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CN107235911A - 一种2-甲基-4-硝基咪唑衍生物及其制备方法和药用组合物的用途 - Google Patents

一种2-甲基-4-硝基咪唑衍生物及其制备方法和药用组合物的用途 Download PDF

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CN107235911A
CN107235911A CN201610181083.8A CN201610181083A CN107235911A CN 107235911 A CN107235911 A CN 107235911A CN 201610181083 A CN201610181083 A CN 201610181083A CN 107235911 A CN107235911 A CN 107235911A
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CN
China
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methyl
compound
nitro
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derivative
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CN201610181083.8A
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English (en)
Inventor
张起愿
刘晓鹏
陆华龙
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SHAANXI SYNTHETIC PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.
Original Assignee
Jiangsu Tiandirenhe Pharmaceutical Co Ltd
SHAANXI HECHENG PHARMACEUTICAL CO Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C07D233/93—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by halogen atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

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  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
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Abstract

本发明提供了2‑甲基‑4‑硝基咪唑的衍生物，发明还提供了2‑甲基‑4‑硝基咪唑衍生物的制备方法。另外，含2‑甲基‑4‑硝基咪唑的衍生物的药物组合物被应用于治疗由脆弱拟杆菌、狄氏拟杆菌、卵园拟杆菌、多形拟杆菌、普通拟杆菌、梭状芽胞杆菌、真杆菌、消化球菌和消化链球菌、幽门螺杆菌、黑色素拟杆菌、梭杆菌、CO2噬织维菌、牙龈类杆菌等敏感厌氧菌所引起的多种感染性疾病。

Description

一种2-甲基-4-硝基咪唑衍生物及其制备方法和药用组合物 的用途
技术领域
本发明属于化学药物技术领域，特别涉及一种2-甲基-4-硝基咪唑衍生物及其制备方法。本发明还涉及一种2-甲基-4-硝基咪唑衍生物的药物组合物在治疗厌氧菌感染、原虫感染和各种其他疾病中的应用。
背景技术
奥硝唑和左旋奥硝唑均为2-甲基-5-硝基咪唑的衍生物，是一种强力抗厌氧菌及抗原虫感染的药物，也是继甲硝唑后新研制制成的疗效更高、疗程更短、耐受性更好、体内分布更广的第三代硝基咪唑类衍生物。
因此第三代硝基咪唑衍生物作为一种新型抗厌氧菌感染药物，对减轻广大患者的痛苦，提高患者的生活质量具有非常重要的意义，国内外有着广阔的市场和大量需求。
在对奥硝唑和左旋奥硝唑的进一步研究中，人们发现，使用后会产生一定程度的中枢毒性，副反应较多，故硝基咪唑类衍生物的研究成为一个新的热点。
我们通过对2-甲基-4-硝基咪唑衍生物的研究发现，通过衍生，可以得到多种具有疗效的衍生物，这些衍生物在化学性质上和奥硝唑有一定程度的差异，使得具有更好的稳定性及制剂成型性，是具有进一步开发价值的化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2-甲基-4-硝基咪唑衍生物。
其结构通式如下：
其中，R1可为羟基、亚磷酸酯基、磷酸酯基。
本发明的另一目的在于提供2-甲基-4-硝基咪唑衍生物的制备方法可按一下流程进行制备：
上述制备路线中环氧氯丙烷包括消旋环氧氯丙烷、（S）-环氧氯丙烷、（R）-环氧氯丙烷。
上述化合物1包括消旋体、S构型、R构型。
上述化合物2包括消旋体、S构型、R构型。
上述化合物3包括消旋体、S构型、R构型。
本发明的第三目的在于提供一种含治疗有效剂量的新化合物的组合物。
本发明的第四目的在于提供一种本发明新化合物在抗厌氧菌治疗的用途。
本发明的2-甲基-4-硝基衍生物包括水合物、药用盐、溶剂化合物。
本发明的2-甲基-4-硝基衍生物的药用盐包括盐酸盐、草酸盐、富马酸盐、硫酸盐、磷酸盐、丁二酸盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐。
本发明的2-甲基-4-硝基衍生物具有异构体，本发明包括这样异构体。
本发明化合物可以单位剂量形式给药，给药途径可以为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔。
本发明的化合物给药途径可以为静脉给药，包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射和穴位注射等。
给药剂型可以是片剂、胶囊剂、分散片、口服液、大输液、小针、冻干粉针等药学上可接受的制剂。
本发明的化合物可以用于预防、改善和/或治愈厌氧菌感染引起的疾病，特别适合用于用作人和兽医用药的化学治疗活性化合物。
本发明的化合物按总重量给药，其量为每kg体重0.5-1000mg，最好24小时的用量为每kg体重1-500mg，亦可采用几次给药方法。
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理想本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。
实施例1 1-[3-氯-2-羟丙基]-2-甲基-4-硝基咪唑（化合物A）的制备
取2-甲基-4-硝基咪唑10g，加入乙酸乙酯200ml溶解后，再加入无水三氯化铝10g，搅拌降温，降温至0℃，滴加环氧氯丙烷20g，保温反应，反应结束后将反应液慢慢加入到水中水解，分出乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用10%盐酸溶液萃取，最后酸水层用氨水调节pH至7，有固体析出，过滤过滤，干燥，得化合物A 5.6g
实施例2 (S)-[3-氯-2-羟丙基]-2-甲基-4-硝基咪唑（化合物B）的制备
按实施例1的方法制备，不同的是将环氧氯丙烷替换为S-环氧氯丙烷。
实施例3 (R)-[3-氯-2-羟丙基]-2-甲基-4-硝基咪唑（化合物C）的制备
按实施例1的方法制备，不同的是将环氧氯丙烷替换为R-环氧氯丙烷。
实施例4 3-氯-1-(2-甲基-4-硝基-1H-咪唑-1-基) 丙烷-2-基亚磷酸酯（化合物D）的制备
取化合物A 10g溶解到50ml乙酸乙酯中，滴加三氯化磷5g，控制反应温度在10-20℃，反应完毕后，减压回收乙酸乙酯，残余物慢慢加入纯化水50ml，水解1小时，慢慢加入10%碳酸钠溶液调节pH为6.0，加压浓缩至干，加入甲醇100ml，过滤，冷冻析晶，过滤，的化合物D，8.2g
实施例5 （S）-3-氯-1-(2-甲基-4-硝基-1H-咪唑-1-基) 丙烷-2-基亚磷酸酯（化合物E）的制备
按实施例4的方法制备，不同的是将化合物A替换为化合物B。
实施例6 （R）-3-氯-1-(2-甲基-4-硝基-1H-咪唑-1-基) 丙烷-2-基亚磷酸酯（化合物F）的制备
按实施例4的方法制备，不同的是将化合物A替换为化合物C。
实施例7 3-氯-1-(2-甲基-4-硝基-1H-咪唑-1-基) 丙烷-2-基磷酸酯（化合物G）的制备
按实施例4的方法制备，不同的是将三氯化磷替换为三氯氧磷。
实施例8 （S）-3-氯-1-(2-甲基-4-硝基-1H-咪唑-1-基) 丙烷-2-基磷酸酯（化合物H）的制备
按实施例5的方法制备，不同的是将三氯化磷替换为三氯氧磷。
实施例9 （R）-3-氯-1-(2-甲基-4-硝基-1H-咪唑-1-基) 丙烷-2-基磷酸酯（化合物I）的制备
按实施例6的方法制备，不同的是将三氯化磷替换为三氯氧磷。
实施例10 （S）-3-氯-1-(2-甲基-4-硝基-1H-咪唑-1-基) 丙烷-2-基亚磷酸酯二钠（化合物J）的制备
取化合物E 10g，用20ml乙醇溶解，再用饱和的氢氧化钠溶液调节pH至7.0，降温至-10℃搅拌析晶，过滤，得化合物J 8.8g。
实施例11 （S）-3-氯-1-(2-甲基-4-硝基-1H-咪唑-1-基) 丙烷-2-基磷酸酯二钠（化合物K）的制备
按实施例10的方法制备，不同的是将化合物E替换为化合物H。
实施例12 （S）-3-氯-1-(2-甲基-4-硝基-1H-咪唑-1-基) 丙烷-2-基磷酸酯二钾（化合物L）的制备
按实施例11的方法制备，不同的是将氢氧化钠替换为氢氧化钾。
实施例13 化合物A片的制备
处方：
化合物A 150g
淀粉 70g
微晶纤维素 125g
硬脂酸镁 2.0g
羟丙基甲基纤维素（4%溶液） 适量
制成1000片
制法：配制4%羟丙基甲基纤维素溶液，备用。称取10g淀粉置105℃干燥5h备用。取40g淀粉和处方量的化合物A、微晶纤维素，混匀，粉碎过80目筛。用4%羟丙基甲基纤维素溶液将物料制软材，用20目筛制粒，于50-60℃干燥至颗粒中的水分为3%左右，过20目筛整粒，加入处方量的干淀粉、硬脂酸镁，终混，测中间体含量，定片重，压片。
实施例14 化合物A氯化钠输液的制备
处方：
化合物A 20g
氯化钠 85g
注射用水 10L
制成100瓶
制法：称取处方量的化合物A和氯化钠，加注射用水10L，搅拌，在加入0.1%活性炭，搅拌15分钟，5微米太棒托炭，在经筒式滤器0.45微米和0,22微米的微孔滤膜精滤，灌装与100ml玻璃瓶中，115℃蒸汽灭菌30min，得化合物A氯化钠注射液。
实施例15 化合物B氯化钠输液的制备
处方：
化合物B 1000g
氯化钠 4.25kg
注射用水 500L
制成5000瓶
制法：称取处方量的化合物B和氯化钠，加注射用水500L，搅拌，在加入0.1%活性炭，搅拌15分钟，5微米太棒托炭，在经筒式滤器0.45微米和0,22微米的微孔滤膜精滤，灌装与100ml玻璃瓶中，115℃蒸汽灭菌60min，得化合物A氯化钠注射液。
实施例16 注射用化合物H的制备
处方：
化合物H 100g
注射用水 400ml
制成200瓶
制法：称取处方量的化合物H，加注射用水400ml，搅拌，在加入0.1%药用炭，搅拌15分钟，5微米太棒托炭，在经筒式滤器0.45微米和0,22微米的微孔滤膜精滤，灌装管制西林瓶中，放置真空冷冻干燥箱内进行冷冻干燥48小时，加盖丁基胶塞，并扎盖得其冻干粉针。
实施例17 本发明的化合物与奥硝唑急性毒性研究结果如下：
以奥硝唑为对照药的小鼠急毒试验
小鼠尾静脉注射LD50
奥硝唑LD50：314mg/kg
化合物A的LD50:532mg/kg LD50平均可信限：532±53.2mg/kg
化合物B的LD50:673mg/kg LD50平均可信限：673±67.3mg/kg
化合物C的LD50:412mg/kg LD50平均可信限：412±41.2mg/kg
化合物D的LD50:973mg/kg LD50平均可信限：973±97.3mg/kg
化合物E的LD50:1034mg/kg LD50平均可信限：1034±103.4mg/kg
化合物F的LD50:884mg/kg LD50平均可信限：884±88.4mg/kg
化合物G的LD50:992mg/kg LD50平均可信限：992±99.2mg/kg
化合物H的LD50:1012mg/kg LD50平均可信限：1012±101.2mg/kg
化合物I的LD50:825mg/kg LD50平均可信限：825±82.5mg/kg
试验表明本发明的化合物毒性均小于奥硝唑。
实施例18 本发明的化合物与奥硝唑体外抗菌活性研究，结果如下：
试验表明本发明化合物的体外抗菌效果优于奥硝唑。

Claims (4)

1.2-甲基-4-硝基咪唑衍生物结构通式如下：
其中R1为羟基、亚磷酸酯基、磷酸酯基。
2.根据权利要求1所述的2-甲基-4-硝基咪唑衍生物，其特征在于还包括药学上可接受的盐，如盐酸盐、草酸盐、富马酸盐、硫酸盐、磷酸盐、丁二酸盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐。
3.一种药物组合物，其特征在于含有治疗有效剂量的如权利要求1、2所述化合物作为活性成分以及药学上可接受的载体。
4.根据权利要求3所述药物组合物，其特征在于用于生产治疗抗厌氧菌感染的药物。
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