CN1073860C - 用于骨肿瘤治疗或诊断的放射性药物药盒的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种用于骨肿瘤治疗或诊断的放射性药物药盒的制备方法，将配体或其药用盐制备成配体药盒，配体药盒与放射性核素溶液分别存放，使用时将放射性核素的溶液加入配体药盒，与配体药盒中的配体或其药用盐反应，形成放射性络合物制剂。该方法制成的放射性药物药盒，解决了放射性核素对配体的辐照分解的问题，提高了药物疗效，并且使用方便。
Description
本发明属于抗肿瘤药物领域，具体涉及用于治疗或诊断原发性和转移性骨肿瘤的放射性药物制剂的制备方法。
除原发性骨肿瘤患者外，大约50％的乳腺癌和前列腺癌患者会引发转移性骨肿瘤；肾癌、甲状腺癌、膀胱癌和子宫癌患者也有近20％扩散转移为骨肿瘤。骨肿瘤除其致命性特点外，骨疼痛、病理性骨折等给病人造成很大痛苦，因此探索用放射性药物尽早诊断和治疗骨肿瘤，控制病情发展，减轻病人痛苦，提高病人生活质量是很有意义的。
在已有技术中，所用的放射性药物制剂以其金属配体络合物的形式制备，特别是钐-153-乙二胺四甲撑膦酸(153Sm-EDTMP)。153Sm-EDTMP是目前常用的用于原发性和转移性骨肿瘤治疗的放射性药物制剂。其制备方法有以下三种：
方法A：将放射性核素的溶液与配体的溶液相混合，用氢氧化钠(NaOH)将混合液PH值调至大约10，加热混合溶液30分钟，用盐酸(HCl)将混合液的PH值调至7-8(见美国专利4898724)。
方法B：将-定量的配体用无菌水溶解后，加入放射性核素的稀盐酸(HCl)溶液，将混合液的PH值调至7-8，形成放射性金属-配体络合物(见欧洲专利0291605)。
方法C：将放射性核素与配体或其药用盐络合，并可以加入二价金属离子，如钙，随后将放射性络合物冷冻，并在给动物注射前解冻(见欧洲专利0462787和中国专利1063615)。
已有技术的不足之处在于：当使用放射性药物时，放射性核素的α,β,γ射线对有机物配体有辐射作用，可引起有机物配体的分解或聚合，从而导致放射性核素在生物体内分布的改变，并可能产生有毒物质。放射性核素对有机物配体的辐射作用时间越长，有机物配体的辐射损伤强度越大；放射性核素的放射性活度越大，有机物配体的辐射损伤强度也越大。
方法A中，形成的放射性金属-配体络合物在给动物注射之前，有很长的时间间隔，不可避免的发生有机物配体(如EDTMP)的辐射损伤，放射性络合物溶液的颜色由无色变成粉红色、黄色，直至黄褐色。颜色的变化表明已经产生了有机物配体的辐射损伤。在该方法中，对放射性核素和有机配体的混合溶液进行加热，将加快有机物配体的辐射损伤，影响了诊断或治疗的效果。
方法B中，虽然放射性络合物的形成是在常温下进行，但形成的放射性络合物在给动物注射前，需存放很长的一段时间，不可避免的发生有机物配体的辐射损伤，影响疗效。
方法C中，将放射性核素与配体或其药用盐络合，随后将放射性络合物冷冻，并在给动物注射前解冻。虽然该方法可避免有机物配体的辐射损伤(参见欧洲专利0462787和中国专利1063615)，但是该方法在将放射性络合物冷冻后，需要保持低温，需耗费一定能量。
本发明的目的在于提供一种改进的放射性药物制剂，可降低配体的辐射损伤而不改变放射性药物的作用，使用方便的新型抗骨肿瘤药盒。
本发明的技术方案如下：
用于骨肿瘤治疗或诊断的放射性药物药盒的制备方法，将配体或其药用盐制备成配体药盒，配体药盒与放射性核素溶液分别存放，使用时将放射性核素的溶液加入配体药盒，与配体药盒中的配体或其药用盐反应，形成放射性络合物制剂。
适用于本发明的放射性核素有钐-153(153Sm)，钬-166(166Ho)，钇-90(90Y)，锶-89(89Sr)，镱-175(175Yb)，镥-177(177Lu)，铒-169(169Er)，钆-159(159Gd)。优选的放射性核素为153Sm,166Ho,90Y,而153Sm最佳。
适用于本发明的有机物配体有乙二胺四甲撑膦酸(EDTMP)，二乙三胺五甲撑膦酸(DTPMP)，羟乙基乙二胺三甲撑膦酸(HEEDTMP)，1-羟基乙基二膦酸(HEDP)，1-羧乙二胺四甲撑膦酸(CEDTMP)及其药用盐，EDTMP及其药用盐最为优选。本发明优选的放射性药物为153Sm-EDTMP。
本发明有两种方法制备用于诊断或治疗骨肿瘤的放射性药物。方法一为将有机物配体或其药用盐用适当的碱溶解后，分取一定体积的配体溶液于玻璃或塑料瓶中，用冻干机冷冻干燥，制成配体冻干药盒，配体的冻干药盒与放射性核素溶液分别存放，使用时将放射性核素的酸性溶液定量地加入冻干的配体药盒中，摇匀，得到所需PH值的放射性药物制剂，立即给动物注射。方法二为将有机物配体或其药用盐用适当的碱溶解后，分取一定体积的配体溶液于玻璃或塑料瓶中，封盖，成为配体的液体药盒，配体的冻干药盒与放射性核素溶液分别存放，使用时将放射性核素的酸性溶液定量地加入配体的液体药盒中，摇匀，得到所需PH值的放射性药物制剂，立即给动物注射。
方法一为优选的方法。上述两种方法中，药盒中的碱的量是与放射性核素溶液中的酸度是相匹配的，使放射性核素溶液与药盒中的配体混合后形成的络合物溶液的PH值为7.0-9.0。
上述两种方法中，适当的碱包括氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，氨水。配体的药用盐是通过配体的酸与适宜的碱反应而制备。放射性核素的酸性溶液包括：硫酸溶液，硝酸溶液，盐酸溶液，优选的是放射性核素的盐酸溶液。放射性核素的酸性溶液的PH值为1.0-6.0，优选的PH值为2.0-5.0，最为优选的PH值为3.0-4.0。
有机物配体药盒，如EDTMP药盒，将放射性核素的酸性溶液加入其中将形成定量的放射性核素配体络合物，如153Sm-EDTMP，所得到的络合物溶液的PH值为7.0-9.0。对于放射性药物制剂153Sm-EDTMP，优选的EDTMP浓度为20-100mg/ml，最优选的EDTMP浓度为50-75mg/ml；优选的钐的浓度为2.0×10-4-1.5×103mol/l，最优选的钐的浓度为5.010-4-8.6×10-4mol/l；EDTMP与153Sm的摩尔比约为200∶1。
本放射性药物制剂，特别是153Sm-EDTMP，可将配体EDTMP制成冻干配体药盒或液体配体药盒，使用时将153Sm的酸性溶液定量地加入配体药盒中，立即给动物注射，可减少放射性核素对配体的辐射损伤。
本发明中符号的说明：
Sm：代表元素钐，有或无放射性的所有同位素。
(与本发明的其它放射性核素相似)。
153Sm：代表原子量为153的钐的放射性同位素
(与本发明的其它放射性核素相似)。
EDTMP：代表乙二胺四甲撑膦酸。
153Sm-EDTMP：代表钐-153-乙二胺四甲撑膦酸溶液中的络合物，其中含有放射性的和非放射性的钐的同位素。放射性药物：指用于诊断或治疗的放射性药物，通常是含有放射性核素与有机物配体反应而形成的络合物溶液。
配体药盒：指含有机物配体制剂的小瓶。
药盒：指含有机物配体制剂的小瓶，其中加入放射性核素溶液，可形成放射性核素配体络合物。
本发明的优点在于：1使用方便。2解决了放射性核素对有机物配体的辐照分解问题。3提高了药物疗效。
实施例1：称取7.5克EDTMP于烧杯中，用2mol/1NAOH溶液溶解，用NAOH或HCL将溶液的PH调至9.5，使EDTMP浓度为75mg/ml，移取2.5ml于玻璃瓶或塑料瓶中，在冻干机中冷冻干燥后，封盖，成为EDTMP的固体冻干配体药盒制剂，常温保存。使用时，取2.5ml3.7×10-4mol/l钐的153SmCl2溶液于EDTMP冻干药盒中，摇匀，其PH值为7.5，立即给患者注射，其中153Sm-EDTMP络合物的放射化学纯度大于99％。
按实施例1的方法制备2.5ml的EDTMP固体配体药盒，观察保存时间与配体EDTMP的颜色变化关系，结果见表1。
表1 2.5ml的EDTMP固体配体药盒颜色与存放时间的关系
| 存放时间 | 30天 | 60天 | 90天 | 120天 | 150天 |
| 固体配体药盒颜色 | 白色固体 | 白色固体 | 白色固体 | 白色固体 | 白色固体 |
| 用2.5ml水溶解后的颜色 | 无色澄明 | 无色澄明 | 无色澄明 | 无色澄明 | 无色澄明 |
按实施例1的方法制备2.5ml的EDTMP固体配体药盒，往其中加入3.7×10-4mol/l钐的153SMCl3溶液2.5ml，摇匀，此时配体EDTMP的浓度为75mg/ml,153Sm的放射性浓度为100mci/ml，溶液PH值为8.5,153Sm-EDTMP的放射性化学纯度大于99％。观察其颜色变化与存放时间的关系，结果见表2。
表2 153Sm对EDTMP的辐射损伤与时间的关系
| 存放时间(小时) | 2 | 4 | 6 | 8 | 24 |
| 固体配体药盒制备的153Sm-EDTMP溶液 | 无色 | 无色 | 无色 | 无色 | 无色 |
实施例2：
称取7.5克EDTMP于烧坏中，用2mol/L的NaOH溶液溶解后，用NaOH或HCl将溶液调PH值为9.5，使EDTMP浓度为150mg/ml，移取2.5ml于玻璃瓶或塑料瓶中，封盖，成为EDTMP的液体配体药盒制剂，常温保存。使用时，取2.5ml 7.4*10-4mol/l钐的153SmCl3溶液于EDTMP液体药盒中，摇匀，其PH值为7-9，立即给动物注射，其中153Sm-EDTMP络合物的放射化学纯度大于99％。
按实施例2的方法制备2.5ml的EDTMP液体配体药盒，往其中加入6.4*10-4mol/l钐的153SmCl3溶液2.5ml，摇匀，此时配体EDTMP的浓度为75mg/ml，153Sm的放射性浓度为100mCi/ml，溶液PH值为8.5,153Sm-EDTMP放射化学纯度大于99％。观察其颜色变化与存放时间的关系，结果见表3。
表3 153Sm对EDTMP的辐射损伤与时间的关系
| 存放时间(小时) | 2 | 4 | 6 | 8 | 24 |
| 液体配体药盒制备的153Sm-EDTMP的液体 | 无色 | 无色 | 无色 | 无色 | 无色 |
实施例3：
称取5.0克DTPMP于烧坏中，用2mol/L的NaOH溶液溶解后，再用NaOH或HCl将溶液PH值调至9.5，调整DTPMP浓度为50mg/mL，移取2mL此溶液于玻璃瓶或塑料瓶中，冷冻干燥后，封盖，制成DTPMP的固体冻干配体药盒制剂，保存。使用时，取2mL4*10-4mol/l的90YCl3溶液于DTPMP冻干配体药盒中，摇匀，调PH值为8.0，立即给病人注射，其中90Y-DTPMP的放射化学纯度大于99％。按实施例3的方法制备2mL的DTPMP固体配体药盒。观察存放时间与配体DTPMP的颜色变化关系，结果见表4。
表4 2ml的DTPMP固体配体药盒与存放时间关系
| 存放时间 | 20 | 40 | 60 | 80 | 100 | 120 |
| 固体配体药盒颜色 | 白色固体 | 白色固体 | 白色固体 | 白色固体 | 白色固体 | 白色固体 |
| 用2ml液体溶解后的颜色 | 无色澄明 | 无色澄明 | 无色澄明 | 无色澄明 | 无色澄明 | 无色澄明 |
按实施例3的方法制备2ml的DTPMP固体配体药盒，加入4.0*10-4mol/l的90YCl3溶液2mL，摇匀，此时配体DTPMP的浓度为50mg/mL，90Y的放射性浓度为120mCi/ml，溶液PH值为8.4,90Y-DTPMP的放射性化学纯度大于99％。观察其颜色变化与存放时间的关系，结果见表5。
表5 90Y对DTPMP的辐射损伤与时间关系
| 存放时间(小时) | 2 | 4 | 6 | 8 | 24 |
| DTPMP固体药盒制备的90Y-DTPMP溶液 | 无色 | 无色 | 无色 | 粉红色 | 黄色 |
实施例4：
按实施例1的制备方法制备的2mL的EDTMP固体配体药盒，往其中加入4.0*10-4mol/l的90YCl3溶液2ml，摇匀，此时配体EDTMP的浓度为75mg/mL,90Y的放射性浓度为120mCi/ml，溶液的PH值为8.0,90Y-EDTMP的放射性化学纯度大于99％。观察其颜色变化与存放时间的关系。结果见表6。
表6 90Y对EDTMP的辐射损伤与时间的关系
| 存放时间(小时) | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 24 |
| 固体配体药盒制备的90Y-EDTMP溶液 | 无色 | 无色 | 粉红色 | 淡黄色 | 黄色 | 黄褐色 |
Claims (11)
1．一种用于骨肿瘤治疗或诊断的放射性药物药盒的制备方法，其特征在于：
(1)将适量的配体或其药用盐的碱溶液装于玻璃或塑料瓶中，制备成配体药盒，所述的配体为乙二胺四甲撑膦酸、二乙三胺五甲撑膦酸、羟乙基乙二胺三甲撑膦酸、1-羟基乙基二膦酸或1-羧乙二胺四甲撑膦酸；
(2)配体药盒与放射性核素的酸溶液分别存放，所述的放射性核素为钐-153、钇-90、钬-166或钆-159；
(3)使用时，再将放射性核素的酸溶液加入配体药盒、与配体药盒中的配体或其药用盐反应，配体药盒中的碱与放射性核素中的酸的量是相匹配的，使其形成的放射性络合物溶液的pH值为7-9。
2．如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的配体药盒，经干燥处理，制备成固体配体药盒。
3．如权利要求2所述的方法，其特征在于干燥玻璃或塑料瓶中液体的方法为冷冻干燥或真空干燥或加热干燥。
4．如权利要求1或3所述的方法，其特征在于放射性核素的酸溶液的PH值为1-6。
5．如权利要求4所述的方法，其特征在于放射性核素的酸溶液为放射性核素的盐酸溶液或硫酸溶液或硝酸溶液。
6．如权利要求1或5所述的方法，其特征在于所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钙或氨水。
7．如权利要求3所述的方法，其特征在于干燥玻璃或塑料瓶中液体的方法是冷冻干燥。
8．如权利要求1或7所述的方法，其特征在于所述的配体为乙二胺四甲撑膦酸或其药用盐。
9．如权利要求8所述的方法，其特征在于所述的放射性核素为钐-153或钇-90。
10．如权利要求9所述的方法，其特征在于碱为氢氧化钠。
11．如权利要求10所述的方法，其特征在于放射性核素的酸溶液是放射性核素的盐酸溶液。
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| CN98117603A CN1073860C (zh) | 1998-08-20 | 1998-08-20 | 用于骨肿瘤治疗或诊断的放射性药物药盒的制备方法 |
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| CN1210741A CN1210741A (zh) | 1999-03-17 |
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1998
- 1998-08-20 CN CN98117603A patent/CN1073860C/zh not_active Expired - Fee Related
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