-873-228
<140> TBA
<141> 与本申请在同一日
<150> US 62/097,012
<151> 2014-12-26
<150> US 62/235,269
<151> 2015-09-30
<160> 6
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 1281
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<223> 人SMAD家族成员7 (SMAD7)变体1 mRNA
<400> 1
atgttcagga ccaaacgatc tgcgctcgtc cggcgtctct ggaggagccg tgcgcccggc 60
ggcgaggacg aggaggaggg cgcaggggga ggtggaggag gaggcgagct gcggggagaa 120
ggggcgacgg acagccgagc gcatggggcc ggtggcggcg gcccgggcag ggctggatgc 180
tgcctgggca aggcggtgcg aggtgccaaa ggtcaccacc atccccaccc gccagccgcg 240
ggcgccggcg cggccggggg cgccgaggcg gatctgaagg cgctcacgca ctcggtgctc 300
aagaaactga aggagcggca gctggagctg ctgctccagg ccgtggagtc ccgcggcggg 360
acgcgcaccg cgtgcctcct gctgcccggc cgcctggact gcaggctggg cccgggggcg 420
cccgccggcg cgcagcctgc gcagccgccc tcgtcctact cgctccccct cctgctgtgc 480
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gaatcttacg ggaagatcaa ccccgagctg gtgtgctgca acccccatca ccttagccga 600
ctctgcgaac tagagtctcc cccccctcct tactccagat acccgatgga ttttctcaaa 660
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atccagctga cgcgggaggt ggatggtgtg tgggtgtaca accgcagcag ttaccccatc 1020
ttcatcaagt ccgccacact ggacaacccg gactccagga cgctgttggt acacaaggtg 1080
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aagggctggg gccagtgcta cacccgccag ttcatcagca gctgcccgtg ctggctagag 1260
gtcatcttca acagccggta g 1281
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> SMAD7 AON
<400> 2
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<211> 21
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<220>
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<211> 20
<212> DNA
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<220>
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<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(3)
<223> n = 5-甲基2'-脱氧胞苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (16)..(16)
<223> n = 5-甲基2'-脱氧胞苷
<400> 4
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<210> 5
<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> SMAD7 AON
<220>
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<223> n是包含选自由以下组成的组的含氮碱基的核苷酸：胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶和2-O-甲基胞嘧啶
<220>
<221> misc_feature
<222> (4),(17)
<223> n是包含选自由以下组成的组的含氮碱基的核苷酸：鸟嘌呤、5-甲基鸟嘌呤和2-O-甲基鸟嘌呤
<400> 5
gtnncccctt ctcccnncag 20
<210> 6
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(3)
<223> n = 5-甲基-2'-脱氧胞苷
<220>
<221> misc_feature
<222> (16)..(16)
<223> n = 5-甲基-2'-脱氧胞苷
<400> 6
gtngcccctt ctcccngcag c 21

Claims (40)

1.一种用于治疗或管理患有炎性肠病(IBD)的患者的IBD的方法，其中所述方法包括(a)在第一治疗期期间以第一剂量向所述患者施用SMAD7反义寡核苷酸(SMAD7 AON)；以及(b)在第二治疗期期间以第二剂量向所述患者施用所述SMAD7反义寡核苷酸。
2.如权利要求1所述的方法，其还包括在所述第一治疗期之后且在所述第二治疗期之前的观察期，其中在所述观察期期间不向所述患者施用SMAD7 AON。
3.如权利要求1-2所述的方法，其中所述SMAD7反义寡核苷酸的所述第一剂量是约40mg/天或约160mg/天。
4.如权利要求1-3所述的方法，其中所述第一治疗期是约4周、约8周或约12周。
5.如权利要求1-4所述的方法，其中所述SMAD7反义寡核苷酸的所述第二剂量是约40mg/天或约160mg/天。
6.如权利要求1-5所述的方法，其中所述第二剂量是比所述第一剂量更低的剂量。
7.如权利要求1-6所述的方法，其中所述第二治疗期是介于约1周与约100周之间、介于约5周与约95周之间、介于约10周与约90周之间、介于约15周与约85周之间、介于约20周与约80周之间、介于约25周与约75周之间、介于约30周与约70周之间、介于约35周与约65周之间、介于约40周与约60周之间、介于约40周与约55周之间、介于约45周与约55周之间或介于约50周与约55周之间。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述第二治疗期是约24周。
9.如权利要求1-6所述的方法，其中所述第二治疗期是至少约1周、至少约2周、至少约4周、至少约6周、至少约8周、至少约10周、至少约3个月、至少约6个月、至少约9个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约24个月、至少约30个月、至少约3年、至少约4年、至少约5年、至少约6年、至少约7年、至少约8年、至少约9年，或至少约10年。
10.如权利要求1-9所述的方法，其中在所述第一治疗期和/或在所述第二治疗期期间，按交替给药方案施用所述SMAD7反义寡核苷酸。
11.如权利要求1-10所述的方法，其中在所述第二治疗期期间，按交替给药方案施用所述SMAD7反义寡核苷酸。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述交替给药方案包括a)以所述第二剂量施用所述SMAD7反义寡核苷酸持续约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约8周、约9周、约10周、约11周、约12周、约13周、约14周、约15周或约16周；b)施用安慰剂或不施用SMAD7反义寡核苷酸持续约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约8周、约9周、约10周、约11周、约12周、约13周、约14周、约15周或约16周；并且重复a)和任选地b)一次或多次。
13.如权利要求12所述的方法，其中a)和任选地b)重复至少2次、至少4次、至少6次、至少8次、至少10次、至少12次、至少14次、至少16次、至少18次、至少20次、至少25次、至少50次、至少100次、至少150次、至少200次，或至少250次。
14.如权利要求1-13所述的方法，其中所述SMAD7反义寡核苷酸在早晨，在早餐前至少30分钟与水一起每天一次施用。
15.如权利要求1-14所述的方法，其中如果所述患者在所述第一治疗期之前接受了IBD治疗，则在所述第一治疗期结束时逐渐减少所述IBD治疗。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述IBD治疗选自由以下组成的组：皮质类固醇、氨基水杨酸盐、布地奈德、免疫抑制剂。
17.如权利要求1-16所述的方法，其还包括在所述第一治疗期和/或所述第二治疗期期间的一个或多个时间点分析所述患者的临床反应。
18.如权利要求1-17所述的方法，其中如果所述患者在所述第一治疗期结束时未显示临床反应，则终止所述治疗或增加所述第一剂量并重复所述第一治疗期。
19.如权利要求18所述的方法，其中如果所述第一剂量超过最大耐受剂量，则终止所述治疗。
20.如权利要求1-19所述的方法，其中使用克罗恩氏病简单内窥镜检查评分(SES-CD)、克罗恩氏病活动性指数(CDAI)、两项患者报告结果(PRO-2)检验、肠黏膜活检来分析所述患者的临床反应。
21.如权利要求20所述的方法，其中如果在所述第一治疗期期间所述患者的CDAI分数从基线降低≥100分，则所述患者显示临床反应。
22.如权利要求20-21所述的方法，其中如果在所述第一治疗期结束时所述患者的CDAI分数是<150，则所述患者显示临床反应。
23.如权利要求20-22所述的方法，其中如果在所述第一治疗期结束时所述患者的SES-CD分数与在所述第一治疗期开始时所述患者的SES-CD分数相比<50％，则所述患者显示临床反应。
24.如权利要求20-23所述的方法，其中如果在所述第一治疗期结束时所述患者的SES-CD分数是≤2，则所述患者显示临床反应。
25.如权利要求20-24所述的方法，其中如果在所述第一治疗期结束时所述患者中没有肠黏膜溃疡，则所述患者显示临床反应。
26.如权利要求1-25所述的方法，其中所述患者在所述第一治疗期期间不经历纤维化事件。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述患者在所述第一治疗期和所述第二治疗期期间不经历纤维化事件。
28.如权利要求1-27所述的方法，其还包括分析患者样品中的SMAD7反义寡核苷酸水平。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述患者样品是血清样品或肠黏膜活检样品。
30.如权利要求1-29所述的方法，其中所述患者被诊断为患有回肠炎或回肠结肠炎。
31.如权利要求1-30所述的方法，其中所述IBD是克罗恩氏病(CD)或溃疡性结肠炎(UC)。
32.如权利要求1-31所述的方法，其中所述患有IBD的患者在所述第一治疗期开始时具有CDAI分数≥220且≤450和SES-CD分数≥7。
33.如权利要求1-32所述的方法，其中所述患有IBD的患者已经历氨基水杨酸盐、布地奈德、全身皮质类固醇或免疫抑制剂的治疗失败或不耐受。
34.如权利要求1-33所述的方法，其中所述IBD患者的疾病限于末端回肠和/或中横结肠。
35.如权利要求1-34所述的方法，其中向所述患有IBD的患者口服施用所述SMAD7反义寡核苷酸。
36.如权利要求1-35所述的方法，其中所述SMAD7反义寡核苷酸靶向人SMAD7(SEQ IDNO：1)的区域108-128。
37.如权利要求1-35所述的方法，其中所述SMAD7反义寡核苷酸靶向人SMAD7(SEQ IDNO：1)的核苷酸403、233、294、295、296、298、299或533。
38.如权利要求1-35所述的方法，其中所述SMAD7反义寡核苷酸包含SEQ ID NO：2(5'-GTCGCCCCTTCTCCCCGCAG-3')的核苷酸序列。
39.如权利要求1-35所述的方法，其中所述SMAD7AON是化合物(I)。
40.一种SMAD7反义寡核苷酸，其用于如权利要求1-39中定义的用于治疗或管理IBD的方法中。
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