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CN107405355A - 用于制备氟酮内酯的方法 - Google Patents

用于制备氟酮内酯的方法 Download PDF

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CN107405355A
CN107405355A CN201680021207.4A CN201680021207A CN107405355A CN 107405355 A CN107405355 A CN 107405355A CN 201680021207 A CN201680021207 A CN 201680021207A CN 107405355 A CN107405355 A CN 107405355A
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CN
China
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compound
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derivative
Prior art date
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Application number
CN201680021207.4A
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English (en)
Inventor
D·E·佩雷拉
S·E·施耐德
K·蒂欧
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Cempra Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Cempra Pharmaceuticals Inc
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Publication date
Application filed by Cempra Pharmaceuticals Inc filed Critical Cempra Pharmaceuticals Inc
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Abstract

本文描述了用于制备氟酮内酯化合物的方法和中间体。

Description

用于制备氟酮内酯的方法
相关申请的交叉引用
本申请根据美国法典第35篇第119条(e)款要求2015年3月6日提交的美国临时申请序列号62/129,305的权益，所述临时申请的公开内容以引用的方式并入本文。
技术领域
本文描述的发明涉及用于制备氟酮内酯化合物的方法和中间体。
发明背景和概述
据报道氟酮内酯化合物在治疗细菌感染和原生动物感染方面非常有效。此外，据报道与对应的非氟酮内酯类、大环内酯类和氮杂内酯类相比，氟酮内酯化合物在治疗抗性细菌感染和原生动物感染方面特别有效。然而，所报道的用于酮内酯的制备方法以低转化率进行，这有时会导致在分离氟化产物与非氟化起始材料时不可克服的纯化问题。此外，所报道的用于酮内酯的制备方法往往会产生大量不想要的副产物，如N-去甲基化副产物。总而言之，所报道的用于酮内酯的制造方法可能无法满足世界的需求。
由于这些化合物对人和其他动物健康的重要性，所以需要用于其制备的替代方法和/或改进的方法。具体地说，为了满足这些重要的人和动物健康化合物的未满足的需求，需要用于在商业上相关的制造规模下制备氟酮内酯的方法。
在本文中已经意外地发现，包括胺碱的方法提供氟酮内酯的高转化率，具有较少副产物。由于高转化率和较少副产物，本文所述的方法可用于制备数千克量的氟酮内酯，所述氟酮内酯可通过简单沉淀分离，而不是通过色谱法或分级重结晶分离，色谱法或分级重结晶各自均是昂贵的和/或可导致分离产率的显著损失。
在本文描述的发明的一个说明性实施方案中，描述了用于通过在大环的C2处氟化来制备氟酮内酯化合物的方法。在另一个实施方案中，本文所述的方法包括以下步骤：
包括前述中的每一种的盐，其中：
R1是H或酰基，或R1是单糖，如含甲基氨基或二甲基氨基的单糖；
V是CH2-N(R)、C＝Q或C＝NQ1；其中Q是O或(NR,H)；其中R是氢或任选取代的烷基；并且Q1是羟基或其衍生物或氨基或其衍生物；并且
W1是羟基或其衍生物；并且W2是H或羟基或其衍生物；或W1和W2与所连接的碳原子一起形成含有氧和/或氮的杂环，其各自被任选取代。
在另一个实施方案中，所述方法包括以下步骤：
包括前述中的每一种的盐，其中：
R1是H或酰基，或R1是单糖，如含甲基氨基或二甲基氨基的单糖；
V是CH2-N(R)、C＝Q或C＝NQ1；其中Q是O或(NR,H)；其中R是氢或任选取代的烷基；并且Q1是羟基或其衍生物或氨基或其衍生物；
A是键，或A是由O、C(O)、CR、CR2和NR以及其组合形成的任选的接头，其中每个R在每种情况下独立地选自不存在以形成双键或三键，氢或任选取代的烷基；并且
B是键，或B是任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基或任选取代的亚炔基。
在另一个实施方案中，所述方法包括以下步骤：
包括前述中的每一种的盐，其中：
R1是H或酰基，或R1是单糖，如含甲基氨基或二甲基氨基的单糖；
A是键，或A是由O、C(O)、CR、CR2和NR以及其组合形成的任选的接头，其中每个R在每种情况下独立地选自不存在以形成双键或三键，氢或任选取代的烷基；并且
B是键，或B是任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基或任选取代的亚炔基。
在另一个实施方案中，本文描述用于通过原位N-甲基化制备氟酮内酯化合物的方法。在另一个实施方案中，所述方法包括以下步骤：
包括前述中的每一种的盐，其中：
R1a是H或酰基；
V是CH2-N(R)、C＝Q或C＝NQ1；其中Q是O或(NR,H)；其中R是氢或任选取代的烷基；并且Q1是羟基或其衍生物或氨基或其衍生物；
W1是羟基或其衍生物；并且W2是H或羟基或其衍生物；或W1和W2与所连接的碳原子一起形成含有氧和/或氮的杂环，其各自被任选取代。
在另一个实施方案中，所述方法包括以下步骤：
包括前述中的每一种的盐，其中：
R1a是H或酰基；
V是CH2-N(R)、C＝Q或C＝NQ1；其中Q是O或(NR,H)；其中R是氢或任选取代的烷基；并且Q1是羟基或其衍生物或氨基或其衍生物；
A是键，或A是由O、C(O)、CR、CR2和NR以及其组合形成的任选的接头，其中每个R在每种情况下独立地选自不存在以形成双键或三键，氢或任选取代的烷基；并且
B是键，或B是任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基或任选取代的亚炔基。
在另一个实施方案中，所述方法包括以下步骤：
包括前述中的每一种的盐，其中：
R1a是H或酰基；
A是键，或A是由O、C(O)、CR、CR2和NR以及其组合形成的任选的接头，其中每个R在每种情况下独立地选自不存在以形成双键或三键，氢或任选取代的烷基；并且
B是键，或B是任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基或任选取代的亚炔基。
在另一个实施方案中，所述方法包括以下步骤：
包括前述中的每一种的盐，其中R1a是H或酰基。
在另一个实施方案中，本文描述了用于制备氟酮内酯化合物的中间体。说明性中间体具有式
及其盐，其中R1a、V、W1、W2、A和B是如本文所定义。
在另一个实施方案中，本文还描述了含有所述化合物中的一种或多种的药物组合物。应理解，所述组合物可包含其他组分和/或成分，包括但不限于其他治疗活性化合物和/或一种或多种载体、稀释剂、赋形剂等以及其组合。
在另一个实施方案中，本文还描述了用于治疗患有细菌或原生动物感染的宿主动物的方法，其中所述方法包括向所述宿主动物施用一种或多种本文所述的化合物和/或组合物。在另一个实施方案中，本文还描述了所述化合物和组合物在制造用于治疗患有细菌或原生动物感染的宿主动物的药物中的用途。在另一个实施方案中，所述药物包括用于治疗患有细菌或原生动物感染的宿主动物的治疗有效量的一种或多种化合物和/或组合物。
详述
WO 2004/080391中描述了某些氟酮内酯和用于制备氟酮内酯的方法。WO 2009/055557中也描述了用于制备氟酮内酯的方法。已经发现，在前述公布中针对在大环内酯核心结构的C2处氟化描述的方法未能进行到完成。此外，已经发现，在C2处实现完全氟化的尝试导致越来越多量的副产物形成，如C5处的糖的N-去甲基化，如脱氧糖胺的去甲基化；以及当反应条件变得更剧烈时的分解。因此，解决不完全转化的问题的探索导致至少两个其他问题，即副产物形成和总产率较低。此外，还已经意外地发现，未氟化起始材料和氟化产物基本上是不可分离的，尤其是使用对于生产用于全球市场的抗生素所需的大规模来说必需的商业上相关的纯化技术不可分离的。由于起始材料与所需产物之间的唯一不同之处是单一氟原子，所以两种化合物的分离是相当困难的，并且只能通过仔细的柱色谱法或分级重结晶来实现，所述柱色谱法或分级重结晶各自导致显著材料损失，并且因此导致总体产率损失。还已经意外地发现，N-去甲基副产物也非常难以使用对于生产用于全球市场的抗生素所需的大规模来说必需的商业上相关的纯化技术除去。商业上相关的纯化技术包括蒸发、沉淀和结晶，而有利地避免了色谱法或分级结晶，所述色谱法或分级结晶各自更昂贵并且导致显著产率降低。
此外，已经发现，在许多情况下，所需氟酮内酯的对应未氟化类似物比所需的氟化化合物活性显著更低，尤其是针对抗性病原体。类似地，已经发现，在几乎所有情况下，所需氟酮内酯的对应N-去甲基化类似物比所需N,N-二甲基化合物活性显著更低。因此，应理解，希望完全氟化以确保产物是纯的并且此外它不会被可能影响药物性能的较低活性的类似物污染，特别是当这些较低活性的类似物的相对量可跨多个批次变化时。类似地，应理解，希望避免去甲基化以确保产物是纯的并且此外它不会被可能影响药物性能的较低活性的类似物污染，特别是当这些较低活性的类似物的相对量可跨多个批次变化时。
解决不完全氟化的问题需要更剧烈的试剂和反应条件，如更高温度、更多当量的碱和/或更多当量的氟化剂。然而，这些相同方法修改通过增加不想要的N-去甲基化产物(起始未氟化化合物例如(1-DM)和产物氟化化合物例如(2-DM)两者)的量而加剧伴随的问题。
此外，使用这些相同的更剧烈的试剂和反应条件导致分解、其他不想要的副产物且因此导致总体产率损失。
类似地，解决不想要的N-去甲基化的问题需要不那么剧烈的试剂和反应条件。然而，同样的解决方案通过降低未氟化合物至产物氟化化合物的转化而加剧伴随的问题。
还已经发现，即使在WO 2009/055557中报道的方法被修改以有利于转化和伴随的N-去甲基化时，原位再甲基化也失败。因此，有必要将多种产物与反应混合物分离，并且进行单独的再甲基化步骤，这导致额外的材料损失、总体产率下降、更高的成本和更长的制造时间。
在全世界对用于治疗细菌和原生动物感染的氟酮内酯的需要要求具有成本效益并且可大规模进行的制造方法。在没有这些属性的情况下，氟酮内酯的供应将不足以满足世界的需要，和/或妨碍在世界的欠发达地区使用氟酮内酯，在所述欠发达地区中细菌或原生动物感染通常更普遍并导致较差的结果。
需要用于制备氟酮内酯的新方法。在没有提供更高产率的高纯度氟酮内酯类抗生素的此类改进方法的情况下，由于供应不足、延迟制造和/或治疗成本太高，存在数百万患有细菌或原生动物感染的患者将遭受未治疗的风险。
在本文中已经意外地发现，本文所述的氟化方法提供未氟化起始材料至所需氟酮内酯的显著更高转化率。在本文中还已经意外地发现，本文所述的氟化方法提供基本上较少量的N-去甲基化副产物。此外，在本文中已经意外地发现，本文所述的氟化方法可适于包括原位去甲基化，以通过重新捕获N-去甲基化副产物来进一步提高总产率。因此，包括例如(1-DM)和(2-DM)的不想要的N-去甲基化产物适用作用于制备氟酮内酯的起始材料。本文所述的方法以高产率提供具有高纯度的氟化酮内酯，并且可适于大的数千克商业制造规模。
本发明的若干说明性实施方案通过以下条款来描述：
一种用于制备式(I)的氟酮内酯的方法
所述方法包括以下步骤：使下式化合物
与氟化剂和胺碱接触；其中，
R1是H或酰基，或R1是单糖，如含甲基氨基或二甲基氨基的单糖；
V是CH2-N(R)、C＝Q或C＝NQ1；其中Q是O或(NR,H)；其中R是氢或任选取代的烷基；并且Q1是羟基或其衍生物或氨基或其衍生物；并且
W1是羟基或其衍生物；并且W2是H或羟基或其衍生物；或W1和W2与所连接的碳原子一起形成含有氧和/或氮的杂环，其各自被任选取代。
前述方法中的任一种，其中所述胺碱是环状非芳族胺碱，或共轭酸pKa为至少约11、至少约11.5、至少约12、至少约12.5或至少约13或前述的组合的碱。
前述方法中的任一种，其中所述碱是环胺。
前述方法中的任一种，其中所述碱是双环胺。
前述方法中的任一种，其中所述碱是空间位阻的。
前述方法中的任一种，其中所述碱是构象限制的。
前述方法中的任一种，其中所述碱是二胺。
前述方法中的任一种，其中所述碱包含至少一个不具有氢的氮。
前述方法中的任一种，其中所述碱不包含任何NH基团。
前述方法中的任一种，其中所述碱包含至少一个C＝N基团。
前述方法中的任一种，其中所述碱选自由以下组成的组：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和3,3,6,9,9-五甲基-2,10-二氮杂双环[4.4.0]癸-1-烯(PMDBD)、奎宁环以及其组合。
前述方法中的任一种，其中所述碱是DBN或DBU，或其组合。
前述方法中的任一种，其中所述碱是DBU。
前述方法中的任一种，其中所述氟化剂选自由以下组成的组：NFSi、Selectfluor和F-TEDA以及其组合。
前述方法中的任一种，其中所述氟化剂选自由以下组成的组：NFSi和Selectfluor以及其组合。
前述方法中的任一种，其中所述氟化剂是NFSi与Selectfluor的组合。
前述方法中的任一种，其中所述氟化剂是NFSi。
前述方法中的任一种，其中温度介于约-30℃与约-20℃之间。已经观察到，在更接近环境温度的温度下，越来越多的副产物开始形成。
一种用于制备式(I)化合物的方法，所述方法包括以下步骤或还包括以下步骤：使式(DM)化合物
包括前述中的每一种的盐，与甲基化剂接触；其中：
R1a是H或酰基；
V是CH2-N(R)、C＝Q或C＝NQ1；其中Q是O或(NR,H)；其中R是氢或任选取代的烷基；并且Q1是羟基或其衍生物或氨基或其衍生物；
W1是羟基或其衍生物；并且W2是H或羟基或其衍生物；或W1和W2与所连接的碳原子一起形成含有氧和/或氮的杂环，其各自被任选取代。
前述方法中的任一种，其中所述甲基化剂是CH2O/HCO2H。
前述方法中的任一种，其在溶剂中进行，其中所述溶剂包含酮，如丙酮、MEK或MTBK。
前述方法中的任一种，其在溶剂中进行，其中所述溶剂包含醚，如MTBE、THF、Me-THF或二醇醚，如二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷或式R1O-(CH2)2-OR2的化合物，其中R1是烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基；并且R2是H、甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基；或式R1[O-(CH2)2-]2OR2的化合物，其中R1是烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基；并且R2是H、甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。
前述方法中的任一种，其在溶剂中进行，其中所述溶剂包含酯，如EtOAc、iPrOAc。
前述方法中的任一种，其在溶剂中进行，其中所述溶剂包含酰胺，如DMF、DMA、NMP。
前述方法中的任一种，其在溶剂中进行，其中所述溶剂包含说明性地在约1:2至约2:1或约3:2至约2:3的范围内或约1:1的比率下的酰胺与酯的混合物，如iPrOAc/DMF或iPrOAc/DMF。
前述方法中的任一种，其在溶剂中进行，其中所述溶剂基本上不含或不含氯化溶剂，如CH2Cl2(DCM)、CHCl3和/或CCl4。
前述方法中的任一种，其中W1和W2与所连接的碳原子一起形成氨基甲酸酯，其中其氮被式N3-B-A的基团取代，其中A是键，或者A是由O、C(O)、CR、CR2和NR以及其组合形成的任选的接头，其中每个R在每次出现时独立地选自不存在以形成双键或三键，氢或任选取代的烷基；并且B是键，或B是任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基或任选取代的亚炔基。
前述方法中的任一种，其中W1和W2与所连接的碳原子一起形成氨基甲酸酯，其中其氮被式T-B-A的基团取代，其中A是键，或者A是由O、C(O)、CR、CR2和NR以及其组合形成的任选的接头，其中每个R在每次出现时独立地选自不存在以形成双键或三键，氢或任选取代的烷基；B是键，或B是任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基或任选取代的亚炔基；T是任选取代的芳基，包括但不限于咪唑基、1,2,3-三唑基、苯基、苯并咪唑基、苯并三唑基等，并且其中所述任选的取代包括但不限于任选取代的芳基、苯基、氨基苯基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基甲基、苯并三唑基甲基等。
前述方法中的任一种，其中所述式(I)化合物是
或其盐。
前述方法中的任一种，其中所述式(I)化合物是
或其盐。
前述方法中的任一种，其中所述式(I)化合物是
或其盐。
前述方法中的任一种，其中所述式(I)化合物是
或其盐。
前述方法中的任一种，其中所述式(I)化合物是
或其盐。
前述方法中的任一种，其中所述式(I)化合物是索利霉素或其盐。
前述方法中的任一种，其中所述式(DM)化合物是
或其盐。
前述方法中的任一种，其中所述式(DM)化合物是
或其盐。
前述方法中的任一种，其中所述式(DM)化合物是
或其盐。
前述方法中的任一种，其中起始化合物具有式
或其盐。
前述方法中的任一种，其中起始化合物具有式
或其盐。
前述方法中的任一种，其中起始化合物具有式
或其盐。
前述方法中的任一种，其中起始化合物具有式
或其盐。
前述方法中的任一种，其中起始化合物具有式
或其盐。
前述方法中的任一种，其中起始化合物具有式
或其盐。
前述方法中的任一种，其中起始化合物具有式
或其盐，或前述的C2-氟代类似物。
前述方法中的任一种，其中起始化合物具有式
或其盐，或前述的C2-氟代类似物。
前述方法中的任一种，其中起始化合物具有式
或其盐，或前述的C2-氟代类似物。
前述方法中的任一种，其中起始化合物具有式
或其盐，或前述的C2-氟代类似物。
前述方法中的任一种，其中所述化合物具有式
或其盐。
前述方法中的任一种，其中所述化合物具有式
或其盐。
前述方法中的任一种，其中所述单糖是己糖，如D-葡萄糖、D-甘露糖、D-木糖、D-半乳糖、L-岩藻糖等；戊糖，如D-核糖、D-阿拉伯糖等；酮糖，如D-核酮糖、D-果糖等；包括其氨基甲基和二甲基氨基衍生物，如葡糖胺、半乳糖胺、乙酰葡萄糖、乙酰半乳糖、N-乙酰葡糖胺、N-乙酰基-半乳糖胺、半乳糖基-N-乙酰葡糖胺、N-乙酰神经氨酸(唾液酸)、碳霉糖、脱氧糖胺、L-万古糖胺、3-去甲基-万古糖胺、3-表-万古糖胺、4-表-万古糖胺、acosamine、3-氨基-葡萄糖、4脱氧-3-氨基-葡萄糖、actinosamine、道诺糖胺、3-表-道诺糖胺、瑞斯托糖胺、N-甲基-D-葡糖胺等；以及其氨基甲基和二甲基氨基衍生物。
前述方法中的任一种，其中OR1具有式
其中每个RN1在每种情况下独立地选自H和酰基以及烷基、环烷基、芳基烷基和杂芳基烷基，其各自被任选取代；并且RO是H或酰基或烷基、环烷基、芳基烷基和杂芳基烷基，其各自被任选取代。在另一个实施方案中，至少一个RN1是甲基。在另一个实施方案中，两个RN1是甲基。在另一个实施方案中，RO是H或酰基。在另一个实施方案中，RO是H。
前述方法中的任一种，其中R1是脱氧糖胺基。
前述方法中的任一种，其中R1是N-去甲基脱氧糖胺基。
一种组合物，其包含基本上不含或不含脱氟索利霉素的索利霉素。
一种组合物，其包含含有少于约1％、少于约0.5％、少于约0.4％、少于约0.3％、少于约0.2％、少于约0.15％、少于约0.1％、少于约0.05％或少于约0.03％脱氟索利霉素的索利霉素。
一种组合物，其包含基本上不含或不含N-去甲基索利霉素的索利霉素。
一种组合物，其包含含有少于约1％、少于约0.5％、少于约0.4％、少于约0.3％、少于约0.2％、少于约0.15％、少于约0.1％、少于约0.05％或少于约0.03％N-去甲基索利霉素的索利霉素。
本文还描述了一种用于制备苯甲酸索利霉素或其盐的方法，其中所述方法包括以下步骤
包括前述中的每一种的盐。
本文还描述了一种用于制备索利霉素或其盐的方法，其中所述方法包括制备本文所述的氟化化合物，并将所述氟化化合物转化成索利霉素或其盐。
在每个前述实施方案和每个以下实施方案中，除非另外指明，否则应理解，所述式不仅包括并表示所述化合物的所有药学上可接受的盐，而且包括所述化合物式的任何和所有水合物和/或溶剂化物。应了解，某些官能团如羟基、氨基等基团与水和/或各种溶剂形成复合物和/或配位化合物，所述化合物呈不同的物理形式。因此，以上式应被理解为是此类水合物和/或溶剂化物的描述，包括药学上可接受的溶剂化物。
在每个前述实施方案和每个以下实施方案中，除非另外指明，否则还应理解，所述式包括并表示所述化合物的任何和所有结晶形式、部分结晶形式和非结晶形式和/或非晶形式。
在每个前述实施方案和每个以下实施方案中，除非另外指明，否则还应理解，所述式包括并表示每种可能的异构体，如单独地以及呈任何和所有可能的混合物形式两者的立体异构体和几何异构体。
如本文所用，术语“溶剂化物”是指与溶剂分子复合的本文所述的化合物。应了解，本文所述的化合物可通过将所述化合物与溶剂简单地混合或将所述化合物溶解在溶剂中而与溶剂形成此类复合物。应了解，当所述化合物待用作药物时，此类溶剂是药学上可接受的溶剂。还应了解，当所述化合物待用作药物时，形成溶剂化物的溶剂的相对量应小于此类药物用途的确立的指南，如小于国际协调会议(ICH)指南。应理解，溶剂化物可通过蒸发、沉淀和/或结晶从过量溶剂中分离。在一些实施方案中，溶剂化物是非晶形的，并且在其他实施方案中，溶剂化物是结晶的。
应理解，前述实施方案中的每一个可以化学相关的方式组合以产生本文描述的实施方案的子集。因此，应进一步理解，所有此类子集也是本文描述的发明的说明性实施方案。
本文所述的化合物可含有一个或多个手性中心，或者可另外能够作为多种立体异构体存在。应理解，在一个实施方案中，本文所述的发明并不限于任何特定的立体化学要求，并且所述化合物和包含所述化合物的组合物、方法、用途以及药物可以是光学纯的，或者可以是多种立体异构体混合物中的任一种，包括外消旋和对映异构体的其他混合物、非对映异构体的其他混合物等。还应理解，此类立体异构体的混合物可在一个或多个手性中心处包含单一立体化学构型，同时在一个或多个其他手性中心处包含立体化学构型的混合物。
类似地，本文所述的化合物可包含多个几何中心，如顺式、反式、E、以及Z双键。应理解，在另一个实施方案中，本文描述的发明并不限于任何特定的几何异构体要求，并且所述化合物和包含所述化合物的组合物、方法、用途以及药物可以是纯的，或者可以是多种几何异构体混合物中的任一种。还应理解，此类几何异构体的混合物可在一个或多个双键处包含单一构型，同时在一个或多个其他双键处包含几何结构的混合物。
如本文所用，术语“烷基”包含任选支化的碳原子链。如本文所用，术语“烯基”和“炔基”各自包含任选支化的碳原子链，并且分别包含至少一个双键或三键。应理解，炔基还可包含一个或多个双键。应进一步理解，在某些实施方案中，烷基有利地具有有限的长度，包括C1-C24、C1-C12、C1-C8、C1-C6和C1-C4以及C2-C24、C2-C12、C2-C8、C2-C6和C2-C4等。说明性地，包括C1-C8、C1-C6和C1-C4以及C2-C8、C2-C6和C2-C4等的此类具体有限长度的烷基可被称为低级烷基。应进一步理解，在某些实施方案中，烯基和/或炔基可各自有利地具有有限的长度，包括C2-C24、C2-C12、C2-C8、C2-C6和C2-C4以及C3-C24、C3-C12、C3-C8、C3-C6和C3-C4等。说明性地，包括C2-C8、C2-C6和C2-C4以及C3-C8、C3-C6和C3-C4等的此类具体有限长度的烯基和/或炔基可被称为低级烯基和/或炔基。在本文中应了解，较短的烷基、烯基和/或炔基可向化合物添加较少亲脂性且因此将具有不同的药物动力学行为。在本文所述的发明的实施方案中，应理解在每种情况下，烷基的叙述是指如本文定义的烷基以及任选的低级烷基。在本文所述的发明的实施方案中，应理解在每种情况下，烯基的叙述是指如本文定义的烯基以及任选的低级烯基。在本文所述的发明的实施方案中，应理解在每种情况下，炔基的叙述是指如本文定义的炔基以及任选的低级炔基。说明性烷基、烯基和炔基是但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等，以及含有一个或多个双键和/或三键的相应基团，或其组合。
如本文所用，术语“亚烷基”包含任选支化的二价碳原子链。如本文所用，术语“亚烯基”和“亚炔基”包含任选支化的二价碳原子链，并且分别包含至少一个双键或三键。应理解，亚炔基还可包含一个或多个双键。应进一步理解，在某些实施方案中，亚烷基有利地具有有限的长度，包括C1-C24、C1-C12、C1-C8、C1-C6、和C1-C4、和C2-C24、C2-C12、C2-C8、C2-C6以及C2-C4等。说明性地，包括C1-C8、C1-C6和C1-C4以及C2-C8、C2-C6和C2-C4等的此类具体有限长度的亚烷基可被称为低级亚烷基。应进一步理解，在某些实施方案中，亚烯基和/或亚炔基可各自有利地具有有限的长度，包括C2-C24、C2-C12、C2-C8、C2-C6和C2-C4以及C3-C24、C3-C12、C3-C8、C3-C6和C3-C4等。说明性地，包括C2-C8、C2-C6和C2-C4以及C3-C8、C3-C6和C3-C4等的此类具体有限长度的亚烯基和/或亚炔基可被称为低级亚烯基和/或亚炔基。在本文中应了解，较短的亚烷基、亚烯基和/或亚炔基可向化合物添加较少亲脂性且因此将具有不同的药物动力学行为。在本文所述的发明的实施方案中，应理解在每种情况下，亚烷基、亚烯基和亚炔基的叙述是指如本文定义的亚烷基、亚烯基和亚炔基以及任选的低级亚烷基、亚烯基和亚炔基。说明性烷基是但不限于亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚戊基、1,2-亚戊基、1,3-亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基等。
如本文所用，术语“环烷基”包含任选支化的碳原子链，其中所述链的至少一部分为环状。应理解，环烷基烷基是环烷基的子集。应理解，环烷基可以是多元环。说明性环烷基包括但不限于，环丙基、环戊基、环己基、2-甲基环丙基、环戊基乙-2-基、金刚烷基等。如本文所用，术语“环烯基”包含任选支化的碳原子链，并且包含至少一个双键，其中所述链的至少一部分为环状。应理解，一个或多个双键可处于环烯基的环部分和/或环烯基的非环部分中。应理解，环烯基烷基和环烷基烯基各自是环烯基的子集。应理解，环烷基可以是多元环。说明性环烯基包括但不限于，环戊烯基、环己基乙烯-2-基、环庚烯基丙烯基等。应进一步理解，链形成环烷基和/或环烯基有利地具有有限的长度，包括C3-C24、C3-C12、C3-C8、C3-C6以及C5-C6。在本文中应了解，分别形成环烷基和/或环烯基的较短烷基和/或烯基链可向化合物添加较小亲脂性且因此将具有不同药物动力学行为。
如本文所用，术语“杂烷基”包含含有碳和至少一个杂原子二者且任选支化的原子链。说明性杂原子包括氮、氧和硫。在某些变化形式中，说明性杂原子还包括磷和硒。如本文所用，术语“环杂烷基”(包括杂环基和杂环)包含含有碳和至少一个杂原子二者(如杂烷基)且任选支化的原子链，其中所述链的至少一部分是环状的。说明性杂原子包括氮、氧和硫。在某些变化形式中，说明性杂原子还包括磷和硒。说明性环杂烷基包括但不限于，四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、奎宁环基等。
如本文所用，术语“芳基”包含单环和多环芳族碳环基团，其各自可被任选取代。本文所述的说明性芳族碳环基团包括但不限于苯基、萘基等。如本文所用，术语“杂芳基”包含芳族杂环基团，其各自可被任选取代。说明性芳族杂环基团包括但不限于，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、唑基、噻唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基等。
如本文所用，术语“氨基”包括基团NH2、烷基氨基和二烷基氨基，其中二烷基氨基中的两个烷基可相同或不同，即烷基烷基氨基。说明性地，氨基包括甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基等。此外，应理解，当氨基修饰另一术语或由另一术语修饰时，如氨基烷基或酰基氨基，术语氨基的以上变化形式包括在其中。说明性地，氨基烷基包括H2N-烷基、甲基氨基烷基、乙基氨基烷基、二甲基氨基烷基、甲基乙基氨基烷基等。说明性地，酰基氨基包括酰基甲基氨基、酰基乙基氨基等。
如本文所用，术语“氨基及其衍生物”包括如本文所述的氨基，以及烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、杂烷基氨基、杂烯基氨基、杂炔基氨基、环烷基氨基、环烯基氨基、环杂烷基氨基、环杂烯基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、芳基烯基氨基、芳基炔基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、杂芳基烯基氨基、杂芳基炔基氨基、酰基氨基等，其各自被任选取代。术语“氨基衍生物”还包括脲、氨基甲酸酯等。
如本文所用，术语“羟基及其衍生物”包括OH以及烷基氧基、烯基氧基、炔基氧基、杂烷基氧基、杂烯基氧基、杂炔基氧基、环烷基氧基、环烯基氧基、环杂烷基氧基、环杂烯基氧基、芳基氧基、芳基烷基氧基、芳基烯基氧基、芳基炔基氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基烯基氧基、杂芳基炔基氧基、酰基氧基等，其各自被任选取代。术语“羟基衍生物”还包括氨基甲酸酯等。
如本文所用，术语“硫基及其衍生物”包括SH以及烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、杂烷基硫基、杂烯基硫基、杂炔基硫基、环烷基硫基、环烯基硫基、环杂烷基硫基、环杂烯基硫基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基烯基硫基、芳基炔基硫基、杂芳基硫基、杂芳基烷基硫基、杂芳基烯基硫基、杂芳基炔基硫基、酰基硫基等，其各自被任选取代。术语“硫基衍生物”还包括硫代氨基甲酸酯等。
如本文所用，术语“酰基”包括甲酰基以及烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、杂烷基羰基、杂烯基羰基、杂炔基羰基、环烷基羰基、环烯基羰基、环杂烷基羰基、环杂烯基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、芳基烯基羰基、芳基炔基羰基、杂芳基羰基、杂芳基烷基羰基、杂芳基烯基羰基、杂芳基炔基羰基、酰基羰基等，其各自被任选取代。
如本文所用，术语“羰基及其衍生物”包括基团C(O)、C(S)、C(NH)以及其取代的氨基衍生物。
如本文所用，术语“羧酸及其衍生物”包括基团CO2H及其盐，以及其酯和酰胺，以及CN。
如本文所用，术语“亚磺酸或其衍生物”包括SO2H及其盐，以及其酯和酰胺。
如本文所用，术语“磺酸或其衍生物”包括SO3H及其盐，以及其酯和酰胺。
如本文所用，术语“磺酰基”包括烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、杂烷基磺酰基、杂烯基磺酰基、杂炔基磺酰基、环烷基磺酰基、环烯基磺酰基、环杂烷基磺酰基、环杂烯基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、芳基烯基磺酰基、芳基炔基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基烷基磺酰基、杂芳基烯基磺酰基、杂芳基炔基磺酰基、酰基磺酰基等，其各自被任选取代。
如本文所用，术语“次膦酸或其衍生物”包括P(R)O2H及其盐，以及其酯和酰胺，其中R是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂烷基、杂烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其各自被任选取代。
如本文所用，术语“膦酸或其衍生物”包括PO3H2及其盐，以及其酯和酰胺。
如本文所用，术语“羟基氨基及其衍生物”包括NHOH以及烷基氧基NH、烯基氧基NH、炔基氧基NH、杂烷基氧基NH、杂烯基氧基NH、杂炔基氧基NH、环烷基氧基NH、环烯基氧基NH、环杂烷基氧基NH、环杂烯基氧基NH、芳基氧基NH、芳基烷基氧基NH、芳基烯基氧基NH、芳基炔基氧基NH、杂芳基氧基NH、杂芳基烷基氧基NH、杂芳基烯基氧基NH、杂芳基炔基氧基NH、酰基氧基等，其各自被任选取代。
如本文所用，术语“肼基及其衍生物”包括烷基NHNH、烯基NHNH、炔基NHNH、杂烷基NHNH、杂烯基NHNH、杂炔基NHNH、环烷基NHNH、环烯基NHNH、环杂烷基NHNH、环杂烯基NHNH、芳基NHNH、芳基烷基NHNH、芳基烯基NHNH、芳基炔基NHNH、杂芳基NHNH、杂芳基烷基NHNH、杂芳基烯基NHNH、杂芳基炔基NHNH、酰基NHNH等，其各自被任选取代。
如本文所用的术语“任选被取代”包括在任选被取代的基团上用其它官能团置换氢原子。此类其他官能团说明性地包括但不限于，氨基、羟基、卤素、巯基、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基、硝基、磺酸及其衍生物、羧酸及其衍生物等。说明性地，任何氨基、羟基、巯基、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基和/或磺酸是被任选取代的。
如本文所用，术语“任选被取代的芳基”和“任选被取代的杂芳基”包括在任选被取代的芳基或杂芳基上用其它官能团置换氢原子。此类其他官能团(在本文中还被称为芳基取代基或杂芳基取代基)说明性地包括但不限于，氨基、羟基、卤代、硫基、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基、硝基、磺酸及其衍生物、羧酸及其衍生物等。说明性地，氨基、羟基、硫基、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基和/或磺酸中的任一者被任选取代。
说明性取代基包括但不限于基团-(CH2)xZX，其中x是0-6的整数，并且ZX选自卤素、羟基、烷酰氧基(包括C1-C6烷酰氧基)、任选取代的芳酰氧基、烷基(包括C1-C6烷基)、烷氧基(包括C1-C6烷氧基)、环烷基(包括C3-C8环烷基)、环烷氧基(包括C3-C8环烷氧基)、烯基(包括C2-C6烯基)、炔基(包括C2-C6炔基)、卤代烷基(包括C1-C6卤代烷基)、卤代烷氧基(包括C1-C6卤代烷氧基)、卤代环烷基(包括C3-C8卤代环烷基)、卤代环烷氧基(包括C3-C8卤代环烷氧基)、氨基、C1-C6烷基氨基、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基、烷基羰基氨基、N-(C1-C6烷基)烷基羰基氨基、氨基烷基、C1-C6烷基氨基烷基、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、N-(C1-C6烷基)烷基羰基氨基烷基、氰基和硝基；或ZX选自-CO2R4和-CONR5R6，其中R4、R5和R6在每次出现时各自独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基和杂芳基-C1-C6烷基。
如本文所用的术语“保护基团”是指可逆地键合至官能团并且用于阻断或部分阻断所述官能团对一组预定条件(如反应条件)的反应性的任何基团。说明性地，氮保护基团可逆地键合至胺以阻断或部分阻断胺在一组预定条件下的反应性。示例性氮保护基团包括但不限于氨基甲酸酯，如t-Boc、Fmoc等。
如本文所用，术语“离去基团”是指在其所连接的原子上生成亲电子位点以使得亲核试剂可添加至所述原子上的亲电子位点的反应性官能团。说明性离去基团包括但不限于卤素、任选取代的苯酚、酰氧基、磺酰氧基等。应理解，此类离去基团可处于烷基、酰基等上。此类离去基团在本文中也可称为活化基团，如当离去基团存在于酰基上时。此外，常规肽、酰胺以及酯偶联剂(如但不限于，PyBop、BOP-C1、BOP、五氟苯酚、异丁基氯甲酸酯等)形成在羰基上包含如本文定义的离去基团的不同中间体。
应理解，在本文所公开的每种情况下，任何变量的整数范围的叙述描述了所叙述范围、所述范围内的每个单个成员、以及所述变量的每个可能的子范围。例如，n是0至8的整数的叙述描述了所述范围，单个以及可选择的值是0、1、2、3、4、5、6、7以及8，如n是0或n是1或n是2等。此外，n是0至8的整数的叙述也描述了每一个子范围，所述子范围各自在另一个实施方案的基础上可以是如n是1至8、1至7、1至6、2至8、2至7、1至3、2至4等的整数。
如本文所用，当提及化学反应时，术语“处理”、“接触”或“反应”通常意味着在允许发生化学转化或化学反应的适当条件下添加或混合两种或更多种试剂，和/或产生所指示和/或所需的产物。应理解，产生所指示和/或所需产物的反应可能不一定直接来自最初加入的两种试剂的组合。换句话说，可能存在在最终导致所指示和/或所需产物的形成的混合物中产生的一种或多种中间体。
如本文所用，术语“组合物”通常是指含有指定量的指定成分的任何产物以及由指定量的指定成分的组合直接或间接得到的任何产物。应理解，本文所述的组合物可由本文所述的分离的化合物或者由本文所述的化合物的盐、溶液、水合物、溶剂化物以及其他形式制备。还应理解，所述组合物可由本文所述的化合物的各种非晶、非非晶、部分结晶、结晶和/或其他形态学形式制备。还应理解，所述组合物可由本文所述的化合物的各种水合物和/或溶剂化物制备。因此，叙述本文所述的化合物的此类药物组合物应理解为包括本文所述的化合物的各种形态学形式和/或溶剂化物或水合物形式的每一种或任何组合。此外，应理解，所述组合物可由本文所述的化合物的各种共晶制备。
说明性地，组合物可包含一种或多种载体、稀释剂和/或赋形剂。本文所述的化合物或含有它们的组合物可以治疗有效量以适于本文所述的方法的任何常规剂型加以配制。本文所述的化合物或含有它们的组合物(包括此类制剂)可利用已知程序，通过各种各样用于本文所述的方法的常规途径，且以各种各样的剂型施用(总体上参见Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,(第21版,2005))。
如本文所用的术语“治疗有效量”是指研究员、兽医、医师或其他临床医生寻找的在组织系统、动物或人中引发生物学或医学反应的活性化合物或药物试剂的量，所述反应包括减轻所治疗的疾病或病症的症状。一方面，治疗有效量是可以可适用于任何医学治疗的合理益处/风险比下治疗或减轻疾病或疾病的症状的量。然而，应理解，本文所述的化合物和组合物的总每日用量可由主治医师在合理的医学判断范围内决定。用于任何特定患者的特定治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所用特定化合物的活性；所用特定组合物；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和膳食；所用特定化合物的施用时间、施用途径和排泄速率；治疗的持续时间；与所用特定化合物组合或同时使用的药物；以及为研究者、兽医、医生或具有一般技能的其他临床医师所熟知的类似因素。
也应了解的是关于单药疗法或组合疗法的治疗有效量都是关于可能在施用一种或多种本文所述的化合物期间存在的任何毒性或其它不合需要的副作用加以有利地选择。此外，应了解的是本文所述的共同疗法可允许施用较低剂量的示出所述毒性或其它不合需要的副作用的化合物，其中那些较低剂量低于毒性阈值或治疗窗低于将另外在不存在共同疗法下施用的治疗窗。
除本文所述的说明性剂量和给药方案之外，应理解，本文所述的化合物的任一种或混合物的有效量可易于由照护诊断医师或医师通过使用已知技术和/或通过观察在类似情况下获得的结果来确定。在确定有效量或剂量时，照护诊断医师或医师要考虑许多因素，包括但不限于哺乳动物的种类(包括人)、它的身材、年龄和总体健康状况、涉及的特定疾病或病症、疾病或病症的程度或牵连或严重性、个别患者的反应、施用的特定化合物、施用模式、施用的制剂的生物可用度特征、选择的剂量方案、相伴药物的使用、和其他相关事项。
所要求的组合的各化合物的剂量取决于若干因素，包括：施用方法、待治疗的病状、病状的严重程度、病状是待治疗抑或预防、以及待治疗的人士的年龄、重量和健康状况。另外，关于特定患者的药物基因组学(基因型对治疗剂的药物动力学、药效学或功效分布的影响)信息可影响所用剂量。
如本文所用的术语“施用”包括将本文所述的化合物和组合物引入患者中的所有方式，包括但不限于经口(po)、静脉内(iv)、肌肉内(im)、皮下(sc)、经皮、吸入、经颊、眼部、舌下、经阴道、经直肠等。本文所述的化合物和组合物可以含有常规无毒的药学上可接受的载体、佐剂以及媒介物的单位剂型和/或制剂施用。
用于口服施用的说明性剂型包括片剂、胶囊、酏剂、糖浆等。
用于胃肠外施用的说明性途径包括静脉内、动脉内、腹膜内、硬膜外、尿道内、胸骨内、肌肉内和皮下途径以及任何其他本领域认可的胃肠外施用途径。
以下实施例进一步说明本发明的特定实施方案；然而，以下说明性实施例无论如何都不应解释为限制本发明。
实施例
实施例.用于制备氟酮内酯的一般程序。将起始材料的溶液冷却至约-15℃至约-40℃范围内的温度。添加本文所述的胺碱(2-3当量)。添加氟化试剂(1-2当量)或氟化剂的溶液。在可接受或完全转化后，用水淬灭反应。将式(I)化合物与有机层分离，并且任选地从醇/水混合物中沉淀出来。
实施例.(11-N-(4-叠氮基-丁基)-5-(2'-苯甲酰基-脱氧糖胺基)-3-氧代-2-氟-6-O-甲基-红霉内酯A,11,12-环状氨基甲酸酯)(CEM-276，化合物(2))。将CEM-275(化合物(1)，1.0当量)添加至DMF、乙酸异丙酯或DMF/乙酸异丙酯的混合物(2-10体积)，并在环境温度下搅拌以得到澄清溶液。应理解，前述浓度不是关键的。将溶液在搅拌下冷却至-20℃至-30℃并且维持在-20℃至-30℃下。添加DBU(2-3当量)，然后添加NFSI(1.1-1.5当量)于DMF、乙酸异丙酯或DMF/乙酸异丙酯混合物(1-3体积)中的溶液。搅拌混合物直到如通过TLC、HPLC等观察到可接受或完全转化。任选地分阶段添加乙酸异丙酯(2-7体积)和冷水(2-10体积)。除去有机层，并且用乙酸异丙酯萃取水层。用水洗涤合并的有机层。在环境温度下将甲醛(0.1-0.3当量)和甲酸(0.5-1.0当量)添加至溶液，然后将混合物加热至45℃-50℃，直到如通过TLC、HPLC等观察到可接受或完全转化。将溶液冷却至环境温度，添加水，并且用氨水将pH调节至7-8。除去水层，并且用水洗涤有机层。在真空下浓缩有机层。添加异丙醇(IPA)，并且加热混合物。添加水，并且将所得浆液冷却至环境温度并过滤。将所得固体用水洗涤并在真空下干燥以得到CEM-276。
实施例.本文描述的一般方法以50g(2次独立运行)的规模进行，然后进行原位甲基化以提供具有98％HPLC纯度的90％-92％分离产率的(2)，其中(1)在约0.05％-0.1％的范围内。(1-DM)和(2-DM)两者都未检测到。
实施例.本文描述的一般方法以100g(3次独立运行)的商业规模进行，然后进行原位甲基化以提供具有98％-99％HPLC纯度的89％-90％分离产率的(2)，其中(1)在约0.07％-0.18％的范围内。(1-DM)和(2-DM)两者都未检测到。
实施例.本文描述的一般方法以200g(2次独立运行)的商业规模进行，然后进行原位甲基化以提供具有98％-99％HPLC纯度的一致88％分离产率的(2)，其中(1)一致地在0.07％下，并且(1-DM)和(2-DM)一致地不可检测到。
实施例.本文描述的一般方法以3kg的商业规模进行，然后进行原位甲基化以提供具有98.4％HPLC纯度的93％分离产率的(2)。
实施例.11-N-(3-氨基-苯基-1-基-[1,2,3]-三唑-1-基]丁基)-5-(2'-苯甲酰基脱氧糖胺基)-3-氧代-2-氟-红霉内酯A,11,12-环状氨基甲酸酯。11-N-(3-氨基-苯基-1-基-[1,2,3]-三唑-1-基]丁基)-5-(2'-苯甲酰基脱氧糖胺基)-3-氧代-红霉内酯A,11,12-环状氨基甲酸酯根据WO2009/055557由(1)和3-乙炔基苯胺制备。进行本文所述的一般方法以在原位甲基化之前提供97％转化率、90％分离产率的标题化合物，仅0.36％剩余的未氟化起始材料和2.3％N-去甲基。
实施例.11-N-(3-氨基-苯基-1-基-[1,2,3]-三唑-1-基]丁基)-5-(2'-苯甲酰基脱氧糖胺基)-3-氧代-2-氟-红霉内酯A,11,12-环状氨基甲酸酯。如WO 2009/055557中所描述使11-N-(4-叠氮基丁基)-5-(2'-苯甲酰基脱氧糖胺基)-3-氧代-2-氟-6-O-甲基红霉内酯A,11,12-环状氨基甲酸酯、3-乙炔基苯胺、碘化铜和二异丙基乙胺在乙腈中反应以制备11-N-(3-氨基-苯基-1-基-[1,2,3]-三唑-1-基]丁基)-5-(2'苯甲酰基脱氧糖胺基)-3-氧代-2-氟-红霉内酯A,11,12-环状氨基甲酸酯。
实施例.索利霉素如WO 2009/055557中所描述将11-N-(3-氨基-苯基-1-基-[1,2,3]-三唑-1-基]丁基)-5-(2'苯甲酰基脱氧糖胺基)-3-氧代-2-氟-红霉内酯A,11,12-环状氨基甲酸酯溶解于甲醇中并在回流下加热以制备索利霉素。
比较实施例.用于由(1)制备(2)的方法在WO 2009/055557中公开。所述方法以10g(2次独立允许)的规模如所描述进行以提供具有89％HPLC纯度并混杂有9.9％未反应的起始材料(1)的65％产率的(2)。
实施例.前述方法通过使用NFSI和叔丁醇锂作为碱进行修改。向(2)的转化不完全，具有9％-11％剩余的(1)。
比较实施例.WO 2009/055557中公开的方法通过使用五氧化钾作为碱进行修改。向(2)的转化非常低或未观察到。此外，形成一种或多种未知副产物。
比较实施例.WO 2009/055557中公开的方法通过使用叔丁醇锂作为碱进行修改。向(2)的转化非常低，具有9％-11％未反应的(1)剩余。此外，还形成了未知的副产物。
比较实施例.WO 2009/055557中公开的方法通过使用NaH作为碱进行修改。向(2)的转化非常低，具有显著分解为未知副产物。
比较实施例.WO 2009/055557中公开的方法通过使用Selectfluor作为氟化剂进行修改。向(2)的转化是可比较的，具有29％未反应的(1)剩余。
比较实施例.WO 2009/055557中公开的方法通过使用NaHMDS作为碱进行修改。向(2)的转化非常低，具有显著分解为未知副产物。
比较实施例.WO 2009/055557中公开的方法通过使用K2CO3作为碱进行修改。未观察到向(2)的转化。相反，观察到显著分解为一种或多种未知的副产物。
比较实施例.WO 2009/055557中公开的方法通过在具有溴化四正丁基铵(TBAB)相转移催化剂的甲苯/水中使用K2CO3作为碱进行修改。未观察到向(2)的转化。此外，形成一种或多种未知副产物。
比较实施例.WO 2009/055557中公开的方法通过使用NFSI或Selectfluor和路易斯酸或过渡金属催化剂(如MgClO4、Ti(iOPR)4、Pd(OAc)2等)代替碱进行修改。未观察到向(2)的转化。此外，形成一种或多种未知副产物。
比较实施例.WO 2009/055557中公开的方法通过使用DMF作为溶剂进行修改。向(2)的转化较低，具有24％未反应的(1)剩余。
比较实施例.WO 2009/055557中公开的方法通过使用1:1THF/DCM作为溶剂进行修改。向(2)的转化较低，具有12％-15％未反应的(1)剩余。此外，还形成了未知的副产物。
本文引用的每个公布均以引用的方式并入本文。

Claims (18)

1.一种用于制备式(I)的氟酮内酯的方法
所述方法包括使下式化合物
与氟化剂和胺碱接触；其中
R1是H或酰基，或R1是单糖，如含甲基氨基或二甲基氨基的单糖；
V是CH2-N(R)、C＝Q或C＝NQ1；其中Q是O或(NR,H)；其中R是氢或任选取代的烷基；并且Q1是羟基或其衍生物或氨基或其衍生物；并且
W1是羟基或其衍生物；并且W2是H或羟基或其衍生物；或W1和W2与所连接的碳原子一起形成含有氧和/或氮的杂环，其各自被任选取代。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述胺碱是环状非芳族胺碱，或共轭酸pKa为至少约11、至少约11.5、至少约12、至少约12.5或至少约13或前述的组合的碱。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述碱是空间位阻的。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述碱是二胺。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述碱包含至少一个不具有氢的氮。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述碱包含至少一个C＝N基团。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述碱是DBN或DBU或其组合。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述氟化剂选自由以下组成的组：NFSi、Selectfluor和F-TEDA以及其组合。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述式(I)化合物是
或其盐。
10.如权利要求8所述的方法，其中所述式(I)化合物是
或其盐。
11.如权利要求8所述的方法，其中所述式(I)化合物是索利霉素或其盐。
12.如权利要求8所述的方法，其中所述起始化合物具有式
或其盐。
13.如权利要求8所述的方法，其中所述起始化合物具有式
或其盐。
14.一种用于制备式(I)化合物的方法，所述方法包括或还包括使式(DM)化合物
包括前述中的每一种的盐，与甲基化剂接触；其中：
R1a是H或酰基；
V是CH2-N(R)、C＝Q或C＝NQ1；其中Q是O或(NR,H)；其中R是氢或任选取代的烷基；并且Q1是羟基或其衍生物或氨基或其衍生物；
W1是羟基或其衍生物；并且W2是H或羟基或其衍生物；或W1和W2与所连接的碳原子一起形成含有氧和/或氮的杂环，其各自被任选取代。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述式(DM)化合物是
或其盐。
16.如权利要求14所述的方法，其中所述式(DM)化合物是
或其盐。
17.一种组合物，其包含基本上不含或不含脱氟索利霉素的索利霉素。
18.一种组合物，其包含基本上不含或不含N-去甲基索利霉素的索利霉素。
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