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CN107250146A - 取代的核苷、核苷酸及其类似物 - Google Patents

取代的核苷、核苷酸及其类似物 Download PDF

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CN107250146A
CN107250146A CN201580076642.2A CN201580076642A CN107250146A CN 107250146 A CN107250146 A CN 107250146A CN 201580076642 A CN201580076642 A CN 201580076642A CN 107250146 A CN107250146 A CN 107250146A
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CN
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alkyl
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CN201580076642.2A
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L.贝格曼
D.B.史密斯
王广义
N.德亚特基纳
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Janssen Biopharma Inc
Original Assignee
Alios Biopharma Inc
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Publication date
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Abstract

本文公开了核苷酸类似物，合成核苷酸类似物的方法，和由一种或多种核苷酸类似物治疗诸如HCV感染的疾病和/或病症的方法。

Description

取代的核苷、核苷酸及其类似物
以引用方式并入任何优先权申请
例如在与本申请一起提交的申请数据表或请求中标识了国外或国内优先权要求的任何和所有申请，根据37 CFR 1.57和细则4.18和20.6以引用方式并入本文。
背景技术
技术领域
本申请涉及化学、生物化学和医学领域。更具体地，本文公开了核苷酸类似物、包括一种或多种核苷酸类似物的药物组合物及其合成方法。本文还公开了由核苷酸类似物单独地或以与一种或多种其它试剂组合治疗的形式治疗疾病和/或病症的方法。
说明
核苷类似物是一类已被证实既能在体外又能在体内发挥抗病毒和抗癌活性的化合物，因此成为治疗病毒感染的广泛研究主题。核苷类似物通常是治疗上无活性的化合物，其通过宿主或病毒酶转化成其相应的活性抗代谢物，活性抗代谢物继而可抑制参与病毒或细胞增殖的聚合酶。活化通过多种机制发生，诸如添加一个或多个磷酸基团和/或与其它代谢过程组合。
发明内容
本文所公开的一些实施方案涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐。
本文所公开的一些实施方案涉及改善和/或治疗C型肝炎病毒(HCV)感染的方法，所述方法可包括对鉴定为患有HCV感染的受试者施用有效量的一种或多种式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、或包括一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所述的其它实施方案涉及将一种或多种式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐用于制造用于改善和/或治疗HCV感染的药物。本文所述的其它实施方案还涉及可用于改善和/或治疗HCV感染的一种或多种式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、或包括一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本文所公开的一些实施方案涉及改善和/或治疗HCV感染的方法，所述方法可包括使由C型肝炎病毒感染的细胞与有效量的下列物质接触：一种或多种本文所述的化合物、或一种或多种本文所述的化合物的药学上可接受的盐、或包括一种或多种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所述的其它实施方案涉及将一种或多种本文所述的化合物、或一种或多种本文所述的化合物的药学上可接受的盐用于制造用于改善和/或治疗HCV感染的药物，所述改善和/或治疗可包括使由C型肝炎病毒感染的细胞与有效量的所述化合物接触。本文所述的其它实施方案涉及一种或多种本文所述的化合物、或一种或多种本文所述的化合物的药学上可接受的盐、或包括一种或多种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其可用于通过使由C型肝炎病毒感染的细胞与有效量的所述化合物接触来改善和/或治疗HCV感染。
本文所公开的一些实施方案涉及抑制C型肝炎病毒的复制的方法，所述方法可包括使由C型肝炎病毒感染的细胞与有效量的下列物质接触：一种或多种本文所述的化合物、或一种或多种本文所述的化合物的药学上可接受的盐、或包括一种或多种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所述的其它实施方案涉及将一种或多种本文所述的化合物、或一种或多种本文所述的化合物的药学上可接受的盐用于制造用于抑制C型肝炎病毒的复制的药物，所述抑制可包括使由C型肝炎病毒感染的细胞与有效量的所述化合物接触。本文所述的其它实施方案涉及一种或多种本文所述的化合物、或一种或多种本文所述的化合物的药学上可接受的盐、或包括一种或多种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其可用于通过使由C型肝炎病毒感染的细胞与有效量的所述化合物接触来抑制C型肝炎病毒的复制。
本文所公开的一些实施方案涉及改善和/或治疗HCV感染的方法，其可包括对诊断为患有HCV感染的受试者施用有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐(例如，一种或多种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐)、或包括本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与选自下列的试剂的组合的药物组合物：干扰素、利巴韦林、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、另一抗病毒化合物、式(AA)的化合物、式(BB)的化合物、式(CC)的化合物和式(DD)的化合物、或前述物质中任一项所述的药学上可接受的盐。本文所公开的一些实施方案涉及改善和/或治疗HCV感染的方法，其可使由HCV感染的细胞与有效量的下列物质接触：本文所述的化合物或其药学上可接受的盐(例如，一种或多种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐)、或包括本文所述的化合物与选自下列的试剂的组合的药物组合物：干扰素、利巴韦林、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、另一抗病毒化合物、式(AA)的化合物、式(BB)的化合物、式(CC)的化合物和式(DD)的化合物、或前述物质中任一项所述的药学上可接受的盐。本文所公开的一些实施方案涉及一种抑制C型肝炎病毒的复制的方法，所述方法可包括对诊断为患有HCV感染的受试者施用有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐(例如，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐)、或包括本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与选自下列的试剂的组合的药物组合物：干扰素、利巴韦林、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、另一抗病毒化合物、式(AA)的化合物、式(BB)的化合物、式(CC)的化合物和式(DD)的化合物、或前述物质中任一项所述的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述试剂可以为选自下列的化合物，或其药学上可接受的盐：化合物1001-1016、2001-2012、3001-3014、4001-4012、5001-5011、6001-6078、7000-7027、8000-8016和9000-9105，或包括一种或多种前述化合物或前述物质的药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方案中，所述方法可包括施用选自下列的第二试剂：干扰素、利巴韦林、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、另一抗病毒化合物、式(AA)的化合物、式(BB)的化合物、式(CC)的化合物和式(DD)的化合物、或前述物质中任一项所述的药学上可接受的盐。
附图说明
图1示出了示例性HCV蛋白酶抑制剂。
图2示出了示例性核苷HCV聚合酶抑制剂。
图3示出了示例性非核苷HCV聚合酶抑制剂。
图4示出了示例性NS5A抑制剂。
图5示出了示例性其它抗病毒药。
图6示出式(CC)的化合物及其α-硫代磷酸盐，其中式(CC)及其α-硫代磷酸盐描述于本文中。
图7示出式(AA)的化合物，其中式(AA)描述于本文。
图8示出式(BB)的化合物，其中式(BB)描述于本文。
图9示出式(DD)的化合物，其中式(DD)描述于本文。
具体实施方式
定义
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。除非另有说明，否则本文引用的所有专利、申请、已公开的申请和其它公开均以引用方式全文并入。在本文的术语存在多个定义的情况下，除非另有说明，否则以该部分中的术语为准。
如本文所用，任何“R”基团，诸如但不限于R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13表示可附接到指示的原子的取代基。R基团可以是被取代的或未被取代的。如果两个“R”基团被描述为“合在一起”，则R基团和它们所连接的原子可形成环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环。例如但不限于，如果NRaRb基团的Ra和Rb被表示为“合在一起”，则意味着它们彼此共价键合形成环：
此外，作为替代，如果两个“R”基团被描述为与它们所连接的原子“合在一起”形成环，则R基团不限于前面定义的变量或取代基。
每当基团被描述为“任选地被取代的”时，该基团可以是未被取代的，或者被一个或多个所指示的取代基取代。同样，当基团被描述为“未被取代或被取代”，如果是被取代，则取代基可以选自一个或多个所指示的取代基。如果没有指示取代基，则意味着所指示的“任选地被取代的”或“被取代的”基团可被一个或多个基团取代，该一个或多个基团单独且独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳烷基、杂环烷基、羟基、烷氧基、酰基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、C-羧基、O-羧基、异氰酸基、硫氰酸基、异硫氰酸基、硝基、甲硅烷基、亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤甲烷磺酰基、三卤甲烷磺酰胺基、氨基、单取代的氨基基团和双取代的氨基基团。
如本文所用，“Ca至Cb”(其中“a”和“b”为整数)是指烷基、烯基或炔基基团中的碳原子数，或环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基基团的环中的碳原子数。也就是说，烷基、烯基、炔基、环烷基的环、环烯基的环、芳基的环、杂芳基的环或杂环基的环可含有“a”至“b”(包括“a”和“b”)个碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”基团是指具有1至4个碳的所有烷基基团，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。如果没有指定有关烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基基团的“a”和“b”，则假定为这些定义中描述的最宽范围。
如本文所用，“烷基”是指包含完全饱和的(无双键或三键)烃基团的直链或支链烃链。烷基基团可具有1至20个碳原子(在本文中出现时，诸如“1至20”的数值范围是指给定范围中的每个整数；例如，“1至20个碳原子”是指该烷基基团可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等组成，至多包含20个碳原子，但本发明的定义还涵盖在未指定数值范围的情况下出现的术语“烷基”)。烷基基团也可以是具有1至10个碳原子的中等大小的烷基。烷基基团也可以是具有1至6个碳原子的低级烷基。化合物的烷基基团可被指定为“C1至C4烷基”或类似的指定。仅以举例的方式，“C1至C4烷基”表示烷基链中存在一至四个碳原子，即烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基基团包括但决不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。烷基基团可以是被取代的或未被取代的。
如本文所用，“烯基”是指直链或支链烃链中含有一个或多个双键的烷基基团。烯基基团可以是未被取代的或被取代的。
如本文所用，“炔基”是指直链或支链烃链中含有一个或多个三键的烷基基团。炔基基团可以是未被取代的或被取代的。
如本文所用，“环烷基”是指完全饱和的(无双键或三键)单环或多环烃环系。当环由两个或更多个环构成时，这些环可以稠合的方式结合在一起。环烷基基团可在环中含有3至10个原子，或者在环中含有3至8个原子。环烷基基团可以是未被取代的或被取代的。典型的环烷基基团包括但决不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
如本文所用，“环烯基”是指在至少一个环中含有一个或多个双键的单环或多环烃环系；但是，如果存在一个以上的环，则双键不能遍及所有环形成完全离域π电子体系(否则该基团将是本文所定义的“芳基”)。当环由两个或更多个环构成时，这些环可以稠合的方式连接在一起。环烯基可在环中含有3至10个原子，或者在环中含有3至8个原子。环烯基基团可以是未被取代的或被取代的。
如本文所用，“芳基”是指具有遍及所有环的完全离域π电子体系的碳环(所有碳)单环或多环的芳环系(包括其中两个碳环共享化学键的稠环系)。芳基基团中的碳原子数可以变化。例如，芳基基团可以是C6至C14芳基基团、C6至C10芳基基团或C6芳基基团。芳基基团的示例包括但不限于苯、萘和薁。芳基基团可以是被取代的或未被取代的。
如本文所用，“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子(例如，1至5个杂原子)的单环、双环和三环芳环系(具有完全离域π电子体系的环系)，杂原子即不同于碳的元素，包括但不限于氮、氧和硫。杂芳基基团的环中的原子数可以变化。例如，杂芳基基团可在环中含有4至14个原子，在环中含有5至10个原子，或者在环中含有5至6个原子。另外，术语“杂芳基”包括其中两个环(诸如，至少一个芳基环和至少一个杂芳基环，或至少两个杂芳基环)共享至少一个化学键的稠环系。杂芳基环的示例包括但不限于呋喃、呋咱、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、异噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉和三嗪。杂芳基基团可以是被取代的或未被取代的。
如本文所用，“杂环基”或“杂脂环基”是指三元、四元、五元、六元、七元、八元、九元、十元、至多18元单环、双环和三环系，其中碳原子与1至5个杂原子一起构成所述环系。杂环可任选地含有一个或多个以完全离域π电子体系不会遍及所有环发生的这种方式定位的不饱和键。杂原子是不同于碳的元素，包括但不限于氧、硫和氮。杂环还可含有一个或多个羰基或硫代羰基官能团，以便使该定义包括氧代-体系和硫代-体系，诸如内酰胺、内酯、环状酰亚胺、环状硫代酰亚胺和环状氨基甲酸酯。当环由两个或更多个环构成时，这些环可以稠合的方式结合在一起。另外，杂脂环中的任何氮可以是季铵化的。杂环基或杂脂环基基团可以是未被取代的或被取代的。这类“杂环基”或“杂脂环基”基团的示例包括但不限于1,3-二噁英、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、1,2-二氧杂环戊烷、1,3-二氧杂环戊烷、1,4-二氧杂环戊烷、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,3-氧硫杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊二烯、1,3-二硫戊环、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、三噁烷、六氢-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷、吗啉、环氧乙烷、哌啶N-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-氧代吡咯烷、四氢吡喃、4H-吡喃、四氢噻喃、噻吗啉、噻吗啉亚砜、噻吗啉砜以及它们的苯并稠合类似物(例如，苯并咪唑啉酮、四氢喹啉和3,4-亚甲基二氧基苯基)。
如本文所用，“芳烷基”和“芳基(烷基)”是指通过低级亚烷基基团连接作为取代基的芳基基团。芳基(烷基)的低级亚烷基和芳基基团可以是被取代的或未被取代的。示例包括但不限于苄基、2-苯基(烷基)、3-苯基(烷基)和萘基(烷基)。
如本文所用，“杂芳烷基”和“杂芳基(烷基)”是指通过低级亚烷基基团连接作为取代基的杂芳基基团。杂芳烷基的低级亚烷基和杂芳基基团可以是被取代的或未被取代的。示例包括但不限于2-噻吩基(烷基)、3-噻吩基(烷基)、呋喃基(烷基)、噻吩基(烷基)、吡咯基(烷基)、吡啶基(烷基)、异噁唑基(烷基)、咪唑基(烷基)和它们的苯并稠合类似物。
“(杂脂环基)烷基”和“(杂环基)烷基”是指通过低级亚烷基基团连接作为取代基的杂环或杂脂环基团。杂环基的低级亚烷基和杂环基可以是被取代的或未被取代的。示例包括但不限于四氢-2H-吡喃-4-基(甲基)、哌啶-4-基(乙基)、哌啶-4-基(丙基)、四氢-2H-噻喃-4-基(甲基)和1,3-噻嗪烷-4-基(甲基)。
“低级亚烷基基团”是形成键以通过其末端碳原子连接分子片段的直链-CH2-系链基团。示例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)和亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)。低级亚烷基基团可通过以下方式被取代：用根据定义“被取代的”所列出的取代基来替代低级亚烷基基团中的一个或多个氢。
如本文所用，“烷氧基”是指式-OR，其中R是本文定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基。烷氧基的非限制性列表包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、苯氧基和苯甲酰氧基。烷氧基可以是被取代的或未被取代的。
如本文所用，“酰基”是指作为取代基的经由羰基基团连接的氢、烷基、烯基、炔基、或芳基。示例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。酰基可以是被取代的或未被取代的。
如本文所用，“羟烷基”是指其中氢原子中的一个或多个被羟基基团替代的烷基基团。示例性羟烷基基团包括但不限于2-羟乙基、3-羟丙基、2-羟丙基和2,2-二羟乙基。羟烷基可以是被取代的或未被取代的。
如本文所用，“卤代烷基”是指其中氢原子中的一个或多个被卤素替代的烷基基团(例如，单卤代烷基、二卤代烷基和三卤代烷基)。这类基团包括但不限于氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基和2-氟异丁基。卤代烷基可以是被取代的或未被取代的。
如本文所用，“卤代烷氧基”是指其中一个或多个氢原子被卤素替代的-O-烷基基团(例如，单卤代烷氧基、二卤代烷氧基和三卤代烷氧基)。这类基团包括但不限于氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基和2-氟异丁氧基。卤代烷氧基可以是被取代的或未被取代的。
“亚氧硫基”基团是指其中R可以是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基的“-SR”基团。亚氧硫基可以是被取代的或未被取代的。
“亚磺酰基”基团是指其中R可与相对于亚氧硫基所定义的相同的“-S(＝O)-R”基团。亚磺酰基可以是被取代的或未被取代的。
“磺酰基”基团是指其中R可与相对于亚氧硫基所定义的相同的“SO2R”基团。磺酰基可以是被取代的或未被取代的。
“O-羧基”基团是指其中R可以是本文所定义的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基的“RC(＝O)O-”基团。O-羧基可以是被取代的或未被取代的。
术语“酯”和“C-羧基”是指其中R可与相对于O-羧基所定义的相同的“-C(＝O)OR”基团。酯和C-羧基可以是被取代的或未被取代的。
“硫代羰基”基团是指其中R可与相对于O-羧基所定义的相同的“-C(＝S)R”基团。硫代羰基可以是被取代的或未被取代的。
“三卤代甲磺酰基”基团是指其中每个X均为卤素的“X3CSO2-”基团。
“三卤代甲磺酰胺基”基团是指其中每个X均为卤素并且RA为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基的“X3CS(O)2N(RA)-”基团。
如本文所用，术语“氨基”是指-NH2基团。
如本文所用，术语“羟基”是指-OH基团。
“氰基”基团是指“-CN”基团。
如本文所用，术语“叠氮基”是指-N3基团。
“异氰酸基”基团是指“-NCO”基团。
“氰硫基”基团是指“-CNS”基团。
“异硫氰基”基团是指“-NCS”基团。
“巯基”基团是指“-SH”基团。
“羰基”基团是指C＝O基团。
“S-磺酰胺基”基团是指其中RA和RB可以独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、(杂芳基)烷基、或(杂环基)烷基的“-SO2N(RARB)”基团。S-磺酰胺基可以是被取代的或未被取代的。
“N-磺酰胺基”基团是指其中R和RA可以独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、(杂芳基)烷基、或(杂环基)烷基的“RSO2N(RA)-”基团。N-磺酰胺基可以是被取代的或未被取代的。
“O-氨甲酰基”基团是指其中RA和RB可以独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、(杂芳基)烷基、或(杂环基)烷基的“-OC(＝O)N(RARB)”基团。O-氨甲酰基可以是被取代的或未被取代的。
“N-氨甲酰基”基团是指其中R和RA可以独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、(杂芳基)烷基、或(杂环基)烷基的“ROC(＝O)N(RA)-”基团。N-氨甲酰基可以是被取代的或未被取代的。
“O-硫代氨甲酰基”基团是指其中RA和RB可以独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、(杂芳基)烷基、或(杂环基)烷基的“-OC(＝S)-N(RARB”基团。O-硫代氨甲酰基可以是被取代的或未被取代的。
“N-硫代氨甲酰基”基团是指其中R和RA可以独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、(杂芳基)烷基、或(杂环基)烷基的“ROC(＝S)N(RA)-”基团。N-硫代氨甲酰基可以是被取代的或未被取代的。
“C-酰胺基”基团是指其中RA和RB可以独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、(杂芳基)烷基、或(杂环基)烷基的“-C(＝O)N(RARB)”基团。C-酰胺基可以是被取代的或未被取代的。
“N-酰氨基”基团是指其中R和RA可以独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、(杂芳基)烷基、或(杂环基)烷基的“RC(＝O)N(RA)-”基团。N-酰胺基可以是被取代的或未被取代的。
如本文所用，术语“卤素原子”或“卤素”是指元素周期表第7列中放射性稳定的原子中的任一个，诸如氟、氯、溴和碘。
当未指定取代基(例如，卤代烷基)的数目时，可存在一个或多个取代基。例如，“卤代烷基”可包括一个或多个相同或不同的卤素。又如，“C1至C3烷氧基苯基”可包括一个或多个相同或不同的含有一个、两个或三个原子的烷氧基基团。
如本文所用，除非另有说明，否则任何保护基团、氨基酸和其它化合物的缩写符合其通用用法、公认缩写形式或IUPAC-IUB委员会的生物化学命名规则(参见Biochem.11:942-944(1972))。
术语“核苷”以本领域技术人员所理解的普通含义用于本文，并且是指由经由N-糖苷键附接到杂环碱基或其互变异构体的(诸如经由嘌呤碱基的9位或嘧啶碱基的1-位附接的)任选取代的戊糖部分或改性的戊糖部分组成的化合物。示例包括但不限于，包含核糖部分的核糖核苷和包含脱氧核糖部分的脱氧核糖核苷酸。改性的戊糖部分为其中氧原子已经被碳取代和/或碳已经被硫或氧原子取代的戊糖部分。“核苷”是可具有取代的碱基和/或糖部分的单体。另选地，核苷可结合到较大的DNA和/或RNA聚合物和低聚物中。在一些情况下，核苷可以为核苷类似物药物。
术语“核苷”以本领域技术人员所理解的普通含义用于本文，并且是指具有结合到戊糖部分，例如在5’-位置处的磷酸酯的核苷。
如本文所用，术语“杂环碱基”是指可附接到任选取代的戊糖部分或改性的戊糖部分的任选取代的含氮杂环基。在一些实施方案中，杂环碱基可以选自：任选取代的嘌呤碱基、任选取代的嘧啶碱基和任选取代的三唑碱基(例如，1,2,4-三唑)。术语“嘌呤碱基”以本领域技术人员所理解的普通含义用于本文，并且包括其互变异构体。类似地，术语“嘧啶碱基”以本领域技术人员所理解的普通含义用于本文，并且包括其互变异构体。任选取代的嘌呤碱基的非限制性列表包括嘌呤、腺嘌呤、鸟嘌呤、次黄嘌呤、黄嘌呤、异亮氨酸、7-烷基鸟嘌呤(例如7-甲基鸟嘌呤)、可可碱、咖啡因、尿酸和异鸟嘌呤。嘧啶碱基的示例包括但不限于，胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、5,6-二氢尿嘧啶和5-烷基胞嘧啶(例如5-甲基胞嘧啶)。任选取代的三唑碱基的示例为1,2,4-三唑-3-甲酰胺。杂环碱基的其它非限制性示例包括二氨基嘌呤，8-氧代-N6-烷基腺嘌呤(例如8-氧代-N6-甲基腺嘌呤)、7-脱氮黄嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤、7-脱氮腺嘌呤、N4,N4-乙胞嘧啶、N6,N6-乙酰-2,6-二氨基嘌呤、5-卤尿嘧啶(例如5-氟尿嘧啶和5-溴尿嘧啶)、假异胞嘧啶、异胞嘧啶、异鸟嘌呤，和美国专利5,432,272和7,125,855中所述的其它杂环碱基，其出于公开的附加杂环碱基的限制性目的以引用方式并入本文。在一些实施方案中，杂环碱基可被胺或烯醇保护基团任选取代。
术语“-N-连接的氨基酸”是指通过主链氨基或单取代的氨基基团连接到所表示的部分的氨基酸。当氨基酸连接在-N-连接的氨基酸中时，作为主链氨基或单取代的氨基基团的一部分的氢中的一个不存在，并且氨基酸通过氮连接。N-键合的氨基酸可以是被取代的或未被取代的。
术语“-N-连接的氨基酸酯衍生物”是指其中主链羧酸基团已被转换为酯基团的氨基酸。在一些实施方案中，酯基团具有选自烷基-O-C(＝O)-、环烷基-O-C(＝O)-、芳基-O-C(＝O)-和芳基(烷基)-O-C(＝O)-的式。酯基团的非限制性列表包括下列基团的取代和未取代的型式：甲基-O-C(＝O)-、乙基-O-C(＝O)-、正丙基-O-C(＝O)-、异丙基-O-C(＝O)-、正丁基-O-C(＝O)-、异丁基-O-C(＝O)-、叔丁基-O-C(＝O)-、新戊基-O-C(＝O)-、环丙基-O-C(＝O)-、环丁基-O-C(＝O)-、环戊基-O-C(＝O)-、环己基-O-C(＝O)-、苯基-O-C(＝O)-、苄基-O-C(＝O)-和萘基-O-C(＝O)-。N-键合的氨基酸酯衍生物可以是被取代的或未被取代的。
术语“-O-连接的氨基酸”是指通过来自其主链羧酸基团的羟基连接到所表示的部分的氨基酸。当氨基酸连接在-O-连接的氨基酸中时，作为来自其主链羧酸基团的羟基的一部分的氢不存在，并且氨基酸通过氧连接。O-连接的氨基酸可以是被取代的或未被取代的。
如本文所用，术语“氨基酸”是指任何氨基酸(标准氨基酸和非标准氨基酸两者)，包括但不限于α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸和δ-氨基酸。合适的氨基酸的示例包括但不限于丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸。合适的氨基酸的另外示例包括但不限于鸟氨酸、高赖氨酸、2-氨基异丁酸、脱氢丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、β-丙氨酸、α-乙基-甘氨酸、α-丙基-甘氨酸和正亮氨酸。
术语“硫代磷酸酯”和“硫代膦酸酯”是指通式的化合物、其质子化形式(例如，)以及其互变异构体(诸如，)。
如本文所用，术语“磷酸酯”以本领域技术人员所理解的普通含义使用，并且包括其质子化形式(例如，)。如本文所用，术语“单磷酸酯”、“二磷酸酯”和“三磷酸酯”以本领域技术人员所理解的普通含义使用，并且包括质子化形式。
如本文所用，术语“保护基团”和“多个保护基团”是指添加到分子中以防止分子中的现有基团经受不希望的化学反应的任何原子或原子团。保护基团部分的示例在“T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis第3版，JohnWiley&Sons，1999”和“J.F.W.McOmie，Protective Groups in Organic Chemistry，PlenumPress，1973”中有所描述，这两本书以引用方式并入本文用于公开合适的保护基团的限制性目的。可以一定方式选择保护基团部分，使得它们在某些反应条件下是稳定的，并且在方便的阶段可使用本领域已知的方法将它们轻松移除。保护基团的非限制性列表包括苄基、被取代的苄基、烷基羰基和烷氧基羰基(例如，叔丁氧羰基(BOC)、乙酰基或异丁酰基)、芳基烷基羰基和芳基烷氧基羰基(例如，苄氧基羰基)、被取代的甲基醚(例如，甲氧基甲基醚)、被取代的乙基醚、被取代的苄基醚、四氢吡喃基醚、甲硅烷基(例如，三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三异丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、三-异-丙基硅烷基氧基甲基、[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基或叔丁基二苯基甲硅烷基)、酯(例如，苯甲酸酯)、碳酸酯(例如，甲氧基甲基碳酸酯)、磺酸酯(例如，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)、无环缩酮(例如，二甲基缩醛)、环缩酮(例如，1,3-二噁烷、1,3-二氧杂环戊烷和本文所述的那些)、无环缩醛、环缩醛(例如，本文所述的那些)、无环半缩醛、环半缩醛、环二硫缩酮(例如，1,3-二噻烷或1,3-二硫戊环)、原酸酯(例如，本文所述的那些)和三芳基甲基基团(例如，三苯甲基、单甲氧基三苯甲基(MMTr)、4,4'-二甲氧基三苯甲基(DMTr)、4,4',4"-三甲氧基三苯甲基(TMTr)和本文所述的那些)。
术语“药学上可接受的盐”是指对所施用的生物体不会引起显著刺激并且不会消除化合物的生物活性和性质的化合物的盐。在一些实施方案中，盐是化合物的酸加成盐。药用盐可通过使化合物与无机酸(诸如，氢卤酸(如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸)反应而获得。药用盐也可通过使化合物与有机酸(诸如，脂族或芳族羧酸或磺酸，如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或萘磺酸)反应而获得。药用盐也可通过使化合物与碱反应形成盐(诸如，铵盐、碱金属盐(如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(如钙盐或镁盐)、有机碱的盐(如二环己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、C1至C7烷基胺、环己胺、三乙醇胺、乙二胺)，以及具有氨基酸(如精氨酸和赖氨酸)的盐)而获得。
除非另有明确说明，否则本申请中所用的术语和短语以及其变型，特别是所附权利要求中所用的术语和短语以及其变型应被解释为与限制性相反的开放式。作为前述的示例，术语“包括(including)”应当被理解为“包括但没有限制”、“包括但不限于”等；本文所用的术语“包含”与“包括”、“含有”或“其特征在于”同义并且是包括性的或开放式的，并且不排除另外的未列举要素或方法步骤；术语“具有”应当被解释为“至少具有”；术语“包括(includes)”应当被解释为“包括但不限于”；术语“示例”被用来提供讨论中的项的示例性实例，而不是其穷举性或限制性列表；并且使用如“优选地”、“优选的”、“所需的”或“期望的”的术语以及类似含义的词语不应被理解为暗示某些特征对于结构或功能是关键的、必要的或甚至重要的，而是仅旨在强调可能或可能不在具体实施方案中使用的替代或另外的特征。此外，术语“包含”应被解释为与短语“至少具有”或“至少包括”同义。当在过程的上下文中使用时，术语“包含”是指该过程至少包括所列举的步骤，但可包括另外的步骤。当在化合物、组合物或装置的上下文中使用时，术语“包含”是指该化合物、组合物或装置至少包括所列举的特征或组分，但也可包括另外的特征或组分。同样，与连接词“和”联系在一起的一组项不应被解读为要求这些项中的每一个均存在于该分组中，而是应被解读为“和/或”，除非另有明确说明。类似地，与连接词“或”联系在一起的一组项不应被解读为在该组中要求相互排他性，而是应被解读为“和/或”，除非另有明确说明。
对于本文中使用的基本上任何复数和/或单数术语，本领域技术人员可从复数转换成单数和/或从单数转换成复数，只要适合于上下文和/或应用即可。为清楚起见，各种单数/复数置换可在本文中明确表述。不定冠词“一”或“一个”不排除多个。单个处理器或其它单元可满足权利要求中所列举的若干项的功能。在相互不同的从属权利要求中列举某些措施这一不争事实并不表示不能有利地使用这些措施的组合。权利要求中的任何参考标记不应被解释为限制范围。
应当理解，在本文所述的具有一个或多个手性中心的任何化合物中，如果没有明确指出绝对立体化学结构，则每个中心可独立地具有R-构型或S-构型，或它们的混合物。因此，本文提供的化合物可以是对映体纯的、对映体富集的、外消旋混合物、非对映体纯的、非对映体富集的或立体异构体混合物。另外，应当理解，在本文所述的具有一个或多个双键(其产生可被定义为E或Z的几何异构体)的任何化合物中，每个双键可以独立地为E或Z，或它们的混合物。
同样，应当理解，在所述的任何化合物中，还旨在包括所有的互变异构形式。例如，包括磷酸酯和硫代磷酸酯基团的所有互变异构体。硫代磷酸酯的互变异构体的示例包括以下各项： 此外，包括本领域已知的杂环碱基的所有互变异构体，包括天然和非天然嘌呤碱基和嘧啶碱基的互变异构体。
应当理解，如果本文公开的化合物具有未填充的化合价时，则该化合价要用氢或其同位素(例如，氢-1(氕)和氢-2(氘))来填充。
应当理解，本文所述的化合物可用同位素标记。此外，用同位素诸如氘进行取代可提供由更大的代谢稳定性所带来的某些治疗优势，例如延长体内半衰期或降低剂量要求。在化合物结构中表示的每种化学元素可包括所述元素的任何同位素。例如，在化合物结构中，可明确地公开或理解氢原子存在于化合物中。在化合物中可存在氢原子的任何位置，氢原子可以是氢的任何同位素，包括但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，本文提及化合物包括所有潜在的同位素形式，除非上下文另有明确规定。
应当理解，本文所述的方法和组合包括结晶形式(也称为多晶型，其包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列)、无定形相、盐、溶剂化物和水合物。在一些实施方案中，本文所述的化合物与药学上可接受的溶剂(诸如，水、乙醇等)以溶剂化形式存在。在其它实施方案中，本文所述的化合物以非溶剂化形式存在。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的溶剂，并且可用药学上可接受的溶剂(诸如，水、乙醇等)在结晶的过程中形成。当溶剂为水时，形成水合物，或者当溶剂为醇时，形成醇化物。此外，本文提供的化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在。一般来讲，出于本文提供的化合物和方法的目的，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。
在提供值范围的情况下，应当理解，上限和下限以及该范围的上限和下限之间的每个中间值均包括在实施方案中。
化合物
本文所公开的一些实施方案涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中：B1可以选自任选取代的任选取代的和任选取代的--------可以不存在或为单键；当------为单键时，则RP可以为并且R4可以为O；当------不存在时，则RP可以为氢或并且R4可以为–OH或F；R1可以选自–O-任选取代的芳基、 O-和-OH；R2可以选自O-、-OH、任选取代的N-键合的氨基酸、任选取代的N-键合的氨基酸酯衍生物和前提条件是当R2为O-或–OH时，R1选自O-和–OH；
R3、每个R6和R7可以独立地为氢和氘；R5可以为–OH或F；R8、R9和R10可以独立地不存在或为氢；B1A、B2A、B3A和B4A可以独立地为氢或氘；B5A可以为–O–任选取代的C1-6烷基或-NH2；Rp1可以选自O-、OH、–O–任选取代的C1-6烷基、–O-任选取代的芳基、 任选取代的N-键合的氨基酸和任选取代的N-键合的氨基酸酯衍生物；Rp2、Rp3、Rp5和Rp6可以独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基和任选取代的芳基；Rp4和Rp7可以独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的芳基、任选取代的–O–C1-24烷基、任选取代的–O–芳基、任选取代的–O–杂芳基和任选取代的–O–单环杂环基；Rp8和Rp9可以独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基和任选取代的芳基；n可以为0或1；r可以为1或2；u可以为3、4或5；并且Zp1可以为O或S。
在一些实施方案中，--------可以不存在，RP可以为并且R4可以为–OH或F，并且式(I)的化合物可具有式(II)的结构，或其药学上可接受的盐：
其中：B1、R1、R2、R3、R4、R5、每个R6和R7在本文中提供。
多种基团可附接到的磷原子。在一些实施方案中，R1可以为–O-任选取代的芳基。例如，R1可以为–O-任选取代的苯基。当苯基被取代时，环可被取代1次、2次、3次或多于3次。合适的单取代的苯基基团包括：邻位取代的苯基、间位取代的苯基和对位取代的苯基。在一些实施方案中，R1可以为–O-未取代的芳基。在一些实施方案中，R1可以为–O-任选取代的萘基。在一些实施方案中，R1可以为–O-未取代的苯基。在一些实施方案中，R1可以为–O-未取代的萘基。
在一些实施方案中，R2可以为任选取代的N-键合的氨基酸或任选取代的N-键合的氨基酸酯衍生物。多种氨基酸是合适的，包括本文所述的那些。合适的氨基酸的示例包括但不限于丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸。在其它实施方案中，R2可以为任选取代的N-键合的氨基酸酯衍生物。合适的氨基酸酯衍生物的示例包括但不限于下列氨基酸中任一种的酯衍生物：丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸。N-键合的氨基酸酯衍生物的附加示例包括但不限于下列氨基酸中任一种的酯衍生物：α-乙基-甘氨酸、α-丙基-甘氨酸和β-丙氨酸。在一些实施方案中，N-键合的氨基酸酯衍生物可以选自：丙氨酸异丙基酯、丙氨酸环己基酯、丙氨酸新戊基酯、缬氨酸异丙基酯、异亮氨酸异丙基酯、甲硫氨酸异丙基酯和亮氨酸异丙基酯。
在一些实施方案中，R2可以为其中R11可以选自氢、任选取代的C1-6-烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-6烷基)和任选取代的卤代烷基；R12可以选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6芳基、任选取代的C10芳基和任选取代的芳基(C1-6烷基)；并且R13可以为氢或任选取代的C1-4-烷基；或R12和R13合在一起以形成任选取代的C3-6环烷基。
在一些实施方案中，R12可以被多种取代基取代。取代基的合适的示例包括但不限于N-酰胺基、巯基、烷硫基、任选取代的芳基、羟基、任选取代的杂芳基、O-羧基和氨基。在一些实施方案中，R12可以为氢。在一些实施方案中，R12可以为任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R13可以为氢。在一些实施方案中，R13可以为任选取代的C1-4烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在一些实施方案中，R13可以为甲基。在一些实施方案中，R11可以为任选取代的C1-6烷基。任选取代的C1-6-烷基的示例包括下列的任选取代的变型：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(支链的和直链的)和己基(支链的和直链的)。在一些实施方案中，R11可以为甲基或异丙基。在一些实施方案中，R11可以为乙基或新戊基。在一些实施方案中，R11可以为任选取代的C3-6环烷基。任选取代的C3-6环烷基的示例包括下列的任选取代的变型：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。取决于为R12和R13选择的基团，R12和R13所连接的碳可为手性中心。在一些实施方案中，R12和R13所连接的碳可为(R)-手性中心。在其它实施方案中，R12和R13所连接的碳可为(S)-手性中心。
合适的基团的示例包括下列基团：
在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐可以为亚磷酰胺前药。例如，R1可以为–O-任选取代的芳基，并且R2可以为任选取代的N-键合的氨基酸或任选取代的N-键合的氨基酸酯衍生物。
在一些实施方案中，R1和/或R2可以为在一些实施方案中，R1和R2两者均可以为异丙基氧羰基氧甲氧基(POC)基团，并且形成双(POC)前药。
在一些实施方案中，R1和R2可以独立地为O-或–OH，并且式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以为单磷酸盐。在其它实施方案中，R1可为其中R8、R9和R10可以独立地不存在或为氢；n可以为0并且R2可以为O-或-OH。本领域技术人员理解当R8、R9和/或R10不存在时，缔合的氧可具有负电荷。例如，当R9不存在时，则缔合的氧可具有负电荷，使得R1可以为当R1为时；R9和R10独立地不存在或为氢，n为0并且R2为O-或-OH，式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐可以为二磷酸盐。在其它实施方案中，R1可为其中R8、R9和R10可以独立地不存在或为氢；n可以为1并且R2可以为O-或-OH。当R1为时；R8、R9和R10独立地不存在或为氢，n为1并且R2为O-或-OH，式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐可以为三磷酸盐。
在式(I)或式(II)的化合物，或前述两者的药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4为–OH。在其它实施方案中，R4为F。
在式(I)的一些实施方案中，--------可以为单键，RP可以为并且R4可以为O，并且式(I)的化合物可具有式(III)的结构，或其药学上可接受的盐：
其中：B1、R3、R5、每个R6、R7和Rp1在本文中提供。
在一些实施方案中，Rp1可为O-。在其它实施方案中，Rp1可为OH。在其它实施方案中，Rp1可以为–O–任选取代的C1-6烷基。例如，Rp1可以为下列的取代或未取代的型式：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基(支链的或直链的)和己氧基(支链的或直链的)。
在一些实施方案中，Rp1可以为–O-任选取代的芳基。例如，Rp1可以为–O-任选取代的苯基。当苯基被取代时，环可被取代1次、2次、3次或多于3次。合适的单取代的苯基基团包括，邻位取代的苯基、间位取代的苯基和对位取代的苯基。在一些实施方案中，Rp1可以为–O-未取代的芳基。在一些实施方案中，Rp1可以为–O-任选取代的萘基。在一些实施方案中，Rp1可以为–O-未取代的苯基。在一些实施方案中，Rp1可以为–O-未取代的萘基。
在一些实施方案中，Rp1可以为其中Rp2和Rp3可以独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基和任选取代的芳基；并且Rp4可以选自氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的芳基、任选取代的–O–C1-24烷基、任选取代的–O-芳基、任选取代的-O–杂芳基和任选取代的–O–单环杂环基。在一些实施方案中，Rp2和Rp3中的至少一个可以为氢。在其它实施方案中，Rp2和Rp3两者均可以为氢。在其它实施方案中，Rp2和Rp3中的至少一个可以为任选取代的C1-24烷基或任选取代的芳基。在一些实施方案中，Rp4可以为任选取代的C1-24烷基。在其它实施方案中，Rp4可以为未取代的C1-4烷基。在其它实施方案中，Rp4可以为任选取代的芳基。在其它实施方案中，Rp4可以为任选取代的––O–C1-24烷基、任选取代的–O–芳基、任选取代的–O–杂芳基或任选取代的–O–单环杂环基。在一些实施方案中，Rp4可以为未取代的–O–C1-4烷基。
在一些实施方案中，Rp1可以为其中Rp5和Rp6可以独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基和任选取代的芳基；Rp7可以独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的芳基、任选取代的–O–C1-24烷基、任选取代的–O-芳基、任选取代的-O–杂芳基和任选取代的–O–单环杂环基；并且Zp1可以独立地为O(氧)或S(硫)。在一些实施方案中，Rp5和Rp6中的至少一个可以为氢。在其它实施方案中，Rp5和Rp6两者均可以为氢。在其它实施方案中，Rp5和Rp6中的至少一个可以为任选取代的C1-24烷基或任选取代的芳基。在一些实施方案中，Rp7可以为任选取代的C1-24烷基。。在一些实施方案中，Rp7可以为未取代的C1-4烷基。在其它实施方案中，Rp7可以为任选取代的芳基。在其它实施方案中，Rp7可以为任选取代的–O–C1-24烷基、任选取代的–O–芳基、任选取代的–O–杂芳基或任选取代的–O–单环杂环基。在一些实施方案中，Rp7可以为未取代的–O–C1-4烷基。在一些实施方案中，Zp1可以为O(氧)。在其它实施方案中，Zp1可以为或S(硫)。在一些实施方案中，Rp1可以为异丙基氧羰基氧甲氧基(POC)基团。在一些实施方案中，Rp1可以为新戊酰氧基甲氧基(POM)基团。
在一些实施方案中，Rp1可以为在一些实施方案中，Rp8可以为氢。在其它实施方案中，Rp8可以为任选取代的C1-24烷基。在其它实施方案中，Rp8可以为任选取代的芳基。在一些实施方案中，Rp8可以为C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(支链和直链)和己基(支链和直链)。在一些实施方案中，r可以为1。在其它实施方案中，r可以为2。
在一些实施方案中，Rp1可以为在一些实施方案中，Rp9可以为氢。在其它实施方案中，Rp9可以为任选取代的C1-24烷基。在其它实施方案中，Rp9可以为任选取代的芳基，例如，任选取代的苯基。在一些实施方案中，Rp9可以为任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，Rp9可以为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，u可以为3。在其它实施方案中，u可以为4。在其它实施方案中，u可以为5。在一些实施方案中，Rp1可以为S-酰基硫代乙氧基(SATE)基团并且形成SATE酯前药。
在一些实施方案中，Rp1可以为任选取代的N-键合的氨基酸或任选取代的N-键合的氨基酸酯衍生物。例如，Rp1可以为下列的任选取代的型式：丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸盐、半胱氨酸、戊二酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸及其衍生物。在一些实施方案中，Rp1可以选自N-丙氨酸异丙酯、N-丙氨酸环己酯、N-丙氨酸新戊酯、N-缬氨酸异丙酯和N-亮氨酸异丙酯。在一些实施方案中，Rp1可具有结构其中Rp10可以选自氢、任选取代的C1-6-烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-6烷基)和任选取代的卤代烷基；Rp11可以选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6芳基、任选取代的C10芳基和任选取代的芳基(C1-6烷基)；并且Rp12可以为氢或任选取代的C1-4-烷基；或Rp11和Rp12可以合在一起以形成任选取代的C3-6环烷基。
当Rp11被取代时，Rp11可被一个或多个选自以下基团的取代基取代：N-酰胺基、巯基、烷硫基、任选取代的芳基、羟基、任选取代的杂芳基、O-羧基和氨基。在一些实施方案中，Rp11可以为未取代的C1-6-烷基，诸如本文所述的那些。在一些实施方案中，Rp11可以为氢。在其它实施方案中，Rp11可以为甲基。在一些实施方案中，Rp10可以为任选取代的C1-6烷基。任选取代的C1-6-烷基的示例包括下列的任选取代的变型：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(支链的和直链的)和己基(支链的和直链的)。在一些实施方案中，Rp10可以为甲基或异丙基。在一些实施方案中，Rp10可以为乙基或新戊基。在其它实施方案中，Rp10可以为任选取代的C3-6环烷基。任选取代的C3-6环烷基的示例包括下列的任选取代的变型：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在一些实施方案中，Rp10可以为任选取代的环己基。在其它实施方案中，Rp10可以为任选取代的芳基，诸如苯基和萘基。在其它实施方案中，Rp10可以为任选取代的芳基(C1-6烷基)。在一些实施方案中，Rp10可以为任选取代的苯基。在一些实施方案中，Rp10可以为任选取代的C1-6卤代烷基，例如CF3。在一些实施方案中，Rp12可以为氢。在其它实施方案中，Rp12可以为任选取代的C1-4烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一些实施方案中，Rp12可以为甲基。在一些实施方案中，Rp11和Rp12可以合在一起以形成任选取代的C3-6环烷基。任选取代的C3-6环烷基的示例包括下列的任选取代的变型：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。取决于为Rp11和Rp12选择的基团，Rp11和Rp12所附接的碳可以为手性中心。在一些实施方案中，Rp11和Rp12所附接的碳可以为(R)-手性中心。在其它实施方案中，Rp11和Rp12所附接的碳可以为(S)-手性中心。
合适的基团的示例包括下列基团：
附接到本文所述的化合物的戊糖环的3’-碳的R3可以有所不同。在一些实施方案中，R3可以为氢。在其它实施方案中，R3可以为氘。
同样，各种取代基可以在戊糖环的2’-碳处附接。在一些实施方案中，R5可以为-OH。在其它实施方案中，R5可以为F。
在一些实施方案中，2’-甲基基团的至少一个R6取代基可以为氢。在其它实施方案中，至少两个R6可以为氢。在其它实施方案中，每个R6可以为氢。在一些实施方案中，至少一个R6可以为氘。在其它实施方案中，至少两个R6可以为氘。在其它实施方案中，每个R6可以为氘。
在一些实施方案中，R7可以为氢。在其它实施方案中，R7可以为氘。
本文所述的化合物的核碱基可以有所不同。在一些实施方案中，核碱基可以为任选取代氘代的核碱基。例如，B1可以为任选氘代的尿嘧啶。在一些实施方案中，B1可以为任选取代的在一些实施方案中，B1A和B2A中的至少一个可以为氢。在一些实施方案中，B1A和B2A两者可以为氢。在其它实施方案中，B1A和B2A中的至少一个可以为氘。在其它实施方案中，B1A和B2A两者可以为氘。
在一些实施方案中，B1可以为任选氘代的鸟嘌呤或6-氧保护的鸟嘌呤。例如，B1可以为任选取代的在一些实施方案中，B3A可以为氢。在其它实施方案中，B3A可以为氘。在其它实施方案中，B1可以为任选取代的其中B5A可以为-O-任选取代的C1-6烷基。在该段的一些实施方案中，B4A可以为氢。在该段的其它实施方案中，B4A可以为氘。在一些实施方案中，B5A可以为任选取代的甲氧基、任选取代的乙氧基、任选取代的正丙氧基、任选取代的异丙氧基、任选取代的正丁氧基、任选取代的异丁氧基、任选取代的叔丁氧基、任选取代的戊氧基(支链的和直链的)或任选取代的己氧基(支链的和直链的)。在一些实施方案中，B5A可以为-OCH2CH3。
在一些实施方案中，B1可以为任选氘代的2,6-二氨基嘌呤。在一些实施方案中，B1可以为任选取代的其中B5A可以为–NH2。在该段的一些实施方案中，B4A可以为氢。在该段的其它实施方案中，B4A可以为氘。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的示例包括以下各项：
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的附加示例包括以下各项：
表1
在式(Ia)、(Ib)和/或式(Ic)，或前述物质的药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3可以为氢。在式(Ia)、(Ib)和/或式(Ic)，或前述物质的药学上可接受的盐的其它实施方案中，R3可以为氘。在式(Ia)、(Ib)和/或式(Ic)，或前述物质的药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R6可以独立地为氢或氘。在式(Ia)、(Ib)和/或式(Ic)，或前述物质的药学上可接受的盐的一些实施方案中，至少一个R6可以为氢。在式(Ia)、(Ib)和/或式(Ic)，或前述物质的药学上可接受的盐的一些实施方案中，至少两个R6可以为氢。在式(Ia)、(Ib)和/或式(Ic)，或前述物质的药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R6可以为氢。在式(Ia)、(Ib)和/或式(Ic)，或前述物质的药学上可接受的盐的其它实施方案中，至少一个R6可以为氘。在式(Ia)、(Ib)和/或式(Ic)，或前述物质的药学上可接受的盐的其它实施方案中，至少两个R6可以为氘。在式(Ia)、(Ib)和/或式(Ic)，或前述物质的药学上可接受的盐的其它实施方案中，每个R6可以为氘。在式(Ia)、(Ib)和/或式(Ic)，或前述物质的药学上可接受的盐的一些实施方案中，R7可以为氢。在式(Ia)、(Ib)和/或式(Ic)，或前述物质的药学上可接受的盐的其它实施方案中，R7可以为氘。在式(Ia)和/或式(Ic)，或前述物质的药学上可接受的盐的一些实施方案中，B4A可以为氢。在式(Ia)和/或式(Ic)，或前述物质的药学上可接受的盐的其它实施方案中，B4A可以为氘。在式(Ia)和/或式(Ic)，或前述物质的药学上可接受的盐的一些实施方案中，B5A可以为–O-任选取代的烷基。在式(Ia)和/或式(Ic)，或前述物质的药学上可接受的盐的其它实施方案中，B5A可以为–NH2。在式(Ib)，或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，B1A和B2A中的至少一个可以为氢。在式(Ib)，或其药学上可接受的盐的其它些实施方案中，B1A和B2A两者均可以为氢。在式(Ib)，或其药学上可接受的盐的其它实施方案中，B1A和B2A中的至少一个可以为氘。在式(Ib)，或其药学上可接受的盐的其它实施方案中，B1A和B2A两者均可以为氘。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的其它示例包括：
表2
在表2的式，或前述物质的药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3可以为氢。在表2的式，或前述物质的药学上可接受的盐的其它实施方案中，R3可以为氘。在表2的式，或前述物质的药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R6可以独立地为氢或氘。在表2的式，或前述物质的药学上可接受的盐的一些实施方案中，至少一个R6可以为氢。在表2的式，或前述物质的药学上可接受的盐的一些实施方案中，至少两个R6可以为氢。在表2的式，或前述物质的药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R6可以为氢。在表2的式，或前述物质的药学上可接受的盐的其它实施方案中，至少一个R6可以为氘。在表2的式，或前述物质的药学上可接受的盐的其它实施方案中，至少两个R6可以为氘。在表2的式，或前述物质的药学上可接受的盐的其它实施方案中，每个R6可以为氘。在表2的式，或前述物质的药学上可接受的盐的一些实施方案中，R7可以为氢。在表2的式，或前述物质的药学上可接受的盐的其它实施方案中，R7可以为氘。在式(Ik)、(Il)、(Iu)、(Iw)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Ibb)、(Icc)和/或(Iee)的一些实施方案中，B4A可以为氢。在式(Ik)、(Il)、(Iu)、(Iw)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Ibb)、(Icc)和/或(Iee)的其它实施方案中，B4A可以为氘。在式(Ik)、(Il)、(Iu)、(Iw)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Ibb)、(Icc)和/或(Iee)，或前述物质的药学上可接受的盐的一些实施方案中，B5A可以为–O-任选取代的烷基。在式(Ik)、(Il)、(Iu)、(Iw)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Ibb)、(Icc)和/或(Iee)，或前述物质的药学上可接受的盐的其它实施方案中，B5A可以为–NH2。在式(Id)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Im)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和(It)，或前述药学上可接受的盐的一些实施方案中，B1A和B2A中的至少一个可以为氢。在式(Id)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Im)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和(It)，或前述药学上可接受的盐的其它实施方案中，B1A和B2A两者均可以为氢。在式(Id)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Im)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和(It)，或前述药学上可接受的盐的其它实施方案中，B1A和B2A中的至少一个可以为氘。在式(Id)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Im)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和(It)，或前述药学上可接受的盐的其它实施方案中，B1A和B2A两者均可以为氘。在式(Ie)、(If)、(In)、(Iv)和(Idd)，或前述物质的药学上可接受的盐的一些实施方案中，B3A可以为氢。在式(Ie)、(If)、(In)、(Iv)和(Idd)，或前述物质的药学上可接受的盐的一些实施方案中，B3A可以为氘。
本领域的普通技术人员应当理解式(Ia)-(Idd)的结构或前述物质的药学上可接受的盐可以与制备其相应的非氘代类似物的相似方式来制备，如PCT公开WO 2014/100505中所述的，该文献全文以引用方式并入本文。
如本文所述，为氢的式(I)，或其药学上可接受的盐，以及式(Ia)-(Idd)的化合物的任何位置可由氢的同位素取代，诸如氢-2(氘)。式(I)，或其药学上可接受的盐的一些实施方案在表3的每一行中提供。
表3
PA：--------不存在并且RP为
P1：R1为其中R8、R9和R10独立地不存在或为氢，n为0或1，并且R2为-OH或O-；或R1和R2独立地为-OH或O-；
Ph：–O-任选取代的苯基；
Naph：–O-任选取代的萘基；
POC：
N-AA：N-键合的氨基酸或N-键合的氨基酸酯衍生物；
U1：G1：
G2：
在表3的化合物的一些实施方案中，R1可以为–O-任选取代的苯基或–O-任选取代的萘基，并且R2可以为其中R11可以选自氢、任选取代的C1-6-烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-6烷基)和任选取代的卤代烷基；R12可以选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6芳基、任选取代的C10芳基和任选取代的芳基(C1-6烷基)；并且R13可以为氢或任选取代的C1-4-烷基；或R12和R13合在一起以形成任选取代的C3-6环烷基。本文描述了的示例。
在表3的化合物的一些实施方案中，R1和R2两者均可以独立地为–OH或O-，并且形成单磷酸盐。在表3的化合物的其它实施方案中，R1可以为R9和R10可以独立地不存在或为氢；n可以为0，并且R2可以为–OH或O-，并且形成二磷酸盐。在表3的化合物的其它实施方案中，R1可以为R8、R9和R10可以独立地不存在或为氢；n可以为1，并且R2可以为–OH或O-，并且形成三磷酸盐。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的示例包括以下各项：
或前述药学上可接受的盐。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的附加示例包括以下各项：
或前述药学上可接受的盐。
通过中和式(I)的磷酸盐部分或其药学上可接受的盐上的电荷，由于化合物的亲油性增加，可以促进细胞膜的渗透。一旦在细胞内吸收和获取，附接到磷的基团就可容易地通过酯酶、蛋白酶和/或其它酶移除。在一些实施方案中，附接到磷的基团可通过简单水解移除。在细胞内，由此释放的磷酸盐可被细胞酶代谢为二磷酸盐或活性的三磷酸盐。此外，在一些实施方案中，改变本文所述的化合物(诸如式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐)上的取代基，可有助于通过减少不可取的效应来维持化合物的功效。
在一些实施方案中，改变本文所述的化合物(诸如式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐)上的取代基，可导致5’-O-磷为手性中心。在一些实施方案中，5’-O-磷可以呈(R)-构型。在一些实施方案中，5’-O-磷可以呈(S)-构型。两种构型的示例为：
以及
在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐可以富含关于5’-O-磷的(R)或(S)构型。例如，关于5’-O-磷原子的(R)和(S)构型中的一个可以相比于关于5’-O-磷原子的(R)和(S)构型中的另一个的量，>50％、≥75％、≥90％、≥95％或≥99％的量存在。
在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐可用作HCV复制的链终止子。例如，在2’-碳位置处具有–C(R6)3部分的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐可结合到HCV的RNA链中，然后没有观察到发生进一步伸长。
在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐可具有增加的代谢和/或血浆稳定性。在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐可更耐水解和/或更耐酶转化。例如，与在结构上相同但在5’-位置上使两个氢代替两个氘的化合物相比，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐可具有增加的代谢稳定性，增加的血浆稳定性，可以更耐水解和/或可以更耐酶促转化。在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐可具有改善的特性。示例性特性的非限制性列表包括但不限于，增加的生物学半衰期、增加的生物利用率、增加的效能、持续的体内反应、增加的给药间隔、减小的给药量、减小的细胞毒性、用于治疗病症所需的量减少、病毒载量减少、血清转化时间减少(即病毒血清中检测不到病毒)、增加的持续病毒反应、临床结果的发病率或死亡率降低、增加的受试者依从性、减少的肝脏病症(诸如肝纤维化、肝硬化和/或肝癌)和与其它药物的相容性。在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐可具有大于24小时的生物半衰期。在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐可具有大于在结构上相同但两个氢取代在5’-位置处的两个氘的化合物的生物半衰期。在一些实施方案中，相比于目前的护理标准，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐可具有更强的抗病毒活性(例如，HCV复制子测定中的较低EC50)。在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐不显著抑制线粒体RNA聚合酶的线粒体功能。例如，相比于具有相同B1的天然5’-三磷酸核苷，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐结合入人线粒体RNA聚合酶中少于10％。
此外，在一些实施方案中，磷酰胺酯或双(POC)存在于式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐中可通过抑制其降解来增加化合物的稳定性。另外，在一些实施方案中，磷酰胺酯或双(POC)的存在可使得化合物更加抗体内裂解并且提供持续的延长的功效。在一些实施方案中，磷酰胺酯或双(POC)可通过使化合物更亲脂来促进细胞膜被式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐渗透。在一些实施方案中，磷酰胺酯或双(POC)可具有改善的口服生物利用率、改善的含水稳定性和/或减少的副产物相关毒性的风险。在一些实施方案中，出于比较的目的，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐可与在结构上相同但两个氢取代在5’-位置处的两个氘的化合物进行比较。
合成
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和本文所述的那些可以各种方式制备。式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐的一般合成路线，和用于合成式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的原料的一些示例示于方案1和2中，并描述于本文。本文所示和所述的路径仅是说明性的，并且不旨在也不应被解释为以任何方式限制权利要求的范围。本领域技术人员将能够意识到本发明所公开的合成的修改并基于本文的公开内容的设想另选的路径；所有此类修改和另选的路径在权利要求的范围内。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可使用本领域技术人员已知的各种方法来制备。方法的示例示于方案1和2中。适宜的含磷前体可商购获得或通过本领域技术人员已知的合成方法制备。含磷前体的通式结构的示例示于方案1和2中，并且涉及使用氯代磷酸酯。适宜的氯代磷酸酯可商购获得和/或可合成制备。
方案1
用于形成式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一种方法示于方案1中。在方案1中，R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a和B1a可与本文对于式(I)所述的R1、R2、R3R4、R5、R6、R7和B1相同。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可使用有机金属试剂，诸如格氏试剂由式(A)的化合物和式(B)的化合物产生。适宜的格氏试剂是本领域技术人员所已知的并且包括但不限于烷基氯化镁和烷基溴化镁。在其它实施方案中，可将适当的碱用于形成式(I)的化合物。适宜的碱的示例包括但不限于胺碱，诸如烷基胺(包括单烷基胺、二烷基胺和三烷基胺(例如，三乙胺)、任选取代的吡啶(例如，可力丁)以及任选取代的咪唑(例如，N-甲基咪唑))。
方案2
含磷前体可偶联到核苷，例如式(A)的化合物。在含磷前体偶联之后，任何离去基团可在适宜条件(诸如水解)下裂解。在方案2中，R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R9a、R10a和B1a可与本文对于式(I)所述的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和B1相同。可使用本领域技术人员已知的方法添加其它含磷基团，例如使用焦磷酸盐。如果需要，可在添加每种含磷基团期间使用一种或多种碱。适宜碱的示例如本文所述。
为减少副产物的形成，可用一个或多个适宜的保护基团保护附接到戊糖环的一个或多个基团。例如，如果R4a和/或R5a为羟基基团，则所述羟基基团可由适宜的保护基团，诸如三芳基甲基和/或甲硅烷基基团来保护。三芳基甲基基团的示例包括但不限于，三苯甲基、一甲氧基三苯甲基(MMTr)、4,4'-二己氧基三苯甲基(DMTr)、4,4',4"-三甲氧基三苯甲基(TMTr)。4,4',4"-三-(苯甲酰氧基)三苯甲基(TBTr)、4,4',4"-三(4,5-二氯苯二酰亚氨基)三苯甲基(CPTr)、4,4',4"-三(levulinyloxy)三苯甲基(TLTr)、对甲氧基苄基-1-萘基苯基甲基、二邻甲氧基苄基-1-萘基甲基、对-甲苯基二苯基甲基、3-(咪唑基甲基)-4,4'-二甲氧基三苯甲基、9-苯基呫吨-9-基(Pixyl)、9-(对甲氧基苯基)呫吨-9-基(Mox),4-癸氧基三苯甲基、4-十六烷氧基三苯甲基、4,4'-二十八烷基三苯甲基、9-(4-十八烷氧基苯基)呫吨-9-基、1,1'-双-(4-甲氧基苯基)-1'-芘基甲基、4,4',4"-三-(叔丁基苯基)甲基(TTTr)和4,4'-二-3,5-己二烯氧基三苯甲基。适宜的甲硅烷基基团的示例如本文所述，并且包括三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三异丙基甲硅烷氧基甲基和[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基。另选地，R4a和/或R5a可受单个非手性或手性保护基团保护，例如通过形成原酸酯、环状缩醛或环状缩酮。适宜的原酸酯包括甲氧基亚甲基缩醛、乙氧基亚甲基缩醛、2-氧杂环戊烯原酸酯、二甲氧基亚甲基原酸酯、1-甲氧基亚乙基原酸酯、1-乙氧基亚乙基原酸酯、亚甲基原酸酯、苯酞原酸酯、1,2-二甲氧基亚乙基原酸酯和α-甲氧基亚苄基原酸酯；合适的环状缩醛包括亚甲基缩醛、亚乙基缩醛、叔丁基亚甲基缩醛、3-(苄氧基)丙基缩醛、亚苄基缩醛、3,4-二甲氧基亚苄基缩醛和对乙酰氧基亚苄基缩醛；并且适宜的环状缩酮包括1-叔丁基乙缩酮、1-苯基亚乙基缩酮、异亚丙基缩酮、环戊叉基缩酮、亚环己基缩酮、环庚叉基缩酮和1-(4-甲氧基苯基)亚乙基缩酮。
药物组合物
本文所述的一些实施方案涉及药物组合物，所述药物组合物可包含有效量的一种或多种本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或它们的组合。在一些实施方案中，药物组合物可包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的单非对映体(例如，相比于其它非对映体的总浓度，所述单非对映体以大于99％的浓度存在于药物组合物中)。在其它实施方案中，药物组合物可包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的非对映体的混合物。例如，相比于其它非对映体的总浓度，药物组合物可包含>50％、≥60％、≥70％、≥80％、≥90％、≥95％或≥98％的一种非对映体的浓度。在一些实施方案中，药物组合物包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的两种非对映体的1:1混合物。
术语“药物组合物”是指本文公开的一种或多种化合物与其它化学组分(诸如，稀释剂或载体)的混合物。药物组合物有助于将化合物施用于生物体。药物组合物也可通过使化合物与无机或有机酸(诸如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸)反应而获得。一般将根据特定的预期施用途径来调整药物组合物。药物组合物适用于人和/或兽医应用。
术语“生理上可接受的”定义为不消除化合物的生物活性和性质的载体、稀释剂或赋形剂。
如本文所用，“载体”是指促进化合物并入细胞或组织中的化合物。例如但不限于，二甲基亚砜(DMSO)是促进许多有机化合物摄入受治疗者的细胞或组织中的常用载体。
如本文所用，“稀释剂”是指药物组合物中缺乏药理活性但可能是药学上必需或需要的成分。例如，稀释剂可用于增加对于制备和/或施用而言质量太小的强效药物的体积。稀释剂还可以是用于溶解待通过注射、摄入或吸入而施用的药物的液体。本领域中稀释剂的常见形式是缓冲水溶液，诸如但不限于模拟人类血液组成的磷酸盐缓冲盐水。
如本文所用，“赋形剂”是指添加到药物组合物中以为组合物提供(但不限于)体积、稠度、稳定性、结合能力、润滑性、崩解能力等的惰性物质。“稀释剂”是一种类型的赋形剂。
本文所述的药物组合物可按原样或以药物组合物施用于人类患者，在以药物组合物施用时，它们与其它活性成分(如在联合治疗中)或载体、稀释剂、赋形剂或它们的组合混合。合适的制剂取决于所选择的施用途径。本文所述的化合物的配制和施用技术是本领域技术人员已知的。
本文公开的药物组合物可以本身已知的方式(例如，通过常规混合、溶解、制粒、制糖衣、研磨、乳化、包封、包埋或制锭方法)制备。此外，含有有效量的活性成分以实现其预期的目的。用于本文公开的药物组合中的许多化合物可作为盐与药学上相容的抗衡离子一起提供。
本领域存在多种施用化合物的技术，包括但不限于口服递送、直肠递送、局部递送、气雾剂递送、注射递送和肠胃外递送，肠胃外递送包括肌内注射、皮下注射、静脉内注射、髓内注射、囊内注射、直接心室内注射、腹膜内注射、鼻内注射和眼内注射。
还可以局部方式而非系统方式施用化合物，例如通常通过将化合物以贮库或持续释放制剂的形式直接注射到感染区域中。此外，可以靶向药物递送系统(例如，以用组织特异性抗体包覆的脂质体)施用化合物。脂质体将被靶向器官并且被器官选择性摄取。
如果需要，组合物可存在于包装或分配器装置中，该包装或分配器装置可包含一种或多种含有活性成分的单位剂量。包装可例如包括金属或塑料箔，诸如泡罩包装。包装或分配器装置可附有施用说明书。包装或分配器装置还可附有与管理药物的生产、使用或销售的政府机构所规定的形式的容器有关的注意事项，其中注意事项反映了该机构批准药物施用于人类或兽类的形式。此类注意事项例如可以是经美国食品与药物管理局批准的处方药的标签或批准的产品插页。还制备了在相容的药物载体中配制的包含本文所述的化合物的组合物，将该组合物放置在合适的容器中并且标记用于治疗指定的病症。
使用方法
本文所公开的一些实施方案涉及治疗和/或改善疾病或病症的方法，所述方法可包括对受试者施用有效量的一种或多种本文所述的化合物，诸如式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、或包括本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所公开的其它实施方案涉及治疗和/或改善疾病或病症的方法，所述方法可包括对鉴定为患有疾病或病症的受试者施用有效量的一种或多种本文所述的化合物，诸如式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、或包括本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本文所公开的一些实施方案涉及改善或治疗HCV感染的方法，所述方法可包括对鉴定为患有HCV感染的受试者施用有效量的一种或多种本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物)，或包括一种或多种本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所述的其它实施方案涉及将一种或多种本文所述的化合物、或本文所述化合物的药学上可接受的盐用于制造用于改善和/或治疗HCV感染的药物，所述改善和/或治疗可包括对鉴定为患有HCV感染的受试者施用有效量的一种或多种本文所述的化合物。本文所述的其它实施方案涉及一种或多种本文所述的化合物、或本文所述化合物的药学上可接受的盐，其可用于通过对鉴定为患有HCV感染的患者施用有效量的一种或多种本文所述的化合物改善和/或治疗HCV感染。
本文所公开的一些实施方案涉及改善和/或治疗HCV感染的方法，所述方法可包括使由C型肝炎病毒感染的细胞与有效量的下列物质接触：一种或多种本文所述的化合物、或本文所述的化合物的药学上可接受的盐、或包括一种或多种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所述的其它实施方案涉及将一种或多种本文所述的化合物、或本文所述化合物的药学上可接受的盐用于制造用于改善和/或治疗HCV感染的药物，所述改善和/或治疗可包括使由C型肝炎病毒感染的细胞与有效量的所述化合物接触。本文所述的其它实施方案涉及一种或多种本文所述的化合物、或本文所述化合物的药学上可接受的盐，其用于通过使由C型肝炎病毒感染的细胞与有效量的所述化合物接触来改善和/或治疗HCV感染。
本文所公开的一些实施方案涉及抑制C型肝炎病毒的复制的方法，所述方法可包括使由C型肝炎病毒感染的细胞与有效量的下列物质接触：一种或多种本文所述的化合物、或本文所述化合物的药学上可接受的盐、或包括一种或多种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所述的其它实施方案涉及将一种或多种本文所述的化合物、或本文所述化合物的药学上可接受的盐用于制造用于抑制C型肝炎病毒的复制的药物，所述抑制可包括使由C型肝炎病毒感染的细胞与有效量的所述化合物接触。本文所述的其它实施方案涉及本文所述的化合物、或本文所述化合物的药学上可接受的盐，其可用于通过使由C型肝炎病毒感染的细胞与有效量的所述化合物接触来抑制C型肝炎病毒的复制。
在一些实施方案中，化合物可以为式(I)的化合物，其中式(I)的化合物为单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯，或前述物质的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，化合物可以为式(I)的化合物，其中式(I)的化合物为氨基磷酸酯、或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，化合物可以为式(I)的化合物，其中式(I)的化合物为双(POC)、或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，可用于改善和/或治疗病毒感染(例如，HCV感染)和/或抑制病毒(诸如HCV病毒)复制的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以为表1、2和/或3中所述的实施方案中的任一个。
HCV为黄病毒科家族中的包膜正链RNA病毒。存在HCV的多种非结构蛋白，诸如NS2、NS3、NS4、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。据信NS5B为参与HCV RNA复制的RNA依赖性RAN聚合酶。
本文所述的一些实施方案涉及抑制NS5B聚合酶活性的方法，所述方法可包括使由C型肝炎病毒感染的细胞与有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐接触。本文所述的一些实施方案涉及抑制NS5B聚合酶活性的方法，所述方法可包括对由C型肝炎病毒感染的受试者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐可抑制RNA依赖性RNA聚合酶，因此抑制HCV RNA的复制。在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐可抑制HCV聚合酶(例如，NS5B聚合酶)。
本文所述的一些实施方案涉及治疗选自下列的病症的方法：患有一种或多种上述肝脏病症的受试者的肝纤维变性、肝硬化症、和肝癌，所述方法可包括对受试者施用有效量的本文所述的化合物或药物组合物(例如，式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐)，其中肝脏病症由HCV感染引起。本文所述的一些实施方案涉及增加具有HCV感染的受试者的肝脏功能的方法，所述方法可包括对受试者施用有效量的本文所述的化合物或药物组合物(例如，式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐)。还设想了用于减少或消除具有HCV感染的患者中的其它病毒引起的肝损伤的方法，其通过对受试者施用有效量的本文所述的化合物或药物组合物(例如，式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐)来进行。在一些实施方案中，该方法可包括减慢或停止肝脏疾病的进展。在其它实施方案中，可逆转疾病的过程，并且设想肝功能的停滞或改善。在一些实施方案中，通过使由C型肝炎病毒感染的细胞与有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)接触，可治疗肝纤维变性、肝硬化症和/或肝癌；可增加肝功能；可减少或消除病毒引起的肝损伤；可减慢或停止肝脏疾病的进程；可逆转肝脏疾病的过程和/或可改善或维持肝功能。
存在多种基因型的HCV，和每种基因型内的多种亚型。例如，目前已知存在十一种(编号1至11)HCV的主要基因型，但其他人将基因型分成6种主要基因型。这些基因型中的每一个进一步细分成亚型(1a-1c；2a-2c；3a-3b；4a-4e；5a；6a；7a-7b；8a-8b；9a；10a和11a)。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或包括有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可有效治疗HCV的至少一种基因型。在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐)可有效治疗HCV的全部11种基因型。在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐)可有效治疗HCV的3种或更多种、5种或更多种、7种或更多种、9种或更多种基因型。在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐比标准护理可更有效地对抗更大量的HCV基因型。在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐比标准护理可更有效地对抗特定HCV基因型(诸如基因型1、2、3、4、5和/或6)。
用于确定治疗HCV感染的方法的有效性的各种指标是本领域技术人员已知的。适宜的指标的示例包括但不限于病毒负荷的减少、病毒复制的减少、血清转化时间的减少(患者血清中未检测到病毒)、对治疗的持续病毒反应的增加、临床结果的发病率或死亡率的降低，肝功能下降率的减少；肝功能停滞；肝功能改善；肝功能障碍的一种或多种标志物(包括丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、总胆红素、结合胆红素、γ谷氨酰转肽酶和/或疾病反应的其它指标)的减少。类似地，利用有效量本文所述的化合物或药物组合物(例如，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐)的成功治疗可减低HCV感染的受试者的肝癌发病率。
在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐的有效量是将HCV病毒滴度有效降低至不可检测的水平，例如降低到约100至约500，到约50至约100，到约10至约50，或到约15至约25国际单位/mL血清的量。在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐的有效量，是相比于施用式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐之前的HCV病毒载量，有效降低HCV病毒载量的量。例如，其中在施用式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐之前测量HCV病毒载量，并且在完成利用式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐的治疗方案之后(例如，完成之后1个月)再次测量HCV病毒载量。在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐的有效量，可以为将HCV病毒载量减少至低于约25国际单位/mL血清的量。在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐的有效量是，与施用本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐之前的病毒载量相比，有效实现受治疗者血清中的病毒滴度的降低在约1.5-log至约2.5-log、约3-log至约4-log或大于约5-log的范围内的量。例如，可在施用式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐之前测量HCV病毒载量，并且在完成利用式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐的治疗方案之后(例如，完成之后1个月)再次测量HCV病毒载量。
在一些实施方案中，相对于受试者的治疗前水平，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐可导致C型肝炎病毒的复制减少至少1、2、3、4、5、10、15、20、25、50、75、100倍或更多，如在完成治疗方案之后(例如完成之后1个月)所测定的。在一些实施方案中，相对于治疗前的水平，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐可导致C型肝炎病毒的复制的减少在约2至约5倍、约10至约20倍、约15至约40倍或约50至约100倍的范围内。在一些实施方案中，相比于根据标准护理施用的由聚乙二醇化干扰素与利巴韦林组合实现的C型肝炎病毒复制的减少，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐可导致C型肝炎病毒复制的减少在1log至1.5log、1.5log至2log、2log至2.5log、2.5log至3log、3log至3.5log或3.5log至4log以上的范围内，或相比于利用利巴韦林和聚乙二醇化干扰素进行标准护理治疗六个月之后实现的减少，可在较短时间段内，例如在一个月内、两个月内、或三个月内，实现与标准护理治疗相同的减少。
在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐的有效量是有效实现持续病毒反应的量，例如在治疗停止之后，不可检测或基本上不可检测的HCV RNA(例如，小于约500、小于约200、小于约100、小于约25、或小于约15国际单位/毫升血清)存在于受试者的血清中并持续至少约一个月、至少约两个月、至少约三个月、至少约四个月、至少约五个月、或至少约六个月。
在一些实施方案中，相比于未治疗的受试者或安慰剂治疗的受试者的标记物水平，有效量的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐可将肝脏纤维变性的标记物水平减少至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、或至少约80％或更多。测量血清标记物的方法是本领域技术人员已知的并且包括基于免疫学的方法，例如酶联免疫吸附测定(ELISA)、放射免疫测定等，其使用给定血清标记物的特异性抗体。标记物示例的非限制性列表包括使用已知方法测量血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)和总胆红素(TBIL)的含量。一般来讲，认为ALT含量小于约45IU/L(国际单位/升)、10-34IU/L范围内的ASL、44-147IU/L范围内的ALP、0-51IU/L范围内的GGT，0.3-1.9mg/dL范围内的TBIL是正常的。在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐的有效量可以为将ALT、AST、ALP、GGT和/或TBIL含量有效降低至被认为是正常的含量的量。
临床诊断具有HCV感染的患者包括“初始”受试者(例如，以前未治疗HCV的受试者，具体地以前未接受基于IFN-α的和/或基于利巴韦林的治疗的那些)以及先前对HCV治疗失败的个体(“治疗失败”受试者)。治疗失败受试者包括“无反应者”(即，其中通过先前对HCV的治疗(例如先前的IFN-α单一疗法，先前的IFN-α和利巴韦林联合治疗、或先前的聚乙二醇化IFN-α和利巴韦林联合治疗)不显著降低或不充分降低HCV滴度的受试者(≤0.5logIU/mL))；和“复发者”(即先前对HCV进行治疗的受试者，例如，接受了先前的IFN-α单一疗法，先前的IFN-α和利巴韦林联合治疗或先前的聚乙二醇化IFN-α和利巴韦林联合治疗的受试者，其HCV滴度降低，并且随后增加)。
在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐可施用于患有HCV的治疗失败受试者。在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐可施用于患有HCV的无反应受试者。在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐可施用于患有HCV的复发受试者。
一段时间后，感染剂可对一种或多种治疗剂形成抗性。本文所用的术语“抗性”是指病毒株对治疗剂表现出延迟、减弱和/或无效的应答。例如，在用抗病毒剂治疗后，与已感染非抗性病毒株的受治疗者所表现出的病毒载量减少量相比，已感染抗性病毒的受治疗者的病毒载量可降低至更小的程度。在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐可施用于被HCV菌株感染的受试者，所述HCV菌株耐受一种或多种不同的抗HCV试剂(例如，用于常规标准护理的试剂)。在一些实施方案中，相比于耐受其它HCV药物(诸如用于常规标准护理的试剂)的HCV菌株的发展，当用式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐治疗受试者时，耐HCV菌株的发展延迟。
在一些实施方案中，可将有效量的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐可施用于禁用其它抗HCV药物的受试者。例如，聚乙二醇化干扰素α与利巴韦林组合的给药禁用于具有血红蛋白病(例如，地中海贫血症、镰状细胞性贫血)的受试者和处于当前疗法的血液学副作用风险的其他受试者。在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐可提供给对干扰素和/或利巴韦林高度过敏的受试者。
正在治疗HCV的一些受试者经历病毒载量回弹。如本文所用，病毒载量回弹是指在治疗结束之前病毒载量高于最低点的持续≥0.5logIU/mL增加，其中最低点为从基线降低≥0.5logIU/mL。在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐可施用于经历病毒载量回弹的受试者，或可在用于治疗患者时预防此类病毒载量回弹。
治疗HCV的护理标准已经与多种副作用相关(不良事件)。在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐可减少可在根据标准护理利用利巴韦林和聚乙二醇化的干扰素治疗的HCV患者中观察到的副作用数和/或严重性。副作用的示例包括但不限于发烧、不适、心动过速、发冷、头痛、关节痛、肌痛、疲劳、冷漠、食欲不振、恶心、呕吐、认知变化、虚弱、嗜睡、主动性、烦躁不安、混乱、抑郁、严重抑郁症、自杀意念、贫血、低白细胞计数和毛发稀疏。在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐可提供于由于与这一种或多种其它HCV试剂(例如，用于常规标准护理的试剂)相关的一种或多种不良反应或副作用不持续HCV治疗的受试者。
表4提供相比于标准护理，使用式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐获得的百分比改善的一些实施方案。示例包括以下：在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐导致无反应者的百分比比接受标准护理的无反应者的百分比小10％。在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐导致副作用数在比由接受标准护理的受试者所经历的副作用数少约10％或约30％的范围内；并且在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐导致副作用(如本文所述的那些中的一种)的严重性比由接受标准护理的受试者所经历的副作用数少25％。用于定量副作用的严重性的方法是本领域技术人员已知的。
表4
如本文所用，“受试者”是指为治疗、观察或实验的对象的动物。“动物”包括冷血和温血脊椎动物和无脊椎动物，诸如鱼、贝类、爬行动物，并且具体地哺乳动物。“哺乳动物”包括但不限于小鼠、大鼠、兔、豚鼠、狗、猫、绵羊、山羊、牛、马、灵长类动物如猴子、黑猩猩和猿，并且具体地人。在一些实施方案中，受试者是人。
如本文所用，术语“治疗”或“治疗性的”不一定是指疾病或病症的完全治愈或消除。疾病或病症的任何不希望病征或症状的任何程度的减轻都可被认为是治疗。此外，治疗可包括可能使患者的整体健康或外貌感觉恶化的行为。
术语“治疗有效量”和“有效量”用来指示引起所指示的生物或药物应答的活性化合物或药剂的量。例如，化合物的有效量可以是预防、减轻或改善疾病症状或者延长被治疗的受治疗者的生存所需的量。这种应答可发生在组织、系统、动物或人类中，并且包括减轻被治疗的疾病的病征或症状。鉴于本文提供的公开内容，有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内。作为剂量所需的本文公开的化合物的有效量将取决于施用途径、被治疗的动物(包括人)的类型以及所考虑的特定动物的身体特征。可调整剂量以获得期望的效果，但剂量将取决于多种因素，诸如体重、饮食、并行药物和医学领域技术人员将认识到的其它因素。
对本领域技术人员显而易见的是，待施用的有用体内剂量和具体的施用方式将根据年龄、体重、病痛的严重性和被治疗的哺乳动物种类、所使用的具体化合物以及使用这些化合物的特定用途而变化。有效剂量水平(即实现所需效果所需的剂量水平)的确定可由本领域技术人员使用常规方法(例如，人类临床试验和体外研究)来完成。
剂量的范围可比较广泛，取决于所需效果和治疗适应证。如本领域技术人员所理解，剂量另选地可基于患者的表面积并且根据患者的表面积计算而得。尽管精确的剂量将基于各个药物来确定，但在大多数情况下，可对剂量进行一些概括。成人患者的每日剂量方案可为例如每种活性成分介于0.01mg和3000mg之间、优选地介于1mg和700mg之间(例如，5至200mg)的口服剂量。根据受治疗者的需要，剂量可以是在一天或多天的过程中给予的单一剂量或一系列的两个或更多个剂量。在一些实施方案中，化合物将被施用一个连续治疗周期，例如一周或多周，或者数月或数年。在一些实施方案中，相比于在标准护理中的试剂的给药频率，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐以更少频率给药。在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐可以每天给药一次。例如，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐可每天一次给药于患有HCV感染的受试者。在一些实施方案中，利用式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐的治疗方案的总时间可以少于利用标准护理的治疗方案的总时间。
在已经针对至少一些病症建立化合物的人类剂量的情况下，可使用那些相同的剂量，或者介于所建立的人类剂量的约0.1％和500％之间、更优选地介于约25％和250％之间的剂量。在未建立人类剂量的情况下(如新发现的药物组合物的情况)，合适的人类剂量可根据ED50或ID50值或者来源于体外或体内研究的其它适当值推断而得，以上值通过在动物中进行毒性研究和功效研究获得。
在施用药学上可接受的盐的情况下，剂量可以游离碱计算。如本领域技术人员将理解，在某些情况下，可能需要以超过或甚至远远超过上述优选剂量范围的量施用本文公开的化合物，以便有效且积极地治疗尤其是具有侵袭性疾病或感染。
可单独调节剂量和间隔，以提供足以维持调节作用或最低有效浓度(MEC)的活性部分血浆水平。每种化合物的MEC将发生变化，但可根据体外数据估算而得。实现MEC所需的剂量将取决于个体特征和施用途径。然而，HPLC测定或生物测定可用于确定血浆浓度。剂量间隔也可使用MEC值确定。应当使用保持血浆水平高于MEC持续10％至90％、优选地30％至90％、最优选地50％至90％的时间的方案施用组合物。在局部施用或选择性摄取的情况下，药物的有效局部浓度可能与血浆浓度无关。
应当注意，主治医师将知道如何以及何时因毒性或器官功能障碍而终止、中断或调节施用。相反，如果临床应答不充分(排除毒性)，主治医师也将知道将治疗调节至更高水平。在控制所关注的病症中施用的剂量大小将随待治疗的病症的严重性和施用途径而变化。病症的严重性可例如部分地通过标准预后评估方法进行评估。此外，剂量和可能的剂量频率也将根据个体患者的年龄、体重和应答而变化。与上面讨论的程序相当的程序可用于兽医学。
可使用已知方法来评估本文公开的化合物的功效和毒性。例如，可通过测定对细胞系(诸如，哺乳动物细胞系、并且优选人类细胞系)的体外毒性来建立共享某些化学部分的具体化合物或化合物子集的毒理学。这类研究的结果通常会预测在动物(诸如，哺乳动物，或更具体地人类)中的毒性。另选地，可使用已知方法来测定具体化合物在动物模型(诸如，小鼠、大鼠、兔或猴)中的毒性。可使用多种公认的方法(诸如，体外方法、动物模型或人类临床试验)来确定具体化合物的功效。当选择模型来确定功效时，本领域技术人员可通过现有技术水平的指导来选择合适的模型、剂量、施用途径和/或方案。
组合疗法
在一些实施方案中，本文所公开的化合物，诸如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可与一种或多种附加试剂组合使用。可用于与式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，或包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物组合的附加试剂的示例包括但不限于目前用于治疗HCV的常规标准护理中的试剂，HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、NS5A以自己、其它抗病毒化合物、式(AA)的化合物(包括药学上可接受的盐和可包括式(AA)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物)、式(BB)的化合物(包括药学上可接受的盐和可包括式(BB)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物)、式(CC)的化合物(包括药学上可接受的盐和可包括式(CC)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物)、式(DD)的化合物(包括药学上可接受的盐和可包括式(DD)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物)、和/或它们的组合。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可与本文所用的一种、两种、三种或更多种附加试剂一起使用。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可与目前用于护理治疗的常规标准的试剂组合使用。例如，为治疗HCV，本文所公开的化合物可与聚乙二醇化的干扰素-α-2a(商品名)和利巴韦林，聚乙二醇化的干扰素-α-2b(商品名)和利巴韦林、聚乙二醇化的干扰素-α-2a、聚乙二醇化的干扰素-α-2b或利巴韦林组合使用。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可替代目前用于护理治疗的常规标准的试剂。例如，为治疗HCV，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可用于替代利巴韦林。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可与干扰素(诸如聚乙二醇化的干扰素)组合使用。合适的干扰素的示例包括但不限于，聚乙二醇化的干扰素-α-2a(商品名)、聚乙二醇化的干扰素-α-2b(商品名)、干扰素alfacon-1(商品名)、聚乙二醇化的干扰素λ和/或它们的组合。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可与HCV蛋白酶抑制剂组合使用。示例性蛋白抑制剂的非限制性列表包括以下各项：VX-950MK-5172,ABT-450、BILN-2061、BI-201335、BMS-650032、SCH 503034GS-9256,GS-9451、IDX-320、ACH-1625、ACH-2684、TMC-435ITMN-191和/或它们的组合。示例性蛋白抑制剂的非限制性列表包括图1中编号为1001-1016的化合物。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可与HCV聚合酶抑制剂组合使用。在一些实施方案中，HCV聚合酶抑制剂可以为核苷抑制剂。在其它实施方案中，HCV聚合酶抑制剂可以为非核苷抑制剂。适宜的核苷抑制剂的示例包括但不限于，RG7128、PSI-7851、PSI-7977、TNX-189、PSI-352938、PSI-661、4’-叠氮基尿苷(包括叠氮基尿苷的已知前药)、GS-6620、IDX-184和TMC649128、和/或它们的组合。示例性核苷抑制剂的非限制性列表包括图2中编号为2001-2012的化合物。适宜的非核苷抑制剂的示例包括但不限于，ABT-333、ANA-598、VX-222、HCV-796、BI-207127、GS-9190、PF-00868554VX-497和/或它们的组合。示例性非核苷抑制剂的非限制性列表包括图3中编号为3001-3014的化合物。适用于与式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物组合使用的其它HCV聚合酶抑制剂包括VX-500、VX-813、VBY-376、TMC-435350、EZ-058、EZ-063、GS-9132、ACH-1095、IDX-136、IDX-316、ITMN-8356、ITMN-8347、ITMN-8096、ITMN-7587、VX-985、VP-19744、PSI-879、VCH-759/VX-759、HCV-371、IDX-375、GL-60667、JTK-109、PSI-6130、R1479、R-1626、R-7128、MK-0608、INX-8014、INX-8018、A-848837、A-837093、BILB-1941、VCH-916、VCH-716、GSK-71185、GSK-625433、XTL-2125和公开于PCT公布WO 2012/142085中的那些，所述专利公布出于对其HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂和NS5A抑制剂的公开内容的限制性目的，以引用方式并入本文。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可与NS5A抑制剂组合使用。NS5A抑制剂的示例包括BMS-790052PPI-461、ACH-2928、GS-5885、BMS-824393、ABT 267、ACH-3102、AZD-7295、IDX719、PPI-668、MK8742、GSK2336805和/或它们的组合。示例性NS5A抑制剂的非限制性列表包括图4中编号为4001-4012的化合物。适用于与式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物组合使用的附加NS5A抑制剂包括A-832、PPI-1301和公开于PCT公布WO 2012/142085中的那些。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可与其它抗病毒化合物组合使用。其它抗病毒化合物的示例包括但不限于Debio-025、MIR-122抑制剂、环孢菌素A和/或它们的组合。示例性其它抗病毒化合物的非限制性列表包括图5中编号为5001-5011的化合物。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可与式(AA)的化合物、或其药学上可接受的盐、或包括式(AA)的化合物、或其药学上可接受的盐的药物组合物(参见，2013年6月27日公布的美国专利公布2013/0164261，其内容全文以引用方式并入本文)组合使用：
其中：BAA1可以为任选取代的杂环碱基或具有保护性氨基基团的任选取代的杂环碱基；RAA1可以选自O-、OH、任选取代的N-键合的氨基酸和任选取代的N-键合的氨基酸酯衍生物；RAA2可以不存在或选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基和其中RAA6、RAA7和RAA8可以独立地不存在或为氢，并且nAA可以为0或1；前提条件是当RAA1为O-或OH时，则RAA2为不存在、氢或RAA3可以选自氢、卤素、-ORAA9和-OC(＝O)RAA10；RAA4可以选自卤素、-ORAA11和-OC(＝O)RAA12；或者RAA3和RAA4两者均可以为氧原子，其通过羰基基团连接在一起；RAA5可以选自任选取代的C2-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基和任选取代的C3-6环烷基；RAA4和RAA5一起可形成–(C1-6烷基)-O–或–O-(C1-6烷基)–；RAA9和RAA11可以独立地为氢或任选取代的C1-6烷基；并且RAA10和RAA12可以独立地为任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基。式(AA)的化合物的示例的非限制性列表包括图7中编号为7000-7027的化合物。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可与式(BB)的化合物、或其药学上可接受的盐、或包括式(BB)的化合物、或其药学上可接受的盐的药物组合物(参见，2012年6月28日公布的美国专利公布2012/0165286，其内容全文以引用方式并入本文)组合使用：
其中BBB1可以为任选取代的杂环碱基或具有保护性氨基基团的任选取代的杂环碱基；XBB可以为O(氧)或S(硫)；RBB1可以选自–ZBB–RBB9、任选取代的N-键合的氨基酸和任选取代的N-键合的氨基酸酯衍生物；ZBB可以选自O(氧)、S(硫)和N(RBB10)；RBB2和RBB3可以独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6杂烷基和任选取代的芳基(C1-6烷基)；或RBB2和RBB3可以合在一起以形成选自下列的基团：任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烯基、任选取代的C3-6芳基和任选取代的C3-6杂芳基；RBB4可以选自氢、卤素、叠氮基、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基和任选取代的丙二烯基；RBB5可以为氢或任选取代的C1-6烷基；RBB6可以选自氢、卤素、叠氮基、氰基、任选取代的C1-6烷基、-ORBB11和-OC(＝O)RBB12；RBB7可以选自氢、卤素、叠氮基、氰基、任选取代的C1-6烷基、-ORBB13和-OC(＝O)RBB14；RBB8可以选自氢、卤素、叠氮基、氰基、任选取代的C1-6烷基、-ORBB15和-OC(＝O)RBB16；RBB9可以选自任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的环炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基(C1-6烷基)、任选取代的杂芳基(C1-6烷基)和任选取代的杂环基(C1-6烷基)；RBB10可以选自氢、选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的环炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基(C1-6烷基)、任选取代的杂芳基(C1-6烷基)和任选取代的杂环基(C1-6烷基)；RBB11、RBB13和RBB15可以独立地为氢或任选取代的C1-6烷基；并且RBB12、RBB14和RBB16可以独立地为任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中，RBB2和RBB3中的至少一个不为氢。示例性式(BB)的化合物的非限制性列表包括图8中编号为8000-8016的化合物。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可与式(CC)的化合物、或其药学上可接受的盐、或包括式(CC)的化合物、或其药学上可接受的盐的药物组合物(参见，2012年3月22日公布的美国专利公布2012/0071434，其内容全文以引用方式并入本文)组合使用：
其中BCC1可以为任选取代的杂环碱基或具有保护性氨基基团的任选取代的杂环碱基；RCC1可以选自O-、OH、任选取代的N-键合的氨基酸和任选取代的N-键合的氨基酸酯衍生物；RCC2可以选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基和其中RCC19、RCC20和RCC21可以独立地不存在或为氢，并且nCC可以为0或1；前提条件是当RCC1为O-或OH时，则RCC2为RCC3a和RCC3b可以独立地选自氢、氘、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6卤代烷基和芳基(C1-6烷基)；或者RCC3a和RCC3b可以合在一起以形成任选取代的C3-6环烷基；RCC4可以选自氢、叠氮基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任选取代的C2-6炔基；RCC5可以选自氢、卤素、叠氮基、氰基、任选取代的C1-6烷基、-ORCC10和-OC(＝O)RCC11；RCC6可以选自氢、卤素、叠氮基、氰基、任选取代的C1-6烷基、-ORCC12和-OC(＝O)RCC13；RCC7可以选自氢、卤素、叠氮基、氰基、任选取代的C1-6烷基-ORCC14和-OC(＝O)RCC15；或者RCC6和RCC7两者均可以为氧原子并且通过羰基基团连接在一起；RCC8可以选自氢、卤素、叠氮基、氰基、任选取代的C1-6烷基、-ORCC16和-OC(＝O)RCC17；RCC9可以选自氢、叠氮基、氰基、任选取代的C1-6烷基和–ORCC18；RCC10、RCC12、RCC14、RCC16和RCC18可以独立地选自氢和任选取代的C1-6烷基；并且RCC11、RCC13、RCC15和RCC17可以独立地选自C1-6烷基和任选取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中，当RCC3a、RCC3b、RCC4、RCC5、RCC7、RCC8和RCC9全部为氢时，则RCC6不为叠氮基。在一些实施方案中，当RCC3a为氢，RCC3b为氢，RCC4为H，RCC5为OH或H，RCC6为氢、OH或–OC(＝O)CH3，RCC7为氢、OH、OCH3或–OC(＝O)CH3，RCC8为氢、OH或OCH3，RCC9为H并且BCC1为任选取代的腺嘌呤、任选取代的鸟嘌呤、任选取代的尿嘧啶或任选取代的次黄嘌呤时，RCC2不能为在一些实施方案中，RCC2不能为式(CC)的化合物的示例的非限制性列表包括图6中编号为6000-6078的化合物。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可与式(DD)的化合物、或其药学上可接受的盐、或包括式(DD)的化合物、或其药学上可接受的盐的药物组合物(参见，2014年6月26日公布的美国专利公布2014/100505，其内容全文以引用方式并入本文)组合使用：
其中：BDD可以选自任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的和任选取代的RDD1可以选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基和任选取代的C3-6环烷基；每个--------可以不存在或为单键，前提条件是两个--------各自不存在或两个--------各自为单键；当两个------各自为单键时，则RDD2可以为卤素、N3、–ORDD7a或–N(RDD7bRDD7c)；RDD4可以不存在；RDD3可以为氧(O)；并且RDDP可以为其中ZDDP可以为氧(O)或硫(S)并且RDDp1可以选自O-、OH、–O–任选取代的C1-6烷基、 任选取代的N-键合的氨基酸和任选取代的N-键合的氨基酸酯衍生物；当两个------各自存在时，则RDDP可以不存在；RDD2可以为卤素、N3、–ORDD7a或–N(RDD7bRDD7c)；RDD3可以为–OH或–OC(＝O)RDD8；或者RDD2和RDD3可以得自为通过羰基一团连接在一起的氧原子；并且RDD4可以为氢或RDD5a可以选自O-、OH、任选取代的N-键合的氨基酸和任选取代的N-键合的氨基酸酯衍生物、 RDD5b可以选自O-、OH、–O–任选取代的芳基、–O–任选取代的杂芳基、–O–任选取代的杂环基、任选取代的N-键合的氨基酸、任选取代的N-键合的氨基酸酯衍生物 RDD6a可以为任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基；RDD6b和RDD6c可以独立地选自氢、未取代的C3-6烯基、未取代的C3-6炔基和未取代的C3-6环烷基；RDD6d可以为NHRDD6g；RDD6e可以为氢、卤素或NHRDD6h；RDD6f可以为NHRDD6i；RDD6g可以选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6烯基、任选取代的C3-6环烷基、–C(＝O)RDDa1和–C(＝O)ORDDa2；RDD6h可以选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6烯基、任选取代的C3-6环烷基、–C(＝O)RDDa3和–C(＝O)ORDDa4；RDD6i可以选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6烯基、任选取代的C3-6环烷基、–C(＝O)RDDa5和–C(＝O)ORDDa6；XDD可以为N(氮)或-CRDD6j，RDD6可以选自氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任选取代的C2-6炔基；RDDa1、RDDa2、RDDa3、RDDa4、RDDa5和RDDa6可以独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C6-10芳基、杂芳基、杂环基、芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)和杂环基(C1-6烷基)；RDD7a可以为氢或–C(＝O)RDD12；RDD7b和RDD7c可以独立地为氢或任选取代的C1-6烷基；RDD8和RDD12可以独立地为任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基；RDD9、RDD10和RDD11可以独立地不存在或为氢；RDD8a、RDD9a、RDD11a、RDD12a、RDD8b、RDD9b、RDD11b、RDD12b、RDDp2、RDDp3、RDDp5和RDDp6可以独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基和任选取代的芳基；RDD10a、RDD10b、RDD13a、RDD13b、RDDp4和RDDp7可以独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的芳基、任选取代的–O–C1-24烷基、任选取代的–O–芳基、任选取代的–O–杂芳基和任选取代的–O–单环杂芳基；RDD14a、RDD14b、RDD15a、RDD15b、RDDp8和RDDp9可以独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基和任选取代的芳基；nDD可以为0或1；pDD、qDD和rDD可以独立地为1或2；sDD、tDD和uDD可以独立地为3、4或5；ZDD、ZDDa1、ZDDb1和ZDDp1可以独立地为O(氧)或S(硫)；并且前提条件是当RDD4为并且RDD5a为O-或OH时，则RDD5b为O-、OH、任选取代的N-键合的氨基酸或任选取代的N-键合的氨基酸酯衍生物。示例性式(DD)的化合物的非限制性列表包括图9中编号为9000-9105的化合物。
本文所述的一些实施方案涉及一种改善或治疗HCV感染的方法，其包括使由HCV感染的细胞与有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与选自下列的一种或多种试剂的组合进行接触：干扰素、病毒唑、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、抗病毒化合物、式(AA)的化合物、式(BB)的化合物、式(CC)的化合物和式(DD)的化合物，或前述化合物中任一种的药学上可接受的盐。
本文所述的一些实施方案涉及一种改善或治疗HCV感染的方法，其包括使对患有HCV感染的受试者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与选自下列的一种或多种试剂的组合：干扰素、病毒唑、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、抗病毒化合物、式(AA)的化合物、式(BB)的化合物、式(CC)的化合物和式(DD)的化合物，或前述化合物中任一种的药学上可接受的盐。
本文所述的一些实施方案涉及一种抑制C型肝炎病毒复制的方法，其包括使由C型肝炎病毒感染的细胞与有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与选自下列的一种或多种试剂的组合进行接触：干扰素、病毒唑、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、抗病毒化合物、式(AA)的化合物、式(BB)的化合物、式(CC)的化合物和式(DD)的化合物，或前述化合物中任一种的药学上可接受的盐。
本文所述的一些实施方案涉及一种抑制C型肝炎病毒复制的方法，其包括对由C型肝炎病毒感染的患者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与选自下列的一种或多种试剂的组合进行接触：干扰素、病毒唑、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、抗病毒化合物、式(AA)的化合物、式(BB)的化合物、式(CC)的化合物和式(DD)的化合物，或前述化合物中任一种的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可与一种或多种附加试剂一起以单一药物组合物形式施用。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可与一种或多种附加试剂以两种或更多种单独的药物组合物形式施用。例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以一种药物组合物形式施用，而附加试剂中的至少一种可以第二药物组合物形式施用。如果存在至少两种附加试剂，则附加试剂中的一种或多种可以在包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的第一药物组合物中，并且其它附加试剂中的至少一种可以在第二药物组合物中。
当使用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、和一种或多种附加试剂的药物组合物时，给药量和给药方案在本领域技术人员的知识范围内。例如，当使用本领域公认的给药量和给药方案进行常规护理治疗标准时，除了所述治疗之外，还可使用如本文所述的有效量或给药方案施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，或替代组合疗法的一种试剂。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种附加试剂的给药顺序可改变。在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐可在所有附加试剂之前施用。在其它实施方案中，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐可在至少一种附加试剂之前施用。在其它实施方案中，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐可与一种或多种附加试剂同时施用。在其它实施方案中，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐可在施用至少一种附加试剂之后施用。在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐可在施用所有附加试剂之后施用。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与图1-9中的一种或多种附加试剂(包括其药学上可接受的盐和前药)的组合可导致加成效应。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与图1-9中的一种或多种附加试剂(包括其药学上可接受的盐和前药)的组合可导致协同效应。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与图1-9中的一种或多种附加试剂(包括其药学上可接受的盐和前药)的组合可导致强协同效应。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与图1-9中的一种或多种附加试剂(包括其药学上可接受的盐和前药)的组合是不拮抗的。
如本文所用，术语“拮抗的”是指相比于单独测定每种化合物的活性时(即，作为单一化合物)组合中的化合物的总和，化合物的组合的活性较低。如本文所用，术语“协同效应”是指化合物的组合的活性大于在单独测定每种化合物的活性时组合中化合物的单独活性的总和。如本文所用，术语“加成效应”是指化合物的组合的活性约等于在单独测定每种化合物的活性时组合中的化合物的单独活性的总和。
利用式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐与图1-9中的一种或多种附加试剂(包括其药学上可接受的盐)的组合的潜在优点可以为，相比于在不具有式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐的情况下，施用图1-9的一种或多种化合物(包括其药学上可接受的盐)时实现相同治疗效果所需的量，有效治疗本文所公开的病症(例如，HCV)所需的图1-9的一种或多种化合物(包括其药学上可接受的盐)量减少。例如，当以单一疗法施用时，相比于图1-9的化合物(包括其药学上可接受的盐)的量，实现相同病毒载量所需的图1-9的一种或多种化合物(包括其药学上可接受的盐)的量可更少。利用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与图1-9的一种或多种附加试剂(包括其药学上可接受的盐)的组合的另一潜在优点是，与作为单一疗法施用一种化合物时产生的屏障相比，使用具有不同作用机制的两种或更多种化合物可产生针对抗性病毒株发展的更高屏障。
利用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与图1-9的一种或多种附加试剂(包括其药学上可接受的盐)的组合的附加有点可包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与图1-9的一种或多种附加试剂(包括其药学上可接受的盐)之间的很少至无交叉抗性；消除式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与图1-9的一种或多种附加试剂(包括其药学上可接受的盐)的不同路径；式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与图1-9的一种或多种附加试剂(包括其药学上可接受的盐)之间的很少至无重叠毒性；对细胞色素P450没有显著影响；式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与图1-9的一种或多种附加试剂(包括其药学上可接受的盐)之间很少至无药代动力学相互作用；与当作为单一疗法施用一种化合物时相比，实现持续病毒反应的更大受试者百分比和/或与当作为单一疗法施用一种化合物时相比，实现持续病毒反应的治疗时间减少。
实施例
在以下实施例中进一步详细公开了其它实施方案，这些实施例不旨在以任何方式限制权利要求的范围。
实施例1
化合物1
根据上文提供的方案制备化合物1。在3L的三颈烧瓶中装入2'-甲基尿苷(129g，500mmol，1.0当量)、三苯基膦(196.5g，750mmol，1.5当量)、咪唑(51g，750mmol，1.5当量)和无水THF(750mL)。在氩气氛下搅拌的情况下，作为THF的溶液(～300mL)添加碘(143.4g，565mmol，1.13当量)，同时将温度保持在低于25℃。将混合物在室温(RT)下搅拌过夜。在减压下由MeOH代替THF。从甲醇中沉淀化合物1-1。在0℃下将固体老化过夜、滤出、用冷MeOH洗涤并在45-50℃和减压下干燥以产生1-1(114.6g，62％)。
向1-1(114.2g，310mmol，1当量)在MeOH(350mL)中的悬浮液中加入甲醇钠(176mL，25％的MeOH溶液，775mmol，2.5当量)。将混合物在60℃下加热并持续3h。HPLC示出1-1完全转化成1-2。将混合物冷却至室温，并且利用乙酸(～30mL)将过量甲醇钠中和至pH～5-7，同时将温度维持在低于25℃。在添加乙酸期间沉淀化合物1-2。在0℃下将固体老化过夜、通过过滤分离、用冷MeOH洗涤并在45℃和减压下干燥以产生1-2(60.9g，80.8％)。
向1-2(28.8g，120mmol，1.0当量)在CH3CN(240mL)中在0℃下搅拌的浆液中，添加Et3N·3HF(9.77mL，60mmol，0.5当量，1.5当量的HF)，之后添加N-碘琥珀酰亚胺(35.1g，156mmol，1.3当量)。移除冷却，并且将混合物在室温下搅拌2h。沉淀化合物1-3。滤出化合物1-3，用DCM洗涤直至滤液变成无色(3x)并且在真空下干燥，以获得为淡黄色粉末的1-3(27.7g，59.8％)。将母液(83％HPLC，13％β-异构体)在减压下浓缩成油状物。用DCM(～100mL)稀释油状物。将溶液加入搅拌的10％碳酸氢钾水溶液(150mL)中，之后加入硫代硫酸钠(以五水合物计，～5g)。形成了沉淀物。通过过滤分离沉淀，用水之后用冷IPA洗涤，并在减压下干燥以产生第二批化合物C(8.0g，17％)。1-3的总收率为(35.7g，76.8％)。
途径1：利用三甲基氯硅烷(33.5mL，200mmol，2.5当量)处理1-3(30.88g，80mmol，1.0当量)和咪唑(19.0g，280mmol，3.5当量)的DMF(140mL)溶液，同时将温度维持在低于25℃。过夜搅拌之后，将混合物混入水(250mL)和IPAC(250mL)中。分离有机相，用水洗涤，并且在减压下浓缩成黄色固体，～59g粗制品重量。1L三颈烧瓶配备有磁性搅拌棒、加液漏斗和pH电极。烧瓶用四丁基氢氧化铵(114mL，55％水溶液，240mmol，3当量)填充。在搅拌下，缓慢添加TFA(18.4mL，240mmol，3当量)至pH 3.5，同时维持温度低于20-25℃。将粗制1-4以DCM溶液(250mL)的形式加入烧瓶中。将混合物剧烈搅拌。在～15min内分批加入mCPBA(99g，70％，400mmol，5当量)。将反应温度维持低于25℃。混合物逐渐变成酸性(pH<1.5，在～1h内)，并且通过逐滴添加2N含水NaOH将pH维持在1.8-2之间。6h之后，使pH到3.5，并且将混合物搅拌过夜(总计：40mL，80mmol，1当量的NaOH)。
反应通过添加硫代硫酸钠(119g，以五水合物计，480mmol，对mCPBA为1.2当量)同时将温度维持低于25℃来淬灭。对所得混合物进行减压以移除DCM。添加MTBE(～200mL)。搅拌混合物并持续～10min。将混合物过滤，并分离有机层。用MTBE(3×50mL)洗涤水相。用10％含水碳酸氢钾(150mL)之后水洗涤组合的MTBE萃取物。通过硅胶塞(60g，15×95mm)过滤有机溶液，并且使用附加的MTBE(～150mL)洗脱化合物。将组合的有机溶液浓缩至浓浆液(～77g，～40mL MTBE)，其利用己烷(325mL)稀释。稀释的浆液在回流下搅拌15min，冷却至室温，并在0℃下保留过夜。通过过滤分离化合物1-5(24.4g，60.5％)，用冷己烷洗涤并在减压下干燥。母液(～20g)通过柱层析(350g，30％至50％乙酸乙酯-己烷的逐步梯度)分离。将期望的级分浓缩，并且通过从己烷(50mL)中结晶来分离1-5以产生第二批1-5(3.3g(8.2％))。
途径2：如对于途径1所述的，将化合物1-3(9.65g，25mmol，1.0当量)甲硅烷基化以得到粗三乙基甲硅烷基醚(20g)。配备有磁性搅棒和pH计电极的250mL三颈烧瓶用四丁基硫酸氢铵(9.3g，27.5mmol，1.1当量)、二-酒石酸氢钾(9.6g，55mmol，2.2当量)、3-氯苯甲酸(4.3g，27.5mmol，1.1当量)和水(30mL)填充。将粗制双-三乙基甲硅烷基醚1-4以DCM溶液(60mL)的形式加入烧瓶中。在搅拌下，在～5min内分批加入mCPBA(27.7g，70％，112.5mmol，4.5当量)。搅拌反应同时将温度保持低于25℃。pH逐渐减小，并且使用磷酸氢二钾(4g，24mmol，～1当量)将pH维持在约3.5-4.5。将混合物搅拌过夜。
添加硫酸钠(17g，135mmol，对mCPBA为1.2当量)同时温度保持低于25℃。加入碳酸钾(10g)的水(～30mL)溶液至pH～8。将沉淀滤出并用DCM(～50mL)洗涤。将双相滤液转移到分液漏斗。分离有机层并用DCM(3×15mL)洗涤水层。将混合的有机溶液浓缩呈半结晶残余物，其在IPAC(60mL)和10％碳酸氢钾(50mL)之间分配。分离有机相，用水洗涤，并且在减压下浓缩以获得结晶残余物(18g)。
在冷却下，使用旋转振荡搅拌将粗制化合物溶于正丁胺(20mL)在真空下浓缩溶液，并将残余物溶于MTBE(～50mL)中。添加2N含水HCl至pH～2(～40mL)。分离有机层，并且随后用水、半饱和碳酸氢钠和水洗涤。在减压下用ACN替代MTBE。使用ACN将该溶液的体积调节至～60mL。溶液用1-5结晶接种。沉淀的1-5在0℃下老化过夜，通过过滤分离，用少量冷ACN洗涤并在真空下干燥以获得化合物D(7.09g，55％)。母液通过柱层析(100g，25％至50％乙酸乙酯-己烷的逐步梯度)分离。将期望的级分浓缩，并且通过从己烷(～30mL)中结晶来分离1-5以产生第二批1-5(2.6g，20.6％)。
使用PCC将化合物1-5氧化成1-6。将5’-位二氘代并且还原以提供1-7。化合物1使用iPrMgCl和HCl/ACN，由1-7和所示氯代磷酸酯的偶联获得。MS 546.1[M-H]+。
实施例2
化合物2
根据上文提供的方案制备化合物2。使用PCC将化合物2-1氧化成2-2。使用酸移除附接到3’-氧和碱基的保护基团以获得2-3。将5’-位二氘代并且还原以提供2-4。化合物2由2-4和所示氯代磷酸酯的偶联获得。MS617.2[M-H]+。
实施例3
三磷酸盐
将干燥的核苷(0.05mmol)溶于PO(OMe)3(0.7mL)和吡啶(0.3mL)的混合物中。在浴温(42℃)下，将混合物在真空中蒸发15分钟，然后冷却至室温。加入N-甲基咪唑(0.009mL，0.11mmol)，然后加入POCl3(9μL，0.11mmol)，将混合物在室温下保持20-40min。反应通过LCMS控制，并通过出现相应的5'-单磷酸核苷来监测。在完成之后，加入焦磷酸盐的四丁基铵盐(150mg)，然后加入DMF(0.5mL)，以得到均匀溶液。在环境温度下进行1.5小时后，将反应物用水(10mL)稀释并加载到具有Q琼脂糖凝胶高性能(Q Sepharose High Performance)的HiLoad 16/10柱上。在溶于50mM TRIS-缓冲液(pH 7.5)的0N至1N NaCl的线性梯度中进行分离。用75％至80％B洗脱三磷酸盐。浓缩相应的级分。通过RP HPLC在Synergy 4微米Hydro-RP柱(Phenominex)上实现脱盐。使用溶于50mM三乙基乙酸铵缓冲液(pH7.5)的0％至30％甲醇的线性梯度进行洗脱。合并相应的级分，浓缩并冻干3次，以除去过量的缓冲液。
实施例A
HCV复制子测定
细胞
将包含自复制亚基因组HCV复制子与稳定荧光素酶(LUC)报告基因的Huh-7细胞在Dulbecco的改良的Eagle培养基(DMEM)中培养，所述培养基包含2mM L-谷氨酰胺，并补充有10％热灭活的胎牛血清(FBS)、1％青霉素-链霉菌素、1％非必需氨基酸和0.5mg/mL G418。
抗HCV活性的测定
通过以下程序进行HCV复制子细胞中化合物的50％抑制浓度(EC50)的测定。第一天，HCV复制子细胞按照每孔5,000个接种在96孔板中。第二天，将测试化合物溶解在100％DMSO中，达到100×所需的最终测试浓度。然后，将每种化合物连续稀释(1:3)至多达9种不同浓度。通过在细胞培养基中以1:10稀释，将溶于100％DMSO的化合物稀释为溶于10％DMSO的化合物。用细胞培养基将化合物稀释到10％DMSO中，其用于在96孔板中计量HCV复制子细胞。最终的DMSO浓度为1％。HCV复制子细胞在37℃下培养72h。在72h时，当细胞仍然亚融合时处理细胞。通过Bright-Glo荧光素酶测定(Promega，Madison，WI)来确定降低LUC信号的化合物。确定每个化合物浓度相对于对照细胞(未处理的HCV复制子)的抑制％以计算EC50。化合物1和2两者的EC50值均小于<1μM。
实施例B
NS5B抑制测定
在将氚化NMP掺入酸不溶性RNA产物中时，测量NS5B570-Con1(δ-21)的酶活性。使用互补IRES(cIRES)RNA序列作为模板，其对应于来自Con-1菌株的HCV(–)链RNA的3'末端的377个核苷，具有21％Ade、23％Ura、28％Cyt和28％Gua的碱基含量。使用T7转录试剂盒(Ambion,Inc.)，在体外转录cIRES RNA，并使用Qiagen RNeasy maxi试剂盒进行纯化。HCV聚合酶反应包含50nM NS5B570-Con1、50nM cIRES RNA、约0.5μCi氘代NTP、1μm的竞争性冷NTP、20mM NaCl、40mm Tris-HCl(pH 8.0)、4mm二硫苏糖醇和4mm MgCl2。在37℃下，在浓度渐增的抑制剂存在下，将标准反应温育2小时。在反应结束时，用10％TCA沉淀RNA，并在尺寸排除96孔板上过滤酸不溶性RNA产物。在洗涤板之后，添加闪烁液，并且根据标准程序利用Trilux Topcount闪烁计数器检测放射性标记的RNA产物。通过将数据拟合成非线性回归(sigmoidal)来计算酶催化速率降低50％的化合物浓度(IC50)。
实施例C
测定人肝细胞中的化合物半衰期
将测试化合物溶于二甲基亚砜(DMSO)中以形成10mM原液。将原代人肝细胞在6孔板中培养并维持在包含Life Tech的专有补充剂混合物的Williams E.培养基中。细胞浓度为每孔约1.5-2百万个细胞。在37℃，5％CO2的细胞培养箱中，每孔3mL培养基中的接种的人肝细胞驯化过夜(>18h)。将试验化合物原液的等分试样(15μL)加入每个孔中以达到50μM的最终浓度。在37℃，5％CO2下孵育24小时后，抽出包含测试化合物的培养基，并用3mL空白培养基代替。然后在0小时时间点的收集之后，将细胞放回培养箱中。NTP稳定性测定的时间点为：0、3、6、10、24和48h。使用细胞数(每孔150万或200万个细胞)将测试化合物浓度从微摩尔浓度归一化为pmol/百万个细胞。
在每个指定的时间点下，将板从培养箱中取出，并将培养基从指定的孔中移出。细胞用700μL的冷0.9％NaCl的水洗涤两次，洗涤后抽出洗涤缓冲液。然后通过向孔中加入700μL甲醇/水(70/30)来裂解细胞。使用细胞铲将细胞从板中移出来收获细胞。将细胞裂解物转移到Eppendorf管中并在-20℃下储存至少3小时。在将Eppendorf管涡旋1分钟后以14,000rpm离心10分钟，将上清液转移到干净的Eppendorf管中，并在Speed-Vac中干燥。残余物用500μL的1mM磷酸铵重构，涡旋1分钟，并以14,000rpm离心10min。将内标(N6-苯甲酰基腺苷)加入上清液的50μL等分试样中并转移到自动取样器小瓶中并进行LC-MS/MS分析。对于NTP定量，将水中3mM的NTP原液用水稀释以获得一组校准加标溶液。将加标溶液的等分试样加入对照细胞样品中(在不具有测试制品情况下温育并以与研究样品相同的方式处理的人肝细胞)，并加入内标以形成NTP细胞校准基准。通过LC-MS/MS分析经处理研究样品和校准基准，以确定NTP浓度。使用软件在连接到具有Leap Technologies HTC PAL自动进样器的 LC-20AD HPLC系统的API 3200三极串联四极质谱计上进行来自原代人肝细胞的NTP的定量。HPLC柱是Phenomenex Gemini C18(3-μm粒度，50×2mm)柱。流动相A由3mM甲酸铵和10mM二甲基己胺(DMHA)的水溶液组成。流动相B由3mM甲酸铵和10mMDMHA的1:1水/乙腈溶液组成。每个样品的运行时间为10或20分钟，使用梯度LC分离与NTP的负离子MS/MS检测结合。
实施例D
化合物的组合
组合测试
使用具有稳定的荧光素酶(LUC)报告基因的Huh7细胞中携带的HCV基因型1b HCV复制子，彼此组合地测试两种或更多种测试化合物。细胞在标准条件下在Dulbecco的改良的Eagle培养基(DMEM；Mediatech Inc，Herndon，VA)中培养，所述培养基包含10％热灭活的胎牛血清(FBS；Mediatech Inc，Herndon，VA)、2mM L-谷氨酰胺和非必需氨基酸(JRHBiosciences)。将HCV复制子细胞以每孔104个细胞(在具有10％FBD的DMEM中)的密度接种在96孔板中。在第二天，培养基用不含作为对照的化合物的DMEM替代，在2％FBS和0.5％DMSO存在下连续稀释的测试化合物，或者在2％FBS和0.5％DMSO存在下连续稀释化合物18与一种或多种测试化合物的组合。将细胞在无化合物(作为对照)情况下、与测试化合物、或与化合物的组合一起温育72小时。使用基于荧光素酶(LUC)的报告基因检查测试化合物的组合的直接作用，如由Bright-Glo荧光素酶测定(Promega，Madison，WI)所测定的。测定单独化合物和固定比率组合的两种或更多种测试化合物的剂量-响应曲线。
用于评估组合效果的方法使用被称为MacSynergy II的程序。MacSynergy II软件由密歇根大学的M.Prichard博士友情提供。Prichard模型允许对药物相互作用的三维检查并计算由使用两个或更多个抑制剂的棋盘组合运行复制子测定而产生的协同量(单位：μM2％)。协同量(正量)或拮抗量(负量)代表根据两种药物浓度变化的协同作用或拮抗作用的相对量。协同量和拮抗量基于Bliss独立模型来限定。在该模型中，小于-25的协同量表示拮抗相互作用，-25－25范围内的量表示加成行为，25-100范围内的量表示协同作用，量>100表示强协同作用。化合物组合的体外加成行为、协同相同和强协同行为的测定可用于预测对感染的患者体内施用化合物的组合的治疗有益效果。
虽然为了清楚和理解的目的，已经通过说明和实施例相当详细地描述了前述内容，但是本领域技术人员将理解，在不脱离本公开的实质的前提下可进行多种和各种修改。因此，应当清楚地理解，本文公开的形式仅为示例性的并且不旨在限制本公开的范围，而是还覆盖与本发明的真实范围和实质一起出现的所有修改和替代形式。

Claims (108)

1.一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
其中：
B1选自由以下项组成的组：任选取代的任选取代的和任选取代的
--------不存在或为单键；
当------为单键时，则RP为并且R4为O；
当------不存在时，则RP为氢或并且R4为–OH或F；
R1选自由以下项组成的组：–O-任选取代的芳基、O-和-OH；
R2选自由以下项组成的组：O-、-OH、任选取代的N-键合的氨基酸、任选取代的N-键合的氨基酸酯衍生物和
前提条件是当R2为O-或–OH时，R1选自由以下项组成的组：O-和–OH；
R3、每个R6和R7独立地为氢或氘；
R5为–OH或F；
R8、R9和R10独立地不存在或为氢；
B1A、B2A、B3A和B4A独立地为氢或氘；
B5A为–O–任选取代的C1-6烷基或-NH2；
Rp1选自由以下项组成的组：O-、OH、–O–任选取代的C1-6烷基、–O-任选取代的芳基、 任选取代的N-键合的氨基酸和任选取代的N-键合的氨基酸酯衍生物；
Rp2、Rp3、Rp5和Rp6独立地选自由以下项组成的组：氢、任选取代的C1-24烷基和任选取代的芳基；
Rp4和Rp7独立地选自由以下项组成的组：氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的芳基、任选取代的-O-C1-24烷基、任选取代的-O-芳基、任选取代的-O-杂芳基和任选取代的-O-单环杂环基；
Rp8和Rp9独立地选自由以下项组成的组：氢、任选取代的C1-24烷基和任选取代的芳基；
n为0或1；
r为1或2；
u为3、4、或5；并且
Zp1为O或S。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中--------不存在，RP为并且R4为–OH或F。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中R1为–O-任选取代的芳基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R1为–O-任选取代的苯基。
5.根据权利要求3所述的化合物，其中R1为–O-任选取代的萘基。
6.根据权利要求3-5中任一项所述的化合物，其中R2为任选取代的N-键合的氨基酸。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R2选自由以下项组成的组：丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸。
8.根据权利要求3-5中任一项所述的化合物，其中R2为任选取代的N-键合的氨基酸酯衍生物。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R2为任选取代的N-键合的氨基酸酯衍生物，其选自由以下项组成的组：丙氨酸异丙基酯、丙氨酸环己基酯、丙氨酸新戊基酯、缬氨酸异丙基酯、异亮氨酸异丙基酯、甲硫氨酸异丙基酯和亮氨酸异丙基酯。
10.根据权利要求3-5中任一项所述的化合物，其中R2为其中：
R11选自由以下项组成的组：氢、任选取代的C1-6-烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-6烷基)和任选取代的卤代烷基；
R12选自由以下项组成的组：氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6芳基、任选取代的C10芳基和任选取代的芳基(C1-6烷基)；并且
R13为氢或任选取代的C1-4烷基；
或者R12和R13合在一起以形成任选取代的C3-6环烷基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R12为氢。
12.根据权利要求10所述的化合物，其中R12为任选取代的C1-6-烷基。
13.根据权利要求10-12中任一项所述的化合物，其中R13为氢。
14.根据权利要求10-12中任一项所述的化合物，其中R13为任选取代的C1-4烷基。
15.根据权利要求10-14中任一项所述的化合物，其中R11为任选取代的C1-6烷基。
16.根据权利要求10-14中任一项所述的化合物，其中R11为任选取代的C3-6环烷基。
17.根据权利要求10所述的化合物，其中选自由以下项组成的组：
18.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中R1和R2各自为
19.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中R2为O-或–OH，并且R1选自由以下项组成的组：O-和–OH。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中R1为O-或–OH。
21.根据权利要求19所述的化合物，其中R1为
22.根据权利要求21所述的化合物，其中n为0。
23.根据权利要求21所述的化合物，其中n为1。
24.根据权利要求1所述的化合物，其中--------不存在，RP为氢并且R4为–OH或F。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中R4为–OH。
26.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中R4为F。
27.根据权利要求1所述的化合物，其中--------为单键，RP为并且R4为O。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中为Rp1为O-或–OH。
29.根据权利要求27所述的化合物，其中Rp1为–O-任选取代的C1-6烷基。
30.根据权利要求27所述的化合物，其中Rp1为–O-任选取代的芳基。
31.根据权利要求27所述的化合物，其中Rp1为
32.根据权利要求31所述的化合物，其中Rp2和Rp3中的至少一个为氢。
33.根据权利要求31所述的化合物，其中Rp2和Rp3两者均为氢。
34.根据权利要求31所述的化合物，其中Rp2和Rp3中的至少一个为任选取代的C1-24烷基。
35.根据权利要求31所述的化合物，其中Rp2和Rp3两者独立地为任选取代的C1-24烷基。
36.根据权利要求31所述的化合物，其中Rp2和Rp3中的至少一个为任选取代的芳基。
37.根据权利要求31所述的化合物，其中Rp2和Rp3两者独立地为任选取代的芳基。
38.根据权利要求31-37中任一项所述的化合物，其中Rp4选自由以下项组成的组：氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的芳基、任选取代的-O-C1-24烷基、任选取代的-O-芳基、任选取代的-O-杂芳基和任选取代的-O-单环杂环基。
39.根据权利要求27所述的化合物，其中Rp1为
40.根据权利要求39所述的化合物，其中Rp5和Rp6中的至少一个为氢。
41.根据权利要求39所述的化合物，其中Rp5和Rp6两者均为氢。
42.根据权利要求39所述的化合物，其中Rp5和Rp6中的至少一个为任选取代的C1-24烷基。
43.根据权利要求39所述的化合物，其中Rp5和Rp6两者独立地为任选取代的C1-24烷基。
44.根据权利要求39所述的化合物，其中Rp5和Rp6中的至少一个为任选取代的芳基。
45.根据权利要求39所述的化合物，其中Rp5和Rp6两者独立地为任选取代的芳基。
46.根据权利要求39-45中任一项所述的化合物，其中Zp1为O。
47.根据权利要求39-45中任一项所述的化合物，其中Zp1为S。
48.根据权利要求39-47中任一项所述的化合物，其中Rp7选自由以下项组成的组：氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的芳基、任选取代的-O-C1-24烷基、任选取代的-O-芳基、任选取代的-O-杂芳基和任选取代的-O-单环杂环基。
49.根据权利要求27所述的化合物，其中Rp1为
50.根据权利要求49所述的化合物，其中r为1。
51.根据权利要求49所述的化合物，其中r为2。
52.根据权利要求49-51中任一项所述的化合物，其中Rp8为氢。
53.根据权利要求49-51中任一项所述的化合物，其中Rp8为任选取代的C1-24烷基。
54.根据权利要求49-51中任一项所述的化合物，其中Rp8为任选取代的芳基。
55.根据权利要求27所述的化合物，其中Rp1为
56.根据权利要求55所述的化合物，其中u为3。
57.根据权利要求55所述的化合物，其中u为4。
58.根据权利要求55所述的化合物，其中u为5。
59.根据权利要求55-58中任一项所述的化合物，其中Rp9为氢。
60.根据权利要求55-58中任一项所述的化合物，其中Rp9为任选取代的C1-24烷基。
61.根据权利要求55-58中任一项所述的化合物，其中Rp9为任选取代的芳基。
62.根据权利要求27所述的化合物，其中Rp1为任选取代的N-键合的氨基酸。
63.根据权利要求27所述的化合物，其中Rp1为任选取代的N-键合的氨基酸酯衍生物。
64.根据权利要求1-63中任一项所述的化合物，其中R3为氢。
65.根据权利要求1-63中任一项所述的化合物，其中R3为氘。
66.根据权利要求1-65中任一项所述的化合物，其中R5为–OH。
67.根据权利要求1-65中任一项所述的化合物，其中R5为F。
68.根据权利要求1-67中任一项所述的化合物，其中至少一个R6为氢。
69.根据权利要求1-67中任一项所述的化合物，其中至少两个R6为氢。
70.根据权利要求1-67中任一项所述的化合物，其中每个R6为氢。
71.根据权利要求1-67中任一项所述的化合物，其中至少一个R6为氘。
72.根据权利要求1-67中任一项所述的化合物，其中至少两个R6为氘。
73.根据权利要求1-67中任一项所述的化合物，其中每个R6为氘。
74.根据权利要求1-73中任一项所述的化合物，其中R7为氢。
75.根据权利要求1-73中任一项所述的化合物，其中R7为氘。
76.根据权利要求1-75中任一项所述的化合物，其中B1为任选取代的
77.根据权利要求76所述的化合物，其中B1A和B2A中的至少一个为氢。
78.根据权利要求76所述的化合物，其中B1A和B2A两者均为氢。
79.根据权利要求76所述的化合物，其中B1A和B2A中的至少一个为氘。
80.根据权利要求76所述的化合物，其中B1A和B2A两者均为氘。
81.根据权利要求1-75中任一项所述的化合物，其中B1为任选取代的
82.根据权利要求81所述的化合物，其中B3A为氢。
83.根据权利要求81所述的化合物，其中B3A为氘。
84.根据权利要求1-75中任一项所述的化合物，其中B1为任选取代的
85.根据权利要求84所述的化合物，其中B4A为氢。
86.根据权利要求84所述的化合物，其中B4A为氘。
87.根据权利要求84-86中任一项所述的化合物，其中B5A为–O-任选取代的C1-6烷基。
88.根据权利要求87所述的化合物，其中所述–O-任选取代的C1-6烷基为-OCH2CH3。
89.根据权利要求84-86中任一项所述的化合物，其中B5A为–NH2。
90.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下项组成的组：
或前述物质的药学上可接受的盐。
91.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下项组成的组：
或前述物质的药学上可接受的盐。
92.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下项组成的组：
或前述物质的药学上可接受的盐。
93.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下项组成的组：
或前述物质的药学上可接受的盐。
94.一种药物组合物，其包含有效量的根据权利要求1-93中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或它们的组合。
95.根据权利要求1-93中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或根据权利要求94所述的药物组合物用于制备用于改善或治疗HCV感染的药物的用途。
96.根据权利要求1-93中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于抑制C型肝炎病毒的NS5B聚合酶活性的药物的用途。
97.根据权利要求1-93中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于抑制C型肝炎病毒的复制的药物的用途。
98.根据权利要求1-93中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于使感染的细胞与C型肝炎病毒接触，由此改善或治疗HCV感染的药物的用途。
99.根据权利要求1-93中任一项所述的化合物，或权利要求94所述的药物组合物在制备用于改善或治疗HCV感染的药物中的用途，其中所述药物被制造用于与选自由以下项组成的组的一种或多种试剂组合：干扰素、利巴韦林、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、抗病毒化合物、式(AA)的化合物、式(BB)的化合物、式(CC)的化合物和式(DD)的化合物，或前述化合物中任一种的药学上可接受的盐。
100.根据权利要求1-93中任一项所述的化合物在制备用于使受感染的细胞与C型肝炎病毒接触的药物中的用途，其中所述药物被制造用于与选自由以下项组成的组的一种或多种试剂组合：干扰素、病毒唑、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、抗病毒化合物、式(AA)的化合物、式(BB)的化合物、式(CC)的化合物和式(DD)的化合物，或前述化合物中任一种的药学上可接受的盐。
101.根据权利要求99-100中任一项所述的用途，其中所述一种或多种试剂选自由以下项组成的组：化合物1001-1016、2001-2012、3001-3014、4001-4012、5001-5011、6001-6078、7000-7027、8000-8016和9000-9105，或前述化合物中任一种的药学上可接受的盐。
102.一种改善或治疗HCV感染的方法，其包括对患有所述HCV感染的受试者施用有效量的根据权利要求1-93中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或根据权利要求94所述的药物组合物。
103.一种抑制C型肝炎病毒的NS5B聚合酶活性的方法，其包括使由所述C型肝炎病毒感染的细胞与有效量的根据权利要求1-93中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或根据权利要求94所述的药物组合物接触。
104.一种抑制C型肝炎病毒的复制的方法，其包括使由所述C型肝炎病毒感染的细胞与根据权利要求1-93中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或根据权利要求94所述的药物组合物接触。
105.一种改善或治疗HCV感染的方法，其包括使由所述C型肝炎病毒感染的细胞与根据权利要求1-93中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或根据权利要求94所述的药物组合物接触。
106.一种改善或治疗HCV感染的方法，其包括使由所述C型肝炎病毒感染的细胞与有效量的根据权利要求1-93中任一项所述的化合物和选自由以下项组成的组的一种或多种试剂的组合进行接触：干扰素、病毒唑、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、抗病毒化合物、式(AA)的化合物、式(BB)的化合物、式(CC)的化合物和式(DD)的化合物，或前述化合物中任一种的药学上可接受的盐。
107.一种改善或治疗HCV感染的方法，其包括对患有所述HCV感染的受试者施用有效量的根据权利要求1-93中任一项所述的化合物和选自由以下项组成的组的一种或多种试剂的组合：干扰素、病毒唑、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、抗病毒化合物、式(AA)的化合物、式(BB)的化合物、式(CC)的化合物和式(DD)的化合物，或前述化合物中任一种的药学上可接受的盐。
108.根据权利要求106-107中任一项所述的方法，其中所述一种或多种试剂选自由以下项组成的组：化合物1001-1016、2001-2012、3001-3014、4001-4012、5001-5011、6001-6078、7000-7027、8000-8016和9000-9105，或前述化合物中任一种的药学上可接受的盐。
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