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CN107405406A - 用于治疗肺纤维化的血管紧张素ii受体激动剂 - Google Patents

用于治疗肺纤维化的血管紧张素ii受体激动剂 Download PDF

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CN107405406A
CN107405406A CN201680012711.8A CN201680012711A CN107405406A CN 107405406 A CN107405406 A CN 107405406A CN 201680012711 A CN201680012711 A CN 201680012711A CN 107405406 A CN107405406 A CN 107405406A
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CN
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receptor
angiotensin
pulmonary fibrosis
inhibitor
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Application number
CN201680012711.8A
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B·达勒夫
A·永格伦
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Vicore Pharma AB
Original Assignee
Vicore Pharma AB
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Publication date
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Abstract

本发明涉及化合物：血管紧张素II(Ang II)受体激动剂、更具体地2型Ang II受体(AT2受体)的激动剂以及特别是选择性结合于AT2受体的激动剂，用于治疗性治疗肺纤维化特别是特发性肺纤维化的新用途。

Description

用于治疗肺纤维化的血管紧张素II受体激动剂
技术领域
本发明涉及化合物：血管紧张素II(Ang II)受体激动剂、更具体地2型Ang II受体(下文称作AT2受体)的选择性激动剂以及特别是选择性结合于所述受体的激动剂，用于治疗性治疗肺纤维化特别是特发性肺纤维化的新用途。
背景技术
特发性肺纤维化(IPF)是一种病因未知的肺病，除偶然在肺移植中以外没有根治性治疗选择，其会导致肺功能发生慢性不可逆的渐进式恶化，并且在大多数情况下会导致人在2至5年内死亡(中值存活期为2.5至3.5年)。虽然IPF的总体预后较差，但是难以预测个别患者的进展速率。IPF的风险因素包括年龄、男性性别、遗传倾向性和吸烟史。年发病率为5-16/100,000个体，其流行率为13-20例/100,000人，随着年龄显著增加(King Jr TE等.Lancet 2011；378:1949-1961,Noble PW等.J Clin Invest 2012；122:2756-2762)。IPF限于肺并且对于靶向免疫系统的疗法来说是顽固的，这将其与全身性疾病相关的肺纤维化区分开(Noble PW等.2012)。
IPF患者经常因慢性渐进式劳累性呼吸困难和咳嗽而寻求医疗救助。对肺部的成像传统上显示牵拉性支气管扩张、小叶间隔增厚和胸膜下蜂窝化。当所有三种表现都存在并且没有证据表明有全身性结缔组织疾病或环境暴露时，很可能诊断为IPF。确诊经常通过肺部活组织检查来进行并且需要多学科专业知识团队，包括对间质性肺病有经验的肺脏学家、放射学家和病理学家(King Jr TE等.2011)。IPF显示有不同预后的不同表型，定义为轻度、中度和重度。轻度的情况遵循稳定或缓慢的渐进路径，患者有时会用几年来寻求医嘱。加速IPF的进展要快得多，存活期缩短，这影响到一个子组的患者，经常是男性吸烟者。将IPF的急性加重定义为疾病快速恶化，并且在这个子群中的患者的结果极差，在短期内有高的死亡率(King Jr TE等.2011)。IPF的病因未知，但是其似乎是一种可能因环境因素与遗传因素相互影响从而导致成纤维细胞推动的不懈组织重构而非正常修复(主要由纤维化推动而非炎症推动的发病机制)而出现的病症(Noble PW等.2012)。越来越多的证据表明所述疾病是由肺泡上皮细胞微损伤和细胞调亡从而活化邻近上皮细胞并吸引干细胞或祖细胞所引发，所述干细胞或祖细胞会产生造成成纤维细胞和成肌纤维细胞群体以肿瘤样方式扩张的因素。成纤维细胞病灶分泌极大量的细胞外基质，所述细胞外基质会破坏肺实质并最终导致肺功能受损(King Jr TE等.2011)。
肺功能下降的平均年率在0.13-0.21升的范围内。症状先于诊断1至2年并且放射照相征象可先于症状(Ley B等.Am J Respir Crit Care Med 2011；183:431-440)。
众多治疗方法已经在临床前模型和临床试验中得到测试，如消炎、免疫调节、细胞毒性、通用抗纤维化、抗氧化、抗凝、抗趋化因子、抗血管生成药以及肾素-血管紧张素系统(RAS)阻断剂、内皮素拮抗剂西地那非(Sildenafil)和沙利度胺(Thalidomide)，并且基本上显示会提供有限的益处或者不提供益处(Rafii R等.J Thorac Dis 2013；5,48-73)。
在晚期临床阶段，尼达尼布对于肺功能衰退显示有希望的结果，但是对死亡和限制性副作用如频繁腹泻没有效果(Richeldi L等.NEJM 2014，线上，5月18日)。全世界被批准临床用于治疗IPF的唯一药物是吡非尼酮。吡非尼酮是消炎剂和抗氧化剂，也用作抗纤维化剂。其对较轻型IPF时的肺活量和运动耐力具有明显效果并且对死亡率有一些效果，有一些相关副作用(King Jr TE等.NEJM 2014，线上，5月18日)。
一般来说，已经将有中度至重度功能性肺损伤和相关合并症(例如肺动脉高血压)的IPF患者从临床试验中排除，临床试验主要是对诊断为轻度至中度的IPF患者进行。极需恢复肺泡上皮作为IPF中的治疗效果，因此还测试了干细胞疗法。一些临床前研究已经在使用多能干细胞方面显示希望，所述多能干细胞可分化成肺上皮细胞和内皮细胞，从而修复肺损伤和纤维化。
目前，肺移植是大致增加IPF患者存活期的唯一介入：然而，诸如感染和移植排斥的并发症并非罕见(King Jr TE等.2011)。
因此开发新的IPF治疗策略是重要的。因此，未来的基本挑战在于开发逆转或者停止疾病进展的适当疗法。
发明内容
本发明的化合物是Ang II受体的激动剂，更具体地是AT2受体的激动剂，并且特别是亚受体的选择性激动剂，特别是非肽选择性激动剂。在一些实施方案中，本发明的化合物为可刺激AT2受体的化合物。
本发明的化合物因此可用于治疗性治疗肺纤维化，特别是IPF。在一些实施方案中，本发明的化合物可为N-丁氧羰基-3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺(化合物21或简称C21)。C21的药学上可接受的盐、溶剂合物和前药也适用于治疗性治疗肺纤维化，特别是IPF。
在本发明的一个实施方案中，提供一种治疗性治疗肺纤维化特别是IPF的方法，所述方法包括向罹患肺纤维化特别是特发性肺纤维化(IPF)的人施用治疗有效量的本发明的化合物(或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药)。
在本发明的另一实施方案中，本发明的化合物(例如AT2受体激动剂或刺激AT2受体的化合物，特别是非肽激动剂)，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药也可以用于制造治疗特发性肺纤维化的药物。在一些实施方案中，化合物可为N-丁氧羰基-3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺(C21)，以及其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，这可用于制造治疗特发性肺纤维化的药物。
根据另一实施方案，提供一种治疗肺纤维化特别是特发性肺纤维化的方法，所述方法包括向需要这种疗法的患者施用本发明的化合物(例如AT2受体激动剂或刺激AT2受体的其它化合物，特别是非肽激动剂)或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。在一些实施方案中，治疗肺纤维化特别是特发性肺纤维化的方法包括向需要这种疗法的患者施用化合物N-丁氧羰基-3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺(C21)或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
在一些实施方案中，提供一种治疗肺纤维化特别是特发性肺纤维化的方法，包括向需要这种疗法的患者施用治疗有效量的本发明的化合物(例如AT2受体激动剂或刺激AT2受体的其它化合物，特别是非肽激动剂)或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，通过施用途径的组合，分别、依次或同时并行(例如同时)地，优选通过吸入和口服来实现，以达到有效量或剂量。
在一些实施方案中，提供一种治疗肺纤维化特别是特发性肺纤维化的方法，包括向需要这种疗法的患者施用治疗有效量的化合物N-丁氧羰基-3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺(C21)，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，通过施用途径的组合，分别、依次或同时并行(例如同时)地，优选通过吸入和口服来实现，以达到有效剂量。
其它实施方案和优势将根据以下公开内容而更加充分地显而易见。
附图说明
除非本文有规定，否则以下图式提供来说明本发明的发明构思的各个方面并且不意图限制本发明的范围。
图1呈现了化合物21或简称C21：N-丁氧羰基-3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺的结构。
具体实施方式
现将关于本文所提供的描述和方法来更加详细地描述本发明的前述方面和其它方面。应了解，本发明可用不同形式体现并且不应被视为限于本文所述的实施方案。实际上，提供这些实施方案以使本公开透彻和完整，并且将向本领域技术人员完整传达本发明的范围。
本发明说明书中所用的术语的目的仅在于描述具体实施方案并且不意图限制本发明。
如对本发明的实施方案的描述中所用，除非上下文明显另外指出，否则单数形式“一个(种)”和“所述”意图也包括复数形式。而且，如本文中使用，“和/或”是指并且涵盖相关所列项中一个或多个的任何和所有可能的组合。
此外，如在本文中当提及可测值如化合物的量、剂量、时间、温度和其类似量时所用的术语“约”是指偏离规定量20％、10％、5％、1％、0.5％或甚至0.1％。
当采用一范围(例如x至y的范围)时，意指可测值为约x至约y的范围，或任何其中的范围，如约x1至约y1等。
应进一步了解，术语“包含(包括)”当用于本说明书中时，规定了存在所述特征、整数、步骤、操作、要素和/或组分，但是并不阻碍存在或增加一种或多种其它特征、整数、步骤、操作、要素、组分和/或其群。
除非另外定义，否则说明书使用的所有术语包括技术术语和科学术语都具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。
如本文所用的“有效量”或剂量是指本发明的化合物、组合物和/或制剂足以产生所需效果(可为治疗效果和/或有利效果)的量。有效量或剂量将随受试者的年龄、一般状况、所治疗的病状的严重度、所施用的具体药剂、治疗持续时间、任何同时治疗的性质、所用的药学上可接受的载体以及在本领域技术人员的知识和专业范围内的类似因素而变化。适当时，在任何个别情况下的“有效量”或剂量都可由本领域人士通过参考相关文本和文献和/或通过使用常规实验来确定。
术语“治疗(以及其语法变化形式)”意指受试者的病状严重度降低、至少部分改良或改善和/或至少一种临床症状实现一些缓解、减轻或减少，和/或疾病或病症的进展延迟。
如本文所用的“治疗有效”量是足以治疗(如本文所定义)受试者的量。本领域技术人员将了解，治疗效果无需完全或治愈，只要向受试者提供一些益处便可。
“需要本发明的方法的受试者”可为已知患有或怀疑患有肺纤维化的受试者。
如本文所用的术语与本发明的化合物“伴随施用”或“组合施用”化合物、治疗剂或已知药物意指施用已知医药或药物以及另外地所述一种或多种本发明的化合物，施用时间为使得已知药物与化合物都具有治疗效果的时间。在一些情况下，这种治疗效果将为协同的。这种伴随施用可包括：相对于本发明化合物的施用，同时(即同时、同时并行)、较早或较后施用(例如依次)已知药物。这种伴随或组合施用也可指通过不同施用途径分别地(例如相隔至少约2小时或更多)、依次(例如在约2小时，例如约15秒、30秒、45秒、1分钟、2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、6分钟、7分钟、8分钟、9分钟、10分钟、11分钟、12分钟、13分钟、14分钟、15分钟、16分钟、17分钟、18分钟、19分钟、20分钟、21分钟、22分钟、23分钟、24分钟、25分钟、26分钟、27分钟、28分钟、29分钟、30分钟、35分钟、40分钟、45分钟、50分钟、55分钟、60分钟、65分钟、70分钟、75分钟、80分钟、85分钟、90分钟、95分钟、100分钟、105分钟、110分钟、115分钟和其类似时间以及其中的任何范围或值内)和/或同时并行(例如同时)施用本发明的化合物以实现有效量或剂量。本领域技术人员将不难以确定具体药物和本发明化合物的适当的施用时序、顺序和剂量。
另外，在一些实施方案中，将单独或彼此组合或者与一种或多种如本文所述的其它治疗药或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药组合使用本发明的化合物，以制造目的在于向肺纤维化提供治疗特别是向特发性肺纤维化提供治疗的药物。
本文所参考的所有专利、专利申请和公布都以引用的方式整体并入。在术语抵触的情况下，以本说明书为准。此外，本发明的一个方面中所述的实施方案不限于所述方面。所述实施方案也可以应用于本发明的不同方面，只要所述实施方案不防止本发明的这些方面为其预期目的而操作便可。
RAS是血压体内平衡的关键调节子。肾素(一种蛋白酶)裂解其唯一已知的底物(血管紧张素原)以形成血管紧张素I，所述血管紧张素I又充当血管紧张素转化酶(ACE)的底物以形成Ang II。内源激素Ang II是直链八肽(Asp1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7-Phe8)，并且是RAS的活性组分。肾素与Ang II都牵涉于IPF发病机制中。Ang II是一种强力血管活性激素，其多效作用由IPF肺中高度表达的两种受体：AT1和AT2所介导。Ang II诱导肺泡上皮细胞和肺动脉内皮细胞调亡以及成纤维细胞的增殖、活化和迁移，导致细胞外基质组分异常沉积。AT1受体在大多数器官中有表达，并且相信其会造成Ang II的病理学作用中的大部分。目前正在IPF的II期开放式临床试验中研究氯沙坦(AT1受体抑制剂)的安全性和功效(www.clinicaltrials.gov，识别符NCT00879879)。
在成年个体中的若干研究似乎证明，在调节Ang II刺激之后的反应中，AT2受体的活化具有与由AT1受体介导的作用相反的作用。
也已经显示AT2受体涉及于细胞调亡以及对细胞增殖的抑制(de Gasparo M等.Pharmacol Rev 2000；52:415-472)。最近，AT2受体激动剂已经显示在治疗和/或预防消化道病症如消化不良和肠易激综合征以及多器官功能衰竭方面具有潜在效用(参见国际专利申请WO 99/43339)。
de Gasparo M等.,2000中大体描述了AT2受体的激动作用的预期药理作用。未被提到的情况是，AT2受体的激动作用可用于治疗IPF。
最近的研究表明Ang II可有助于肺纤维化进展。Ang II对细胞生长、炎症和细胞外基质合成的作用主要与AT1相关，而AT2的功能已经得到深入研究，并且新的研究表明其在受损组织中更流行并且发挥修复功能。改变AT受体的表达水平以有利于在肺纤维化发展期间的AT2受体表达(Parra ER,等.Clinics 2014；69:47-54)。AT1和AT2受体与淋巴血管的平衡调节全身性硬化症和IPF中的肺部重构和纤维化，从而改变细胞对Ang II的反应。
在现有技术例如国际专利申请WO 2002/096883中也已描述了AT2受体激动剂。然而，没有提及在IPF的治疗中使用那些化合物。
在本说明书中对明显先前公布的文件的列出或讨论不应必然地被视为承认所述文件是技术现状的一部分或是公知常识。
根据本发明的第一方面，提供AT2受体激动剂，或刺激AT2受体的化合物，或非肽AT2受体激动剂，或其药学上可接受的盐(优选为本发明的化合物的盐酸盐)、溶剂合物或前药，用于治疗性治疗肺纤维化特别是IPF。这些AT2受体激动剂和/或刺激AT2受体的化合物在本文中可称作“本发明的化合物”。在一些实施方案中，本发明的化合物可为N-丁氧羰基-3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺(C21)。
因此，本发明的化合物包括完全以及部分活化AT2受体的AT2受体激动剂，以及可刺激或活化AT2受体的那些化合物。在一些实施方案中，AT2受体激动剂可定义为包括可刺激或活化AT2受体的任何化合物。在一些实施方案中，本发明的化合物是AT2受体特异性激动剂并且选择性结合于AT2受体。在一些实施方案中，本发明的化合物是选择性结合于AT2受体的非肽AT2受体特异性激动剂。
本发明的化合物的非限制性实例包括N-丁氧羰基-3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺(C21)。
选择性结合于AT2受体的本发明的化合物的非限制性实例包括N-丁氧羰基-3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺(C21)。
根据本发明的第二方面，提供本发明的化合物特别是化合物N-丁氧羰基-3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺(C21)或其药学上可接受的盐(优选为本发明的化合物的盐酸盐)、溶剂合物或前药用于治疗性治疗肺纤维化特别是IPF的用途。
在本发明的另一方面，本发明的化合物(例如AT2受体激动剂和刺激AT2受体的其它化合物)或其药学上可接受的盐(例如本发明的化合物的盐酸盐)、溶剂合物或前药也可以用于制造用于治疗性治疗肺纤维化特别是IPF的药物。
根据本发明的第三方面，提供一种治疗肺纤维化特别是特发性肺纤维化的方法，所述方法包括向需要这种疗法的患者施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。在一些实施方案中，本发明的化合物可为N-丁氧羰基-3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺(C21)或其药学上可接受的盐(优选为本发明的化合物的盐酸盐)、溶剂合物或前药。
药学上可接受的盐包括但不限于酸加成盐和碱加成盐。这些盐可通过常规手段形成，例如通过使游离酸或游离碱形式的本发明的化合物与一当量或多当量的适当酸或碱任选地在溶剂中或在盐不溶的介质中反应，接着使用标准技术(例如在真空中或通过冷冻干燥)去除所述溶剂或所述介质。盐也可以通过用另一反离子，例如使用合适的离子交换树脂交换盐形式的本发明化合物的反离子来制备。为了避免疑虑，将本发明化合物的其它药学上可接受的衍生物包括于本发明的范围(例如溶剂合物、前药等)内。
如本文所用，“前药”为当向受试者施用时经历体内改性的组成，其中所述体内改性的产物为治疗有效的化合物。化合物的前药可通过例如将给定化合物制备成酯来制备。因此，例如，化合物的酯化形式可向受试者施用并且可在体内脱酯从而释放治疗有效的化合物。或者，可通过向化合物添加短的多肽(例如1至6个氨基酸)将一些化合物制备成前药。这些前药当向受试者施用时可能裂解(通过例如胰蛋白酶或其它肽酶/蛋白酶)，从而释放治疗有效的化合物。前药的生成不受限于本文所述的特定实施例。制备作为前药的治疗有效的化合物的其它方式是已知的。
本发明的化合物可显示互变异构现象。所有互变异构体形式和其混合物都包括在本发明的范围内。
本发明的化合物还含有一个或多个不对称碳原子，并可能因此显示光学和/或非对映异构现象。可以使用常规技术例如色谱或分步结晶来分离非对映异构体。可以使用常规技术例如分步结晶或HPLC通过分离化合物的外消旋混合物或其它混合物来分离各种立体异构体。或者，所需的光学异构体可以通过使适当的光学活性起始物质在不引起消旋或差向异构化的条件下，或通过衍生化，例如与纯手性酸反应，接着通过常规手段(例如HPLC、硅石色谱)分离非对映体衍生物而制得。所有立体异构体都包括在本发明的范围内。具有图1中所提供的结构的化合物N-丁氧羰基-3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺(C21)可以根据本领域技术人员熟知的技术制得，例如，如国际专利申请WO 2002/096883中所述，并且所述国际专利申请的所有内容都以引用的方式并入本文中。
本发明的化合物因为具有药理活性所以是适用的。具体来说，本发明的化合物是Ang II受体的激动剂，更具体地，其为AT2受体的激动剂，并且尤其是所述亚受体的选择性激动剂。本发明的化合物的优势在于其选择性结合于AT2受体并且对AT2受体显示激动剂活性。关于化合物“选择性结合”于AT2受体，包括相关化合物的亲和力比(AT2:AT1)为至少100:1、优选至少1000:1、更优选至少10000:1并且甚至更优选至少25000:1。
现已发现本发明的化合物(例如AT2受体激动剂)适用于治疗肺纤维化特别是IPF。根据本发明的另一方面，提供一种治疗肺纤维化特别是IPF的方法，所述方法包括向罹患这种病状的人施用治疗有效量的本发明的化合物(或其药学上可接受的盐)。
本发明的化合物通常将口服、静脉内、皮下、经颊、直肠、经皮肤、经鼻、经气管、经支气管施用，通过任何其它胃肠外途径，或通过吸入或肺途径或其任意组合，以药学上可接受的剂型，在溶液中(包括纳米混悬液)或在脂质体制剂中施用。额外施用方法包括但不限于动脉内、肌肉内、腹膜内、皮内、硬膜外、鞘内施用或其任意组合。
在一些实施方案中，本发明的化合物可以单独(例如分别地)和/或依次和/或同时并行地(例如同时)，使用不同施用途径来施用，但是优选通过已知药物制剂包括用于口服施用的片剂、胶囊或酏剂、用于直肠施用的栓剂、用于胃肠外或肌肉内施用的无菌溶液或混悬液或通过吸入和其类似方法来施用。优选使用喷雾器进行吸入施用，因此将本发明的化合物(例如AT2受体激动剂或刺激AT2受体的其它化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药)递送到小的肺组织，包括肺泡和细支气管，优选不会对所治疗的受试者引起刺激或咳嗽。
优选地，施用治疗有效量的本发明的化合物(或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药)通过施用途径的组合，分别地(例如彼此相隔约2小时或更多)、依次(例如在彼此约2小时内)或同时并行(例如同时)进行，包括通过吸入和口服来进行，从而达到有效剂量。
在一些实施方案中，提供一种治疗肺纤维化特别是特发性肺纤维化的方法，包括向需要这种疗法的患者施用治疗有效量的本发明的化合物(例如AT2受体激动剂或刺激AT2受体的其它化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药)，通过施用途径的组合，分别、依次或同时并行地，优选通过吸入和口服来实现，以达到有效量或剂量。
在一些实施方案中，提供一种治疗肺纤维化特别是特发性肺纤维化的方法，包括向需要这种疗法的患者施用治疗有效量的化合物N-丁氧羰基-3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺(C21)，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，通过施用途径的组合，分别、依次或同时并行地，优选通过吸入和口服来实现，以达到有效剂量。
施用途径(优选地通过吸入和口服)的这些组合可以呈现为针对每一本发明化合物优化的本发明化合物的独立制剂。
这些制剂可以根据标准和/或公认的药物实践来制备。
根据本发明的另一方面，因此提供一种药物制剂，其包含本发明的化合物，与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合，以用于治疗特发性肺纤维化。
本发明的化合物也可以与本领域中已知的其它AT2激动剂组合施用，以及与本领域中已知的AT1受体拮抗剂组合施用，和/或与血管紧张素转化酶(ACE)的抑制剂组合施用。可根据所述实施方案使用的AT1受体拮抗剂的非限制性但说明性实例包括阿齐沙坦(azilsartan)、坎地沙坦(candesartan)、依普沙坦(eprosartan)、非马沙坦(fimasartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、氯沙坦(losartan)、米法沙坦(milfasartan)、奥美沙坦(olmesartan)、泊米沙坦(pomisartan)、普拉沙坦(pratosartan)、利皮沙坦(ripiasartan)、沙普立沙坦(saprisartan)、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦(telmisartan)、缬沙坦(valsartan)和/或其组合。可根据所述实施方案使用的ACE抑制剂的非限制性但说明性实例包括卡托普利(captopril)、佐卡酮(zofenopril)、依那普利(enalapril)、雷米普利(ramipril)、喹那普利(quinapril)、培哚普利(perindopril)、赖诺普利(lisinopril)、贝那普利(benazepril)、咪达普利(imidapril)、群多普利(trandolapril)、福辛普利(fosinopril)、莫西普利(moexipril)、西拉普利(cilazapril)、螺普利(spirapril)、替莫普利(temocapril)、阿拉普利(alacepril)、西罗普利(ceronapril)、得乐普利(delepril)、莫维普利(moveltipril)和/或其组合。
本发明的化合物也可以与半乳糖凝集素-3(Galectin-3)抑制剂或在本领域中已知的IPF或纤维化相关疾病的公认疗法(包括但不限于吡非尼酮和/或尼达尼布)组合施用。
这些组合因此可适用于治疗性治疗肺纤维化特别是IPF。
根据本发明的另一方面，提供一种组合产品，其包含：
·(A)AT2受体激动剂和/或刺激AT2受体的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，以及
·(B)AT1受体拮抗剂和/或ACE抑制剂，
其中将组分(A)和(B)中的每一个都配制为与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体的混合物，用于治疗性治疗肺纤维化特别是IPF。
这些组合产品提供与AT1受体拮抗剂和/或ACE抑制剂结合的对AT2受体激动剂和/或刺激AT2受体的化合物(如本文所定义)的施用，并因此可作为独立制剂呈现，其中那些制剂中的至少一个包含AT2受体激动剂或刺激AT2受体的化合物(如本文所定义，例如，本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药)和至少一种包含AT1受体拮抗剂和/或ACE抑制剂的制剂，或者可以作为组合制剂呈现(即配制)(即呈现为包括AT2受体激动剂和/或刺激AT2受体的化合物以及AT1受体拮抗剂或ACE抑制剂或者AT1受体拮抗剂与ACE抑制剂的单一制剂)。
因此，进一步提供：
(1)一种药物制剂，其包含AT2受体激动剂和/或刺激AT2受体的化合物(例如，本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药)和AT1受体拮抗剂和/或ACE抑制剂与药学上可接受的佐剂、稀释剂和/或载体的混合物，用于治疗性治疗肺纤维化特别是特发性肺纤维化，以及
(2)试剂盒，其包含以下组分：
·(a)一种药物制剂，其包含AT2受体激动剂和/或能够刺激AT2受体的化合物(例如，本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药)与药学上可接受的佐剂、稀释剂和/或载体的混合物；以及
·(b)一种药物制剂，其包括AT1受体拮抗剂和/或ACE抑制剂与药学上可接受的佐剂、稀释剂和/或载体的混合物，
所述组分(a)和(b)各自以适用于结合其它物质施用的形式提供，以用于治疗性治疗肺纤维化特别是特发性肺纤维化。
根据待治疗的患者和施用途径，可以在不同剂量下施用本发明的化合物。虽然剂量将在患者之间变化，但是合适的日剂量在每个患者约0.1mg至约1000mg的范围内(例如0.1、0.5、1、2、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、75、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000mg和其类似量，或其中任何范围或值)。更优选地，日剂量在每个患者约0.1mg至约250mg的范围内(例如0.2、0.3、0.4、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250mg和其类似量，或其中任何范围或值)。具体的优选日剂量在每个患者约0.3mg至约100mg的范围内。本发明的化合物的个别剂量可在0.1mg至100mg的范围内(例如0.3、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100mg和其类似量，或其中任何范围或值)。
在任何情况下，医师或技术人员都将能够确定最适用于个别患者的确切剂量，这可能随待治疗病状以及具体待治疗患者的年龄、体重、性别和反应而变化。上述剂量为平均情况的例示；当然可能存在值得更高或更低剂量范围的个别情况，并且这些情况处于本发明的范围内。
优选地通过施用途径的组合，分别地和/或依次和/或同时并行地使用本发明的化合物的益处在于对需要所述疗法的患者进行定制治疗，有着预防和/或减少副作用的可能性，并且还调整本发明化合物的治疗有效量的正确剂量水平。
本发明的化合物还可具有以下优势：其可比现有技术中已知的化合物更有效、毒性更小、作用时间更长、更强效、产生更少副作用、吸收更容易和/或具有更好的药物动力学概况(例如更高口服生物利用率和/或更低清除率)，和/或具有其它适用的药理、物理或化学性质。这些作用可由保健专业人员、治疗受试者或观察者进行临床上客观地和/或主观地评价。
适于用本发明的制剂治疗的受试者包括但不限于哺乳动物受试者。在一些实施方案中，受试者可为人受试者。
本发明的化合物用于治疗性治疗肺纤维化特别是IPF的可用性受到以下各方面支持：
本发明的化合物具有抗纤维化作用，减少纤维化并且防止细胞外基质进一步沉积。本发明的化合物以适当方式实现伤口愈合并且还具有抗细胞凋亡作用，从而防止肺泡内皮细胞调亡，而所述细胞凋亡是肺纤维化发展的引发因素。本发明的化合物还具有抗增殖作用，因此会减少肺纤维化中成纤维细胞和成肌纤维细胞的癌症样增殖。本发明的化合物还改善了肺纤维化中的血管重构，从而减少继发性肺动脉高压。最后，本发明的化合物显示了消炎作用和抗细胞因子作用。
实施例
实施例1
患者诊断有特发性肺纤维化IPF，其一般为60岁以上，经常有伴随的疾病，像缺血性心脏病、糖尿病等。患者可能用目前公认的药物例如吡非尼酮和/或尼达尼布针对IPF治疗过或者从未接受过治疗。每一患者以在每日0.3mg与100mg之间的剂量范围接受本发明的化合物C21，每日施用一次或几次。向对照组施用安慰剂，或一种或多种目前公认的疗法，例如吡非尼酮和/或尼达尼布。化合物C21处于可向患者口服、吸入、静脉内或以一种以上施用途径的组合来施用的制剂中以治疗IPF。通过功效变量如改善的肺活量/心脏功能的客观测量值以及主观症状和生活质量(在医生办公室就诊时以及在患者家中或工作环境中)来评价治疗。记录有利作用并且在用化合物C21相对于安慰剂或相对于目前公认的疗法例如吡非尼酮和/或尼达尼布治疗一到几个月之后进行随访。
实施例2
患者诊断有特发性肺纤维化IPF并且根据实施例1进行治疗。显示有利作用的客观度量包括肺功能测试值(如最大肺活量FVC)提高(使用例如肺活量测定法)，或通过相关生物标记例如所选细胞因子、所选血清蛋白、所选新抗原表位、所选血细胞、基因组标记、端粒长度和功能标记的改善来证明。此外，心功能测试例如回波或MRI可指示使心脏性能改善的潜伏肺病的改善。无进展存活期的增加也可以被看作益处，其中分析了死亡数目以及FVC和/或运动耐力呈现预先定义的明显降低的患者的数目。益处可由自己报道或者被客观记录。
症状改善可包括呼吸困难减轻、咳嗽减少、疲劳减轻、运动耐力提高并且生活质量改善。可在从未治疗过的患者中以及在已经用公认疗法治疗IPF的患者中见到改善。
在用本发明的化合物C21在IPF患者中起始治疗几周之后，血液测试揭示与疾病进展相关的生物标记有改善。患者报道呼吸困难和咳嗽稍有改善而运动耐力没有任何变差。长久地用C21治疗将使肺功能以及心脏参数的客观测量值得到改善，从而指示潜伏的进行性疾病得到改善。

Claims (23)

1.一种治疗有需要的受试者的肺纤维化的方法，其包括：向所述受试者施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含血管紧张素II受体激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
2.一种组合物，其包含血管紧张素II受体激动剂，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，用于治疗肺纤维化。
3.根据权利要求2所述的组合物的根据权利要求1所述的方法，其中所述血管紧张素II受体激动剂为2型血管紧张素II(AT2)受体的选择性激动剂或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
4.根据权利要求3所述的方法或组合物，其中2型血管紧张素II(AT2)受体的选择性激动剂为非肽选择性激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法或组合物，其中所述血管紧张素II受体激动剂为N-丁氧羰基-3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺(C21)或其药学上可接受的盐任选地盐酸盐、溶剂合物或前药。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法或组合物，其中所述肺纤维化为特发性肺纤维化。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法或组合物，其中所述施用包括将所述组合物经鼻、经口、胃肠外或通过吸入而引入所述受试者体内。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法或组合物，其中通过一种以上施用途径分别、依次和/或同时施用所述组合物。
9.根据权利要求8所述的方法或组合物，其中所述施用途径的组合为吸入和口服。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法或组合物，其中以在约0.3mg至约100mg范围内的日剂量向受试者施用所述组合物。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法或组合物，其中与AT1受体拮抗剂组合施用所述组合物。
12.根据权利要求11所述的方法或组合物，其中所述AT1受体拮抗剂选自氯沙坦(losartan)、阿齐沙坦(azilsartan)、坎地沙坦(candesartan)、依普沙坦(eprosartan)、非马沙坦(fimasartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、米法沙坦(milfasartan)、奥美沙坦(olmesartan)、泊米沙坦(pomisartan)、普拉沙坦(pratosartan)、利皮沙坦(ripiasartan)、沙普立沙坦(saprisartan)、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦(telmisartan)、缬沙坦(valsartan)和其组合。
13.根据权利要求11或12所述的方法或组合物，其中所述组合物和所述AT1受体拮抗剂为分别、依次和/或同时施用。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的方法或组合物，其中所述AT1受体拮抗剂提供于包含所述血管紧张素II受体激动剂的所述组合物的同一组合物中或者与其独立的组合物中。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法或组合物，其中与血管紧张素转化酶(ACE)的抑制剂组合施用所述组合物。
16.根据权利要求15所述的方法或组合物，其中所述血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂选自卡托普利(captopril)、佐卡酮(zofenopril)、依那普利(enalapril)、雷米普利(ramipril)、喹那普利(quinapril)、培哚普利(perindopril)、赖诺普利(lisinopril)、贝那普利(benazepril)、咪达普利(imidapril)、群多普利(trandolapril)、福辛普利(fosinopril)、莫西普利(moexipril)、西拉普利(cilazapril)、螺普利(spirapril)、替莫普利(temocapril)、阿拉普利(alacepril)、西罗普利(ceronapril)、得乐普利(delepril)、莫维普利(moveltipril)和其组合。
17.根据权利要求15或16所述的方法或组合物，其中所述组合物和所述血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂为分别、依次和/或同时施用。
18.根据权利要求15至17中任一项所述的方法或组合物，其中所述血管紧张素转化酶(ACE)的抑制剂提供于包含所述血管紧张素II受体激动剂的所述组合物的同一组合物中或者与其独立的组合物中。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法或组合物，其中与AT1受体拮抗剂和血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂组合施用所述组合物。
20.根据权利要求19所述的的方法或组合物，其中所述组合物、所述AT1受体拮抗剂和所述血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂为彼此分别、依次和/或同时施用。
21.根据权利要求19所述的方法或组合物，其中所述AT1受体拮抗剂和所述血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂提供于包含所述血管紧张素II受体激动剂的所述组合物的同一组合物中。
22.根据权利要求20或21所述的方法或组合物，其中所述AT1受体拮抗剂和所述血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂提供于彼此独立和/或与包含所述血管紧张素II受体激动剂的所述组合物独立的组合物中。
23.根据权利要求1至10中任一项所述的方法或组合物，其中与半乳糖凝集素-3抑制剂或者IPF或纤维化相关疾病的一种或多种公认疗法组合施用所述组合物，任选地其中所述一种或多种公认的疗法包括选自吡非尼酮(pirfenidone)和尼达尼布(nintedanib)的药物。
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