CN107307926B - 一种多孔β-磷酸三钙药物缓释系统及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多孔β‑磷酸三钙药物缓释系统及其制备方法，该缓释系统包括：具有多孔结构的第一结构体，其内具有顶部开口的腔体；与第一结构体的腔体大小匹配的具有多孔结构的第二结构体，其设置在第一结构体的腔体内；所述第二结构体内具有顶部开口的腔体，其用于装载药物；所述第一结构体和第二结构体的材质为β‑磷酸三钙；所述第一结构体的孔径大于第二结构体的孔径。本发明提供的多孔β‑磷酸三钙药物缓释系统可以提高缓释药物的装载量并持续释放药物；此外，还可以在释放药物产生作用的同时修复骨组织，适用于脊椎，长骨等硬组织缺损及感染的治疗。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种多孔β-磷酸三钙药物缓释系统及其制备方法。
背景技术
传统的给药方式主要为口服、注射等，血药浓度会出现起伏，有波峰和波谷，波峰浓度常常超过了适宜浓度而造成毒副作用，波谷则会低于最小治疗浓度而起不到治疗作用。
因此，目前急需构建一种药物缓释系统，其可以持续释放药物，适用需长期用药的患者，应用后不需下一步处理，可有效提高患者的医从性。
骨组织感染是临床骨科的难题，全身用药往往在病变部位难以达到有效浓度，且骨组织感染常伴随骨组织缺损，因此选择合适的骨组织支架结合抗生素形成药物缓释系统是目前的研究热点。β-磷酸三钙是常见的骨修复材料，具有良好的生物相容性与骨传导性，将抗生素负载于β-磷酸三钙可达到局部持续释放药物、降低全身毒性与填充骨缺损的效果。
发明内容
本发明的目的是提供一种多孔β-磷酸三钙药物缓释系统及其制备方法，以提高缓释药物的装载量并持续释放药物，以及在释放药物产生作用的同时修复骨组织。
为达到上述目的，本发明提供了一种多孔β-磷酸三钙药物缓释系统，包括：
具有多孔结构的第一结构体，其内具有顶部开口的腔体；
与第一结构体的腔体大小匹配的具有多孔结构的第二结构体，其设置在第一结构体的腔体内；
所述第二结构体内具有顶部开口的腔体，其用于装载药物；
所述第一结构体和第二结构体的材质为β-磷酸三钙；
所述第一结构体的孔径大于第二结构体的孔径。
上述的多孔β-磷酸三钙药物缓释系统，其中，所述第一结构体的孔径为500-800μm；所述第二结构体的孔径为10-100μm。
上述的多孔β-磷酸三钙药物缓释系统，其中，所述第一结构体内设置有多个垂直的β-磷酸三钙实心柱，其用于提高该系统的强度。
上述的多孔β-磷酸三钙药物缓释系统，其中，所述第一结构体和第二结构体的形状为圆柱体。
上述的多孔β-磷酸三钙药物缓释系统，其中，所述第一结构体的壁厚大于第二结构体的壁厚。
第一结构体壁厚较厚主要起到力学强度支持的作用(植物致密棒)，同时植入体内填充骨缺损，且其500-800μm孔径符合血管长入要求，利于成骨骨传导，同时有一定控制药物释放作用；第二结构体孔径较小主要起药物缓释作用(孔径太大，药物突释明显，起不到局部持续用药的目的)，但其力学支持强度不够，孔径也不是骨传导的最佳孔径范围，并不利于成骨，因而需要在其外侧设置第一结构体。
第一结构体的孔隙率为70％，10μm孔径的第二结构体的孔隙率为10％-30％；100μm孔径的第二结构体的孔隙率为2％-6％，孔径选择和孔隙率选择根据具体需要的药物和药物浓度，作用时间进行调整。
本发明还提供了一种上述的多孔β-磷酸三钙药物缓释系统的制备方法，包含以下步骤：
步骤1：设计与所述第一结构体尺寸相匹配的模具；
步骤2：通过模具制作聚甲基丙烯酸甲酯(PolymethylMethacrylate，PMMA)支架；
步骤3：制备β-磷酸三钙浆液；
步骤4：制作第一结构体：将β-磷酸三钙浆液灌入聚甲基丙烯酸甲酯支架中，灌浆结束后干燥制得第一结构体；
步骤5：制作第二结构体：将尺寸小于第一结构体腔体的填塞棒放入第一结构体的腔体内，并将混有聚甲基丙烯酸甲酯的β-磷酸三钙浆液，灌入第一结构体的腔体与填塞棒之间，待浆液固化后取出填塞棒得到第二结构体；进一步干燥后，第一结构体和第二结构体整体形成缓释系统坯体；
步骤6：缓释系统坯体加热汽化，去除胚体内的聚甲基丙烯酸甲酯颗粒，以形成多孔β-磷酸三钙药物缓释系统坯体；
步骤7：多孔β-磷酸三钙药物缓释系统坯体烧结后得到多孔β-磷酸三钙药物缓释系统。
上述的多孔β-磷酸三钙药物缓释系统的制备方法，其中，所述步骤2具体包括：向所述模具内加入聚甲基丙烯酸甲酯颗粒并压实，添加丙酮水溶液使聚甲基丙烯酸甲酯颗粒粘合，浸水固定成形，干燥后制成聚甲基丙烯酸甲酯支架。
上述的多孔β-磷酸三钙药物缓释系统的制备方法，其中，所述步骤3具体包括：将β-磷酸三钙与去离子水混合后研磨成浆，并加入分散剂、粘合剂和表面活性剂，搅拌后得到β-磷酸三钙浆液。
上述的多孔β-磷酸三钙药物缓释系统的制备方法，其中，所述步骤6具体包括：对药物缓释系统坯体以260℃的温度加热，并维持5-12小时。
上述的多孔β-磷酸三钙药物缓释系统的制备方法，其中，所述步骤7具体包括：对多孔β-磷酸三钙药物缓释系统坯体进行烧结：首先，从室温水平以300℃/h的速率升温至500℃，维持该温度2小时；然后再以300℃/h的速率升温至1100℃，维持该温度4小时；最后，从1100℃以300℃/h的速率降温至150℃时开炉得到多孔β-磷酸三钙药物缓释系统。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：本发明多孔β-磷酸三钙药物缓释系统中第二结构体的腔体空间大可以提高缓释药物的装载量；第一结构体及第二结构体为具有不同孔径的多孔结构，可以实现连续释放药物；此外，采用β-磷酸三钙材料可以在释放药物产生作用的同时修复骨组织。
附图说明
图1为本发明多孔β-磷酸三钙药物缓释系统的结构示意图；
图2为本发明多孔β-磷酸三钙药物缓释系统的剖面示意图；
图3为本发明模具的底座、中央粗棒及细棒的组装示意图；
图4为本发明模具的外部套筒示意图；
图5为本发明模具的按压模具示意图；
图6为本发明药物缓释系统的第二结构体中100μm孔径的PMMA含量与每日释药量的关系图；
图7为本发明药物缓释系统的第二结构体中10μm孔径的PMMA含量与每日释药量的关系图。
具体实施方式
以下结合附图通过具体实施例对本发明作进一步的描述，这些实施例仅用于说明本发明，并不是对本发明保护范围的限制。
如图1和图2所示，本发明提供了一种多孔β-磷酸三钙药物缓释系统，包括：
具有多孔结构的第一结构体1，其内具有顶部开口的腔体，该第一结构体1用于供细胞黏附、爬行、增值及药物释放；
与第一结构体1的腔体大小匹配的具有多孔结构的第二结构体2，其设置在第一结构体1的腔体内，该第二结构体2用于控制药物的释放速率；
所述第二结构体2内具有顶部开口的腔体，其用于装载药物；
所述第一结构体1和第二结构体2的材质为β-磷酸三钙；
所述第一结构体1的孔径大于第二结构体2的孔径。
所述第一结构体1的孔径为500-800μm；所述第二结构体2的孔径为10-100μm。
所述第一结构体1内设置有多个垂直的β-磷酸三钙实心柱3，其用于提高该系统的强度；优选地，设置有4个呈十字分布的β-磷酸三钙实心柱3。
所述第一结构体1和第二结构体2的形状为圆柱体。
所述第一结构体1的壁厚大于第二结构体2的壁厚。
第一结构体壁厚较厚主要起到力学强度支持的作用(植物致密棒)，同时植入体内填充骨缺损，且其500-800μm孔径符合血管长入要求，利于成骨骨传导，同时有一定控制药物释放作用；第二结构体孔径较小主要起药物缓释作用(孔径太大，药物突释明显，起不到局部持续用药的目的)，但其力学支持强度不够，孔径也不是骨传导的最佳孔径范围，并不利于成骨，因而需要在其外侧设置第一结构体。
第一结构体的孔隙率为70％，10μm孔径的第二结构体的孔隙率为10％-30％；100μm孔径的第二结构体的孔隙率为2％-6％，孔径选择和孔隙率选择根据具体需要的药物和药物浓度，作用时间进行调整。
本发明还提供了一种上述的多孔β-磷酸三钙药物缓释系统的制备方法，包含以下步骤：
步骤1：设计与所述第一结构体1尺寸相匹配的模具；
步骤2：通过模具制作聚甲基丙烯酸甲酯支架；
步骤3：制备β-磷酸三钙浆液；
步骤4：制作第一结构体1：将β-磷酸三钙浆液灌入聚甲基丙烯酸甲酯支架中，灌浆结束后干燥制得第一结构体1；
步骤5：制作第二结构体2：在第一结构体1的腔体内放入尺寸略小的填塞棒，使用滴管吸取混有聚甲基丙烯酸甲酯的β-磷酸三钙浆液，滴入第一结构体1的腔体与填塞棒之间，待浆液固化后取出填塞棒得到第二结构体2，进一步干燥后，第一结构体1和第二结构体2整体形成缓释系统坯体；
步骤6：缓释系统坯体加热汽化，以去除胚体内的聚甲基丙烯酸甲酯颗粒；
步骤7：去除聚甲基丙烯酸甲酯颗粒的缓释系统坯体烧结后得到缓释系统。
所述步骤2具体包括：向所述模具内加入聚甲基丙烯酸甲酯颗粒并压实，添加丙酮水溶液使聚甲基丙烯酸甲酯颗粒粘合，浸水固定成形，干燥后制成聚甲基丙烯酸甲酯支架。
所述步骤3具体包括：将β-磷酸三钙与去离子水混合后研磨成浆，并加入分散剂、粘合剂和表面活性剂，搅拌后得到β-磷酸三钙浆液。
所述步骤6具体包括：将缓释系统坯体置于烧结罐中，然后放入排胶炉中，以260℃的高温维持5-12小时。
所述步骤7具体包括：将多孔β-磷酸三钙药物缓释系统坯体置于烧结罐中，然后放入烧结炉内烧结：首先，从室温水平以300℃/h的速率升温至500℃，维持该温度2小时；然后再以300℃/h的速率升温至1100℃，维持该温度4小时；最后，从1100℃以300℃/h的速率降温至150℃时开炉得到多孔β-磷酸三钙药物。
在本发明药物缓释系统制备方法的一个具体实施例中：
步骤1：如图3、图4和图5所示，设计与所述第一结构体1尺寸相匹配的不锈钢模具，其包括底座4，与底座4契合的中央粗棒5，四根位于中央粗棒5四周的细棒6，中空的外部套筒7，其用于将中央粗棒及细棒套入其内，且其高度高于中央粗棒及细棒的高度，及按压模具8，其用于在外部套筒7的中空腔体内上下移动已进行按压操作。
步骤2：制作聚甲基丙烯酸甲酯支架：
首先，调控工作间温度和模具温度。室温维持在27℃左右，模具温度30℃左右。模具的温度可通过浸泡在温水中维持。
其次，使用电子天平称取3.7g粒径为500-800μm PMMA颗粒，倒入不锈钢模具内，接着压实PMMA颗粒以排除颗粒间的空气，使PMMA颗粒分布均匀。
然后，将75％(w/w)的丙酮(丙酮与纯水质量比为75:25)快速注入模具中直至注满，注意勿使丙酮过量溢出，同时使用秒表定时，在1分10秒时使用按压模具8用力按压，按压后旋转，接着再添加适量丙酮，再次按压后维持20秒。
最后，取走按压模具8后去离子水冲淋，拔出套筒7模具并将模具连同PMMA有机支架浸入去离子水中，拆除模具底座4，拔出中央粗棒5及四周细棒6，若中央粗棒5不易拔出时，需要用纱布包住，借助钳子拔出，细棒6可直接借助钳子取出。将完整的PMMA有机支架置于50℃烘箱内干燥12小时。
步骤3：制备β-磷酸三钙浆液：
称取1300g100％纯度的β-磷酸三钙粉末，量取580g去离子水，放入碾磨机中碾磨2小时。成浆后将浆液倒入烧杯中，按比例加入适量分散剂、粘合剂和表面活性剂，放入搅拌机中搅拌10分钟得到β-磷酸三钙浆液。
步骤4：制作第一结构体1：
第1步，在PMMA支架腔体内填充塑料薄膜包裹的条状软纸条，其顶端超出PMMA支架表面；
第2步，在石膏板上垒放由四个石膏板围成的石膏模具；使用细砂纸和锉刀打磨、平整石膏板和石膏模具接触面，使之可紧密接触；石膏模具能够夹持、固定PMMA支架，确保足够浆液充分渗入PMMA支架，并减少浆液流失；
第3步，将PMMA支架放置在石膏模具中，使用皮筋固定；
第4步，将充分混匀的β-磷酸三钙浆液注入石膏模具内，需淹没PMMA支架顶端，使其充分渗入PMMA支架内。在水分吸收过程中注意观察，若暴露出PMMA支架，则需补充β-磷酸三钙浆液。
第5步，灌浆结束后，将腔体内填充的纸条取出，用去离子水浸湿的纱布清理支架表面，锉刀修饰成型，室温干燥20分钟后放入50℃电热鼓风干燥箱内干燥8小时，得到第一结构体1。
步骤5：制作第二结构体2：
第1步，将之前所得的β-磷酸三钙浆液等量均分，分别加入0wt％、10wt％、20wt％、30wt％的直径为100μm PMMA粉末或0wt％、10wt％、20wt％、30wt％的直径为10μm PMMA粉末，放入搅拌机中搅拌10分钟，备用以制备具有不同孔径及孔隙率的第二结构体2的多孔β-磷酸三钙药物缓释系统。
第2步，取出干燥好的第一结构体1，其腔体内放入直径略小的塑料填塞棒，使用滴管吸取少许上述混有PMMA的β-磷酸三钙浆液，滴入腔体内，待浆液固化后取出塑料填塞棒，使用小锉刀修理隧道壁周，得到第二结构体2，厚度约为0.6mm。室温干燥20分钟后放入50℃电热鼓风干燥箱内干燥8小时，第一结构体1和第二结构体2整体形成缓释系统坯体。
步骤6：缓释系统坯体加热汽化：
干燥成型后的β-磷酸三钙药物缓释系统坯体置于烧结罐中，放入排胶炉中，以260℃的高温在排胶炉内维持7小时，可以将陶瓷胚体内的PMMA颗粒汽化除去。
步骤7：缓释系统坯体烧结：
排胶完成后，将排胶后的β-磷酸三钙药物缓释系统坯体分组置于烧结罐中，放入烧结炉内，烧结阶段包括升温和降温两个阶段。升温阶段：首先，从室温水平以300℃/h的速率升温，100分钟后达到500℃，维持此温度2小时；然后再以300℃/h的速率升温2小时，达到1100℃，维持此温度4小时。降温阶段：从1100℃以300℃/h的速率降温3小时40分钟，降到150℃时即可开炉。至此β-磷酸三钙药物缓释系统烧结完毕。将烧结完成后的β-磷酸三钙药物缓释系统高温消毒后备用。
如图6和图7所示，将上述实施例所制备的具有不同孔径及孔隙率的第二结构体2的多孔β-磷酸三钙药物缓释系统装载利福平后，通过硅胶塞封闭开口一侧进行密闭，于体外进行缓释速率测定。PMMA的含量增加，则意味着孔隙率的增加，在4周的体外实验中，随着孔隙率的增加，药物释放速度增加，且10μm孔径组释放速率大于100μm孔径组。在同样的孔隙率的情况下，10μm孔径组孔的数量及所占体积显著大于100μm孔径组，有利于药物渗透。
本发明所提供的多孔β-磷酸三钙药物缓释系统的多孔结构的构造原理是：首先通过造孔颗粒PMMA制作PMMA多孔支架，其次将β-磷酸三钙浆料灌入多孔的PMMA支架中，然后通过高温加热将除β-磷酸三钙以外包括PMMA颗粒在内的其他物质一起蒸出，既可得到多孔的β-磷酸三钙结构体。而多孔β-磷酸三钙结构体的孔径由选择的PMMA颗粒的粒径控制；多孔β-磷酸三钙结构体的孔隙率由PMMA颗粒的重量百分率(wt％)控制。
综上所述，本发明多孔β-磷酸三钙药物缓释系统中第二结构体的腔体空间大可以提高缓释药物的装载量；第一结构体及第二结构体为具有不同孔径的多孔结构，可以实现连续释放药物；此外，采用β-磷酸三钙材料可以在释放药物产生作用的同时修复骨组织。
尽管本发明的内容已经通过上述优选实施例作了详细介绍，但应当认识到上述的描述不应被认为是对本发明的限制。在本领域技术人员阅读了上述内容后，对于本发明的多种修改和替代都将是显而易见的。因此，本发明的保护范围应由所附的权利要求来限定。
Claims (8)
1.一种多孔β-磷酸三钙药物缓释系统，其特征在于，包括：
具有多孔结构的第一结构体，其内具有顶部开口的腔体；所述第一结构体的孔径为500-800μm；所述第一结构体内设置有多个垂直的β-磷酸三钙实心柱，其用于提高该系统的强度；
与第一结构体的腔体大小匹配的具有多孔结构的第二结构体，其设置在第一结构体的腔体内；所述第二结构体的孔径为10-100μm；
所述第二结构体内具有顶部开口的腔体，其用于装载药物；
所述第一结构体和第二结构体的材质为β-磷酸三钙；
所述第一结构体的孔径大于第二结构体的孔径；
所述第一结构体由β-磷酸三钙浆液、500-800μm粒径的聚甲基丙烯酸甲酯制备的支架制成；所述第二结构体由β-磷酸三钙浆液、10-100μm粒径的聚甲基丙烯酸甲酯制备的支架制成；
通过将β-磷酸三钙浆液分别填充到不同粒径聚甲基丙烯酸甲酯制备的支架中，待β-磷酸三钙浆液固化后，加热将支架中的聚甲基丙烯酸甲酯去除，保留支架中的β-磷酸三钙，得到500-800μm孔径的第一结构体和10-100μm孔径的第二结构体。
2.如权利要求1所述的多孔β-磷酸三钙药物缓释系统，其特征在于，所述第一结构体和第二结构体的形状为圆柱体。
3.如权利要求1所述的多孔β-磷酸三钙药物缓释系统，其特征在于，所述第一结构体的壁厚大于第二结构体的壁厚。
4.一种如权利要求1-3中任意一项所述的多孔β-磷酸三钙药物缓释系统的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
步骤1：设计与所述第一结构体尺寸相匹配的模具；
步骤2：通过模具制作聚甲基丙烯酸甲酯支架；
步骤3：制备β-磷酸三钙浆液；
步骤4：制作第一结构体：将β-磷酸三钙浆液灌入聚甲基丙烯酸甲酯支架中，灌浆结束后干燥制得第一结构体；
步骤5：制作第二结构体：将尺寸小于第一结构体腔体的填塞棒放入第一结构体的腔体内，并将混有聚甲基丙烯酸甲酯的β-磷酸三钙浆液，灌入第一结构体的腔体与填塞棒之间，待浆液固化后取出填塞棒得到第二结构体；进一步干燥后，第一结构体和第二结构体整体形成缓释系统坯体；
步骤6：缓释系统坯体加热汽化，去除胚体内的聚甲基丙烯酸甲酯颗粒，以形成多孔β-磷酸三钙药物缓释系统坯体；
步骤7：多孔β-磷酸三钙药物缓释系统坯体烧结后得到多孔β-磷酸三钙药物缓释系统。
5.如权利要求4所述的多孔β-磷酸三钙药物缓释系统的制备方法，其特征在于，所述步骤2具体包括：向所述模具内加入聚甲基丙烯酸甲酯颗粒并压实，添加丙酮水溶液使聚甲基丙烯酸甲酯颗粒粘合，浸水固定成形，干燥后制成聚甲基丙烯酸甲酯支架。
6.如权利要求4所述的多孔β-磷酸三钙药物缓释系统的制备方法，其特征在于，所述步骤3具体包括：将β-磷酸三钙与去离子水混合后研磨成浆，并加入分散剂、粘合剂和表面活性剂，搅拌后得到β-磷酸三钙浆液。
7.如权利要求4所述的多孔β-磷酸三钙药物缓释系统的制备方法，其特征在于，所述步骤6具体包括：对药物缓释系统坯体以260℃的温度加热，并维持5-12小时。
8.如权利要求4所述的多孔β-磷酸三钙药物缓释系统的制备方法，其特征在于，所述步骤7具体包括：对多孔β-磷酸三钙药物缓释系统坯体进行烧结：首先，从室温水平以300℃/h的速率升温至500℃，维持该温度2小时；然后再以300℃/h的速率升温至1100℃，维持该温度4小时；最后，从1100℃以300℃/h的速率降温至150℃时开炉得到多孔β-磷酸三钙药物缓释系统。
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