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CN107266511A - 一类新颖的5‑肟酯B2a结构的化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

一类新颖的5‑肟酯B2a结构的化合物及其制备方法与应用 Download PDF

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CN107266511A
CN107266511A CN201710610252.XA CN201710610252A CN107266511A CN 107266511 A CN107266511 A CN 107266511A CN 201710610252 A CN201710610252 A CN 201710610252A CN 107266511 A CN107266511 A CN 107266511A
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chloro
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Abstract

本发明提供一类新颖的5‑肟酯B2a结构的化合物及其制备方法与作为杀虫、杀螨、杀线虫剂的应用。所述化合物的结构式如式Ⅰ、式II或式III所示。本发明对阿维菌素生产过程中的副产物B2a进行了结构优化，设计合成了一系列结构全新的5‑肟酯B2a系列化合物，并对该类化合物进行了广泛的杀虫活性测定，发现药效很好的化合物。反应路线简单，产物具有良好的杀虫活性。大多数化合物的生物活性率超过对照药剂阿维菌素，生物活性显著提高，因此本发明所述化合物具有很高的农药研究价值。

Description

一类新颖的5-肟酯B2a结构的化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一类新颖的5-肟酯B2a结构的化合物及其制备方法与作为杀虫、杀螨、杀线虫剂的应用。
背景技术
阿维菌素是由灰色链霉菌(Streptomyces avermitilis)发酵得到的一组十六元大环内酯类化合物，由结构相近的8个同系物组成(A1a、A1b、A2a、A2b、B1a、B1b、B2a、B2b)。阿维菌素具有很好的杀虫、杀螨和抗寄生虫活性，对哺乳动物安全，其作用机理为激发神经未梢释放γ-氨基丁酸(GA-BA)和调控谷氨酸门控氯离子通道，促使GABA门控的氯离子通道和谷氨酸门控氯离子通道开放，大量氯离子涌入造成神经膜电位超级化，致使神经膜处于抑制状态，使昆虫麻痹死亡。
我国是阿维菌素生产大国，发酵过程中，B1(B1a+B1b)和B2(B2a+B2b)是两个最主要的产物。由于对绝大多数防治靶标，B1的活性远远高于B2的活性，长期以来市场上商品化阿维菌素原药特指B1(B1a≥96％，B1b≤4％)结构。而在阿维菌素生产中占总量三分之一以上的B2(B2a≥95％,B2b≤5％)因其应用价值不高，在国内长期作为B1的辅料以“油膏”的形式推向市场，造成对环境的污染与资源的严重浪费。随着我国农业部对油膏的禁用，寻找B2在农业病害中的应用价值，降低资源浪费成为我国农药行业面临的重要课题。我国主要阿维菌素发酵企业之一，石家庄市兴柏生物工程有限公司发现B2a对玉米食根(甲)虫的活性为B1a的3倍，从而开启B2在防治地下害虫中的应用(专利申请号201210547804.4)。
基于天然产物结构的衍生优化是新农药创制的重要途径之一，阿维菌素B1基础上糖环修饰获得的甲维盐对甜菜夜蛾杀虫活性比B1提高1000倍则是其成功的例证。而B2的结构衍生在国内外还是空白，由于B2的药效有限，在发酵产物中含量比重高，对其进行结构优化，具有极高的研究价值。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种5-肟酯B2a结构的系列化合物CAU-AVM及其制备方法。
本发明所提供的化合物CAU-AVM的结构式如式Ⅰ、式II或式III所示:
上述式Ⅰ和式II中，R1，R2可独立地选自苯基、苯乙基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-三氟甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-硝基苯基、2，4-二氯苯基、3-三氟甲基-4-氯-苯基、3-吡啶基、2-氯-3-吡啶基、1-(4-氯苯基)-2-甲基-丙基,3-(2-氯-2-三氟甲基乙烯基)-2,2-二甲基环丙烷基和3-(2,2-二甲基乙烯基)-2,2-二甲基环丙烷基中的一种；
上述式III中，R3可选自苯基、苯乙基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、3-甲基苯基、4-氯苯基、4-硝基苯基、2，4-二氯苯基、3-三氟甲基-4-氯-苯基、3-吡啶基和2-氯-3-吡啶基中的一种。
上述化合物CAU-AVM的药学上可接受的盐也属于本发明的保护范围。
上述式Ⅰ所示的化合物CAU-AVM是按照包括下述步骤的方法制备得到的：
1)先将B2a(式IV所示化合物)与AllocCl进行酯化反应，反应完毕后，纯化，再
上述式V中，Alloc表示烯丙氧羰基，TBDMS表示叔丁基二甲基硅烷基；
2)使式V所示化合物发生脱除烯丙氧羰基保护基的反应，得到式VI所示化合物；
3)使式VI所示化合物先与二氯化磷酸苯酯，DMSO，四甲基乙二胺发生反应得到23,4″-二-O-TBDMS-5-O avermectin B2a，后处理后再与氟化氢吡啶溶液发生反应，得到式VII所示化合物；
4)使式VII所示化合物与盐酸羟胺反应，得到式VIII所示化合物；
5)使式VIII所示化合物与R1COOH羧酸发生缩合反应，得到式I所示化合物，
R1COOH中，R1可选自苯基、苯乙基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-三氟甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-硝基苯基、2，4-二氯苯基、3-三氟甲基-4-氯-苯基、3-吡啶基、2-氯-3-吡啶基、1-(4-氯苯基)-2-甲基-丙基,3-(2-氯-2-三氟甲基乙烯基)-2,2-二甲基环丙烷基和3-(2,2-二甲基乙烯基)-2,2-二甲基环丙烷基中的一种。
上述方法步骤1)中，B2a与AllocCl、TBDMSCl的摩尔比依次可为1：1-1.5，4-6具体可为1:1.2:5；
所述酯化反应的温度为-20--30℃，具体可为-25℃；
所述酯化反应在氮气气氛下进行；
所述酯化反应的时间为0.5-1h，具体可为0.6h。
与TBDMSCl反应的温度可为0--10℃，具体可为-5℃，时间可为40-60h，具体可为48h。
上述方法步骤2)中，所述脱除烯丙氧羰基保护基的反应在MeOH/THF＝1:1的混合溶剂中进行。
所述脱除烯丙氧羰基保护基的反应在四(三苯基膦)钯、硼氢化钠和醋酸铵作用下进行。
式V所示化合物与四(三苯基膦)钯、硼氢化钠和醋酸铵的摩尔比依次可为：1：0.02-0.08：0.4-0.6：18-25，具体可为1：0.04：0.52：20。
所述脱除烯丙氧羰基保护基的反应的温度可为-5-5℃，具体可为0℃，时间可为0.1-0.3h，具体可为0.2h。
上述方法步骤3)中，所述式VI所示化合物与二氯化磷酸苯酯、DMSO、四甲基乙二胺的摩尔比依次可为：1：1-2：3-6：4-7，具体可为1：1.5：4：4.9。
所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂具体可为二氯甲烷。
所述反应在冰浴下进行。
上述方法步骤4)中，式VII所示化合物与盐酸羟胺的摩尔比可为1：4-7，具体可为1：5。
所述反应在甲醇和1,4-二氧六环的混合溶液中进行。
所述反应的温度可为20-30℃，时间可为5-8h，具体可为6h。
上述方法步骤5)中，所述缩合反应在DCC、DAMP存在下进行。
式VIII所示化合物与羧酸、DCC、DAMP的摩尔比依次可为1:1-2：1-2：0.01-0.10。
所述缩合反应的反应温度可为20-30℃，时间可为36-60h，具体可为48h。
所述缩合反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂具体可为二氯甲烷。
上述式II所示的化合物CAU-AVM是按照包括下述步骤的方法制备得到的：
1)将式VII所示化合物溶于3％(硫酸：甲醇体积比＝97:3)硫酸甲醇溶液中，反应，得到式IX所示化合物；
2)使式IX所示化合物与盐酸羟胺反应，得式X所示化合物；
3)使式X所示化合物与R2COOH羧酸发生缩合反应，得到式II所示化合物；
R2COOH中，R2可选自苯基、苯乙基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-三氟甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-硝基苯基、2，4-二氯苯基、3-三氟甲基-4-氯-苯基、3-吡啶基、2-氯-3-吡啶基、1-(4-氯苯基)-2-甲基-丙基,3-(2-氯-2-三氟甲基乙烯基)-2,2-二甲基环丙烷基和3-(2,2-二甲基乙烯基)-2,2-二甲基环丙烷基中的一种。
上述方法步骤1)中，所述反应的温度可为-10-0℃，具体可为-5℃。
所述反应的时间可为20-42h，具体可为24h。
上述方法步骤2)中，所述反应在甲醇和1,4-二氧六环的混合溶液中进行。
式IX所示化合物与盐酸羟胺的摩尔比可为1：4-6，具体可为1：5。
所述反应的温度可为20-30℃，时间可为5-7h，具体可为6h。
上述方法步骤3)中，所述缩合反应在DCC、DAMP存在下进行。
式X所示化合物与羧酸、DCC、DAMP的摩尔比依次可为1:1-1.8：1-1.8：0.01-0.1。
所述缩合反应的反应温度可为20-30℃，时间可为20-30h，具体可为24h。
所述缩合反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂具体可为二氯甲烷。
上述式III所示的化合物CAU-AVM是按照包括下述步骤的方法制备得到的：
1)将式VII所示化合物溶于5％(硫酸：甲醇体积比＝95:5)硫酸甲醇溶液中，反应，得到式IX所示化合物；
2)使式XI所示化合物与盐酸羟胺反应，得式XII所示化合物；
3)使式XII所示化合物与R3COOH羧酸发生缩合反应，得到式III所示化合物；
R3COOH中，R3可选自苯基、苯乙基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、3-甲基苯基、4-氯苯基、4-硝基苯基、2，4-二氯苯基、3-三氟甲基-4-氯-苯基、3-吡啶基和2-氯-3-吡啶基中的一种。
上述方法步骤1)中，所述反应的温度可为-10-0℃，具体可为-5℃。
所述反应的时间可为10-15h，具体可为12h。
上述方法步骤2)中，所述反应在甲醇和1,4-二氧六环的混合溶液中进行。
式IX所示化合物与盐酸羟胺的摩尔比可为1：4-6，具体可为1：5。
所述反应的温度可为20-30℃，时间可为5-8h，具体可为5h。
上述方法步骤3)中，所述缩合反应在DCC、DAMP存在下进行。
式XII所示化合物与羧酸、DCC、DAMP的摩尔比依次可为1:1-1.5：1-1.5：0.01-0.1。
所述缩合反应的反应温度可为20-30℃，时间可为15-25h，具体可为18h。
所述缩合反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂具体可为二氯甲烷。
本发明的另一目的是提供上述5-肟酯B2a结构系列化合物CAU-AVM的用途。
所述5-肟酯B2a结构系列化合物CAU-AVM的用途为5-肟酯B2a结构系列化合物CAU-AVM在防治农业和畜牧业病虫害中的应用。
所述病虫害具体可为红蜘蛛、甜菜夜蛾、秀丽线虫、松材线虫、南方根结线虫和菜豆蚜引起的病虫害。
优选地，所述5-肟酯B2a结构系列化合物CAU-AVM作为农药的活性成分或者助剂。
本发明还提供一种农药或兽药，其包含上述5-肟酯B2a结构系列化合物CAU-AVM中的一种或多种。
本发明对阿维菌素生产过程中的副产物B2a进行了结构优化，设计合成了一系列结构全新的5-肟酯B2a系列化合物，并对该类化合物进行了广泛的杀虫活性测定，发现药效很好的化合物。
本发明制备化合物CAU-AVM所需原料为阿维菌素生产过程中的副产物B2a，反应路线简单，产物具有良好的杀虫活性。大多数化合物的生物活性率超过对照药剂阿维菌素，生物活性显著提高，因此本发明所述化合物具有很高的农药研究价值。
附图说明
图1为本发明实施例1中化合物CAU-AVM-01的合成路线图。
图2为本发明实施例2中化合物CAU-AVM-18的合成路线图。
图3为本发明实施例3中化合物CAU-AVM-35的合成路线图。
图4为本发明实施例1制备的式CAU-AVM-01所示的化合物的核磁共振氢谱图。
图5为本发明实施例1制备的式CAU-AVM-01所示的化合物的核磁共振碳谱图。
图6为本发明实施例2制备的式CAU-AVM-18所示的化合物的核磁共振氢谱图
图7为本发明实施例2制备的式CAU-AVM-18所示的化合物的核磁共振碳谱图。
图8为本发明实施例3制备的式CAU-AVM-35所示的化合物的核磁共振氢谱图。
图9为本发明实施例3制备的式CAU-AVM-35所示的化合物的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、化合物CAU-AVM-01(式Ⅰ中R＝苯基)的制备及结构鉴定
根据图1所示的合成路线图合成化合物CAU-AVM-01。
(1)在250ml的圆底烧瓶中加入B2a(6g，6.7mmol)，无水二氯甲烷45ml溶解，后加入三乙胺(1.0g，10mmol)，在-25℃和氮气保护条件下，缓慢滴加氯甲酸烯丙酯(0.97g，8mmol),滴完后继续反应40min，TLC监测反应完全，加1ml甲醇淬灭，二氯甲烷萃取，依次用1N盐酸，饱和氯化钠溶液、水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后蒸去二氯甲烷，柱层析纯化得到淡黄色固体5-O-Alloc avermectin B2a 6.1g，收率93％。将5-O-Alloc avermectin B2a(6.0g，6.2mmol)溶于40ml DMF中，加入三乙胺(4.4g，43mmol)，将反应瓶置于-5℃低温冷浴槽中，5min后，加入TBDMSCl(5.6g，37mmol)，再加入催化量DMAP,反应48h后，TLC检测反应完全，用乙酸乙酯稀释，水洗，水层用乙酸乙酯萃取两遍，合并有机相，依次用饱和食盐水，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析得淡黄色固体23,4″-二-O-TBDMS-5-O-Allocavermectin B2a 6.8g，产率91％。
(2)取23,4″-二-O-TBDMS-5-O-Alloc avermectin B2a(6.0g，5.0mmol)，溶于30mlMeOH:THF＝1:1混合液中，加入乙酸铵(7.7g，100mmol)，将反应瓶置于冰盐浴中，10min后，加入硼氢化钠(0.045g，1.3mmol)，后立即依次加入四三苯基膦钯(0.23g，0.20mmol)，硼氢化钠(0.045g，1.3mmol)，10min后，TLC检测反应完全，浓缩，二氯甲烷稀释，水洗，水层用二氯甲烷萃取两遍，合并有机相，依次用饱和食盐水，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析得淡黄色固体23,4″-二-O-TBDMS avermectin B2a 5.3g，产率95％。
(3)取23,4″-二-O-TBDMS avermectin B2a(5g，4.5mmol)，溶于30ml DCM中，加入四甲基乙二胺(2.6g，22mmol)，DMSO(1.4g，18mmol)，在冰浴和氮气保护条件下，滴加30ml二氯化磷酸苯酯(1.4g，6.8mmol)二氯甲烷溶液，1小时后TLC检测反应完全，二氯甲烷稀释，水洗，水层用二氯甲烷萃取两遍，合并有机相，依次用稀盐酸，饱和食盐水，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到23,4″-二-O-TBDMS-5-O avermectin B2a，不经纯化溶于30ml THF和15ml吡啶中,置于冰浴中，滴加5ml70％氟化氢吡啶溶液，后室温反应约4天，TLC检测反应完全，浓缩，二氯甲烷稀释，水洗，水层用二氯甲烷萃取两遍，合并有机相，依次用稀盐酸，饱和食盐水，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析得淡黄色固体5-O avermectin B2a2.3g，产率66％。
(4)取5-O avermectin B2a(2.0g，2.3mmol)溶于10ml MeOH和10ml 1,4-二氧六环溶液中；将盐酸羟胺(0.94g，13mmol)溶于8ml水中，后将其滴加进反应体系中，TLC检测反应完全，浓缩，二氯甲烷稀释，水洗，水层用二氯甲烷萃取两遍，合并有机相，依次用稀盐酸，饱和食盐水，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析，重结晶得白色固体5-NOHavermectin B2a 1.9g，产率91％。
(5)取苯甲酸(0.2g，1.7mmol)溶于20ml DCM中，依次加入DCC(0.34g，1.7mmol)，5-NOH avermectin B2a(1.0g,1.1mmol)，室温反应24h，TLC检测反应完全，二氯甲烷稀释，水洗，水层用二氯甲烷萃取两遍，合并有机相，依次用稀盐酸，饱和食盐水，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析，重结晶得白色固体5-苯甲酸肟酯avermectin B2a 0.8g，产率73％
结构确证数据：
1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:8.02～8.19(m,2H,Ar-H),7.56～7.69(m,1H,Ar-H),7.41～7.54(m,2H,Ar-H),6.08～6.17(m,1H,H3),5.92～6.06(m,1H,H9),5.70～5.89(m,2H,H10,H11),5.22～5.51(m,2H,H15,H19),5.01(t,J＝7.2Hz,1H,H1″),4.71～4.91(m,4H,H1′,H8ax2,H6),3.99(s,1H,7-OH),3.72～3.93(m,4H,H23,H13,H5″,H5′),3.41～3.71(m,11H,H2,H25,H17,H3″,H3′,3″-OCH3,3′-OCH3),3.28(t,J＝9.0Hz,1H,H4′),3.19(t,1H,J＝9.1Hz,H4″),2.50～2.65(m,1H,H12),1.92～2.46(m,10H,H24,H18,H16x2,H2′,H2″,Me4a,H20),1.43～1.85(m,11H,Me14a,H20,H26,H27x2,H22x2,H2′,H2″),1.25～1.39(m,6H,Me6′,Me6″),1.21(d,J＝6.9Hz,3H,Me12a),0.77～1.07(m,10H,H28,Me24a,Me26a,H18)(见图4)
13C NMR(75MHz,CD3DH)δ:172.37,163.06,157.35,138.75,137.57,135.60,133.35,131.84,129.77,129.71,128.68,128.47,124.64,121.89,117.52,99.57,98.42,94.79,81.60,80.33,79.22,79.04,78.11,77.20,75.96,74.35,70.77,69.75,68.97,68.26,68.08,67.95,67.21,56.37,56.29,46.36,41.83,41.08,40.69,39.86,36.31,35.62,35.04,34.39,34.16,34.00,27.19,26.89,24.87,20.03,18.29,17.59,17.51,15.08,13.67,12.33,11.72.(见图5)
HRMS(ESI)calcd for C55H78NO16(M+H)+1008.5321,found 1008.5315.
实施例2、化合物CAU-AVM-18(式II中R＝苯基)的制备及结构鉴定
根据图2所示的合成路线图合成化合物CAU-AVM-18。
(1)取5-O avermectin B2a(4g，3.6mmol)溶于3％硫酸甲醇溶液中，-5℃反应24h，三乙胺中和之中性，浓缩，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析得淡黄色固体5-O avermectin B2a monosaccharide 2.3g，产率85％。
(2)取5-O avermectin B2a monosaccharide(1.7g，2.3mmol)溶于10ml MeOH和10ml 1,4-二氧六环溶液中；将盐酸羟胺(0.94g，13mmol)溶于8ml水中，后将其滴加进反应体系中，TLC检测反应完全，浓缩，二氯甲烷稀释，水洗，水层用二氯甲烷萃取两遍，合并有机相，依次用稀盐酸，饱和食盐水，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析，重结晶得白色固体5-NOH avermectin B2a monosaccharide 1.6g，产率90％。
(3)取苯甲酸(0.2g，1.7mmol)溶于20ml DCM中，依次加入DCC(0.34g，1.7mmol)，5-NOH avermectin B2a monosaccharide(0.8g,1.1mmol)，室温反应24h，TLC检测反应完全，二氯甲烷稀释，水洗，水层用二氯甲烷萃取两遍，合并有机相，依次用稀盐酸，饱和食盐水，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析，重结晶得白色固体5-苯甲酸肟酯avermectinB2a monosaccharide 0.78g，产率82％
结构确证数据：
1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:8.03～8.15(m,2H,Ar-H),7.54-7.66(m,1H,Ar-H),7.41～7.52(m,2H,Ar-H),6.05～6.10(m,1H,H3),5.93～6.03(m,1H,H9),5.72～5.85(m,2H,H10,H11),5.3 2～5.49(m,1H,H19),4.98(t,J＝6.7Hz,1H,H15),4.68～4.89(m,4H,H1′,H8ax2,H6),3.98(s,1H,7-OH),3.71～3.92(m,4H,23-OH,H23,H13,H5′),3.43～3.63(m,7H,H17,H25,H2,H3′,3′-OCH3),3.17(t,1H,J＝9.2Hz,H4′),2.51～2.58(m,2H,H12,H24),2.2 2～2.40(m,3H,H16x2,H2′),2.15(s,3H,Me4a),1.93～2.07(m,2H,H18,H20),1.43～1.78(m,10H,Me14a,H20,H2′,H26,H27x2,H22x2),1.28(d,J＝6.2Hz,3H,Me6′),1.17(d,J＝6.9Hz,3H,Me12a),0.83～1.02(m,10H,H28,Me 24a,Me26a,H18)(见图6)
13C NMR(75MHz,CD3DH)δ:172.20,163.02,157.34,138.68,137.50,135.51,133.32,131.70,129.88,129.66,128.63,128.44,124.60,121.92,117.48,99.54,94.91,81.47,79.02,78.18,75.89,74.35,70.69,69.73,68.90,68.24,68.08,67.87,56.43,46.32,41.01,40.67,39.82,36.25,35.56,35.00,33.95,33.85,27.14,20.00,17.59,17.48,15.04,13.64,12.29,11.69.(见图7)
HRMS(ESI)calcd for C48H66NO13(M+H)+864.4534,found 864.4528.
实施例3、化合物CAU-AVM-35(式III中R＝苯基)的制备及结构鉴定
根据图3所示的合成路线图合成化合物CAU-AVM-35。
(1)取5-O avermectin B2a(4g，3.6mmol)溶于5％硫酸甲醇溶液中，-5℃反应24h，三乙胺中和之中性，浓缩，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析得淡黄色固体5-O avermectin B2a aglycone 2.0g，产率93％。
(2)取5-O avermectin B2a aglycone(1.4g，2.3mmol)溶于10ml MeOH和10ml 1,4-二氧六环溶液中；将盐酸羟胺(0.94g，13mmol)溶于8ml水中，后将其滴加进反应体系中，TLC检测反应完全，浓缩，二氯甲烷稀释，水洗，水层用二氯甲烷萃取两遍，合并有机相，依次用稀盐酸，饱和食盐水，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析，重结晶得白色固体5-NOH avermectin B2a aglycone 1.2g，产率86％。
(3)取苯甲酸(0.2g，1.7mmol)溶于20ml DCM中，依次加入DCC(0.34g，1.7mmol)，5-NOH avermectin B2a aglycone(0.7g,1.1mmol)，室温反应24h，TLC检测反应完全，二氯甲烷稀释，水洗，水层用二氯甲烷萃取两遍，合并有机相，依次用稀盐酸，饱和食盐水，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析，重结晶得白色固体5-苯甲酸肟酯avermectin B2aaglycone 0.7g，产率91％
结构确证数据：
1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:8.02-8.14(m,2H,Ar-H),7.53-7.65(m,1H,Ar-H),7.40-7.53(m,2H,Ar-H),6.03-6.10(m,1H,H3),5.87-5.96(m,1H,H9),5.69-5.85(m,2H,H10,H11),5.27-5.38(m,1H,H19,H15),4.68-4.88(m,3H,H8ax2,H6),4.01(s,1H,7-OH),3.92(s,1H,23-OH),3.65-3.83(m,2H,H23,H13),3.39-3.61(m,2H,H17,H25),3.37-3.45(m,1H,H2),2.45-2.59(m,1H,H12),1.86-2.40(m,8H,H16x2,H24,Me4a,H18,H20),1.36-1.75(m,9H,Me14a,H20,H26,H27x2,H22x2),1.17(d,J＝7.0Hz,3H,Me12a),0.80-1.04(m,10H,H28,Me24a,Me26a,H18)(见图8)
13C NMR(75MHz,CD3DH)δ:172.15,163.11,157.42,139.14,138.11,137.55,133.36,131.69,129.97,129.72,128.70,128.48,124.53,121.99,116.47,99.53,78.95,77.36,74.39,71.33,69.86,69.02,68.35,67.90,46.34,41.10,40.81,40.18,36.15,35.64,35.10,34.12,27.41,19.03,17.52,14.52,13.73,12.44,11.41.(见图9)
HRMS(ESI)calcd for C41H54NO10(M+H)+720.3742,found 720.3738.
其他通式为CAU-AVM的系列化合物均按照相应的方法制备得到。它们的化合物编号，R对应的取代基团、理化数据见表1，结构鉴定的核磁共振氢谱、质谱数据见表2。
实施例2、通式为CAU-AVM的化合物的生物活性测定
红蜘蛛：4龄红蜘蛛幼虫在药液中浸渍5s，晾干后记录虫数放入加有保湿滤纸的培养皿中，加盖后放入(25±1)℃光照培养箱中。每个药剂处理30头以上。48小时后检查结果。
甜菜夜蛾：将油菜叶在药液中浸渍10s，晾干后放入加有保湿滤纸的培养皿中，接入甜菜夜蛾4龄幼虫，加盖后放入(25±1)℃光照培养箱中。每个药剂处理10头以上。分别在2、3天检查结果。轻触虫体，不能正常爬行个体视为死亡。计算其校正死亡率(％)。与对照药剂比对，判断药剂毒力大小
秀丽线虫：24孔板中加入M9缓冲液，阿维菌素稀释液和秀丽线虫(约50条)，置于室温20℃培养。设置不加药剂的空白对照，每处理重复3次。24h后显微镜下镜检，观察线虫的活动情况，并计数秀丽线虫的死、活虫数。
松材线虫、南方根结线虫：将凹玻片置于密封性良好的干燥器内(干燥器中加5mL无菌水)，分别取50μL 2 000条/mL线虫悬浮液添加到两孔凹玻片凹穴内。阿维菌素处理凹玻片中添加阿维菌素稀释液(皿底置于干燥器内)，施药后迅速盖上盖子并用封口膜密封，置于室温25℃培养。设置不加熏蒸药剂的空白对照，每处理重复3次。熏蒸24h后取出凹玻片，空气中暴露放置3min，体视显微镜下镜检，观察线虫的活动情况，并计数根结线虫的死、活虫数。
菜豆蚜：选择带蚜叶片，将带蚜叶片在药液中浸渍5s，晾干后记录虫数放入加有保湿滤纸的培养皿中，加盖后放入(25±1)℃光照培养箱中。每个药剂处理30头以上。24-48小时后检查结果。
表1通式为CAU-AVM的系列化合物的编号、取代基团、理化数据
表2 CAU-AVM系列化合物核磁共振氢谱、质谱数据
(Pos：质谱测定的正离子模式；Neg：质谱测定的负离子模式)
表3 CAU-AVM系列化合物的杀虫活性
从表3可以看出，大多数化合物CAU-AVM对红蜘蛛、甜菜夜蛾、秀丽线虫、松材线虫、南方根结线虫和菜豆蚜都有较强的杀虫活性，显示出比阿维菌素B1a、B2a更好的杀虫活性，部分化合物的杀虫活性达到90％以上，如中间体XII和CAU-AVM-06，表明本申请所涉及化合物具有很好的生物活性。

Claims (7)

1.一种化合物，其结构式如式Ⅰ、式II或式III所示:
上述式Ⅰ和式II中，R1，R2独立地选自苯基、苯乙基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-三氟甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-硝基苯基、2，4-二氯苯基、3-三氟甲基-4-氯-苯基、3-吡啶基、2-氯-3-吡啶基、1-(4-氯苯基)-2-甲基-丙基,3-(2-氯-2-三氟甲基乙烯基)-2,2-二甲基环丙烷基和3-(2,2-二甲基乙烯基)-2,2-二甲基环丙烷基中的一种；
上述式III中，R3选自苯基、苯乙基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、3-甲基苯基、4-氯苯基、4-硝基苯基、2，4-二氯苯基、3-三氟甲基-4-氯-苯基、3-吡啶基和2-氯-3-吡啶基中的一种。
2.制备权利要求1中式Ⅰ所示的化合物的方法，包括下述步骤：
1)先将式IV所示B2a与AllocCl进行酯化反应，反应完毕后，纯化，再与TBDMSCl反应，得到式V所示化合物；
上述式V中，Alloc表示烯丙氧羰基，TBDMS表示叔丁基二甲基硅烷基；
2)使式V所示化合物发生脱除烯丙氧羰基保护基的反应，得到式VI所示化合物；
3)使式VI所示化合物先与二氯化磷酸苯酯，DMSO，四甲基乙二胺发生反应得到23,4″-二-O-TBDMS-5-O avermectin B2a，后处理后再与氟化氢吡啶溶液发生反应，得到式VII所示化合物；
4)使式VII所示化合物与盐酸羟胺反应，得到式VIII所示化合物；
5)使式VIII所示化合物与R1COOH羧酸发生缩合反应，得到式I所示化合物，
R1COOH中，R1选自苯基、苯乙基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-三氟甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-硝基苯基、2，4-二氯苯基、3-三氟甲基-4-氯-苯基、3-吡啶基、2-氯-3-吡啶基、1-(4-氯苯基)-2-甲基-丙基,3-(2-氯-2-三氟甲基乙烯基)-2,2-二甲基环丙烷基和3-(2,2-二甲基乙烯基)-2,2-二甲基环丙烷基中的一种。
3.制备权利要求1中式II所示的化合物的方法，包括下述步骤：
1)将式VII所示化合物溶于3％硫酸甲醇溶液中，反应，得到式IX所示化合物；
2)使式IX所示化合物与盐酸羟胺反应，得式X所示化合物；
3)使式X所示化合物与R2COOH羧酸发生缩合反应，得到式II所示化合物；
R2COOH中，R2选自苯基、苯乙基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-三氟甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-硝基苯基、2，4-二氯苯基、3-三氟甲基-4-氯-苯基、3-吡啶基、2-氯-3-吡啶基、1-(4-氯苯基)-2-甲基-丙基,3-(2-氯-2-三氟甲基乙烯基)-2,2-二甲基环丙烷基和3-(2,2-二甲基乙烯基)-2,2-二甲基环丙烷基中的一种。
4.制备权利要求1中式III所示的化合物的方法，包括下述步骤：
1)将式VII所示化合物溶于5％硫酸甲醇溶液中，反应，得到式IX所示化合物；
2)使式XI所示化合物与盐酸羟胺反应，得式XII所示化合物；
3)使式XII所示化合物与R3COOH羧酸发生缩合反应，得到式III所示化合物；
R3COOH中，R3选自苯基、苯乙基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、3-甲基苯基、4-氯苯基、4-硝基苯基、2，4-二氯苯基、3-三氟甲基-4-氯-苯基、3-吡啶基和2-氯-3-吡啶基中的一种。
5.权利要求1中所述的化合物在防治农业和畜牧业病虫害中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述病虫害为红蜘蛛、甜菜夜蛾、秀丽线虫、松材线虫、南方根结线虫和/或菜豆蚜引起的病虫害。
7.一种农药或兽药，其包含权利要求1中所述的化合物。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108690108A (zh) * 2018-07-27 2018-10-23 河北威远生物化工有限公司 一种磺酰胺基取代的阿维菌素B2a/B2b衍生物及其制备方法与应用
CN110903336A (zh) * 2019-12-20 2020-03-24 南开大学 阿维菌素B2a肟醚类衍生物及其在农药上的应用
CN111072741A (zh) * 2019-12-20 2020-04-28 南开大学 阿维菌素B2a肟酰基类衍生物及其在农药上的应用
CN117466962A (zh) * 2023-10-12 2024-01-30 南开大学 阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物及其制备方法和应用
JPWO2024135828A1 (zh) * 2022-12-23 2024-06-27

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993015099A1 (en) * 1992-01-24 1993-08-05 Pfizer Limited Antiparasitic agents
CN1043768C (zh) * 1993-01-18 1999-06-23 美国辉瑞有限公司 阿凡曼菌素衍生物、其制备方法及应用以及含有该衍生物的药物组合物
CN1043996C (zh) * 1994-02-16 1999-07-07 美国辉瑞有限公司 杀寄生虫剂、其制备方法及其应用
CN102690315A (zh) * 2012-05-31 2012-09-26 中国农业大学 一种齐墩果酸肟酯衍生物及其制备方法与应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993015099A1 (en) * 1992-01-24 1993-08-05 Pfizer Limited Antiparasitic agents
CN1043768C (zh) * 1993-01-18 1999-06-23 美国辉瑞有限公司 阿凡曼菌素衍生物、其制备方法及应用以及含有该衍生物的药物组合物
CN1043996C (zh) * 1994-02-16 1999-07-07 美国辉瑞有限公司 杀寄生虫剂、其制备方法及其应用
CN102690315A (zh) * 2012-05-31 2012-09-26 中国农业大学 一种齐墩果酸肟酯衍生物及其制备方法与应用

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LIU XIGUANG ET AL.: "Synthesis and insecticidal activity of 5-acyloxyimino-5-deoxyavermectin B1 Derivatives", 《PEST MANAGEMENT SCIENCE》 *
XI GUANG LIU ET AL.: "Synthesis of 5-Deoxy-5-Acyloxyiminoavermectin B1 Derivatives", 《CHINESE CHEMICAL LETTERS》 *
YOSHIHISA TSUKAMOTO ET AL.: "Synthesis of 5-Keto-5-oxime Derivatives of Milbemycins and Their Activities against Microfilariae", 《AGRICULTURAL AND BIOLOGICAL CHEMISTRY》 *
曾小东 等: "阿维菌素衍生物的化学合成", 《农药》 *
贾月梅 等: "5-苄氧亚氨基-5-脱氧阿维菌素B1a的合成", 《有机化学》 *

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108690108A (zh) * 2018-07-27 2018-10-23 河北威远生物化工有限公司 一种磺酰胺基取代的阿维菌素B2a/B2b衍生物及其制备方法与应用
CN108690108B (zh) * 2018-07-27 2022-03-11 河北威远生物化工有限公司 一种磺酰胺基取代的阿维菌素B2a/B2b衍生物及其制备方法与应用
CN110903336A (zh) * 2019-12-20 2020-03-24 南开大学 阿维菌素B2a肟醚类衍生物及其在农药上的应用
CN111072741A (zh) * 2019-12-20 2020-04-28 南开大学 阿维菌素B2a肟酰基类衍生物及其在农药上的应用
CN111072741B (zh) * 2019-12-20 2023-04-25 南开大学 阿维菌素B2a肟酰基类衍生物及其在农药上的应用
CN110903336B (zh) * 2019-12-20 2023-04-25 南开大学 阿维菌素B2a肟醚类衍生物及其在农药上的应用
JPWO2024135828A1 (zh) * 2022-12-23 2024-06-27
WO2024135828A1 (ja) * 2022-12-23 2024-06-27 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 エバーメクチン誘導体
CN117466962A (zh) * 2023-10-12 2024-01-30 南开大学 阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物及其制备方法和应用

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