CN107405308A - 可分散的剂型 - Google Patents

Abstract

本发明提供了改善包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料的流动性及松散堆积密度的方法，和这样的经改善的材料在即用颗粒及其所生产的可分散剂型中的用途。

Description

可分散的剂型

本发明涉及用于产生即用颗粒的方法、包含这样的即用颗粒的剂型、和包含含有经功能化的天然或合成碳酸钙的粒子的这样的即用颗粒在多种应用中的用途，所述用途提供简单且快速的方法或产生简单且快速的在水性环境中可分散的剂型。

在许多行业中需要简单且快速的在水性环境中可分散的剂型。这样的剂型主要由粉末制造。根据最终用途，用于这样的可分散剂型的载体材料或基质需要首先与所需活性成分或非活性前体材料混合并且需要找到兼容崩解剂以能够生成剂型，其取决于在水性环境中可不同程度地易于分散的组合物。在这样的剂型的制造中所产生的常见问题在于，以粉末状形式提供的载体材料或基质并非总是自由流动的材料，且由此造成这样的材料的运输、输送和配药困难且有时甚至为不可能的。

包含经功能化的天然或合成碳酸钙的粒子，如果不以湿润形式(分散体或悬浮体)，而以干燥形式使用，则其属于上文所述的有时难以处理的材料。

WO2010/037753涉及用于活性剂的受控释放的载体，包含经表面反应的天然或合成碳酸钙、一种或更多种活性剂，其中所述一种或更多种活性剂与所述经表面反应的碳酸钙缔合。其还涉及经负载的载体的制备以及其在不同应用中的用途。

WO2014/057038涉及包含经功能化的天然或合成碳酸钙、至少一种活性成分和至少一种崩解剂的经口快速崩解的剂型，其中所述经功能化的天然或合成碳酸钙为天然或合成碳酸钙与二氧化碳和一种或更多种酸的反应产物，其中二氧化碳通过酸处理原位形成和/或由外部来源供应，并且其中当将片剂引入至水性环境中时，其在小于20秒内溶解。

WO 2014/057026涉及即浮性胃滞留药物制剂，其包含含有至少一种经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料和至少一种药物活性成分和至少一种调配助剂，其中所述含有经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料为天然碳酸钙和/或合成碳酸钙与二氧化碳和一种或更多种酸的反应产物，其中二氧化碳通过酸处理原位形成和/或由外部来源供应。

本申请人的未公开的欧洲专利申请14199037.4涉及辊压包含经功能化的天然或合成碳酸钙、活性药物成分和/或非活性前体以及一种或更多种调配助剂的混合物，并且压实该经辊压的混合物，由此获得一种医药递送系统。

在本发明中和鉴于所列举的现有技术，经表面反应的天然或合成碳酸钙等效于包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料。

所有现有技术应用使用直接来自釜中的经功能化的天然或合成碳酸钙，其意指使用呈粉末状形式的经功能化的天然或合成碳酸钙。

只要以实验室规模处理粉末状材料，其不会造成任何技术问题，因为所有操作均手动完成且处于持久控制下。然而在工业制造中，当在自动或半自动生产线和/或系统中加工时，粉末会造成相当大的挑战。

然而，前述文献均未明确提及包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料的压实以提供作为即用于制造后续剂型的起始材料的颗粒。

因此，本发明的第一方面涉及用于制造在水性环境中简单且快速地可分散的剂型的经压实的材料(也称为颗粒)的方法。所述颗粒的优点在于与制成其的粉末相比的经改善的流动性、松散堆积密度和振实堆积密度(tappedbulk-density)，并且显著地较少或几乎不会起尘并由此可安全地进行操控且易于在自动或半自动生产线和/或系统中使用。

因此，用于制造在水性环境中可分散的剂型的方法包括以下步骤：

a)提供包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料，其为天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙与二氧化碳和一种或更多种酸在水性介质中的反应产物，其中二氧化碳通过酸处理原位形成和/或由外部来源供应，

b)提供至少一种崩解剂；

c)任选地提供至少一种另外的调配助剂；

d)使步骤a)的包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料、步骤b)的所述至少一种崩解剂和步骤c)的所述任选的至少一种另外的调配助剂混合；以及

e)借助于辊压机(roller compactor)在2巴至20巴范围内的压实压力下将步骤d)中所获得的混合物压实成带状物；以及

f)将步骤e)的带状物研磨成颗粒，

g)通过至少一种筛孔尺寸筛分步骤f)的所述颗粒。

根据本发明方法的一个具体实施方案，包含天然碳酸钙的材料选自含有天然研磨碳酸钙的矿物，所述矿物选自包括大理石、白垩、白云石、石灰石及其混合物的组；并且包含合成碳酸钙的材料选自包括具有文石、六方碳钙石或方解石矿物晶型的沉淀碳酸钙及其混合物的组。

根据本方法的另一个实施方案，步骤a)的经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙具有使用氮和根据ISO 9277的BET方法所测量的20.0m²/g至450.0m²/g、优选地20.0m²/g至250.0m²/g、更优选地30.0m²/g至160.0m²/g、甚至更优选地40.0m²/g至150.0m²/g和最优选地50.0m²/g至140.0m²/g的BET比表面积；和/或包含体积中值粒径d₅₀为2.0mm至50.0mm、优选地2.5mm至25.0mm、更优选地2.8mm至20.0mm、再更优选地3.0mm至10.0mm和最优选地4.0mm至8.0mm的粒子，和/或具有由汞侵入孔隙率测量所计算的在0.10cm³/g至3.35cm³/g、优选地0.25cm³/g至3.30cm³/g和最优选地0.70cm³/g至3.25cm³/g范围内的粒子内侵入比孔体积(intra-particle intruded specific pore volume)。

应理解出于本发明的目的以下术语具有以下含义。

出于本发明的目的，“酸(acid)”定义为布朗斯特-劳立酸(acid)，也就是说，其为H₃O⁺离子提供者。“酸盐(acid salt)”定义为H₃O⁺离子提供者，例如含氢盐，其通过正电性元素部分中和。“盐(salt)”定义为由阴离子及阳离子所形成的电中性离子化合物。

根据本发明，pKa为表示与给定酸中给定可电离氢相关的酸解离常数的符号，并且表明在给定温度下在水中在平衡状态下此氢从此酸自然解离的程度。这样的pKa值可见于参考教科书中，例如Harris,D.C.“Quantitative Chemical Analysis:第3版”,1991,W.H.Freeman&Co.(USA),ISBN 0-7167-2170-8的。

出于本发明的目的，“经功能化的天然或合成碳酸钙(functionalised naturalorsynthetic calciumcarbonate)”为包含碳酸钙和水不溶性的、至少部分结晶的非碳酸钙盐的材料，所述非碳酸钙盐优选地从至少一部分碳酸钙的表面延伸。形成所述至少部分结晶的非碳酸钙盐的钙离子大部分源自起始碳酸钙材料，其也用以形成包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料核。这样的盐可包括OH^-阴离子和/或结晶水。

在本发明的含义中，“水不溶性”的材料定义为在20℃下与去离子水混合并在孔径为0.2μm的过滤器上经过滤以回收液体滤液时，在95℃至100℃下蒸发100g所述液体滤液之后提供小于或等于0.1g经回收的固体材料的材料。“水溶性”材料定义为在95℃至100℃下蒸发100g所述液体滤液之后回收产生大于0.1g经回收的固体材料的材料。

在本发明的含义中“天然研磨碳酸钙(natural ground calcium carbonate；GCC)”为由天然来源获得(例如石灰石、大理石、白云石或白垩)且通过例如旋风器或分类器经由湿润和/或干燥处理方法(例如研磨、筛分和/或分馏)处理的碳酸钙。所述天然研磨碳酸钙为经功能化的天然碳酸钙的基体材料。

在本发明的含义中“沉淀碳酸钙(precipitated calcium carbonate；PCC)”为通过二氧化碳和石灰在水性、半干燥或潮湿环境中的反应之后的沉淀或通过钙和碳酸根离子源在水中的沉淀所获得的合成物质。PCC可呈六方碳钙石、方解石或文石晶型。所述沉淀碳酸钙为经功能化的合成碳酸钙的基体。

在本发明文件中，碳酸钙和其他材料的“粒径”通过其粒径分布来描述。值d_x表示相对于其x重量％的粒子直径小于d_x的直径。此意指d₂₀值为所有粒子中的20重量％小于该值的粒径，并且d₇₅值为所有粒子中的75重量％小于该值的粒径。因此d₅₀值为重量中值粒径，即所有颗粒中的50重量％大于此粒径且剩余50重量％颗粒小于此粒径。出于本发明的目的，除非另外指出，否则将粒径定义为重量中值粒径d₅₀。为确定重量中值粒径d₅₀值，可使用Sedigraph。出于本发明的目的，将包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料的“粒径”描述为经体积确定的粒径分布。为确定经体积确定的粒径分布，例如包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料的体积中值粒径(d₅₀)或经体积确定的顶切粒径(d₉₈)，可使用MalvernMastersizer 2000。

如果所有粒子的密度相同，则经重量确定的粒径分布可对应于经体积确定的粒径。

如本发明文件中所使用的材料的“比表面积”(以m²/g为单位表示)可通过用氮作为吸附气体的Brunauer Emmett Teller(BET)方法且通过使用来自Micromeritics的GeminiV仪器来确定。该方法为技术人员所熟知且定义于ISO 9277:1995中。在测量之前在250℃下调节样品30分钟的时间。所述材料的总表面积(以m²为单位)可通过比表面积(以m²/g为单位)乘以材料质量(以g为单位)来获得。

在本发明的上下文中，术语“孔(pore)”应理解为描述见于粒子之间和/或粒子内的，即通过粒子在最近的相邻接触下堆积在一起(例如，在粉末或压实物中)形成的空间(粒子间孔)和/或多孔粒子内的空隙(粒子内孔)，且其当通过液体饱和时允许液体在压力下通过和/或支持表面润湿液体的吸收。

根据本发明的“粒子内侵入比孔体积(intraparticle intruded specific porevolume)”可由汞侵入孔隙率测量法计算并且描述在颜料粒子内部发现的每单位质量的含有粒子的样品的经测量的孔体积。侵入总比孔体积表示可由汞侵入的所有单独孔体积的总和，每单位质量的样品可使用Micrometrics AutoporeIV汞孔隙计通过汞孔隙率法测量。示例性汞孔隙率法实验抽空多孔样品以移除截留气体，其后用汞包围样品。通过样品置换的汞的量允许计算样品的总体积V_总。然后向汞施加压力使得其通过连接至外表面的孔隙侵入样品中。汞的最大施加压力可为414MPa，等效于0.004μm的拉普拉斯喉径(Laplace throatdiameter)。为了汞和穿透计效果，以及还为了样品压实，可使用Pore-Comp(P.A.C.Gane等人,“Void Space Structure of Compressible Polymer Spheres and ConsolidatedCalcium Carbonate Paper-Coating Formulations”,Industrial and EngineeringChemistry Research1996,35(5):1753-1764)校正数据。通过获取累积侵入曲线的一阶导数，揭示了必然包括孔屏蔽的效果(若存在)的基于等效拉普拉斯直径的孔径分布。侵入总比空隙体积对应于通过汞孔隙率法所确定的每单位质量的样品的空隙体积。

当在本发明说明书和权利要求中使用术语“包括”时，其不排除其他元素。出于本发明的目的，术语“由……组成”视为术语“包括”的优选实施方案。如果在下文中将组定义为包括至少某一数目的实施方案，则也理解为揭露优选地仅由这些实施方案组成的组。

除非另外具体指出，否则当涉及单数名词不使用数量词时，此包括该名词的复数。

类似“可获得(obtainable)”或“可定义(definable)”及“所获得的(obtained)”或“所定义的(defined)”的术语可互换使用。此例如意指，除非上下文另外明确规定，否则术语“所获得的”并不意指表示例如实施方案必须通过例如术语“所获得的”后的步骤的顺序获得，尽管这样的限制性理解总是通过术语“所获得的”或“所定义的”作为优选实施方案被包括。

根据本发明，已发现以特定方式经表面处理的碳酸钙可用作医药递送系统中的赋形剂并且提供了高效压实医药递送系统的可能性。

下文中涉及本发明的进一步细节和特别地用于制造医药递送系统的方法的前述步骤。

根据本发明方法的步骤a)，提供了包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料，其为天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙与二氧化碳和一种或更多种酸在水性介质中的反应产物，其中二氧化碳通过酸处理原位形成和/或由外部来源供应。

根据本发明所使用的包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料为天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙与二氧化碳和至少一种酸在水性介质中的反应产物，其中二氧化碳通过酸处理原位形成和/或由外部来源供应。

在本发明的含义中表述“酸处理”是指天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙与至少一种酸在水性介质中的反应。二氧化碳可通过此反应在水性介质中原位形成。

天然研磨碳酸钙(GCC)理解为天然存在的碳酸钙形式，其开采自沉积岩(例如石灰石或白垩)或变质大理岩。已知碳酸钙主要以三种类型的晶体多晶型物形式存在：方解石、文石和六方碳钙石。方解石(最常见的晶体多晶型物)被视为碳酸钙的最稳定晶型。较少见的为文石，其具有分散或簇针状斜方晶晶体结构。六方碳钙石为最罕见碳酸钙多晶型物且一般不稳定。天然碳酸钙几乎完全为方解石型多晶型物，其称为三方菱面体且表示最稳定的碳酸钙多晶型物。在本发明的含义中，术语碳酸钙的“来源”是指由其获得碳酸钙的天然存在的矿物质。碳酸钙的来源还可包括天然存在的组分，例如碳酸镁、硅酸铝等。

根据一个实施方案，天然研磨碳酸钙选自含有碳酸钙的矿物，这样的矿物选自：大理石、白垩、白云石、石灰石及其混合物。

根据本发明的一个实施方案，GCC通过干燥研磨来获得。根据本发明的另一实施方案，GCC通过湿润研磨及任选地后续干燥来获得。

一般而言，可用任何惯用的研磨装置，例如在使得粉碎主要由次级体冲击而产生的条件下进行研磨步骤，即在以下的一者或更多者中进行：球磨机、棒磨机、振动磨机、辊碎机、离心冲击磨机、垂直砂磨机、磨粉机、针磨机、锤碎机、粉磨机、粉碎机、碎料机、刀式切割机或技术人员已知的其他这样的设备。在含有碳酸钙的矿物质包含含有湿润研磨碳酸钙的矿物质的情况下，可在使得自体研磨发生的条件下和/或通过水平球磨研磨和/或技术人员已知的其他这样的方法来进行研磨步骤。应注意，干燥研磨含有碳酸钙的矿物质可使用相同的研磨方法。可通过熟知的方法(例如通过在干燥之前絮凝、过滤或强制蒸发)对由此获得的含有经湿润处理的研磨碳酸钙的矿物质进行洗涤和脱水。可在单个步骤例如喷雾干燥或在至少两个步骤中进行后续干燥步骤。也常见这样的矿物质经受选矿步骤(例如浮选、漂白或磁性分离步骤)以移除杂质。

在本发明的含义中，“沉淀碳酸钙”(PCC)为一般通过二氧化碳与石灰在水性环境中反应之后沉淀或通过钙和碳酸根离子源在水中的沉淀或通过钙和碳酸根离子(例如CaCl₂及Na₂CO₃)在溶液外沉淀获得的合成材料。生产PCC的其他可能方式为石灰碱法，或索耳维法(Solvay process)，其中PCC为生产氨的副产物。沉淀碳酸钙以三种主要结晶形式存在：方解石、文石和六方碳钙石，并且这些结晶形式各自存在许多不同多晶型物(晶体惯态)。方解石具有典型晶体惯态为例如偏三角面体(S-PCC)、菱面体(R-PCC)、六方棱柱形、轴面、胶状(C-PCC)、立方体及棱柱形(P-PCC)的三方结构。文石为典型晶体惯态为双晶六方棱柱形晶体、以及不同类别的细长棱柱形、弯曲叶片状、陡锥状、錾子状晶体、分枝树状及珊瑚或蠕虫样形式的斜方晶结构。六方碳钙石属于六方晶体系统。所获得的PCC浆料可以机械方式脱水及干燥。

根据本发明的一个实施方案，沉淀碳酸钙选自具有文石、六方碳钙石或方解石矿物晶型的沉淀碳酸钙，及其混合物。

在一个优选实施方案中，在用至少一种酸和二氧化碳处理之前，研磨天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙。研磨步骤可用技术人员已知的任何惯用的研磨装置(例如研磨机)来进行。

在一个优选方法中，将天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙悬浮于水中，其例如通过研磨呈细粉状或不为细粉状。优选地，基于浆料的重量，浆料具有含量在1重量％至80重量％、更优选3重量％至60重量％、以及甚至更优选5重量％至40重量％范围内的天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙。

根据本发明的一个实施方案，天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙具有0.1μm至50μm、优选0.5μm至25μm、更优选0.8μm至20μm、甚至更优选1.0μm至10μm以及最优选1.2μm至8μm的重量中值粒径d₅₀。

在下一步骤中，向含有天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙的水性悬浮体添加至少一种酸。该至少一种酸可为在制备条件下产生H₃O⁺离子的任何强酸、中强酸或弱酸、或其混合物。根据本发明，该至少一种酸也可为在制备条件下产生H₃O⁺离子的酸性盐。

根据一个实施方案，该至少一种酸为在20℃下pKa为0或更小的强酸。根据另一实施方案，该至少一种酸为在20℃下pKa值为0至2.5的中强酸。如果在20℃下pKa为0或更小，则酸优选地选自硫酸、盐酸或其混合物。如果在20℃下pKa为0至2.5，则酸优选地选自H₂SO₃、H₃PO₄、乙二酸或其混合物。根据一个优选实施方案，该至少一种酸为H₃PO₄。该至少一种酸也可为酸性盐，例如通过对应阳离子例如Li⁺、Na⁺或K⁺至少部分中和的HSO₄ ^-或H₂PO₄ ^-，或通过对应阳离子例如Li⁺、Na⁺、K⁺、Mg²⁺或Ca²⁺至少部分中和的HPO₄ ^2-。该至少一种酸也可为一种或更多种酸和一种或更多种酸性盐的混合物。

根据另一实施方案，该至少一种酸为当在20℃下测量时pKa值大于2.5且小于或等于7(与第一可用氢的电离相关)且具有在此第一可用氢损失时所形成的对应阴离子(其能够形成水溶性钙盐)的弱酸。根据优选实施方案，弱酸在20℃下的pKa值为2.6至5，且更优选地弱酸选自：乙酸、甲酸、丙酸及其混合物。

在使用弱酸的情况下，在将所述酸添加至含有天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙的水性悬浮体后，另外添加至少一种水溶性盐，其在20℃下测量时在含氢盐的情况下pKa大于7(与第一可用氢的电离相关)并且其盐阴离子能够形成水不溶性钙盐。所述水溶性盐的阳离子优选地选自：钾离子、钠离子、锂离子及其混合物。在一个更优选的实施方案中，所述阳离子为钠离子。值得注意的是可以根据阴离子的电荷存在多于一种所述阳离子以提供电中性离子化合物。所述水溶性盐的阴离子优选地选自：磷酸根、磷酸二氢根、磷酸氢根、乙二酸根、硅酸根、其混合物及其水合物。在一个更优选的实施方案中，所述阴离子选自：磷酸根、磷酸二氢根、磷酸氢根、其混合物及其水合物。在最优选的实施方案中，所述阴离子选自：磷酸二氢根、磷酸氢根、其混合物及其水合物。水溶性盐的添加可逐滴进行或在一个步骤中进行。在逐滴添加的情况下，此添加优选发生在15分钟的时间段内。更优选在一个步骤中添加该盐。

根据本发明的一个实施方案，该至少一种酸选自：盐酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、柠檬酸、乙二酸、乙酸、甲酸及其混合物。优选地该至少一种酸选自：盐酸，硫酸，亚硫酸，磷酸，草酸，通过对应阳离子例如Li⁺、Na⁺或K⁺至少部分中和的H₂PO₄ ^-，通过对应阳离子例如Li⁺、Na⁺、K⁺、Mg²⁺或Ca²⁺至少部分中和的HPO₄ ^2-，及其混合物，更优选地该至少一种酸选自：盐酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、草酸或其混合物，并且最优选地该至少一种酸为磷酸。

根据本发明的另一实施方案，该至少一种酸为一种或更多种酸的混合物。例如，该至少一种酸为磷酸及柠檬酸的混合物。一种或更多种酸可同时或依次添加。

该至少一种酸可以以浓溶液或较稀的溶液添加至悬浮体。根据一个实施方案，该至少一种酸与天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙的摩尔比为0.01至0.6，优选0.05至0.55，并且更优选0.1至0.5。作为替代方案，也可在使天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙悬浮之前向水添加该至少一种酸。

在下一步骤中，用二氧化碳处理天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙。二氧化碳可通过酸处理原位形成和/或可由外部源供应。如果使用强酸例如硫酸或盐酸或中强酸例如磷酸对天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙进行酸处理，则自动形成足够量的二氧化碳以达到所需摩尔浓度。或者或另外，二氧化碳可由外部来源供应。

根据一个实施方案，包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料为天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙与二氧化碳和至少一种酸的反应产物，其中二氧化碳通过至少一种酸与天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙接触而原位形成和/或由外部来源供应。

酸处理和用二氧化碳进行的处理可同时进行，其为当使用强酸或中强酸时的情况。也可例如用在20℃下pKa为0至2.5范围内的中强酸首先进行酸处理，其中二氧化碳原位形成，并且因此，二氧化碳处理将自动与酸处理同时进行，然后用由外部来源所供应的二氧化碳进行额外处理。

优选地，悬浮体中气态二氧化碳的浓度就体积而言使得比率(悬浮体体积):(气态CO₂体积)为1:0.05至1:20，甚至更优选为1:0.05至1:5。

在一个优选实施方案中，酸处理步骤和/或二氧化碳处理步骤重复至少一次，更优选重复若干次。

酸处理及二氧化碳处理之后，在20℃下测量的水性悬浮体的pH自然地达到大于6.0、优选大于6.5、更优选大于7.0、甚至更优选大于7.5的值，从而制备出pH为大于6.0、优选大于6.5、更优选大于7.0、甚至更优选大于7.5的作为水性悬浮体的包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料。如果使水性悬浮体达到平衡，则pH大于7。当水性悬浮体的搅拌持续足够时间段，优选1小时至10小时、更优选1小时至5小时时，可在不添加碱的情况下调节大于6.0的pH。

或者，在达到平衡(在pH大于7时发生)之前，可通过在二氧化碳处理之后添加碱来使水性悬浮体的pH增加至大于6的值。可使用任何惯用的碱，例如氢氧化钠或氢氧化钾。

关于制备包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料的进一步细节揭露在WO 00/39222、WO 2004/083316、WO 2005/121257、WO2009/074492、EP 2 264 108、EP 2264 109以及US 2004/0020410中。

相似地获得包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料。如可由EP 2070 991详细所得，通过使沉淀碳酸钙接触溶解于水性介质中且能够形成水不溶性钙盐的H₃O⁺离子和阴离子以在水性介质中形成包含经功能化的合成碳酸钙的材料的浆料而获得包含经功能化的合成碳酸钙的材料，其中所述包含经功能化的合成碳酸钙的材料包含在沉淀碳酸钙的至少一部分表面上所形成的所述阴离子的不溶性、至少部分结晶的钙盐。

所述经溶解的钙离子对应于相对于通过H₃O⁺离子溶解沉淀碳酸钙而自然产生的经溶解的钙离子的过量经溶解的钙离子，其中所述H₃O⁺离子仅以阴离子的对抗离子的形式(即经由以酸或非钙酸盐的形式添加阴离子)提供，并且不存在任何其他钙离子或钙离子产生源。

所述过量经溶解的钙离子优选通过添加可溶性中性或酸性钙盐，或通过添加原位产生可溶性中性或酸性钙盐的酸或者中性或酸性非钙盐来提供。

所述H₃O⁺离子可通过添加所述阴离子的酸或酸式盐或添加同时用以提供所有或部分所述过量经溶解的钙离子的酸或酸式盐来提供。

根据本发明的一个实施方案，通过包括以下步骤的方法获得包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料：

a)提供天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙的悬浮体，

b)向步骤a)的悬浮体添加至少一种在20℃下pKa值为0或更小的或在20℃下pKa值为0至2.5的酸，以及

c)在步骤b)之前、期间或之后用二氧化碳处理步骤a)的悬浮体。

根据一个实施方案，在步骤b)中将在20℃下pKa值为0或更小的至少一种酸添加至步骤a)的悬浮体。根据另一实施方案，在步骤b)中将在20℃下pKa值为0至2.5的至少一种酸添加至步骤a)的悬浮体。

在步骤c)中使用的二氧化碳可通过步骤b)的酸处理原位形成和/或可由外部来源供应。

根据本发明的一个实施方案，通过包括以下步骤的方法获得包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料：

A)提供天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙，

B)提供至少一种水溶性酸，

C)提供气态CO₂，

D)使步骤A)的天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙接触步骤B)的至少一种酸以及接触步骤C)的CO₂，

其特征在于：

i)步骤B)的至少一种酸在20℃下具有大于2.5且小于或等于7的与其第一可用氢的电离相关的pKa，并且在能够形成水溶性钙盐的该第一可用氢损失下形成对应阴离子，以及

ii)在至少一种酸接触天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙之后，另外提供至少一种水溶性盐，其在20℃下含氢盐的pKa大于7的情况下，与第一可用氢的电离相关，并且其盐阴离子能够形成水不溶性钙盐。

根据制备包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料的一个实施方案，在选自以下的至少一种化合物的存在下，使天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙与至少一种酸和/或二氧化碳反应：硅酸盐、氧化镁、柠檬酸、硫酸铝、硝酸铝、氯化铝及其混合物。这些组分可以在添加至少一种酸和/或二氧化碳之前，添加至包含天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙的水性悬浮体。

包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料可保存在悬浮体中。或者，可干燥上述的水性悬浮体。

优选以干粉形式提供在本发明中待使用的包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料。可通过技术人员已知的任何方法进行后续干燥步骤。例如，可在单个步骤例如喷雾干燥或在至少两个步骤中进行干燥，例如通过向包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料施用第一加热步骤以降低相关水分含量，并且向包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料施用第二加热步骤以降低残留水分含量。

术语“干燥”包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料应理解为，相对于包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料的重量，包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料具有小于1.8重量％的水。可使用根据ISO787-2的方法通过在干燥室中加热包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料至105℃来确定水的百分比。

以干燥形式提供本发明中待使用的包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料。包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料优选呈粉尘或粉末形式且最优选呈粉末形式。

根据本发明的一个实施方案，包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料包含形成于天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙的表面上的至少一种酸的阴离子的不溶性、至少部分结晶的钙盐。根据一个实施方案，至少一种酸的阴离子的不溶性、至少部分结晶的盐至少一部分、优选完全覆盖天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙的表面。根据所用的至少一种酸，阴离子可为硫酸根、亚硫酸根、磷酸根、柠檬酸根、乙二酸根、乙酸根和/或甲酸根。

根据一个优选实施方案，包含经功能化的天然碳酸钙的材料为天然研磨碳酸钙与至少一种酸、优选磷酸的反应产物。根据另一优选实施方案，包含经功能化的天然碳酸钙的材料为天然研磨碳酸钙与磷酸和柠檬酸的反应产物。

此外，在一个优选实施方案中，经使用氮和根据ISO 927777的BET方法所测量，包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料具有20.0m²/g至450.0m²/g、优选20.0m²/g至250.0m²/g、更优选30.0m²/g至160.0m²/g、甚至更优选40.0m²/g至150.0m²/g、并且最优选50.0m²/g至140.0m²/g的BET比表面积。

根据一个实施方案，包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料包含体积中值粒径d₅₀为2.0μm至50.0μm、优选2.5μm至25.0μm、更优选2.8μm至20.0μm、甚至更优选3.0μm至10.0μm、并且最优选4.0μm至8.0μm的粒子。优选地，用MalvernMastersizer 2000激光衍射系统测量体积中值粒径。方法和仪器为技术人员已知且通常用于确定填料和颜料的粒径。

或者或另外，包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料包含顶切粒径(d₉₈)为小于或等于40.0μm、优选小于或等于30.0μm、更优选小于或等于20.0μm、再更优选小于或等于17.0μm、更优选小于或等于14.0μm的粒子。优选地，包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料包含顶切粒径(d₉₈)在5.0μm至40μm、优选6μm至30μm、更优选7.0μm至20.0μm、还更优选8.0μm至17.0μm、更优选11.0μm至14.0μm范围内的粒子。

优选地，由根据实验部分中所述的汞侵入孔隙率测量计算，包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料具有在0.15cm³/g至1.35cm³/g、优选0.30cm³/g至1.30cm³/g、并且最优选0.40cm³/g至1.25cm³/g范围内的粒子内侵入比孔体积。累积侵入量数据中可见的总孔体积可分成两个区域，其中214μm向下至约1μm至4μm的侵入量数据显示任何聚结结构之间的样品的粗堆积具有重大贡献。在这些直径以下为粒子自身的精细粒子间堆积。如果其也具有粒子内孔隙，则此区域将出现双峰。这三个区域的总和给予粉末的总全部孔体积，但主要取决于初始样品压实/粉末在分布的粗孔端处的沉降。

通过获取累积侵入曲线的一阶导数，揭露基于等效拉普拉斯直径(Laplacediameter)的孔径分布(不可避免地包括孔隙屏蔽)。微分曲线明确显示粗聚结孔结构区域、粒子间孔区域和粒子内孔区域(若存在)。已知粒子内孔径范围，可从总孔体积减去剩余粒子间和聚结物间孔体积以单独地以每单位质量的比孔体积形式得到内部孔的所需比孔体积。当然，相同的减法原理适用于分离感兴趣的其他孔径区域中的任一者。

经汞孔隙率法测量确定，包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料的孔径优选在4nm至500nm范围内、更优选在20nm与80nm之间、尤其在30nm至70nm范围内，例如50nm。

根据一个优选实施方案，包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料的粒子内和/或粒子间孔为中空的，并且因此，包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料为空载的。换句话说，不使用包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料作为装载试剂。

优选地，由根据实验部分中所述的汞孔隙率法测量所计算，包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料具有在50体积％(v/v)至99体积％(v/v)、优选70体积％(v/v)至98体积％(v/v)，尤其80体积％(v/v)至95体积％(v/v)范围内的粒子间空隙。

或者或另外，由根据实验部分中所述的汞孔隙率法测量所计算，包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料具有在1体积％(v/v)至30体积％(v/v)、优选5体积％(v/v)至20体积％(v/v)、尤其10体积％(v/v)至15体积％(v/v)范围内的核空隙。

包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料可呈粉尘或粉末形式且优选呈粉末形式。

根据一个实施方案，包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料不含纳米级粒子，例如至少一个维度小于200nm的粒子。在本发明的含义中，“纳米级粒子”是指至少一个维度小于200nm的细粒。根据本发明的一个实施方案，包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料不含具有小于200nm的基于数目的中值粒径d₅₀的粒子。为确定基于数目的中值粒径d₅₀值，可使用MalvernZetasizer Nano ZS采用动态光散射来确定当量流体动力学斯托克斯球径(equivalent spherical hydrodynamic Stokes diameter)。

根据步骤b)，为促进颗粒崩解，通常使用崩解试剂或崩解剂。这样的崩解剂及其作用机制为技术人员已知。

存在影响片剂崩解的3个主要机制及因素：

-溶胀

-孔隙度和毛细作用

-变形

溶胀

尽管并非所有有效崩解剂接触水都会有溶胀，但应相信溶胀为其中某些崩解剂(例如淀粉)产生崩解作用的机制。通过与水接触溶胀，片剂中的其他成分的粘着性得以克服而导致片剂破裂。

孔隙度与毛细作用

据相信未溶胀的有效崩解剂经由孔隙度与毛细作用产生其崩解作用。颗粒孔隙度为流体渗透至颗粒内提供路径。有时具有低内聚性和可压实性的崩解剂粒子本身会起作用来提高孔隙度并且提供这些进入颗粒的路径。液体经由毛细作用被吸入这些路径中并且使微粒间粘结破裂而导致颗粒崩解。

变形

一般认为淀粉颗粒在本质上具有弹性，其意指当移除压力时在压力下变形的颗粒将恢复至其原始形状。但是，在辊压中所涉及的压实力的情况下，应相信这些颗粒变形更为持久并且据称具有高能量，此能量在暴露于水后得到释放。换句话说，在高能淀粉颗粒中的淀粉的溶胀能力比在压力下尚未变形的淀粉颗粒的能力强。

应相信单个机制不会引起大多数崩解剂的作用。而最有可能是这些主要机制之间相互关系的结果。

在本发明的上下文之内，术语崩解剂或崩解试剂涵盖表现出上述机制的崩解剂。

根据本发明的颗粒包含至少一种表现出上文所述机制中的一者的崩解剂。优选地根据本发明的颗粒包含至少一种选自包括以下的组的崩解剂：改性纤维素胶、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸盐、微晶纤维素、预胶凝化淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、N-乙烯基-2-吡咯烷酮的均聚物、烷基纤维素酯、羟烷基纤维素酯、羧烷基纤维素酯、海藻酸盐/酯、微晶纤维素及其多晶型形式、离子交换树脂、胶、几丁质、壳聚糖、粘土、结冷胶、交联泊拉可林(polacrillin)共聚物、琼脂、明胶、糊精、丙烯酸聚合物、羧甲基纤维素钠/钙、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、虫胶或其混合物

适合崩解剂的实例为：FMC，USA(一种改性纤维素胶)；CL，BASF，德国(一种不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮)；JRS，德国(一种乙醇酸淀粉钠)；MCC多晶型物II(MCC )，Pharmatrans Sanaq AG，瑞士(一种微晶纤维素的稳定多晶型物II型)，作为标准微晶纤维素(MCC)的MCC SANAQ 102。

所提及的崩解剂仅具有说明性特性，并且不意图具有限制性特性，此在技术人员理解范围内。

基于包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料的重量，至少一种崩解剂以约0.3重量％至约10重量％、优选约0.5重量％至约8重量％、更优选约1重量％至约5重量％的范围内存在。在一个特别的实施方案中，基于包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料的重量，崩解剂以3重量％至4重量％的量存在。

根据本发明方法的另一实施方案，步骤c)的任选的至少一种调配助剂为至少一种内相(inner-phase)润滑剂和/或外相(outer-phase)润滑剂；并且基于步骤a)的包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料的总重量，以约0.1重量％至约10.0重量％、优选约0.3重量％至约5.0重量％、更优选约0.5重量％至约2.5重量％的总量提供。

所述至少一种内相润滑剂可选自包括以下的组：脂肪酸的脱水山梨糖醇酯和聚氧乙基化氢化蓖麻油(例如在商标名下所出售的产品)、环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物(例如在商标名和POLOXAMER下所出售的产品)、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、脂肪酸的脱水山梨糖醇酯和聚氧乙烯硬脂酸酯、硬脂醇、二山嵛酸甘油酯、硬脂酰反丁烯二酸钠、甘油二硬脂酸酯及其组合。优选地，所述至少一种内相润滑剂为硬脂酰反丁烯二酸钠。

所述至少一种外相润滑剂可选自包括以下的组：卵磷脂、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、脂肪酸盐、可食脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯的单乙酰基和二乙酰基酒石酸酯、可食脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯的柠檬酸酯、脂肪酸的蔗糖酯、脂肪酸的聚甘油酯、互酯化蓖麻油酸的聚甘油酯(E476)、硬脂酰乳酸钠、硬脂酸镁和/或硬脂酸钙、氢化植物油、硬脂酸、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、胶态二氧化硅、滑石及其组合。优选地，所述至少一种外相润滑剂为硬脂酸镁和/或硬脂酸钙，更优选为硬脂酸镁。

根据本发明方法的另一实施方案，步骤c)的任选的至少一种调配助剂可进一步选自聚合物、填料、粘合剂、稀释剂、润滑剂、成膜剂、粘着剂、缓冲剂、吸附剂、天然或合成香味剂、天然或合成调味剂、天然或合成着色剂、天然或合成甜味剂、天然或合成嗅觉掩蔽剂、天然或合成调味剂或味觉掩蔽剂、天然和/或合成口感增强剂和/或其混合物。

根据本发明方法的步骤d)，将步骤a)的包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料、步骤b)的至少一种崩解剂和步骤c)的任选的至少一种调配助剂混合。

步骤a)的包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料、步骤b)的至少一种崩解剂及步骤c)的任选的至少一种调配助剂的混合可同时或分别以任何次序进行以形成混合物。

在本发明的一个实施方案中，将步骤a)的包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料与步骤b)的至少一种崩解剂和步骤c)的至少一种调配助剂同时组合来进行方法步骤d)。例如，将步骤a)的包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料与由步骤b)的至少一种崩解剂和步骤c)的任选的至少一种调配助剂所组成的共混物组合来进行方法步骤d)。也就是说，在添加至步骤a)的所述包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料之前，可使步骤b)的所述至少一种崩解剂与步骤c)的至少一种任选地调配助剂预混合。

优选地，将步骤b)的至少一种崩解剂和步骤c)的至少一种任选地调配助剂彼此独立地添加至步骤a)的包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料来进行混合步骤d)。

出于本发明的目的，可使用本领域中已知的任何适合的混合方式。然而，混合步骤d)优选在混合器和/或掺合器、优选混合器例如滚动混合器中进行。

根据本发明方法的步骤e)，通过辊压机在2巴至20巴范围内的压实压力下对步骤d)中所获得的混合物进行压实。

术语“辊压(roller compacting)”是指迫使细粉末进入两个相对旋转轧辊之间并且压成固体压实物或带状物的方法。

出于本发明的目的，可使用技术人员已知的任何合适的辊压机进行辊压。例如，使用美国Fitzpatrick公司的 Chilsonator IR220辊压机来进行辊压。

本发明方法的一个要求为在2巴至20巴范围内的压实压力下进行方法步骤e)。优选地，在4至15巴范围内、更优选在4至10巴范围内、并且最优选在4至7巴范围内的辊压压力下进行辊压步骤e)。

或者或另外，调整辊压步骤期间的进料速率和/或辊速以便获得0.2mm至6mm、优选0.3mm至3mm并且更优选0.4mm至1mm的带状物厚度。例如，调整辊压步骤e)期间的进料速率或辊速以便获得0.4mm至0.8mm、优选0.5mm至0.7mm并且最优选约0.6mm的带状物厚度。或者，调整辊压步骤e)期间的进料速率及辊速以便获得0.4mm至0.8mm、优选0.5mm至0.7mm并且最优选约0.6mm的带状物厚度。

根据本发明的步骤f)，使辊压步骤e)中所获得的经辊压的混合物进行研磨步骤。用技术人员已知的任何惯用的研磨机进行研磨。例如，用来自美国Fitzpatrick公司的进行研磨。

根据本发明的步骤g)，以至少一种筛孔尺寸使步骤f)的颗粒进行至少一次筛分步骤g)。可以用技术人员已知的任何惯用的筛分方式进行这样的筛分。可使用一种或更多种筛孔尺寸进行筛分。适合的筛孔尺寸为(但不限于)大约180μm、250μm、355μm、500μm以及710μm的筛孔尺寸。

因此，经筛分的混合物具有180μm至710μm的粒径，其通过经不同筛孔尺寸的筛分，优选通过大约180μm、250μm、355μm、500μm以及710μm的筛孔尺寸筛分获得。更优选地，通过用大约180μm、250μm、355μm、500μm以及710μm的筛孔尺寸筛分并且组合经筛分的混合物，使得排除掉小于180μm和大于710μm的粒径。例如，使用瑞士Vibro Retsch的振动筛板塔进行筛分。

在本发明的理解范围内，其他筛孔尺寸及其他筛孔尺寸的组合处于本发明精神内。

本发明的另一方面为，如表1中所示，与步骤a)的包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料相比，步骤g)中所获得的本发明的颗粒具有经改善的流动性。此外，步骤g)中所获得的颗粒为用于制造可分散剂型的其他方法中的即用颗粒。这样的剂型包括含有这些颗粒的片剂、微片剂、丸剂、胶囊、豆胶糖或口香糖。

此外，颗粒及上述剂型可包括在药品、保健品、化妆品、家用产品及个人护理产品中。

表1：颗粒特性。两种制剂：粉末和在10巴下经压实(并且合并180μm至710μm的筛分部分)的颗粒由97重量％FCC和3重量％崩解剂(FMC，USA)构成。

流动性值为n=3次实验的平均值+标准偏差(SD)

根据本发明的另一方面，当在10巴下辊压、研磨并且筛分成具有180μm至710μm粒径的部分时，步骤g)中所获得的本发明的颗粒具有在0.65g/cm³范围内的松散堆积密度以及在0.70g/cm³范围内的振实密度。

根据本发明的另一方面，包括步骤a)至g)的方法可还包括在步骤b)与步骤c)或步骤d)之间提供至少一种活性成分或非活性前体或两者的步骤b1)。

在本发明的上下文内，活性成分也涵盖将在后期被激活的非活性医药和生物前体。

本发明颗粒可由此还进一步包含至少一种活性成分，优选地该活性成分选自包括以下的组：医药活性成分、非活性医药前体、生物活性成分、非活性生物前体或其组合。

这样的非活性前体的激活为技术人员所已知并且通常用于例如在胃和/或胃肠道中激活，例如酸性激活、胰蛋白酶解、胰凝乳蛋白酶解或胃蛋白酶原裂解。

在技术人员理解范围内，所提及的激活方法仅具有说明性特性，且不意图具有限制性特性。

根据本发明方法的又一实施方案，至少一种医药活性剂或其医药非活性前体选自包括以下的组：合成来源、半合成来源、天然来源及其组合的医药活性剂或医药非活性前体。

根据本发明的另一方面，包括步骤a)至g)的方法可还包括在步骤d)之后提供至少一种润滑剂的步骤d1)，并且在压实步骤e)之前的混合步骤d2)中使步骤d)的混合物混合于步骤d1)的至少一种润滑剂。

根据本发明的另一方面，包括包含如上所述的步骤b1)的步骤a)至g)的方法可还包括如上所述的步骤d1)及d2)。

根据本发明的又一方面，包括步骤a)至g)的方法或包括步骤a)至g)且还包括如上所述的步骤d1)和d2)的方法可还包括提供至少一种活性成分和/或非活性前体的步骤h)，以及任选的步骤i)，在步骤i)中提供其他添加剂，以及将步骤g)的颗粒混合于步骤h)的至少一种活性成分和/或非活性前体以及任选的步骤i)的所述提供的其他添加剂。

根据本发明的又一方面，包括步骤a)至g)的方法，或包括包含如上所述步骤b1)的步骤a)至g)的方法，或包括如上所述步骤d1)和d2)的步骤a)至g)的方法，或包括包含步骤b1)且还包含步骤d1)和d2)的步骤a)至g)的方法，或包括步骤a)至g)的方法，或包括步骤a)至g)且还包括如上所述步骤d1)及d2)、还包括步骤h)和如上所述任选地步骤i)的方法可以还包括最终步骤j)，该步骤j)将以下方法的最后一个步骤中所获得的材料制成片剂：包括步骤a)至g)的方法，或包括包含如上所述步骤b1)的步骤a)至g)的方法，或包括如上所述步骤d1)和d2)的步骤a)至g)的方法，或包括包含步骤b1)且还包含步骤d1)及d2)的步骤a)至g)的方法，或包括步骤a)至f)的方法，或包括步骤a)至g)且还包括如上所述步骤d1)及d2)，还包括步骤h)及如上所述任选地步骤i)的方法。

本发明的又一方面涉及通过本文所述的方法在制片步骤j)之后所获得的片剂。制片步骤j)在0.5MPa至500MPa范围内的压实压力下进行。优选在1MPa至400MPa范围内，且最优选在10MPa至400MPa范围内的压实压力下进行制片步骤j)。例如，制片步骤j)在50MPa至300MPa范围内、且最优选在50MPa至200MPa或100MPa至200MPa范围内的压实压力下进行。

例如，用制片机，例如来自法国Medel'Pharm的Styl'One 105ml制片机进行制片。片剂的特性概括于表2中。

表2：片剂特性。所有经压实的片剂的体积保持不变(V＝390±2mm³)。除硬度和崩解时间(n＝1)的外，数值均为n＝3次实验的平均值±标准偏差(SD)。

如表2中所示，片剂具有60N至230N的硬度及9秒至14秒的崩解时间。

在本发明的精神内，制片步骤j)也可被产生除片剂外的其他剂型的其他压实或压实步骤替代。这样的其他剂型包括(但不限于)微片剂、丸剂、胶囊、豆胶糖或口香糖。

因此，本发明的第一实施方案为用于制造在水性环境中可分散的剂型的方法，包括以下步骤：

a)提供包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料，其为天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙与二氧化碳和一种或更多种酸在水性介质中的反应产物，其中二氧化碳通过酸处理原位形成和/或由外部来源供应，

b)提供至少一种崩解剂；

c)任选地提供至少一种另外的调配助剂；

d)使步骤a)的包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料、步骤b)的所述至少一种崩解剂和步骤c)的所述任选的至少一种另外的调配助剂混合；以及

e)借助于辊压机在2巴至20巴范围内的压实压力下将步骤d)中所获得的混合物压实成带状物；以及

f)将步骤e)的带状物研磨成颗粒，

g)通过至少一种筛孔尺寸筛分步骤f)的所述颗粒。

作为第一实施方案，第二实施方案还包括在步骤b)与步骤c)或步骤d)之间提供至少一种活性成分或非活性前体或两者的步骤b1)。

作为第一实施方案，第三实施方案还包括在步骤d)之后提供至少一种润滑剂的步骤d1)，并且在压实步骤e)之前的混合步骤d2)中使步骤d)的混合物混合于步骤d1)的至少一种润滑剂。

作为第二实施方案，第四实施方案还包括在步骤d)之后提供至少一种润滑剂的步骤d1)，并且在压实步骤e)之前的混合步骤d2)中使步骤d)的混合物混合于步骤d1)的至少一种润滑剂。

作为第一或第三实施方案，第五实施方案还包括提供至少一种活性成分和/或非活性前体的步骤h)和任选的步骤i)，在步骤i)中提供其他添加剂，以及使步骤g)的颗粒混合于步骤h)的至少一种活性成分和/或非活性前体以及任选的步骤i)的所述提供的其他添加剂。

作为第一至第五实施方案中的任一者，第六实施方案还包括将第一至第五实施方案中任一者中的最后一个步骤中所获得的材料制成片剂的最终步骤j)。

作为第一至第五方法中的任一者，另一实施方案还包括筛分步骤g)，其中以不同筛孔尺寸，优选以180μm、250μm、355μm、500μm及710μm的筛孔尺寸筛分研磨步骤f)的颗粒。

如上所述的方法还包括制片步骤h)。

本发明的另一方面为包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料在制造可分散剂型的方法中的用途，包括以下步骤：

a)提供包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料，其为天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙与二氧化碳和一种或更多种酸在水性介质中的反应产物，其中二氧化碳通过酸处理原位形成和/或由外部来源供应，

b)提供至少一种崩解剂；

c)任选地提供至少一种另外的调配助剂；

d)使步骤a)的包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料、步骤b)的所述至少一种崩解剂和步骤c)的所述任选的至少一种另外的调配助剂混合；以及

e)借助于辊压机在2巴至20巴范围内的压实压力下将步骤d)中所获得的混合物压实成带状物；以及

f)将步骤e)的带状物研磨成颗粒，

g)通过至少一种筛孔尺寸筛分步骤f)的所述颗粒。

本发明的另一方面为包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料在以下方法中的用途：包括步骤a)至f)的方法，其在步骤b)与步骤c)或步骤d)之间还包括提供至少一种活性成分或非活性前体或两者的步骤b1)。

本发明的又一方面为包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料在以下方法中的用途：包括步骤a)至f)的方法，其还包括在步骤d)之后提供至少一种润滑剂的步骤d1)，并且在压实步骤e)之前的混合步骤d2)中使步骤d)的混合物混合于步骤d1)的至少一种润滑剂。

本发明的再一方面为包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料在一种方法中的用途，该方法包括包含如上所述步骤b1)且还包含如上所述步骤d1)及d2)的步骤a)至g)。

根据本发明的又一方面为包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙在一种方法中的用途，该方法包括步骤a)至g)，或该方法包括步骤a)至g)且还包括如上所述步骤d1)及d2)、且还包括提供至少一种活性成分和/或非活性前体的步骤h)和任选的步骤i)，在步骤i)中提供其他添加剂，以及使步骤g)的颗粒混合于步骤h)的至少一种活性成分和/或非活性前体以及任选的步骤i)的所述提供的其他添加剂。

根据本发明的又一方面为包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料在一种方法中的用途，包括步骤a)至g)的方法、或包括包含如上所述步骤b1)的步骤a)至g)的方法、或包括如上所述步骤d1)和d2)的步骤a)至g)的方法、或包括包含步骤b1)且还包含步骤d1)和d2)的步骤a)至g)的方法、或包括步骤a)至g)的方法、或包括步骤a)至g)且还包括如上所述步骤d1)及d2)并且还包括步骤h)和如上所述任选地步骤i)的方法还包括最终步骤j)，该步骤j)将以下方法的最后一个步骤中所获得的材料制成片剂：包括步骤a)至g)的方法，或包括包含如上所述步骤b1)的步骤a)至g)的方法，或包括如上所述步骤d1)和d2)的步骤a)至g)的方法，或包括包含步骤b1)且还包含步骤d1)及d2)的步骤a)至g)的方法，或包括步骤a)至g)的方法，或包括步骤a)至g)且还包括如上所述步骤d1)及d2)，还包括步骤h)及如上所述任选地步骤i)的方法。

根据本发明的又一方面为包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料在以上所述的任何方法中的用途，该方法还包括筛分步骤g)，其中以不同筛孔尺寸，优选以180μm、250μm、355μm、500μm和710μm的筛孔尺寸筛分研磨步骤f)的颗粒。

根据另一实施方案，步骤d1)的至少一种润滑剂为至少一种内相润滑剂和/或外相润滑剂；并且基于步骤a)的包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料的总重量，以约0.1重量％至约10.0重量％、优选约0.3重量％至约5.0重量％、更优选约0.5重量％至约2.5重量％的总量提供。

在本发明的上下文中，根据包括步骤g)的上述方法中所提及的活性成分或非活性前体，活性成分也涵盖将在后期被激活的非活性医药和生物前体。

本发明颗粒可由此还进一步包含选自包括以下的组的至少一种活性成分：医药活性成分、非活性医药前体、生物活性成分、非活性生物前体或其组合。

这样的非活性前体的激活为技术人员所已知并且通常用于例如在胃和/或胃肠道中激活，例如酸性激活、胰蛋白酶解、胰凝乳蛋白酶解或胃蛋白酶原裂解。

在技术人员理解范围内，所提及的激活方法仅具有说明性特性，并且不意图具有限制性特性。

根据本发明方法的又一实施方案，至少一种医药活性剂或其医药非活性前体选自包括合成来源、半合成来源、天然来源及其组合的医药活性剂或医药非活性前体的组。

也在本发明的含义中，如以上提及的方法中的步骤h)中任选地提供的其他添加剂包括(但不限于)以上所提及的崩解剂、填料、粘合剂、稀释剂、润滑剂、成膜剂、粘着剂、缓冲剂、吸附剂、天然或合成香味剂、天然或合成调味剂、天然或合成着色剂、天然或合成甜味剂、天然或合成嗅觉掩蔽剂、天然或合成调味剂或味觉掩蔽剂、天然和/或合成口感增强剂和/或其混合物。

适合的天然或合成香味剂通常以极低浓度包括一种或更多种人类或动物通过嗅觉感知的挥发化合物。

适合的天然或合成调味剂或味觉掩蔽剂包括(但不限于)薄荷，例如以单一或混合形式存在的胡椒薄荷、薄荷醇、香草、肉桂、各种水果调味剂；精油，例如瑞香草酚、桉油醇、薄荷醇及水杨酸甲酯、烯丙基吡嗪、甲氧基吡嗪、2-异丁基-3-甲氧基吡嗪、乙酰基-L-吡嗪、2-乙酰氧基吡嗪、醛、醇、酯、酮、吡嗪、酚醛树脂、萜类及其混合物。

调味剂一般以将根据单一调味剂而改变的量被利用，例如可以以最终组成物的约0.5重量％至约4重量％范围内的量。

适合的天然或合成着色剂包括(但不限于)二氧化钛、黄酮染料、异喹啉染料、多烯着色剂、哌喃着色剂、萘醌染料、醌和蒽醌染料、苯并哌喃染料、苯并哌喃酮类染料以及靛属染料和吲哚着色剂。其实例为焦糖着色、胭脂树红、叶绿酸、胭脂虫红、甜菜、姜黄、番红花、红辣椒、西红柿红素、露兜树及蝶豆。

适合的天然或合成甜味剂或味觉掩蔽剂包括(但不限于)木糖、核糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖、右旋糖、蔗糖、糖、麦芽糖、甜菊糖苷、部分水解淀粉或玉米糖浆固体以及糖醇例如山梨糖醇、木糖醇、甘露糖醇及其混合物；水溶性人造甜味剂，例如可溶性糖精盐(也即糖精钠盐或糖精钙盐)、赛克拉美盐(cyclamate salt)、安赛蜜及类似者，以及糖精及阿斯巴甜糖类甜味剂的自由酸形式，例如L-天冬胺酰基-苯丙胺酸甲酯、或

一般而言，甜味剂的量将随选择用于特殊最终组成物的甜味剂的所需量而变化。

步骤c)和/或步骤h)中的适合的天然和/或合成口感增强剂包括(但不限于)由大阪Sumitomo Seika,Lot.L20141017A所提供的聚氧化乙烯(PEO-1NF)、日本Shin-Etsu,Lot.505200的羟丙基纤维素(L-HPC LH-11)、Lot.LD250012N23的羟丙基乙基纤维素(Methocel E15LV Premium EP)、德国Roth,Lot.024208213的Gummi arabicum Pheur或法国Nexira的Instant gum AA或其组合。

以10巴辊压97％FCC S02和3％AcDiSol。用具有筛孔1729-001的Fitzmill锤碎机以300rpm研磨带状物。筛分颗粒以获得2部分粒子：180μm至500μm与500μm至710μm。以5％(w/w)、7.5％(w/w)及10％(w/w)的量添加上述口感增强剂。

研究三种不同粒径部分：180μm至500μm(得到340μm的平均粒度)、500μm至710μm(得到605μm的平均粒度)和那两部分的1:1(w/w)混合物(得到平均粒度473μm)。

通过使FCC/AcdiSol颗粒部分与口感增强剂掺合并且将混合物压实成例如实施例部分中的片剂制备中所述的片剂来制得制剂。

用Krüss Tensiometer K100分析崩解时间，并且根据以下公式对数据建模：

其中N(0)为片剂净力(N＝mg-Vρg，m为片剂质量，V为片剂体积，ρ为水密度以及g为重力加速度)，r(t)为水吸收质量，k1为增重速率常数以及k2为重量损失速率常数。

这些公式描述发生在崩解期间的两个同步过程。由k1确定水吸收速率且由k2确定质量损失速率。

拟合结果示于表3中。经调节的R2的高值表明所选模型的充分性。根据反应表面分析，所有因素(添加剂类型、添加剂的量、粒径)均显著(p<0.05)。

通过感官面板测试口感并且所有添加剂均增强口感，在测试组内并未显示出差异。

表3：

图1：压实且筛分之后的颗粒粒度分布

图2：显示FCC粉末和经辊压的FCC颗粒的孔径分布的汞孔隙率图。在辊压过程期间，FCC粒子相互靠近在一起直至不同粒子的表面接触。辊压期间此重组和粘结过程反映在孔隙率图中。由于此粉末床的致密化，FCC粉末在1μm至10μm的直径处的高峰急剧降低并且同时转移至较小孔隙直径。然而，汞孔隙率图也显示FCC的粒子内结构在辊压期间可承受压力并且保持完好。

图3：FCC的SEM图。图a)和b)显示颗粒表面，而图c)及d)显示穿过FCC颗粒的横截面。

实施例

材料和方法

使用经功能化的碳酸钙(FCC，Omya International AG，瑞士)作为填料。使用改性纤维素胶(FMC，美国)作为崩解剂。使用硬脂酸镁(Novartis，瑞士)作为制片润滑剂。

方法

辊压和研磨

辊压之前，将FCC与3％(w/w)崩解剂共混。因此，在滚动混合器(Turbula T2C，Willy A.Bachofen AG，瑞士)中以32rpm将FCC和崩解剂混合10分钟。在10巴压力下使用 Chilsonator IR220辊压机(Fitzpatrick公司，美国)进行辊压。调整进料速率和辊速以获得0.6mm的带状物厚度。使用 L1A(Fitzpatrick公司，美国)以300rpm将所获得的带状物研磨成颗粒。

颗粒分析

使用振动筛板塔分析粒度分布。将100g颗粒放置在具有180μm、250μm、355μm、500μm和710μm的筛孔尺寸的钢丝网(Vibro Retsch，德国)上，并且以1.5mm的摇动位移摇动筛板塔10分钟。称重残留在各滤网上的粉末量，而排除掉小于180μm或大于710μm尺寸的颗粒用于进一步处理。

由此获得的FCC颗粒和3％(w/w)崩解剂的粒度分布显示，混合物主要含有如图1中所示的粗颗粒。

根据2011年欧洲委员会的欧洲药典第7版(斯特拉斯堡，法国)测量所选定的颗粒部分(180μm至710μm)的流动性。使用Mettler PM460天平(Mettler Toledo，瑞士)和具有三个不同开口(5mm、7mm和9mm)的漏斗来测量流动性。

松散堆积密度

通过刷子使120g选定的颗粒部分(180μm至710μm)的颗粒筛分穿过0.5mm筛网。小心地将100±0.5g此样品通过粉末漏斗填充于250mL量筒中并且将体积读取为近似1mL。根据下式计算松散堆积密度：

松散堆积密度[g/mL]＝总体积[mL]/经称重的样品[g]

并且将结果记录为近似0.01g/mL。

材料的BET比表面积

通过在250℃下加热30分钟的时间段来调节样品之后，经由BET方法根据ISO 9277使用氮测量BET比表面积。在这样的测量之前，将样品过滤、冲洗并且在110℃的烘箱中干燥至少12小时。

使用Micromeritics Autopore V 9620汞孔隙计测量孔径分布。此孔隙计具有等效于0.004μm(约4nm)的孔径的汞414MPa(60,000psia)的最大外加压力。各压力下所用平衡时间为20秒。此仪器可测量在0.004μm-1100μm范围内的孔径。

汞孔隙率法是基于无反应性、非湿性液体在施加足够的压力使其进入之前不会渗透于孔隙中的物理原理。外加压力与汞侵于其中的孔径之间的关系由杨-拉普拉斯公式(Young-Laplace equation)给出：

其中P为外加压力，D为直径，γ为汞的表面张力(480dyncm-¹(0.48 Nm-¹))并且θ为汞与孔隙壁之间的接触角，通常取值为140°。所需压力与孔径成反比，仅需要微压以使汞侵入于大孔中，而使汞进入微孔中则需要大得多的压力。

为了汞和穿透计效果并且也为了样品架构压实而使用软件Pore-Comp(Gane,P.A.C.,Kettle,J.P.,Matthews,G.P.和Ridgway C.J.(1996):“Void space structure ofcompressible polymer spheres and consolidated calciumcarbonate paper-coatingformulations”,Industrial&Engineering Chemistry ResearchJournal 35(5),1753-1764)校正所有结果。

片剂制备

使用粒径在180μm与710μm之间的所有颗粒来用于制片。在压实之前，在滚动混合器(Turbula T2C，Willy A.BachofenAG，瑞士)中以32rpm将颗粒混合10分钟。使用Styl'One105mL制片机(Medel'Pharm，法国)用11.28mm圆形平工具压实颗粒。制片机配备有Analis软件2.01版(Medel'Pharm，法国)。从选定的颗粒部分当中压制出重量为500mg且硬度为100N的片剂。在整个压实压力范围，52MPa至116MPa范围内，冲孔间隙的所得设定保持不变。使用硬脂酸镁手动润滑冲孔和模具。

片剂分析(重量、直径、高度、抗压力、拉伸强度及崩解度)

片剂压实后直接测量片剂重量、直径、高度及抗压力。用Delta Range AX204天平(Mettler Toledo，瑞士)测定重量。用CD-15CPX型螺旋测微计(Mitutoyo，日本)测量直径和高度。用片剂硬度测试仪(8M，Dr.Schleuniger Pharmatron，瑞士)测量破碎力。

用下公(1)计算拉伸强度：

其中σt为径向拉伸强度(MPa)，F为破碎力(N)，d为片剂直径(mm)，以及h为片剂厚度(mm)。

根据通过StirnimannT,Maiuta ND,GerardDE,Alles R,Huwyler J,PuchkovM.Functionalized Calcium Carbonate as a Novel Pharmaceutical Excipient forthe Preparationof Orally Dispersible Tablets.Pharm Res.1.Juli 2013；30(7):1915-25所描述的方法，或我们使用室温下的蒸馏水作为分散介质的此研究，用表面拉力计(Krüss Processor Tensiometer K100MK2，德国)测量片剂的崩解度及分散动力学。

权利要求书(按照条约第19条的修改)

1.一种用于制造可分散剂型的方法，包括以下步骤：

a)提供包含经功能化的碳酸钙的材料，其为天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙与二氧化碳和一种或更多种酸在水性介质中的反应产物，其中所述二氧化碳通过酸处理原位形成和/或由外部来源供应，

b)提供至少一种崩解剂；

c)任选地提供至少一种另外的调配助剂；

d)使步骤a)的所述包含经功能化的碳酸钙的材料、步骤b)的所述至少一种崩解剂和步骤c)的所述任选的至少一种另外的调配助剂混合；以及

e)借助于辊压机在200kPa至2000kPa(2巴至20巴)范围内的压实压力下将步骤d)中所获得的混合物压实成带状物；以及

f)将步骤e)的所述带状物研磨成颗粒，

g)通过至少一种筛孔尺寸筛分步骤f)的所述颗粒。

2.根据权利要求1所述的方法，还包括在步骤b)和步骤c)或步骤d)之间提供至少一种活性成分或非活性前体或这二者的步骤b1)。

3.根据权利要求1所述的方法，还包括在步骤d)之后提供至少一种润滑剂的步骤d1)，以及在压实步骤e)之前的混合步骤d2)中使步骤d)的所述混合物混合于步骤d1)的所述至少一种润滑剂。

4.根据权利要求2所述的方法，还包括在步骤d)之后提供至少一种润滑剂的步骤d1)，以及在压实步骤e)之前的混合步骤d2)中使步骤d)的所述混合物混合于步骤d1)的所述至少一种润滑剂。

5.根据权利要求1或3所述的方法，还包括提供至少一种活性成分和/或非活性前体的步骤h)和任选的步骤i)，在步骤i)中提供另外的添加剂，以及使步骤f)的所述颗粒混合于步骤g)的所述至少一种活性成分和/或非活性前体以及任选的步骤h)的所述提供的另外的添加剂。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，还包括将权利要求1至5中任一项中的最后一个步骤中所获得的材料制片的最终步骤j)。

7.一种颗粒，通过根据权利要求1至5所述的方法中的任一项获得。

8.一种片剂，通过根据权利要求6所述的方法获得。

9.一种剂型，包括包含根据权利要求7所述的颗粒的片剂、微片剂、丸剂、胶囊。

10.根据权利要求7所述的颗粒在药品、保健品、化妆品、家用产品和个人护理产品中的用途。

11.根据权利要求8所述的片剂在药品、保健品、化妆品、家用产品和个人护理产品中的用途。

12.药品、保健品、化妆品、家用产品和个人护理产品，包含根据权利要求7所述的颗粒、或根据权利要求8所述的片剂、或根据权利要求9所述的剂型。

13.包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料在根据权利要求1至6所述的方法中的任一项中的用途。

14.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述天然研磨碳酸钙选自包含碳酸钙的矿物，所述矿物选自大理石、白垩、石灰石、白云石及其混合物；或所述沉淀碳酸钙选自具有文石、六方碳钙石或方解石矿物晶型的沉淀碳酸钙及其混合物。

15.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述包含经功能化的碳酸钙的材料，

a)具有使用氮和根据ISO 9277的BET方法所测量的20m²/g至450m²/g，优选地20m²/g至250m²/g，更优选地30m²/g至160m²/g，最优选地40m²/g至150m²/g，还更优选地50m²/g至140m²/g的BET比表面积；和/或

b)包含体积中值粒径d₅₀为2μm至50μm、优选地1μm至35μm的粒子，

c)具有根据汞侵入孔隙率测量所计算的在0.15cm³/g至1.35cm³/g、优选地0.30cm³/g至1.30cm³/g、更优选地0.40cm³/g至1.25cm³/g范围内的粒子内侵入比孔体积。

16.根据权利要求1所述的方法，其中所述颗粒当在1000kPa(10巴)下经压实且经180μm、250μm、355μm、500μm和710μm的筛孔尺寸筛分，并且排除尺寸小于180μm和大于710μm的颗粒时，当根据第7版斯特拉斯堡(法国):欧洲委员会2011的欧洲药典，以5mm至9mm的开口直径测量时，具有1.36g/秒至5.75g/秒的流动性。

17.根据权利要求1所述的方法，其中所述颗粒当在1000kPa(10巴)下经压实并且经180μm、250μm、355μm、500μm和710μm的筛孔尺寸筛分，并且排除尺寸小于180μm和大于710μm的颗粒时，具有0.65g/cm³的松散堆积密度。

18.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述至少一种崩解剂选自包括以下的组：改性纤维素胶、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸盐、微晶纤维素、预胶凝化淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、N-乙烯基-2-吡咯烷酮的均聚物、烷基纤维素酯、羟烷基纤维素酯、羧烷基纤维素酯、海藻酸盐/酯、微晶纤维素及其多晶型形式、离子交换树脂、胶、几丁质、壳聚糖、粘土、结冷胶、交联泊拉可林共聚物、琼脂、明胶、糊精、丙烯酸聚合物、羧甲基纤维素钠/钙、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、虫胶或其混合物。

19.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述至少一种调配助剂为至少一种内相润滑剂和/或外相润滑剂；并且基于步骤a)的所述包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料的总重量，以约0.1重量％至约10.0重量％、优选地约0.3重量％至约5.0重量％、更优选地约0.5重量％至约2.5重量％的总量提供。

Claims (19)

1.一种用于制造可分散剂型的方法，包括以下步骤：

a)提供包含经功能化的碳酸钙的材料，其为天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙与二氧化碳和一种或更多种酸在水性介质中的反应产物，其中所述二氧化碳通过酸处理原位形成和/或由外部来源供应，

b)提供至少一种崩解剂；

c)任选地提供至少一种另外的调配助剂；

d)使步骤a)的所述包含经功能化的碳酸钙的材料、步骤b)的所述至少一种崩解剂和步骤c)的所述任选的至少一种另外的调配助剂混合；以及

e)借助于辊压机在2巴至20巴范围内的压实压力下将步骤d)中所获得的混合物压实成带状物；以及

f)将步骤e)的所述带状物研磨成颗粒，

g)通过至少一种筛孔尺寸筛分步骤f)的所述颗粒。

2.根据权利要求1所述的方法，还包括在步骤b)和步骤c)或步骤d)之间提供至少一种活性成分或非活性前体或这二者的步骤b1)。

3.根据权利要求1所述的方法，还包括在步骤d)之后提供至少一种润滑剂的步骤d1)，以及在压实步骤e)之前的混合步骤d2)中使步骤d)的所述混合物混合于步骤d1)的所述至少一种润滑剂。

4.根据权利要求2所述的方法，还包括在步骤d)之后提供至少一种润滑剂的步骤d1)，以及在压实步骤e)之前的混合步骤d2)中使步骤d)的所述混合物混合于步骤d1)的所述至少一种润滑剂。

5.根据权利要求1或3所述的方法，还包括提供至少一种活性成分和/或非活性前体的步骤h)和任选的步骤i)，在步骤i)中提供另外的添加剂，以及使步骤f)的所述颗粒混合于步骤g)的所述至少一种活性成分和/或非活性前体以及任选的步骤h)的所述提供的另外的添加剂。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，还包括将权利要求1至5中任一项中的最后一个步骤中所获得的材料制片的最终步骤j)。

7.一种颗粒，通过根据权利要求1至5所述的方法中的任一项获得。

8.一种片剂，通过根据权利要求6所述的方法获得。

9.一种剂型，包括包含根据权利要求7所述的颗粒的片剂、微片剂、丸剂、胶囊。

10.根据权利要求7所述的颗粒在药品、保健品、化妆品、家用产品和个人护理产品中的用途。

11.根据权利要求8所述的片剂在药品、保健品、化妆品、家用产品和个人护理产品中的用途。

12.药品、保健品、化妆品、家用产品和个人护理产品，包含根据权利要求7所述的颗粒、或根据权利要求8所述的片剂、或根据权利要求9所述的剂型。

13.包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料在根据权利要求1至6所述的方法中的任一项中的用途。

14.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述天然研磨碳酸钙选自包含碳酸钙的矿物，所述矿物选自大理石、白垩、石灰石、白云石及其混合物；或所述沉淀碳酸钙选自具有文石、六方碳钙石或方解石矿物晶型的沉淀碳酸钙及其混合物。

15.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述包含经功能化的碳酸钙的材料，

a)具有使用氮和根据ISO 9277的BET方法所测量的20m²/g至450m²/g，优选地20m²/g至250m²/g，更优选地30m²/g至160m²/g，最优选地40m²/g至150m²/g，还更优选地50m²/g至140m²/g的BET比表面积；和/或

b)包含体积中值粒径d₅₀为2μm至50μm、优选地1μm至35μm的粒子，

c)具有根据汞侵入孔隙率测量所计算的在0.15cm³/g至1.35cm³/g、优选地0.30cm³/g至1.30cm³/g、更优选地0.40cm³/g至1.25cm³/g范围内的粒子内侵入比孔体积。

16.根据权利要求1所述的方法，其中所述颗粒当在10巴下经压实且经180μm、250μm、355μm、500μm和710μm的筛孔尺寸筛分，并且排除尺寸小于180μm和大于710μm的颗粒时，当根据第7版斯特拉斯堡(法国):欧洲委员会2011的欧洲药典，以5mm至9mm的开口直径测量时，具有1.36g/秒至5.75g/秒的流动性。

17.根据权利要求1所述的方法，其中所述颗粒当在10巴下经压实并且经180μm、250μm、355μm、500μm和710μm的筛孔尺寸筛分，并且排除尺寸小于180μm和大于710μm的颗粒时，具有0.65g/cm³的松散堆积密度。

18.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述至少一种崩解剂选自包括以下的组：改性纤维素胶、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸盐、微晶纤维素、预胶凝化淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、N-乙烯基-2-吡咯烷酮的均聚物、烷基纤维素酯、羟烷基纤维素酯、羧烷基纤维素酯、海藻酸盐/酯、微晶纤维素及其多晶型形式、离子交换树脂、胶、几丁质、壳聚糖、粘土、结冷胶、交联泊拉可林共聚物、琼脂、明胶、糊精、丙烯酸聚合物、羧甲基纤维素钠/钙、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、虫胶或其混合物。

19.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述至少一种调配助剂为至少一种内相润滑剂和/或外相润滑剂；并且基于步骤a)的所述包含经功能化的天然碳酸钙和/或合成碳酸钙的材料的总重量，以约0.1重量％至约10.0重量％、优选地约0.3重量％至约5.0重量％、更优选地约0.5重量％至约2.5重量％的总量提供。