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CN107311909A - 一种lcz696杂质对照品的制备方法 - Google Patents

一种lcz696杂质对照品的制备方法 Download PDF

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CN107311909A
CN107311909A CN201710483680.0A CN201710483680A CN107311909A CN 107311909 A CN107311909 A CN 107311909A CN 201710483680 A CN201710483680 A CN 201710483680A CN 107311909 A CN107311909 A CN 107311909A
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CN
China
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formula
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compound shown
lcz696
reaction
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Application number
CN201710483680.0A
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English (en)
Inventor
诸海滨
徐流龙
邓威
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Southeast University
Original Assignee
Southeast University
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
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Abstract

本发明提供一种LCZ696杂质对照品的制备方法，包括：将(2R，4S)‑5‑(联苯‑4‑基)‑4‑[(叔丁氧羰基)氨基]‑2‑甲基戊酸与二氯亚砜在乙醇中反应，制得式I所示的化合物；将式I所示的化合物在弱碱性条件下反应，制得式II所示的化合物；将丁二酸酐在异丙醇中加热回流，制得式III所示的化合物；将式III所示的化合物与二氯亚砜反应，制得式IV所示的化合物；将式II所示的化合物和式IV所示的化合物在强碱催化剂催化下制得式V所示的LCZ696杂质对照品。本发明的方法，整体降低原材料消耗，经济环保，各步反应更易于发生和控制，同时减少和避免了重金属催化剂的使用，提高了终产品的质量指标。

Description

一种LCZ696杂质对照品的制备方法
技术领域
本发明涉及药品对照品技术领域，具体涉及一种LCZ696杂质对照品的制备方法。
背景技术
LCZ696为血管紧张素受体和脑啡肽酶双重抑制剂，其在血清中以缬沙坦及AHU377的活性成分LBQ657发挥作用。LCZ696作为首个血管紧张素受体及脑啡肽酶双重抑制剂，可抑制RAAS的激活并增加体内利钠肽等物质的浓度，主要表现在心血管相关病死率降低、心力衰竭相关住院率降低及临床症状减轻等方面。同时，LCZ696较缬沙坦降压程度更大，在HFpEF肾功能不全患者中eGFR下降程度更小。此外，LCZ696还显示出抗心肌梗死后心室重构、心肌纤维化等潜在作用。
药品上市前必须进行质量、安全性和效能科学评价，药物杂质与药物质量以及药物安全性密切相关，杂质对照品可帮助确定杂质的合理限度，对药品检验方法及质量标准的建立将会起着极大的促进作用。杂质的研究作为药品研究的重要方面，必将贯穿于整个药品研究的始终。因此，需要合成相应的药物杂质为药品研究提供对照品。目前，尚未出现下式所示的LCZ696药物杂质的相关合成报道。
发明内容
发明目的：本发明的目的是提供一种LCZ696杂质对照品的制备方法，该方法通过工艺整体优化，整体降低原材料消耗，使得各步反应更易于发生和控制，同时减少和避免重金属催化剂的使用，进而提高终产品的质量指标，开发出经济且环保的工艺路线。
技术方案：本发明提供一种LCZ696杂质对照品的制备方法，包括以下步骤：
S1)将(2R，4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸与二氯亚砜在醇中反应，制得式I所示的化合物，式I中R为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、或-CH(CH3)2；
S2)将步骤S1)制得的式I所示的化合物在有机弱碱的存在下反应，制得式II所示的化合物；
S3)将丁二酸酐在异丙醇中加热回流，制得式III所示的化合物；
S4)将步骤S3)制得的式III所示的化合物与二氯亚砜反应，制得式IV所示的化合物；
S5)将步骤S2)制得的式II所示的化合物和步骤S4)制得的式IV所示的化合物在强碱催化剂催化下制得式V所示的LCZ696杂质对照品：
其中，步骤S1)中使用的(2R，4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸与二氯亚砜的摩尔比为1∶1～1∶5，优选为1∶1.5；反应温度为40～85℃，优选78℃，反应时间为4～9小时；醇作为反应溶剂和反应物，其具体为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等。
其中，步骤S2)中使用的式I所示的化合物与有机弱碱的摩尔比为1∶1～1∶5，优选为1∶1.7，反应温度为40℃～85℃，反应时间为3～5小时，有机弱碱为三乙胺或N，N-二异丙基乙胺，反应溶剂为乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
其中，步骤S3)的反应温度为40～85℃，优选为78℃，反应时间为8～14小时。
其中，步骤S4)中，二氯亚砜作为反应溶剂和反应底物，反应温度为40～85℃，优选为80℃，反应时间为3～5小时。
其中，步骤S5)中使用的式II所示的化合物与式IV所示的化合物的摩尔比为1∶3～1∶8，优选为1∶5；式II所示的化合物与所述强碱催化剂的摩尔比为1∶2～1∶8，优选为1∶5；反应温度为-15℃～15℃，反应时间为9～16小时；强碱催化剂为氢化钠、叔丁基醇钾和叔丁基醇钠中的一种或多种，优选为氢化钠；反应使用的溶剂为1，4-二氧六环、N’N-2-甲基甲酰胺或六甲基邻酰三胺。
有益效果：本发明的LCZ696杂质对照品的制备方法，整体降低原材料消耗，通过工艺整体优化，使得各步反应更易于发生和控制，同时减少和避免重金属催化剂的使用，开发出经济且环保的工艺路线。
附图说明
图1是本发明制得的LCZ696杂质对照品的核磁共振氢谱图；
图2是本发明制得的LCZ696杂质对照品的质谱图。
具体实施方式
本发明的实施例的制备方法中使用的药物来源如表1所示。
表1
实施例1LCZ696杂质对照品的制备
(S1)制备式I所示的化合物
将1g(2R，4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸，15ml乙醇，0.25ml氯化亚砜(0.0034mol)加入到反应瓶中，升温至78℃反应，反应4～9小时。反应液为无色透明溶液，浓缩除去溶剂，得白色固体0.75g，即为式I所示的化合物，产率为88％。
(S2)制备式II所示的化合物
将2g式I所示的化合物(0.0064mol)、30ml乙酸乙酯、1g三乙胺(0.0099mol)加入到反应瓶中，77℃反应，反应液为无色透明液体，反应3～5h后停止反应，除去溶剂得1.2g白色固体，即为式II所示的化合物(化学式为C18H19NO，分子量为265.36)，产率为70％。
(S3)制备式III所示的化合物
将1g丁二酸酐、20ml异丙醇加入到反应瓶中，82℃反应过夜。反应结束后冷却，浓缩得到无色透明液体，加入30ml水，用二氯甲烷30ml*3次萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到无色透明液体1.3g，即为式III所示的化合物，产率89％。
(S4)制备式IV所示的化合物
将1.3g式III所示的化合物、5ml的二氯亚砜加入到反应瓶中，80℃反应3-5h，溶液由无色透明液体变为黄色溶液，停止反应，冷却，浓缩除去二氯亚砜得到黄色油状物1.3g，即为式IV所示的化合物，产率为70.1％。
(S5)制备式V所示的化合物(即目标产物)
将1.5g式II所示的化合物(0.0057mol)、0.68g氢化钠(0.028mol)、50ml1，4-二氧六环加入到反应瓶中0℃下加装氮气保护装置，搅拌，得到白色悬浊液。将4.8g式VI所示的化合物溶解于50ml 1，4-二氧六环中，在0℃下缓慢滴加到反应瓶的反应体系中，滴加1.5h，反应过夜。将反应结束后得到的液体缓慢加入至100ml冰水中，用100ml乙酸乙酯萃取，有机层干燥，浓缩，柱层析，得到淡黄色油状物1.5g，即为式V所示的化合物，产率为65％。
实施例2LCZ696杂质对照品的制备
本实施例其他步骤的同实施例1，所不同的在于式I所示的化合物的制备条件不同。制备式I所示的化合物的步骤如下：
将1g(2R，4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸(0.0026mol)，15ml乙醇，0.19ml氯化亚砜(0.0026mol)加入到反应瓶中，升温至78℃反应，反应时间7小时。反应液为无色透明溶液，浓缩除去溶剂，得白色固体0.6g，即为式I所示的化合物，产率为70％。
实施例3LCZ696杂质对照品的制备
本实施例其他步骤的同实施例1，所不同的在于式I所示的化合物的制备条件不同。
制备式I所示的化合物的步骤如下：
将1g(2R，4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸，15ml乙醇，0.83ml氯化亚砜加入到反应瓶中，升温至85℃反应，反应时间4小时。反应液为无色透明溶液，浓缩除去溶剂，得白色固体0.75g，即为式I所示的化合物，产率为88％。
实施例4LCZ696杂质对照品的制备
本实施例其他步骤的同实施例1，所不同的在于式I所示的化合物的制备条件不同。
制备式I所示的化合物的步骤如下：
将1g(2R，4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸(0.0026mol)，15ml甲醇，0.94ml氯化亚砜(0.013mol)加入到反应瓶中，升温至40℃反应，反应时间4小时。反应液为无色透明溶液，浓缩除去溶剂，得白色固体0.75g，即为式I所示的化合物，产率为75％。
实施例5LCZ696杂质对照品的制备
本实施例其他步骤的同实施例1，所不同的在于式I所示的化合物的制备条件不同。
制备式I所示的化合物的步骤如下：
将1g(2R，4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸(0.0026mol)，30ml异丙醇，0.19ml氯化亚砜(0.0026mol)加入到反应瓶中，升温至85℃反应，反应时间9小时。反应液为无色透明溶液，浓缩除去溶剂，得白色固体0.75g，即为式I所示的化合物，产率为80％。
实施例6LCZ696杂质对照品的制备
本实施例其他步骤的同实施例1，所不同的在于式II所示的化合物的制备条件不同。制备式II所示的化合物的方法如下：
将2g式I所示的化合物(0.0064mol)、30ml乙酸乙酯、1.28gN，N-二异丙基乙胺(0.0099mol)加入到反应瓶中，77℃反应，反应液为无色透明液体，反应3-5h后停止反应，除去溶剂得0.86g白色固体，即为式II所示的化合物，产率为50％。
实施例7LCZ696杂质对照品的制备
本实施例其他步骤的同实施例2，所不同的在于式II所示的化合物的制备条件不同。制备式II所示的化合物的方法如下：
将2g式I所示的化合物、30ml乙酸异丙酯、1g三乙胺加入到反应瓶中，77℃反应，反应液为无色透明液体，反应3-5h后停止反应，除去溶剂得1.03g白色固体，即为式II所示的化合物，产率为60％。
实施例8LCZ696杂质对照品的制备
本实施例其他步骤的同实施例1，所不同的在于式II所示的化合物的制备条件不同。制备式II所示的化合物的方法如下：
将2g式I所示的化合物(0.0064mol)、30ml乙酸乙酯(反应溶剂)、0.65g三乙胺(0.0064mol)加入到反应瓶中，77℃反应，反应液为无色透明液体，反应4h后停止反应，除去溶剂得0.94g白色固体，即为式II所示的化合物，产率为55％。
实施例9LCZ696杂质对照品的制备
本实施例其他步骤的同实施例1，所不同的在于式II所示的化合物的制备条件不同。制备式II所示的化合物的方法如下：
将2g式I所示的化合物、30ml乙酸乙酯(反应溶剂)、2.94g三乙胺加入到反应瓶中，85℃反应，反应液为无色透明液体，反应5h后停止反应，除去溶剂得1.2g白色固体，即为式II所示的化合物，产率为70％。
实施例10LCZ696杂质对照品的制备
本实施例其他步骤的同实施例1，所不同的在于式II所示的化合物的制备条件不同。制备式II所示的化合物的方法如下：
将2g式I所示的化合物、30ml乙酸乙酯(反应溶剂)、3.0g N，N-二异丙基乙胺加入到反应瓶中，40℃反应，反应液为无色透明液体，反应5h后停止反应，除去溶剂得1.23g白色固体，即为式II所示的化合物，产率为72％。
实施例11LCZ696杂质对照品的制备
本实施例其他步骤的同实施例5，所不同的在于式II所示的化合物的制备条件不同。制备式II所示的化合物的方法如下：
将2g式I所示的化合物(0.0062mol)、30ml乙酸乙酯(反应溶剂)、4.0gN，N-二异丙基乙胺(0.031mol)加入到反应瓶中，85℃反应，反应液为无色透明液体，反应3h后停止反应，除去溶剂得白色固体，即为式II所示的化合物，产率为67％。
实施例12LCZ696杂质对照品的制备
本实施例其他步骤的同实施例1，所不同的在于式III所示的化合物的制备条件不同。制备式III所示的化合物的方法如下：
将1g丁二酸酐、20ml异丙醇加入到反应瓶中，85℃反应8小时。反应结束后冷却，浓缩得到无色透明液体，加入30ml水，用二氯甲烷30ml*3次萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到无色透明液体，即为式III所示的化合物，产率85％。
实施例13LCZ696杂质对照品的制备
本实施例其他步骤的同实施例1，所不同的在于式III所示的化合物的制备条件不同。制备式III所示的化合物的方法如下：
将1g丁二酸酐、20ml异丙醇加入到反应瓶中，40℃反应14小时。反应结束后冷却，浓缩得到无色透明液体，加入30ml水，用二氯甲烷30ml*3次萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到无色透明液体，即为式III所示的化合物，产率80％。
实施例14LCZ696杂质对照品的制备
本实施例其他步骤的同实施例1，所不同的在于式IV所示的化合物的制备条件不同。制备式IV所示的化合物的方法如下：
将1.3g式III所示的化合物、10ml的二氯亚砜加入到反应瓶中，40℃反应5h，溶液由无色透明液体变为黄色溶液，停止反应，冷却，浓缩除去二氯亚砜得到黄色油状物1.2g，即为式IV所示的化合物，产率为65％。
实施例15LCZ696杂质对照品的制备
本实施例其他步骤的同实施例1，所不同的在于式IV所示的化合物的制备条件不同。制备式IV所示的化合物的方法如下：
将1.3g式III所示的化合物、5ml的二氯亚砜加入到反应瓶中，85℃反应3h，溶液由无色透明液体变为黄色溶液，停止反应，冷却，浓缩除去二氯亚砜得到黄色油状物1.4g，即为式IV所示的化合物，产率为75％。
实施例16LCZ696杂质对照品的制备
本实施例其他步骤的同实施例1，所不同的在于式V所示的化合物的制备条件不同。制备式V所示的化合物(即目标产物)的方法如下：
将1.5g式II所示的化合物(0.0057mol)、3.25g叔丁基醇钾(0.029mol)、50ml 1，4-二氧六环加入到反应瓶中，0℃下加装氮气保护装置，搅拌，得到白色悬浊液。将4.8g式IV所示的化合物(0.025mol)溶解于50ml 1，4-二氧六环中，在0℃下缓慢滴加到反应体系中，滴加1.5h，反应12h。将反应结束后得到的液体缓慢加入至100ml冰水中，用100ml乙酸乙酯萃取，有机层干燥，浓缩，柱层析，得到淡黄色油状物0.92g，即为式V所示的化合物，产率为40％。
实施例17LCZ696杂质对照品的制备
本实施例其他步骤的同实施例1，所不同的在于式V所示的化合物的制备条件不同。制备式V所示的化合物(即目标产物)的方法如下：
将1.5g式II所示的化合物(0.0057mol)、2.79g叔丁基醇钠(0.029mol)、50ml 1，4-二氧六环加入到反应瓶中，0℃下加装氮气保护装置，搅拌，得到白色悬浊液。将4.8g式IV所示的化合物(0.025mol)溶解于50ml 1，4-二氧六环中，在0℃下缓慢滴加到反应体系中，滴加1.5h，反应14h。将反应结束后得到的液体缓慢加入至100ml冰水中，用100ml乙酸乙酯萃取，有机层干燥，浓缩，柱层析，得到淡黄色油状物1.04g，即为式V所示的化合物，产率为45％。
实施例18LCZ696杂质对照品的制备
本实施例其他步骤的同实施例1，所不同的在于式V所示的化合物的制备条件不同。制备式V所示的化合物(即目标产物)的方法如下：
将1.5g式II所示的化合物、0.48g氢化钠、50ml 1，4-二氧六环加入到反应瓶中0℃下加装氮气保护装置，搅拌，得到白色悬浊液。将4.8g式IV所示的化合物溶解于50ml 1，4-二氧六环中，在0℃下缓慢滴加到反应瓶的反应体系中，滴加1.5h，反应过夜。将反应结束后得到的液体缓慢加入至100ml冰水中，用100ml乙酸乙酯萃取，有机层干燥，浓缩，柱层析，得到淡黄色油状物1.15g，即为式V所示的化合物，产率为50％。
实施例19LCZ696杂质对照品的制备
本实施例其他步骤的同实施例1，所不同的在于式V所示的化合物的制备条件不同。制备式V所示的化合物(即目标产物)的方法如下：
将1.5g式II所示的化合物(0.0057mol)、1.09g氢化钠(0.046mol)、50ml1，4-二氧六环加入到反应瓶中，0℃下加装氮气保护装置，搅拌，得到白色悬浊液。将4.8g式IV所示的化合物溶解于50ml1，4-二氧六环中，在0℃下缓慢滴加到反应体系中，滴加1.5h，反应过夜。将反应结束后得到的液体缓慢加入至100ml冰水中，用100ml乙酸乙酯萃取，有机层干燥，浓缩，柱层析，得到淡黄色油状物1.5g，即为式V所示的化合物，产率为65％。
实施例20LCZ696杂质对照品的制备
本实施例其他步骤的同实施例1，所不同的在于式V所示的化合物的制备条件不同。制备式V所示的化合物(即目标产物)的方法如下：
将1.5g式II所示的化合物(0.0057mol)、0.26g氢化钠(0.011mol)、50ml1，4-二氧六环加入到反应瓶中，0℃下加装氮气保护装置，搅拌，得到白色悬浊液。将3.3g式IV所示的化合物(0.017mol)溶解于50ml六甲基邻酰三胺中，在15℃下缓慢滴加到反应体系中，滴加1.5h，反应16小时。将反应结束后得到的液体缓慢加入至100ml冰水中，用100ml乙酸乙酯萃取，有机层干燥，浓缩，柱层析，得到淡黄色油状物，即为式V所示的化合物，产率为60％。
实施例21LCZ696杂质对照品的制备
本实施例其他步骤的同实施例1，所不同的在于式V所示的化合物的制备条件不同。制备式V所示的化合物(即目标产物)的方法如下：
将1.5g式II所示的化合物(0.0057mol)、1.09g氢化钠(0.046mol)、50ml 1，4-二氧六环加入到反应瓶中，0℃下加装氮气保护装置，搅拌，得到白色悬浊液。将8.9g式IV所示的化合物(0.046mol)溶解于50mlN’N-二甲基甲酰胺中，在-15℃下缓慢滴加到反应体系中，滴加1.5h，反应9小时。将反应结束后得到的液体缓慢加入至100ml冰水中，用100ml乙酸乙酯萃取，有机层干燥，浓缩，柱层析，得到淡黄色油状物，即为式V所示的化合物，产率为68％。
实施例22
产物表征：
(1)对上述实施例1～21制备的S5终产物式V所示的化合物进行核磁分析：1H-NMR(600MHz，CDCl3)：7.58(t，J＝6.0Hz 2H)，7.54(t，J＝6.0Hz 2H)，7.44(t，J＝6.0Hz 2H)，7.34(t，J＝6.0Hz 1H)，7.29(d，J＝6.0Hz 2H)，5.05(m，1H)，4.53(m，1H)，3.27(t，J＝6.0Hz2H)，3.15(d，J＝12.0Hz，18.0Hz，1H)，2.76(m，1H)，2.68(m，2H)，2.47(m，1H)，2.15(m，1H)，1.63(m，1H)，1.26(d，J＝6.0Hz，3H)，1.25(d，J＝6.0Hz，3H)，1.15(d，J＝12.0Hz，3H).
S5终产物V所示的化合物核磁谱图如附图1所示。
(2)对终产品进行质谱：MS m/s 408(M+H)+。S5终产物V所示的化合物的质谱图如附图2所示。
通过对核磁质谱谱图进行分析，可以得出结论，所得到的终产品为目标产物。

Claims (10)

1.一种LCZ696杂质对照品的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：
S1)将(2R，4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸与二氯亚砜在醇中反应，制得式I所示的化合物，式I中R为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH(CH3)2；
S2)将步骤S1)制得的式I所示的化合物在有机弱碱的存在下反应，制得式II所示的化合物；
S3)将丁二酸酐在异丙醇中加热回流，制得式III所示的化合物；
S4)将步骤S3)制得的式III所示的化合物与二氯亚砜反应，制得式IV所示的化合物；
S5)将步骤S2)制得的式II所示的化合物和步骤S4)制得的式IV所示的化合物在强碱催化剂催化下制得式V所示的LCZ696杂质对照品；
2.根据权利要求1所述的一种LCZ696杂质对照品的制备方法，其特征在于，步骤S1)中使用的(2R，4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸与二氯亚砜的摩尔比为1∶1～1∶5。
3.根据权利要求1所述的一种LCZ696杂质对照品的制备方法，其特征在于，步骤S1)的反应温度为40～85℃，所述醇为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，反应时间为4～9小时。
4.根据权利要求1所述的一种LCZ696杂质对照品的制备方法，其特征在于，步骤S2)中使用的式I所示的化合物与所述有机弱碱的摩尔比为1∶1～1∶5，所述有机弱碱为三乙胺或N，N-二异丙基乙胺，反应溶剂为乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
5.根据权利要求1所述的一种LCZ696杂质对照品的制备方法，其特征在于，步骤S2)的反应温度为40℃～85℃，反应时间为3～5小时。
6.根据权利要求1所述的一种LCZ696杂质对照品的制备方法，其特征在于，步骤S3)的反应温度为40～85℃，反应时间为8～14小时。
7.根据权利要求1所述的一种LCZ696杂质对照品的制备方法，其特征在于，步骤S4)中，二氯亚砜作为反应溶剂和反应底物，反应温度为40～85℃，反应时间为3～5小时。
8.根据权利要求1所述的一种LCZ696杂质对照品的制备方法，其特征在于，步骤S5)中使用的式II所示的化合物与式IV所示的化合物的摩尔比为1∶3～1∶8，式II所示的化合物与所述强碱催化剂的摩尔比为1∶2～1∶8。
9.根据权利要求1所述的一种LCZ696杂质对照品的制备方法，其特征在于，步骤S5)中，反应温度为-15℃～15℃，反应时间为9～16小时。
10.根据权利要求1所述的一种LCZ696杂质对照品的制备方法，其特征在于，步骤S5)中所述的强碱催化剂为氢化钠、叔丁基醇钾和叔丁基醇钠中的一种或多种，反应使用的溶剂为1，4-二氧六环、N’N-二甲基甲酰胺或六甲基邻酰三胺。
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