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CN107207561B - 17β-HSD1–抑制剂的前药 - Google Patents

17β-HSD1–抑制剂的前药 Download PDF

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CN107207561B CN201580074140.6A CN201580074140A CN107207561B CN 107207561 B CN107207561 B CN 107207561B CN 201580074140 A CN201580074140 A CN 201580074140A CN 107207561 B CN107207561 B CN 107207561B
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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐：

Description

17β-HSD1–抑制剂的前药
技术领域
本发明涉及新型化合物、其药学上可接受的盐及其在抑制17β-羟基类固醇脱氢酶的疗法中的用途。本发明还涉及包含这些化合物的药用组合物。
背景技术
17β-羟基类固醇脱氢酶(17β-HSD)，也称作17-酮类固醇还原酶(17-KSR)，是NAD(H)-和/或NAPD(H)-依赖性醇氧化还原酶，其催化所有雌激素和雄激素的形成的最后和关键一步。更具体而言，17β-HSD催化17-羟基类固醇脱氢(氧化)形成相应的17-酮类固醇或催化无活性17-酮类固醇氢化(还原)形成相应的活性17-羟基类固醇。
因为雌激素和雄激素均在处于17β-羟基形式时对其受体具有最高亲和力，因而17β-HSD/KSR调控性激素的生物活性。目前，已经记载有17β-HSD的15个人类成员(1～15型)。不同类型的17β-HSD/KSR在其底物和辅因子特异性方面有所区别。17KSR活性将低活性前体转化为更强力的形式，而17β-HSD活性则降低雌激素和雄激素的效力，从而可以保护组织免受过度的激素作用。
每种类型的17β-HSD均具有选择性的底物亲和性和独特的(尽管在一些情况下有重叠)组织分布。
1型17β-羟基类固醇脱氢酶(17β-HSD1)在卵巢中的发育中的卵泡的卵巢颗粒细胞中和人胎盘中(二者均为雌激素的生物合成组织)表达最丰富。另外，17β-HSD1在雌激素靶组织(包括乳房、子宫内膜和骨骼)中表达。人17β-HSD1对雌激素底物有特异性，在体内催化雌酮还原成雌二醇。
另一方面，2型17β-羟基类固醇脱氢酶(17β-HSD2)将雌二醇、睾酮和5a-二氢睾酮分别转化为其活性较低形式雌酮、雄甾烯二酮和5a-雄甾烷二酮。由于其在大量的各种雌激素和雄激素靶组织(例如子宫、胎盘、肝脏和胃肠道以及尿道)中广泛且丰富的表达，已揭示2型酶保护组织免受过度的类固醇作用。
雌二醇(E2)在其雌激素效果方面是雌酮(E1)效力的约10倍且是雌三醇(E3)效力的约80倍。与某些其他雌激素不同的是，雌二醇对雌激素受体ERα和ERβ均结合较好，因此调控多种基因的表达。
尽管17β-HSD1和17β-HSD2均存在于健康的绝经前人类中，但在多个研究中已显示出在患有激素依赖性乳腺癌的绝经后患者的肿瘤中17β-HSD1与17-HSD2之比增大。17HSD1基因扩增和17HSD2等位基因的杂合性的丧失是与乳腺肿瘤中还原性雌激素合成途径的增加有关的潜在机理。增大的1型酶与2型酶之比增加了雌二醇水平，其然后通过雌激素受体(ER)促进癌组织的增殖。于是高水平的雌激素支持某些癌症，例如乳腺癌和子宫内层的癌症(即子宫内膜癌和子宫癌)。
类似地，已揭示17β-HSD2在子宫内膜异位症中下调，而与正常子宫内膜相比，芳香酶和17β-HSD1均表达或上调。这再次导致存在高浓度的雌二醇(E2)，其驱动组织的增殖。类似的机理已经在子宫平滑肌瘤(子宫肌瘤)和子宫内膜增生中得到阐明。
在受影响的组织中，内源性雌二醇浓度的降低将导致所述组织中17β-雌二醇细胞的增殖减少或削弱，于是可以用于预防和治疗恶性和良性的雌二醇依赖性病症。由于已提出17β-雌二醇参与多种恶性和良性病状，对于17β-羟基类固醇脱氢酶的抑制剂存在巨大需求，其可以用于削弱由雌酮内源性生成雌二醇，可以在预防或治疗这类病症或疾病方面具有治疗价值。
在Poirier D.(2003)Curr Med Chem 10:453-77和Poirier D.(2010)ExpertOpin.Ther.Patents 20(9):1123-1145中已经鉴定并综述了17β-HSD1酶的一些小分子抑制剂。而且，在WO 2001/42181、WO 2003/022835、WO 2003/033487、WO 2004/046111、WO 2004/060488、WO 2004/110459、WO 2005/032527和WO 2005/084295中已经披露了17β-HSD的小分子抑制剂。
WO2004/085457披露了能够抑制17β-羟基类固醇脱氢酶的类固醇化合物。WO2006/003012披露了适用于治疗可以因抑制1型17β-羟基类固醇脱氢酶而受到影响的雌激素依赖性疾病的2-取代D-同型雌三烯(homo-estriene)衍生物。类似地，WO2006/003013提出了可用于预防和治疗受1型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制所影响的雌激素依赖性疾病的2-取代雌三烯酮。
在WO2004/085345中提出了充当局部活性雌激素的15-取代的雌二醇类似物。WO2006/027347披露了具有选择性雌激素活性的15b-取代的雌二醇衍生物，用于治疗或预防雌激素受体相关疾病和生理状况。另外，WO2005/047303披露了能够抑制1型17β-羟基类固醇脱氢酶的3,15-取代的雌酮衍生物。
国际申请WO2008/034796涉及适用于治疗和预防需要抑制17β-羟基类固醇脱氢酶(例如17β-HSD 1型、2型或3型酶)的类固醇激素依赖性疾病或病症的雌甾三烯三唑。在WO99/46279中已经公开了17β-HSD 3型酶的抑制剂。
发明内容
本发明的目的是提供具有提高的治疗性的新型化合物，可用于治疗与增加的雌二醇水平有关的和/或可通过抑制17β-HSD1酶来治疗的病症和疾病。本发明的另一目的是提供对17β-HSD2酶没有或几乎没有显示出抑制效果的化合物。
本发明的化合物可以充当前药。借助掩蔽部分(masking moiety)的特性，当包括在本发明的化合物中时，掩蔽的生物活性实体可以递送至有需要的患者。此外，与相应的裸的生物活性实体相比，本发明的化合物将有利地表现出更好的溶解性并由此表现出更好的体内生物利用度。
因此本发明提供式(I)的新型化合物
Figure BDA0001356681310000031
其中R1、R2、R3和R4如权利要求中所定义。
本发明还涉及包含有效量的一种或多种式(I)的化合物的药用组合物。
另外，本发明涉及用作药物的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及用于治疗雌二醇依赖性恶性或良性疾病和病症的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
最后，本发明提供了制备式(I)的化合物的方法。
具体实施方式
本发明的化合物含有具有限定的立体化学(其是雌激素的天然构型)的类固醇核心结构。
Figure BDA0001356681310000041
本发明的化合物在C15处以β构型带有甲基噻唑基侧链，其与A环的特定取代模式一起提供了本发明的化合物的创造性。另外，天然雌酮核心的C-17羰基核被掩蔽为C-17酮亚胺。该特定的C-17部分强化了本发明的化合物的代谢性和/或抑制性。并且特别是活性实体的C-3OH部分被无毒性的保护基掩蔽，从而有利地改变化合物的溶解性。
我们之前指出，PCT/FI2014/050518(在此通过援引并入其全部内容和公开)中披露的化合物可用于治疗与增加的雌二醇水平有关的和/或可通过抑制17β-HSD1酶来治疗的病症和疾病。这些化合物对17β-HSD2酶没有或几乎没有显示出抑制效果。PCT/FI2014/050518中披露的此类化合物的具体实例是式(VIV)的化合物：
Figure BDA0001356681310000042
其中
R1和R3各自独立地选自由H、卤素、C1-3-卤代烷基、C1-3-全卤代烷基、CN、NO2、N(R’)2、(CH2)nN(R’)2、OR’、(CH2)nOR’组成的组；和
R4是H或C1-3-烷基。
但是，PCT/FI2014/050518中披露的化合物是难溶或不溶于水，因此限制了施用途径和/或药物配制。例如对于口服施用，PCT/FI2014/050518中披露的化合物必须与表面活性剂一起施用，表面活性剂可能对一些患者造成严重副作用。因此，高度期望开发出水溶性化合物以改善生物利用度。
本发明的目的是提供包含式(VIV)的治疗活性实体的化合物。在本发明的一个方面，本发明的化合物是水溶性前药化合物。特定的水溶性化合物可以口服施用而无需不期望的溶解助剂。
本发明化合物在向受试者施用后转化为基本上不溶于水的选择性17β-HSD1抑制化合物。本发明的化合物在体内被酯酶水解以递送活性成分。所述化合物也可以本身具有生物活性。因此，本发明的化合物可以本身是活性实体，也可以递送具有生物活性的母体分子。具有下述结构式(I)的本发明化合物本身可显示对17β-HSD1的弱或强的体外抑制活性，而经掩蔽的活性实体(VIV)对17β-HSD1具有强抑制活性，但对17β-HSD2没有或几乎没有显示出抑制效果。
此处和下文直接使用的术语“烷基”或者作为卤代烷基、全卤代烷基或烷氧基的一部分使用的术语“烷基”是具有指定数量的碳原子的脂肪族直链、支化或环状(特别是直链或支化)烃基，例如C1-6-烷基在烷基部分具有1～6个碳原子，于是，例如，C1-3-烷基包括甲基、乙基、正丙基和异丙基，C1-6-烷基还包括支化和直链的正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
此处和下文使用的术语“卤代烷基”指的是一个或多个氢原子被卤素(具体而言，I、Br、F或Cl)替代的任何上述烷基。卤代烷基的实例包括且不限于氯甲基、氟甲基和-CH2CF3。术语“全卤代烷基”应理解为指的是所有氢原子都被卤素原子替代的烷基。优选实例包括三氟甲基(-CF3)和三氯甲基(-CCl3)。
此处和下文直接使用或者作为其它基团的一部分使用的术语“卤素”是指VIIa族元素，并且包括F、Cl、Br和I。
此处和下文使用的术语“C3-6-环烷基”指的是具有3～6个碳原子的环烷基，因而包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
此处和下文使用的术语“烯基”是在任何两个碳原子之间具有至少一个烯属双键并具有指定数量的碳原子的不饱和直链或支化烃基，例如C2-6-烯基在烯基部分具有2～6个碳原子，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。优选的烯基的实例包括但不限于具有末端双键的直链烯基，例如乙烯基和烯丙基。
此处和下文在苯基的上下文中使用的术语“可选地经取代”指的是未取代或独立地取代有一个或多个(特别是1、2或3个)取代基的苯基，这些取代基在任何可用的原子处连接以生成稳定化合物，例如苯基可以一次取代有连接到苯环的邻、对和间位的指定取代基。通常“经取代的”指的是如本文所定义的取代基，除非另有说明，所述取代基中所含有的与氢原子键合的一个或多个键被与非氢原子键合的键所替代。取代基各自独立地选自由卤素、C1-4-烷基(特别是甲基)、OH、C1-4-烷氧基(特别是甲氧基)、CN、NO2和乙酰氧基组成的组。优选的是，所述苯基可选地取代有乙酰氧基。
“可选的"或"可选地"指的是后述事件或情况可以但不一定发生，并且该表述包括了所述事件或情况发生的情形以及不发生的情形。“包含”或“包括”指的是后述集合可以但并非必须包括其他元素。
表述"药学上可接受的"表示可用于制备通常安全、无毒性并且在生物学或其他方面并非不期望的药用组合物，包括可用于兽医用途以及人类医药用途。
术语“药学上可接受的盐”指的是已知无毒性并且常用于药学文献中的盐。通常这些是所指化合物的酸加成盐或碱加成盐。
表述“酸加成盐”包括式(I)的化合物可以形成的任何无毒性的有机和无机酸加成盐。形成适当的盐的示例性无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸。形成适当的盐的示例性有机酸包括但不限于乙酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸、甲磺酸和水杨酸等。此处使用的术语“酸加成盐”还包括化合物及其盐所能够形成的溶剂化物，例如，水合物和醇合物等。这些盐还包括可用于手性拆分外消旋体的盐。
表述“碱加成盐”包括式(I)的化合物可以形成的任何无毒性的碱加成盐。适合的碱盐包括但不限于源自无机碱的那些，例如铝、铵、钙、铜、铁、锂、镁、锰、钾、钠和锌盐，特别是钠盐和铵盐。有机碱加成盐的其他实例包括三烷基胺(例如三乙胺和三甲胺)的盐和胆碱盐。
本发明的目的可以通过具有式(I)的新型化合物实现
Figure BDA0001356681310000061
其中
R1和R3各自独立地选自由H、卤素、C1-3-卤代烷基、C1-3-全卤代烷基、CN、NO2、N(R’)2、(CH2)nN(R’)2、OR’、(CH2)nOR’组成的组；
R2选自由SO2OH、SO2R”、SO2N(R’)2、(CH2O)mPO(OR’)2、COOR”’、C(O)N(R’)2、C(O)(CH2)nN(R’)2、C(O)CH2NR’C(O)R’、C(O)CH2NR’C(O)OR”和C(O)R”’组成的组；
R4是H或C1-3-烷基；
在此
R’是H或者C1-6-烷基、C1-3-卤代烷基或C1-3-全卤代烷基，或者当R’是任何N(R’)2的一部分时，两个R’与它们所连接的氮一起可以形成包含1或2个杂原子的5～6元脂肪族或芳香族杂环，所述杂原子各自独立地选自N和O，或者形成带电的N(R’)3 +基团，其中R’如上定义；
R”是C1-6-烷基、C1-3-卤代烷基、C1-3-全卤代烷基或可选地经取代的苯基；
R”’是C1-6-烷基；C2-6-烯基；-(CH2)n-C3-6-环烷基；包含1或2个杂原子的5～6元脂肪族或芳香族杂环，所述杂原子各自独立地选自N和O，所述杂环可选地在任何N原子处取代有C(O)R’，其中R’如上定义；或可选地经取代的苯基；
m是0或1；并且
n是1或2
条件是当R1是H时，R2不是C(O)Me、C(O)CH2NMe2、S(O)2NH2、S(O)2NMe2或S(O)2Me。
在本发明的再一方面，R4是甲基或乙基，特别是甲基。R4是甲基或乙基、特别是甲基时的式(I)的化合物对17β-HSD2酶没有或几乎没有显示出抑制效果。
在本发明的另一方面，R1和R3各自独立地选自H、卤素、C1-3-卤代烷基、C1-3-全卤代烷基、CN和NO2；优选选自H、卤素、NO2和CN。在本发明的特定方面，R1和R3各自独立地是H或卤素，特别是R1和R3都是H。
在本发明的又一方面，提供了式(I)和(Ia)的化合物，其中R2选自由(CH2O)mPO(OR’)2、C(O)(CH2)nN(R’)2、C(O)CH2NR’C(O)R’和C(O)CH2NR’C(O)OR”组成的组。优选的是如权利要求1～5中任一项所述的式(I)的化合物，其中，R2是C(O)(CH2)nN(R’)2。这些化合物展示出水溶解性。
进一步优选的是式(I)的化合物，其中R2是(CH2O)mPO(OR’)2，其中R’是H、C1-6-烷基、C1-3-卤代烷基或C1-3-全卤代烷基，并且m是0或1。这些化合物显示出特别优异的水溶解性，这将如以下所证明。
在本发明的一个方面，涉及选自由以下化合物组成的组的式(I)化合物：
化合物1磷酸单{(13S,15R)-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)乙基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基}酯；
化合物2叔丁氧基羰基氨基乙酸(13S,15R)-13-甲基-17[(E)-甲氧基亚氨基]-15-[2-(5-甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物3氨基乙酸(13S,15R)-13-甲基-17[(E)-甲氧基亚氨基]-15-[2-(5-甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物4叔丁氧基羰基(甲基)氨基乙酸(13S,15R)-13-甲基-17[(E)-甲氧基亚氨基]-15-[2-(5-甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物5甲基氨基乙酸(13S,15R)-13-甲基-17[(E)-甲氧基亚氨基]-15-[2-(5-甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物6吗啉-4-基乙酸(13S,15R)-13-甲基-17[(E)-甲氧基亚氨基]-15-[2-(5-甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物7吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁酯)2-(13S,15R,E)-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)酯；
化合物8脯氨酸(13S,15R,E)-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物9磷酸(二叔丁酯)((((13S,15R,E)-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)氧基)甲酯)；
化合物10二氢磷酸(((13S,15R,E)-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)氧基)甲酯；
化合物11乙酸(13S,15R)-2,4-二溴-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物12乙酸(13S,15R,E)-2,4-二溴-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物13乙酸(13S,15R,E)-2,4-二溴-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物14二氢磷酸(13S,15R,E)-2,4-二溴-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物15二甲基甘氨酸(13S,15R,Z)-2,4-二溴-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物16二甲基甘氨酸(13S,15R,E)-2-碘-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物17二氢磷酸(13S,15R,E)-2-碘-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物18二氢磷酸(13S,15R,E)-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-4-硝基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物19二氢磷酸(13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-4-硝基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物20二氢磷酸(13S,15R,E)-4-溴-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物21二甲基甘氨酸(13S,15R,E)-2,4-二碘-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物22二氢磷酸(13S,15R,E)-2,4-二溴-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物23二氢磷酸(13S,15R,E)-2,4-二碘-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
和其药学上可接受的盐。
本发明的优选方面涉及选自由以下化合物组成的组的式(I)化合物：
化合物1磷酸单{(13S,15R)-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)乙基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基}酯；
化合物2叔丁氧基羰基氨基乙酸(13S,15R)-13-甲基-17[(E)-甲氧基亚氨基]-15-[2-(5-甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物3氨基乙酸(13S,15R)-13-甲基-17[(E)-甲氧基亚氨基]-15-[2-(5-甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物4叔丁氧基羰基(甲基)氨基乙酸(13S,15R)-13-甲基-17[(E)-甲氧基亚氨基]-15-[2-(5-甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物5甲基氨基乙酸(13S,15R)-13-甲基-17[(E)-甲氧基亚氨基]-15-[2-(5-甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物6吗啉-4-基乙酸(13S,15R)-13-甲基-17[(E)-甲氧基亚氨基]-15-[2-(5-甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物7吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁酯)2-(13S,15R,E)-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)酯；
化合物8脯氨酸(13S,15R,E)-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物9磷酸(二叔丁酯)((((13S,15R,E)-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)氧基)甲酯)；
化合物10二氢磷酸(((13S,15R,E)-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)氧基)甲酯；
化合物11乙酸(13S,15R,E)-2,4-二溴-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物12二氢磷酸(13S,15R,E)-2,4-二溴-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物13二甲基甘氨酸(13S,15R,Z)-2,4-二溴-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物14二甲基甘氨酸(13S,15R,E)-2-碘-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物15二甲基甘氨酸(13S,15R,E)-2-碘-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物16二氢磷酸(13S,15R,E)-2-碘-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物17二氢磷酸(13S,15R,E)-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-4-硝基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物18二氢磷酸(13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-4-硝基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物19二氢磷酸(13S,15R,E)-4-溴-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物20二甲基甘氨酸(13S,15R,E)-2,4-二碘-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物21二氢磷酸(13S,15R,E)-2,4-二溴-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物22二氢磷酸(13S,15R,E)-2,4-二碘-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
和其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面涉及选自由以下化合物组成的组的式(I)化合物：
化合物1磷酸单{(13S,15R)-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)乙基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基}酯；
化合物1a磷酸单{(13S,15R)-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)乙基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基}酯二钠盐
化合物2叔丁氧基羰基氨基乙酸(13S,15R)-13-甲基-17[(E)-甲氧基亚氨基]-15-[2-(5-甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物3a氨基乙酸(13S,15R)-13-甲基-17[(E)-甲氧基亚氨基]-15-[2-(5-甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基)乙基]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯三氟乙酸盐；
化合物3b氨基乙酸(13S,15R)-13-甲基-17[(E)-甲氧基亚氨基]-15-[2-(5-甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基)乙基]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯盐酸盐；
化合物4叔丁氧基羰基-甲基氨基乙酸(13S,15R)-13-甲基-17[(E)-甲氧基亚氨基]-15-[2-(5-甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物5a甲基氨基乙酸(13S,15R)-13-甲基-17[(E)-甲氧基亚氨基]-15-[2-(5-甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基)乙基]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯盐酸盐；
化合物6吗啉-4-基乙酸(13S,15R)-13-甲基-17[(E)-甲氧基亚氨基]-15-[2-(5-甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物7吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁酯)2-(13S,15R,E)-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)酯；
化合物8a脯氨酸(13S,15R,E)-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯三氟乙酸盐；
化合物8b脯氨酸(13S,15R,E)-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯盐酸盐；
化合物9磷酸(二叔丁酯)((((13S,15R,E)-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)氧基)甲酯)；
化合物10二氢磷酸(((13S,15R,E)-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)氧基)甲酯；
化合物10a二氢磷酸(((13S,15R,E)-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)氧基)甲酯二钠盐；
化合物11乙酸(13S,15R,E)-2,4-二溴-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物12乙酸(13S,15R,E)-2,4-二溴-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物13二氢磷酸(13S,15R,E)-2,4-二溴-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物14二甲基甘氨酸(13S,15R,Z)-2,4-二溴-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物14a二甲基甘氨酸(13S,15R,Z)-2,4-二溴-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯盐酸盐；
化合物15二甲基甘氨酸(13S,15R,E)-2-碘-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物16二氢磷酸(13S,15R,E)-2-碘-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物16a二氢磷酸(13S,15R,E)-2-碘-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯二钠盐；
化合物17二氢磷酸(13S,15R,E)-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-4-硝基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物17a二氢磷酸(13S,15R,E)-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-4-硝基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯二钠盐；
化合物18二氢磷酸(13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-4-硝基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物19二氢磷酸(13S,15R,E)-4-溴-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物19a磷酸(13S,15R,E)-4-溴-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯钠盐；
化合物20二甲基甘氨酸(13S,15R,E)-2,4-二碘-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物21二氢磷酸(13S,15R,E)-2,4-二溴-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物22二氢磷酸(13S,15R,E)-2,4-二碘-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯。
式(VII)的治疗活性实体的实例
由式(I)化合物释放的活性物质的代表性实例在表1中示出。
表1:
Figure BDA0001356681310000151
Figure BDA0001356681310000161
Figure BDA0001356681310000171
Figure BDA0001356681310000181
Figure BDA0001356681310000191
Figure BDA0001356681310000201
Figure BDA0001356681310000211
Figure BDA0001356681310000221
本发明的实例
式(I)化合物的代表性实例在表2中示出。
表2
Figure BDA0001356681310000222
Figure BDA0001356681310000231
Figure BDA0001356681310000241
Figure BDA0001356681310000251
Figure BDA0001356681310000261
一般制备方法
本发明的化合物可以用本领域已知的方法制备。以下实例阐述了式(I)的化合物的制备。
一般信息
商品级试剂和溶剂在不经进一步纯化的情况下使用。在Merck板、预涂铝片上进行薄层色谱(TLC)。通过以下技术完成板的可视化：1)紫外照射(254nm)，2)将板浸入茴香醛或香草醛溶液中然后加热。使用指定溶剂用Bruker DPX(200MHz)光谱仪测量1H-NMR谱。
本发明的化合物可以由相应的C-17羰基衍生物制备，所述C-17羰基衍生物中R2是H，然后需要将C3–OH基团衍生化。
Figure BDA0001356681310000271
合成原料和前体的制备
化合物VII
Figure BDA0001356681310000272
化合物VII可以按照Messinger等，Mol Cell Endocrinol.2009(301)216-224中所披露的合成。以雌酮为起点合成化合物VII的详细内容记载于Solvay Pharmaceuticals的PCT申请WO2005/047303和WO2006/125800中。
苄基-C15-C16-脱氢雌酮II按前述方法由雌酮分五步制备。在-78℃温度下在碘化亚铜和氯化锂的存在下用烯丙基格氏试剂处理化合物II。在室温下通过硼烷四氢呋喃复合物进行硼氢化得到化合物III，然后在碱性条件下进行过氧化氢氧化，以超过90％的收率生成二醇IV。在丙酮-水中进行Jones氧化得到酸V，使用Pd/C作为催化剂对V进行氢化脱苄基，得到化合物VI。最后一步为酰胺形成，得到β-噻唑VII。
由雌酮合成关键前体(即酚式噻唑VII-1)的过程如下所示。
Figure BDA0001356681310000273
C-17羰基化合物的制备
化合物VII的硝化
在氮气气氛下向反应容器中装入化合物VII(1.32g，3mmol)和乙醇(45ml)。加入四氢呋喃(THF)(30ml)和硝酸铁(600mg，1.5mmol)。在60℃搅拌反应混合物4h后，蒸发掉溶剂。粗反应混合物的HPLC显示出45％的2-硝基-异构体VIII-1和35％的4-硝基异构体VIII-2。快速色谱纯化得到358mg的VIII-1和284mg的VIII-2。另外，产物混合物含有约5％的2,4-二硝基衍生物VIII-3。
化合物VIII-1
3-((13S,15R)-3-羟基-13-甲基-2-硝基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001356681310000281
1H-NMR(CDCl3):1.07(s,3H),1.30-2.75(m,19H),2.9-3.05(m,2H),6.89(s,1H),7.05(s,1H),7.98(s,1H).MS m/z(TOF ES+):506(M+Na).
化合物VIII-2
3-((13S,15R)-3-羟基-13-甲基-4-硝基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001356681310000282
1H-NMR(CDCl3):1.08(s,3H),1.3-3.4(m,21H),6.96(d,1H),7.05(s,1H),7.45(d,1H).MS m/z(TOF ES+):506(M+Na)
化合物VIII-3
3-((13S,15R)-3-羟基-13-甲基-2,4-二硝基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001356681310000291
1H-NMR(CDCl3):1.08(s,3H),1.35-3.10(m,21H),7.03(s,1H),8.14(s,1H).MS m/z(TOF ES+):529(M+H)
2-和4-氨基衍生物
化合物VIII-4
3-((13S,15R)-2-氨基-3-羟基-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001356681310000292
使用10％Pd/C作为催化剂，在室温、大气压力下在乙醇/THF 1:1中进行化合物VIII-1的氢化。滤掉催化剂，蒸发掉溶剂，对产物进行快速色谱纯化。
1H-NMR(CDCl3+MeOH-d4):1.06(s,3H),1.30-2.65(m,19H),2.80-2.95(m,2H),6.50(s,1H),6.69(s,1H),7.03(s,1H).MS m/z(TOF ES+):454(M+H)
化合物VIII-5
3-((13S,15R)-4-氨基-3-羟基-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001356681310000293
使用化合物VIII-2作为原料按照化合物VIII-4所用的方法制备。
1H-NMR(CDCl3+MeOH-d4):1.03(s,3H),1.35-2.65(m,19H),2.75-3.00(m,2H),6.63(s,2H),7.03(s,1H).MS m/z(TOF ES+):476(M+Na).
芳香环的卤化
化合物VIII-6
3-((13S,15R)-3-羟基-2,4-二碘-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001356681310000301
将化合物VII(44mg，0.1mmol)溶于DCM中，将混合物在冰浴中搅拌。加入45mg(0.2mmol)的N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)，将反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后使反应升温至室温。20分钟后添加水，滤出沉淀产物，首先用水洗涤，最后用庚烷洗涤。与DCM一起研磨得到40％的纯二碘代衍生物VIII-6。
MS m/z(TOF ES+):691(M+1),713(M+Na)
化合物VIII-7
3-((13S,15R)-3-羟基-4-碘-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001356681310000302
将化合物VIII-5(23mg，0.05mmol)溶于0.5ml THF和0.5ml 2N HCl的混合物中，将溶液急冷至0℃。添加NaNO2(5mg)的冰冷溶液，继续搅拌15分钟。然后加入50μl水中的30mgKI，将反应混合物在80℃搅拌1h。将水添加到冷却的反应混合物中，用乙酸乙酯萃取产物，用水洗涤有机相并干燥。在蒸发之后，将产物用制备性TLC纯化，得到7mg的纯VIII-7。
1H-NMR(CDCl3):1.04(s,3H),1.30-2.95(m,21H),6.84(d,1H),7.06(s,1H),7.19(d,1H).MS m/z(TOF ES+):565(M+H)
化合物VIII-8
3-((13S,15R)-3-羟基-2-碘-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001356681310000311
使用化合物VIII-4作为原料利用与获得化合物VIII-7相同的方法制得。
1H-NMR(CDCl3):1.05(s,3H),1.28-2.75(m,19H),2,75-2.90(m,2H),6.74(s,1H),7.05(s,1H),7.51(s,1H).MS m/z(TOF ES+):587(M+Na)
化合物VIII-9～VIII-11
向反应容器中装入在DCM(140ml)和甲醇(20ml)中的VII(2.97g)。在0～5℃搅拌下，用30分钟将此溶液滴加到三溴化四丁基铵在DCM/MeOH(v/v 1:1，10ml)中的溶液中。60分钟后，HPLC分析显示形成了三种产物并具有痕量的未反应原料：41％一溴化物VIII-9，38％一溴化物VIII-10，和16％二溴化物VIII-11。
化合物VIII-9
3-((13S,15R)-2-溴-3-羟基-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001356681310000312
1H-NMR(DMSO-d6):0.96(s,3H,-Me),1.35-2.40(m,21H),2.75(m,2H),6.67(s,1H),7.11(s,1H),7.27(s,1H),9.89(s,1H),11.92(s,1H).
化合物VIII-10
3-((13S,15R)-4-溴-3-羟基-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001356681310000321
1H-NMR(DMSO-d6):0.95(s,3H,-Me),1.35-2.40(m,21H),2.83(m,2H),6.78(d,1H),7.11(m,2H),7.27(s,1H),9.89(s,1H),11.92(s,1H).
化合物VIII-11
3-((13S,15R)-2,4-二溴-3-羟基-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001356681310000322
将化合物VII(1.0g，2.3mmol)溶于DCM(13ml)中，将混合物冷却至8℃，加入N-溴琥珀酰亚胺(NBS)(1.0g，5.6mmol)。将反应混合物升温至室温，继续搅拌2.5h。添加水，滤出沉淀产物，得到1.2g的结晶二溴化物VIII-11。
1H-NMR(DMSO-d6):0.95(s,3H),1.22-2.32(m,19H),2.79(m,2H),7.12(s,1H),7.40(s,1H),9.55(s,1H),11.92(s,1H).MS m/z(TOF ES+):617/619/621(M+Na).
化合物VIII-12
3-((13S,15R)-4-氯-3-羟基-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001356681310000323
在0℃搅拌下，将3ml 2N HCl和1ml THF中的0.5mmol胺化合物VIII-5冷却。滴加50mg NaNO2在0.5ml水中的溶液，在此温度搅拌混合物15分钟。然后除去冰浴，在80℃添加经预热的250mg CuCl在5ml 2N HCl中的溶液，将反应混合物在此温度保持2h。在冷却之后，添加水，将pH调节到pH 3，用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发。进行快速色谱之后，获得85mg(36％)的4-氯代化合物VIII-12。
1H-NMR(CDCl3):1.05(s,3H),1.30-3.10(m,21H),6.86(d,1H),7.05(s,1H),7.13(d,1H).MS m/z(TOF ES+):473/475(M+H).
化合物VIII-13
3-((13S,15R)-2-氯-3-羟基-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001356681310000331
以0.4mmol规模通过与获得化合物VIII-12相同的方法由化合物VIII-4进行制备，以28％收率得到所需产物。
1H-NMR(CDCl3+MeOH-d4):1.06(s,3H),1.20-2.65(m,19H),2,75-3.05(m,2H),6.70(s,1H),7.03(s,1H),7.18(s,1H).MS m/z(TOF ES+):495/497(M+Na).
化合物VIII-14
3-((13S,15R)-2,4-二氯-3-羟基-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001356681310000332
在0℃在氩气氛围下向反应容器中装入化合物VII(4g)和干燥DCM(150ml)。滴加二乙基胺(1.4ml，150mol-％)，然后添加磺酰氯(1.1ml,150mol-％)。在0℃保持30分钟之后，将水添加到反应混合物中。分离有机相，用Na2SO4干燥，将溶剂蒸发。残余物使用DCM/丙酮98:2作为洗脱剂通过柱色谱进行纯化。
1H-NMR(DMSO-d6):0.96(s,3H),1.35-2.40(m,21H),2.80(m,2H),7.12(s,1H),7.23(s,1H),9.75(s,1H),11.92(s,1H).
氟化物
氟化物通过其氟硼酸重氮盐的热解由相应的胺以0.05mmol～0.3mmol的规模制备。
化合物VIII-15
3-((13S,15R)-4-氟-3-羟基-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001356681310000341
将化合物VIII-5(91mg，0.2mmol)、乙醇(2ml)和48％四氟硼酸(0.5ml)在水中的混合物在冰浴中搅拌的情况下冷却至0℃。添加NaNO2(20mg)在0.2ml水中的溶液，在0℃继续搅拌1h。添加乙醚使氟硼酸盐沉淀，直至溶液中不再有盐析出。倾析出醚，用乙醚洗涤沉淀物两次，真空干燥。在良好通风橱中，将干燥的氟硼酸盐在烧瓶中在120℃～130℃加热数小时。将残余物用DCM处理并过滤。蒸发掉溶剂，通过快速色谱纯化产物，得到22mg的4-氟化物VIII-15。
1H-NMR(CDCl3):1.04(s,3H),1.30-3.05(m,21H),6.75-6.98(m,2H),7.05(br s,1H).MS m/z(TOF ES+):479(M+Na).
化合物VIII-16
3-((13S,15R)-2-氟-3-羟基-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001356681310000342
使用获得化合物VIII-15所用的方法由化合物VIII-4制备。分离出邻苯二酚VIII-17作为副产物。
1H-NMR(CDCl3):1.05(s,3H),1.30-2.70(m,19H),2,75-2.90(m,2H),6.73(d,J＝10Hz,1H),6.97(d,J＝14Hz,1H),7.05(br s,1H).MS m/z(TOF ES+):479(M+Na).
化合物VIII-17
3-((13S,15R)-2,3-二羟基-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001356681310000351
1H-NMR(CDCl3+MeOH-d4):1.07(s,3H),1.20-2.70(m,21H),7.07(s,1H),7.16(s,1H),7.31(s,1H).MS m/z(TOF ES+):477(M+Na).
化合物VIII-18
3-{(13S,15R)-2-溴-4-氟-3-羟基-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001356681310000352
在0℃在DCM中使用NBS(120mol-％)将原料(即化合物VIII-15)溴化。
1H-NMR(CDCl3):1.05(s,3H),1.26-2.99(m,21H),7.05(s,1H),7.12(s,1H).MS m/z(TOF ES+):557/559(M+Na).
化合物VIII-19
3-{(13S,15R)-4-溴-2-氟-3-羟基-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001356681310000353
在0℃在DCM中使用NBS(120mol-％)将原料(即化合物VIII-16)溴化。
1H-NMR(CDCl3):1.04(s,3H),1.36-2.97(m,21H),6.99(d,1H),7.05(br s,1H).MSm/z(TOF ES+):535/537(M+H).
氟化物的进一步芳香修饰
化合物VIII-20
3-((13S,15R)-4-氟-3-羟基-13-甲基-2-硝基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001356681310000361
将150mg化合物VIII-15添加到55mg二氧化硅和55μl水在1.4ml THF和1.4ml DCM的溶液中的悬浮液中，并在室温搅拌。添加340mg二氧化硅-硫酸(通过将8.0g硫酸滴加到10g硅胶中并在室温搅拌30分钟而制得)，然后添加32mg亚硝酸钠。继续在室温搅拌，通过TLC和HPLC监控反应。在反应完成后，滤出二氧化硅，用DCM洗涤，最后用DCM-甲醇洗涤。蒸发掉溶剂，将产物用快速色谱纯化，得到40mg化合物VIII-20。
1H-NMR(CDCl3):1.07(s,3H),1.30-3.20(m,21H),7.05(s,1H),7.82(s,1H).MS m/z(TOF ES+):502(M+H).
化合物VIII-21
3-((13S,15R)-2-氨基-4-氟-3-羟基-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N--(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001356681310000362
在25℃至30℃在含有20％的THF的乙醇中使用Pd/C使化合物VIII-20氢化，由此制得。
1H-NMR(CDCl3):1.06(s,3H),1.30-2.50(m,21H),6.48(s,1H),6.58(s,1H).MS m/z(TOF ES+):494(M+Na).
化合物VIII-22
3-((13S,15R)-4-氯-3-羟基-13-甲基-2-硝基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001356681310000371
如上文针对化合物VIII-20所述，从化合物VIII-12进行制备。
1H-NMR(CDCl3):1.07(s,3H),1.35-3.20(m,21H),7.05(s,1H),7.99(s,1H).MS m/z(TOF ES+):518/520(M+H).
化合物VIII-23
3-((13S,15R)-2-氨基-4-氯-3-羟基-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001356681310000372
在25℃至30℃在含有20％的THF的乙醇中使用Pd/C催化剂使化合物VIII-22氢化，由此制得。
1H-NMR(CDCl3+MeOH-d4):1.05(s,3H),1.35-3.00(m,21H),6.64(s,1H),7.04(s,1H).MS m/z(TOF ES+):510/512(M+Na).
化合物VIII-24
3-((13S,15R)-2-氰基-3-羟基-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001356681310000381
将C-2溴化物VIII-9(50mg，100mol-％)和氰化亚铜(I)(230mol-％)溶于干DMF(5ml)中，在氮气下回流6小时。将反应混合物冷却，添加浓HCl(500μl)中的FeCl3(5000mol-％)，在55℃～60℃搅拌30分钟。将反应混合物冷却，用水稀释。将产物用EtOAc萃取，用水、饱和NaHCO3溶液洗涤，直至pH为8，最后用盐水洗涤。通过色谱进行纯化。
1H-NMR(CDCl3+MeOH-d4):1.05(s,3H),1.40-2.65(m,19H),2.89(m,2H),6.70(s,1H),7.06(s,1H),7.36(s,1H).
化合物VIII-25
3-((13S,15R)-4-氰基-3-羟基-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001356681310000382
使用C-4溴化物VIII-10作为原料，按照获得化合物VIII-24所用的方法制得。
1H-NMR(CDCl3+MeOH-d4):1.03(s,3H),1.22-2.56(m,19H),3.05(m,2H),6.76(d,1H),7.06(s,1H),7.31(s,1H).MS m/z(TOF ES+):464(M+1).
化合物VIII-26
二氢磷酸(13S,15R)-2,4-二溴-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
Figure BDA0001356681310000383
将VIII-11(150mg,0.25mmol,100mol-％)溶解在干THF(3ml)中，并添加吡啶(1.5ml)、DMAP(31mg,0.25mmol,100mol-％)。在氮气下滴加氧氯化磷(70μl,0.76mmol,300mol-％)。混合物在室温下搅拌5.5小时。将混合物用冰浴冷却，添加水(2ml)，将混合物在室温下搅拌1小时，静置过夜。蒸发掉溶剂，添加水(3ml)，并将混合物静置沉淀过夜。将沉淀物过滤并用水、2N HCl和水洗涤。然后将沉淀物与甲苯和乙醇一起共蒸发，得到115mg产物。
1H-NMR(DMSO-d6):0.96(s,3H),1.10-2.90(m,23H),7.11(s,1H),7.51(s,1H),11.91(br s,1H).31P-NMR(DMSO-d6):-7.38.MS m/z(TOF ES+):677(M+1).
化合物VIII-27
二氢磷酸(13S,15R)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-4-硝基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
Figure BDA0001356681310000391
将VIII-4(150mg,0.342mmol,100mol-％)溶解在干THF(2ml)中，并添加吡啶(1ml)、DMAP(42mg,0.342mmol,100mol-％)。在氮气下滴加氧氯化磷(96μl,1.026mmol,300mol-％)，并将混合物在室温下搅拌3.5小时。将混合物用冰浴冷却，添加冷水(2ml)，搅拌1小时，蒸发掉溶剂。添加水(3ml)，并将混合物研磨数分钟。将沉淀物过滤并用水、2N HCl和水洗涤。产物的量为119mg，收率62％。
1H-NMR(DMSO-d6):0.97(s,3H),1.10-3.00(m,21H),7.1(s,1H),7.40-7.47(m,2H),11.90(br s,1H).31P-NMR(DMSO-d6):-6.70.
化合物VIII-28
二氢磷酸(13S,15R)-4-溴-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
Figure BDA0001356681310000401
将VIII-10(120mg,0.23mmol,100mol-％)溶解在干THF(2ml)中，并添加吡啶(1ml)、DMAP(28mg,0.23mmol,100mol-％)。在氮气下滴加氧氯化磷(65μl,0.70mmol,300mol-％)，并将混合物在室温下搅拌2.5小时。将混合物用冰浴冷却，添加水(2ml)，搅拌1小时，蒸发掉溶剂。添加水(3ml)，并将混合物静置沉淀过夜。将沉淀物过滤并用水、2N HCl和水洗涤。将沉淀物与甲苯和乙醇一起共蒸发，得到109mg粗产物。收率79％。
1H-NMR(DMSO-d6):0.97(s,3H),1.10-3.00(m,21H),6.90-7.50(m,3H),11.90(brs,1H).31P-NMR(DMSO-d6):-6.72.
化合物VIII-29
乙酸(13S,15R)-2,4-二溴-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
Figure BDA0001356681310000402
将VIII-11(100mg,0.17mmol,100mol-％)和DMAP(6mg,0.050mmol,30mol-％)悬浮在干DCM(3ml)中。在氮气下添加吡啶(165μl,2.01mmol,1200mol-％)和乙酸酐(79μl,0.84mmol,500mol-％)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用DCM(3ml)稀释，并用水、2N HCl、水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥并蒸发掉溶剂，得到88mg粗产物。收率82％。
1H-NMR(DMSO-d6):0.96(s,3H),1.10-2.90(m,21H),2.37(s,3H),7.11(s,1H),7.61(s,1H),11.91(br s,1H).
C-17甲基肟的合成
制备C-17甲基肟的一般方法：
在氮气气氛下将酮(0.3mmol)溶解于乙醇(3ml)和THF(2ml)的混合物中。向该溶液中添加吡啶(1.5mmol)和甲氧基胺盐酸(0.9mmol)。反应混合物回流1-2h。蒸发掉溶剂。添加水，将产物过滤或用乙酸乙酯萃取，用稀盐酸洗涤，最后用水洗涤。需要时通过快速色谱进一步纯化肟。
化合物VIV-1
3-{(13S,15R)-3-羟基-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001356681310000411
向VII(700mg，100mol-％)和EtOH(无水)(30ml)的悬浮液中添加甲氧基胺盐酸(670mg，500mol-％)，然后添加吡啶(1.52g，1200mol-％)。将所得溶液回流3小时并蒸发掉溶剂。向残余物添加水。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物与庚烷一起研磨。产物73的收率为700mg(94％)。
1H-NMR(CDCl3):1.09(s,3H),1.15-2.90(m,21H),3.84(s,3H),6.57-6.66(m,2H),7.00-7.15(m,2H).MS m/z(TOF ES+):490(M+Na).
化合物VIV-2
3-{(13S,15R)-3-羟基-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-2-硝基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001356681310000412
使用化合物VIII-1作为原料，通过针对化合物VIV-1所述的方法制得。
1H-NMR(CDCl3):1.11(s,3H),1.40-3.05(m,21H),3.85(s,3H),6.87(s,1H),7.07(s,1H),7.98(s,1H)10.57(br s,1H),11.91(br s,1H).MS m/z(TOF ES+):513(M+H).
化合物VIV-3
3-{(13S,15R)-2-氨基-3-羟基-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001356681310000421
使用化合物VIII-4作为原料，通过针对化合物VIV-1所述的方法制得。
1H-NMR(CDCl3):1.04(s,3H),1.25-2.90(m,21H),3.84(s,3H),6.47(s,1H),6.68(s,1H),7.05(s,1H).MS m/z(TOF ES+):505(M+Na).
化合物VIV-4
3-{(13S,15R)-3-羟基-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-4-硝基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001356681310000422
使用化合物VIII-2作为原料，通过针对化合物VIV-1所述的方法制得。
1H-NMR(CDCl3):1.12(s,3H),1.20-3.35(m,21H),6.96(d,1H),7.07(s,1H),7.48(d,1H).MS m/z(TOF ES+):535(M+Na).
化合物VIV-5
3-{(13S,15R)-4-氨基-3-羟基-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001356681310000431
使用化合物VIII-5作为原料，通过针对化合物VIV-1所述的方法制得。
1H-NMR(CDCl3):1.04(s,3H),1.20-2.95(m,21H),3.84(s,3H),6.58(AB,2H),7.08(s,1H).MS m/z(TOF ES+):505(M+Na).
化合物VIV-6
3-{(13S,15R)-3-羟基-2-碘-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001356681310000432
使用化合物VIII-18作为原料，通过针对化合物VIV-1所述的方法制得。
1H-NMR(CDCl3):1.09(s,3H),1.20-2.90(m,21H),3.84(s,3H),6.72(s,1H),7.07(s,1H),7.51(s,1H).MS m/z(TOF ES+):616(M+Na).
化合物VIV-7
3-{(13S,15R)-3-羟基-4-碘-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001356681310000433
使用化合物VIII-7作为原料，通过针对化合物VIV-1所述的方法制得。
1H-NMR(CDCl3):1.09(s,3H),1.30-2.95(m,21H),3.85(s,3H),6.83(d,1H),7.08(s,1H),7.19(d,1H).MS m/z(TOF ES+):616(M+Na).
化合物VIV-8
3-{(13S,15R)-3-羟基-2,4-二碘-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001356681310000441
使用化合物VIII-6作为原料，通过针对化合物VIV-1所述的方法制得，收率45％。
1H-NMR(CDCl3):1.09(s,3H),1.23-2.96(m,21H),3.85(s,3H),7.61(s,1H),7.08(s,1H).MS m/z(TOF ES+):720(M+1).
化合物VIV-9
3-{(13S,15R)-2-溴-3-羟基-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)-丙酰胺
Figure BDA0001356681310000442
使用C-2一溴化物VIII-9作为原料，通过针对化合物VIV-1所述的方法制得。
1H-NMR(DMSO-d6):1.03(s,3H),1.2-3.0(m,18H),2.33(s,3H),3.73(s,3H),6.65(s,1H),7.11(s,1H),7.27(d,1H),9.86(s,1H),11.91(s,1H).MS m/z(TOF ES+):546/548.
化合物VIV-10
3-{(13S,15R)-4-溴-3-羟基-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001356681310000451
使用C-4一溴化物VIII-10作为原料，通过针对化合物VIV-1所述的方法制得。
1H-NMR(DMSO-d6):1.02(s,3H),1.2-2.9(m,18H),2.33(s,3H),3.73(s,3H),6.76(m,1H),7.12(m,2H),9.89(s,1H),11.92(s,1H).MS m/z(TOF ES+):568/570(M+Na).
化合物VIV-11
3-{(13S,15R)-2,4-二溴-3-羟基-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001356681310000452
使用C-2,4-二溴化物VIII-11作为原料通过针对化合物VIV-1所述的方法制得。
1H-NMR(DMSO-d6):1.01(s,3H),1.10-2.90(m,21H),3.72(s,3H),7.11(s,1H),7.40(s,1H),9.54(s,1H),11.91(s,1H).MS m/z(TOF ES+):648(M+Na).
化合物VIV-12
3-{(13S,15R)-2-氯-3-羟基-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001356681310000461
使用化合物VIII-13作为原料，通过针对化合物VIV-1所述的方法制得。
1H-NMR(CDCl3):1.09(s,3H),1.25-2.92(m,21H),3.84(s,3H),6.73(s,1H),7.07(s,1H),7.19(s,1H).MS m/z(TOF ES+):524/526(M+Na).
化合物VIV-13
3-{(13S,15R)-4-氯-3-羟基-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001356681310000462
使用化合物VIII-12作为原料，通过针对化合物VIV-1所述的方法制得。
1H-NMR(CDCl3):1.09(s,3H),1.25-3.05(m,21H),3.84(s,3H)6.84(d,1H),7.07(s,1H),7.12(d,1H).MS m/z(TOF ES+):524/526(M+Na).
化合物VIV-14
3-{(13S,15R)-2,4-二氯-3-羟基-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001356681310000463
使用C-2,4二氯化物VIII-14作为原料，通过针对化合物VIV-1所述的方法制得。
1H-NMR(CDCl3):1.10(s,3H),1.4-3.0(m,18H),2.42(s,3H),3.85(s,3H),7.07(s,1H),7.21(s,1H).MS m/z(TOF ES+):558/560(M+Na).
化合物VIV-15
3-{(13S,15R)-2-氟-3-羟基-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001356681310000471
使用化合物VIII-16作为原料，通过针对化合物VIV-1所述的方法制得。
1H-NMR(CDCl3+MeOH-d4):1.10(s,3H),1.25-3.0(m,21H),3.84(s,3H),6.66(d,J＝10Hz,1H),6.94(d,J＝12Hz,1H),7.03(br s,1H).MS m/z(TOF ES+):508(M+Na).
化合物VIV-16
3-{(13S,15R)-4-氟-3-羟基-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001356681310000472
使用化合物VII-18作为原料，通过针对化合物VIV-1所述的方法制得。
1H-NMR(CDCl3):1.09(s,3H),1.30-2.95(m,21H),3.84(s,3H),6.79(t,J＝4Hz,1H),6.94(d,J＝4Hz,1H),7.07(br s,1H).MS m/z(TOF ES+):508(M+Na).
化合物VIV-17
3-{(13S,15R)-2-溴-4-氟-3-羟基-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001356681310000481
使用化合物VII-21作为原料，通过针对化合物VIV-1所述的方法制得。
1H-NMR(CDCl3):1.10(s,3H),1.53-2.90(m,21H),3.84(s,3H),7.06(d,1H),7.17(d,1H).MS m/z(TOF ES+):564/566(M+).
化合物VIV-18
3-{(13S,15R)-4-溴-2-氟-3-羟基-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001356681310000482
使用化合物VII-22作为原料，通过针对化合物VIV-1所述的方法制得。
1H-NMR(CDCl3):1.09(s,3H),1.25-2.91(m,21H),3.85(s,3H),7.01(d,1H),7.07(d,1H).MS m/z(TOF ES+):564/566(M+).
化合物VIV-19
3-{(13S,15R)-3-羟基-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-2-腈-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001356681310000483
使用化合物VII-27作为原料，通过针对化合物VIV-1所述的方法以定量收率制得。
1H-NMR(CDCl3):1.09(s,3H),1.2-2.43(m,19H),2.87(m,2H),3.85(s,3H),6.70(s,1H),7.37(s,1H).MS m/z(TOF ES+):493(M+1).
化合物VIV-20
3-{(13S,15R)-3-羟基-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-4-腈-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001356681310000491
使用化合物VII-28作为原料，通过针对化合物VIV-1所述的方法制得。
1H-NMR(CDCl3):1.09(s,3H),1.4-2.6(m,19H),3.03(m,2H),3.84(s,3H),6.79(d,1H),7.38(d,1H).MS m/z(TOF ES+):493(M+1).
化合物VIV-21
3-{(13S,15R)-17-[(E)-乙氧基亚氨基]-3-羟基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001356681310000492
使用化合物VII作为原料以及乙基羟基胺盐酸作为试剂，通过针对化合物VIV-1所述的方法制得，收率82％。
1H-NMR(DMSO-d6):1.03(s,3H),1.17(t,3H),1.2-2.9(m,18H),2.33(s,3H),3.98(q,2H),6.50(m,2H),7.04(d,1H),7.11(s,1H),9.04(s,1H),11.91(s,1H).MS m/z(TOF ES+):504(M+Na),482(M+1).
C-17肟的合成
使用下述方法由C-17酮合成C-17-肟：
在氮气气氛下将酮(0.3mmol)溶于乙醇(3ml)和THF(2ml)的混合物中。向此溶液中添加吡啶(1.5mmol)和羟基胺盐酸(0.9mmol)。将反应混合物回流1h至2h。蒸发掉溶剂。添加水，将产物过滤或用乙酸乙酯萃取，用稀盐酸洗涤，最后用水洗涤。需要时通过快速色谱进一步纯化肟。
化合物VIV-22
3-{(13S,15R)-3-羟基-17-[(E)-羟基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001356681310000501
使用化合物VII作为原料，使用上面的一般方法制得。
1H-NMR(DMSO-d6):1.02(s,3H),1.2-2.9(m,21H),6.46(s,1H),6.50(d,3H),7.04(d,1H),7.12(s,1H),9.02(s,1H),10.18(s,1H),11.92(s,1H).MS m/z(TOF ES+):476(M+Na).
化合物VIV-23
3-{(13S,15R)-3-羟基-2-硝基-17-[(E)-羟基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001356681310000502
使用化合物5作为原料，使用上面的一般方法制得。
1H-NMR(CDCl3):1.15(s,3H),1.30-2.75(m,18H),2.85-3.05(m,3H),6.87(s,1H),7.06(s,1H),7.97(s,1H)8.50(br s,1H),10.55(br s,1H).MS m/z(TOF ES+):499(M+H).
化合物VIV-24
3-{(13S,15R)-3-羟基-4-硝基-17-[(E)-羟基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001356681310000511
使用化合物6作为原料，使用上面的一般方法制得。
1H-NMR(CDCl3+MeOH-d4):1.13(s,3H),1.30-3.30(m,21H),6.91(d,1H),7.04(s,1H),7.39(d,1H).MS m/z(TOF ES+):521(M+Na).
化合物VIV-25
3-{(13S,15R)-2-溴-3-羟基-17-[(E)-羟基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001356681310000512
使用C-2一溴化物19作为原料，使用上面的一般方法制得。
1H-NMR(CDCl3+MeOH-d4):1.11(s,3H),1.2-3.0(m,18H),2.40(s,3H),6.69(s,1H),7.04(s,1H),7.32(d,1H).MS m/z(TOF ES+):532/534.
化合物VIV-26
3-{(13S,15R)-4-溴-3-羟基-17-[(E)-羟基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001356681310000521
使用C-4一溴化物20作为原料，使用上面的一般方法制得。
1H-NMR(CDCl3+MeOH-d4):1.11(s,3H),1.2-3.0(m,18H),2.41(s,3H),6.82(d,1H),7.06(s,1H),7.14(d,1H).MS m/z(TOF ES+):532/534.
化合物VIV-27
3-{(13S,15R)-2,4-二溴-3-羟基-17-[(E)-羟基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001356681310000522
使用二溴化物21作为原料，使用上面的一般方法制得。
1H-NMR(DMSO-d6):1.00(s,3H),1.25-2.95(m,21H),7.11(s,1H)7.40(s,1H),9.54(s,1H),10.20(s,1H),11.93(s,1H).MS m/z(TOF ES+):632/634/636(M+Na).
化合物VIV-28
3-{(13S,15R)-2-氯-3-羟基-17-[(E)-羟基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001356681310000523
使用C-2氯化物23作为原料，使用上面的一般方法制得。
1H-NMR(CDCl3):1.10(s,3H),1.30-3.0(m,21H),6.69(s,1H),7.04(s,1H),7.17(s,1H).MS m/z(TOF ES+):510/512(M+Na).
化合物VIV-29
3-{(13S,15R)-4-氯-3-羟基-17-[(E)-羟基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001356681310000531
使用C-4氯化物22作为原料，使用上面的一般方法制得。
1H-NMR(CDCl3):1.10(s,3H),1.30-3.05(m,21H),6.80(d,1H),7.05(s,1H),7.08(d,1H).MS m/z(TOF ES+):510/512(M+Na).
化合物VIV-30
3-{(13S,15R)-2,4-二氯-3-羟基-17-[(E)-羟基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001356681310000532
使用C-2,4二氯化物24作为原料，使用上面的一般方法制得。
1H-NMR(CDCl3+MeOH-d4):1.11(s,3H),1.4-3.0(m,18H),2.39(s,3H),7.03(s,1H),7.19(s,1H).MS m/z(TOF ES+):522/524.
化合物VIV-31
3-{(13S,15R)-2-氟-3-羟基-17-[(E)-羟基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001356681310000541
使用C-2氟化物26作为原料，使用上面的一般方法制得。
1H-NMR(CDCl3+MeOH-d4):1.10(s,3H),1.25-3.0(m,21H),6.66(d,J＝10Hz,1H),6.92(d,J＝12Hz,1H),7.04(br s,1H).MS m/z(TOF ES+):472(M+H).
化合物VIV-1a
(13S,15R,E)-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-醇钾
Figure BDA0001356681310000542
将VIV-1(200mg,0.43mmol)溶解于乙醇(1.5ml)中，添加在甲醇(300μl)中的KOH(36mg,0.64mmol,150mol-％)。将反应混合物在室温下搅拌60分钟，然后蒸发掉溶剂。将沉淀物与二乙基醚-乙醇(v/v 2:1)混合物研磨，最后用醚洗涤并仔细干燥，产生192mg产物。
1H-NMR(DMSO-d6):1.03(s,3H),1.30-2.90(m,22H),3.72(s,3H),6.36-6.43(m,2H),6.71(s,1H),6.92(d,1H).
化合物VIV-1b
3-((13S,15R,E)-3-羟基-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺盐酸
Figure BDA0001356681310000543
将VIV-1(200mg,0.43mmol)溶解于EtOAc(1ml)中，并添加EtOAc(0.5ml)中的2NHCl。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，此时产物开始沉淀。蒸发掉溶剂。将粗产物与EtOAc研磨。将产物过滤，用EtOAc洗涤数次，并干燥，产生154mg产物。
1H-NMR(DMSO-d6):1.03(s,3H),1.25-2.90(m,23H),3.78(s,3H),6.47-6.53(m,2H),7.02(s,1H),7.13(d,1H),12.01(br s,1H).
C3衍生物
化合物1
磷酸单{(13S,15R)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)乙基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基}酯
Figure BDA0001356681310000551
将VIV-1(3.0g,6.42mmol,100mol-％)溶解在干THF(40ml)中。添加吡啶(2.1ml,400mol-％)和氧氯化磷(2.4ml,400mol-％)，将溶液在室温下在氮气下搅拌4小时。将溶液冷却，仔细添加60ml水。继续搅拌过夜。蒸发掉THF。用2N NaOH溶液使沉淀物溶液为碱性。用EtOAc(3x 30ml)洗涤后，用浓HCl将水相酸化。使产物沉淀然后过滤。用水(5x 60ml)洗涤固体材料数次。将粗产物(3.6g)与甲苯和乙醇一起共蒸发。
1H-NMR(DMSO-d6):1.04(s,3H),1.36-2.90(m,23H),3.73(s,3H),6.88-6.92(m,2H),7.11(s,1H),7.23(d,1H),11.93(br s,1H).
化合物1a
磷酸单{(13S,15R)-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)乙基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基}酯二钠盐
Figure BDA0001356681310000552
将磷酸粗产物(3.6g)溶解于无水乙醇(35ml)中，然后添加溶解于无水乙醇中的NaOH(1.1g)。搅拌2小时后，蒸发掉溶剂。将沉淀物用Et2O和Et2O:EtOH(3:1)洗涤数次。磷酸二钠盐的产量为3.7g。
1H-NMR(MeOH-d4+D2O):1.11(s,3H),1.30-1.63(m,6H),1.98-2.46(14H),2.73-2.90(m,2H),3.80(s,3H),7.03-7.15(m,4H).31P-NMR(MeOH-d4+D2O):0.56.MS m/z(TOF ES+):592(M+1),570(-PO3H2+Na).
化合物2
叔丁氧基羰基氨基乙酸(13S,15R)-13-甲基-17[(E)-甲氧基亚氨基]-15-[2-(5-甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
Figure BDA0001356681310000561
将VIV-1(500mg,1.1mmol,100mol-％)溶解在干THF(10ml)中，向反应混合物添加吡啶(173μl,200mol-％)、BOC-甘氨酸(225mg,120mol-％)和DCC(330mg,150mol-％)。6小时后添加额外量的试剂(初始量的30％)，然后在室温下继续搅拌过夜。滤掉沉淀的DHU，将滤液用水洗涤，并用稀HCl溶液洗涤数次，然后用水洗涤，最后用盐水洗涤。粗产物通过使用DCM-MeOH(v/v 99:1)作为洗脱剂的色谱纯化。产物的量为599mg。
1H-NMR(DMSO-d6):1.04(s,3H),1.39(s,9H),1.45-2.20(m,14H),2.07-2.95(m,7H),3.65(d,2H),3.73(s,3H),3.92(d,2H),6.82-6.86(m,2H),7.11(s,1H),11.90(br s,1H).
化合物3a
氨基乙酸(13S,15R)-13-甲基-17[(E)-甲氧基亚氨基]-15-[2-(5-甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯三氟乙酸盐
Figure BDA0001356681310000571
将Boc-保护的甘氨酸衍生物2(310mg,0.5mmol)溶解于DCM(5ml)中，并用冰浴冷却。滴加三氟乙酸(1ml)，然后将反应混合物在室温下搅拌2小时。蒸发掉溶剂。沉淀物与Et2O(5x 2ml)一起研磨，得到TFA盐360mg。
1H-NMR(DMSO-d6):1.05(s,3H),1.41-2.25(m,13H),2.33-2.40(s+m,4H),2.60-2.92(m,3H),3.73(s,3H),3.82(s,2H),4.11(s,2H),6.89-6.94(m,2H),7.11(s,1H),7.36(d,2H),11.92(s,1H).MS m/z(TOF ES+):547(-TFA；M+Na),525(-TFA；M+H).
化合物3b
氨基乙酸(13S,15R)-13-甲基-17[(E)-甲氧基亚氨基]-15-[2-(5-甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯盐酸盐
Figure BDA0001356681310000572
将Boc-保护的甘氨酸衍生物2(340mg,0.5mmol)溶解于EtOAc(3ml)中，添加2N HCl溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后蒸发掉溶剂，接着与甲苯共蒸发。最后添加EtOAc(2ml)，将形成的固体材料过滤，用EtOAc洗涤数次，得到HCl盐(260mg)。
1H-NMR(MeOH-d4):1.13(s,3H),1.31-1.80(m,7H),2.15-3.10(m,17H),3.80(s,3H),4.12(s,2H),6.92(m,2H),7.28-7.37(m,2H).MS m/z(TOF ES+):547(-HCl；M+Na),525(-HCl；M+H)
化合物4
叔丁氧基羰基(甲基)氨基乙酸(13S,15R)-13-甲基-17[(E)-甲氧基亚氨基]-15-[2-(5-甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
Figure BDA0001356681310000581
将VIV-1(500mg,1.1mmol,100mol-％)溶解于DCM(12ml)中。添加Boc-Sar-OH(326mg,200mol-％)、N-甲基吗啉(350μl,300mol-％)和1-羟基-1-H-苯并三唑(289mg,200mol-％)。将反应混合物搅拌5分钟，然后用冰浴冷却。添加EDCI(451mg,220mmol-％)，在冷温下搅拌30分钟后，接着在室温搅拌过夜。向反应混合物中添加1N HCl溶液(10ml)，然后用DCM萃取产物。粗产物通过使用DCM-MeOH 98:2作为洗脱剂的色谱纯化，得到产物(520mg；76％)。
1H-NMR(DMSO-d6):1.05(s,3H),1.34-2.91(m,33H),3.73(s,3H),4.20(s,2H),6.83-6.88(m,2H),7.10(s,1H),7.31-7.35(m,1H),11.90(br s,1H).MS m/z(TOF ES+)661(M+Na).
化合物5a
甲基氨基乙酸(13S,15R)-13-甲基-17[(E)-甲氧基亚氨基]-15-[2-(5-甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯盐酸盐
Figure BDA0001356681310000582
通过添加2N HCl-EtOAc溶液使在EtOAc中的Boc-保护的肌氨酸4(500mg,0.8mmol)脱保护。将反应混合物搅拌1小时，然后蒸发掉溶剂。将沉淀物与Et2O、庚烷一起研磨数次并最后与EtOAc一起研磨。产物的产量为453mg；定量收率。
1H-NMR(DMSO-d6):1.05(s,3H),1.40-2.64(m,22H),2.89(br s,2H),3.74(s,3H),4.23(s,2H),6.91-6.97(m,2H),7.12(s,1H),7.36(d,1H),9.52(br s,2H),11.99(br s,1H).MS m/z(TOF ES+)561(M+Na),539(M+1).
化合物VV
氯乙酸(13S,15R)-13-甲基-17[(E)-甲氧基亚氨基]-15-[2-(5-甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
Figure BDA0001356681310000591
在氮气气氛下将VIV-1(500mg,1.1mmol,100mol-％)溶解在DCM(5ml)中，并添加吡啶(215μl,2.7mmol,250mol-％)。反应用冰浴冷却，并添加溶解在DCM(2ml)中的氯乙酰氯(215μl,2.7mmol,250mol-％)。反应在0℃下搅拌1.5小时，并在室温下搅拌40分钟。添加水(10ml)，分层。水层用DCM(3x 5ml)萃取。合并的有机层用1N HCl(1x 10ml)、1N NaOH(1x10ml)、水(3x 30ml)、盐水(3x 15ml)萃取，并用Na2SO4干燥。粗产物的量为517mg。
1H-NMR(DMSO-d6):1.04(s,3H),1.40-2.74(m,19H),2.87(br s,2H),3.73(s,3H),4.66(s,2H),6.88-6.92(m,2H),7.11(s,1H),7.33(d,1H),11.90(br s,1H).
化合物6
吗啉-4-基乙酸(13S,15R)-13-甲基-17[(E)-甲氧基亚氨基]-15-[2-(5-甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
Figure BDA0001356681310000592
将VV(200mg,0.37mmol,100mol-％)溶解在干THF(4ml)中，并添加NaI(165mg,1.1mmol,300mol-％)。反应在室温下搅拌1小时。将反应用冰浴冷却至0℃，缓慢添加溶解在干THF(1ml)中的吗啉(48μl,0.55mmol,150mol-％)。继续在0℃下搅拌1.5小时，然后在室温下搅拌3小时。添加吗啉(24μl)，继续搅拌直到完成。添加EtOAc(10ml)，将反应混合物倒入冰冷的0.1N HCl(10ml)中。分层，水层用EtOAc(3x 5ml)萃取。合并的有机层用水(3x 10ml)和盐水(3x 10ml)萃取，并用MgSO4干燥。粗产物的量为190mg；87％。
1H-NMR(DMSO-d6):1.05(s,3H),1.40-2.39(m,18H),2.58(m,4H),2.86(br s,2H),3.49(s,2H),3.60(m,4H),3.73(s,3H),4.23(s,2H),6.84-6.88(m,2H),7.11(s,1H),7.30(d,1H),11.90(br s,1H).MS m/z(TOF ES+)617(M+Na),595(M+1).
化合物7
吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁酯)2-(13S,15R,E)-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯)
Figure BDA0001356681310000601
使用VIV-1作为原料，Boc-Pro-OH作为试剂，用与获得化合物4相同的方法制备化合物7，收率83％。反应需要更多量的试剂以完成；N-甲基吗啉380mol-％，1-羟基-1-H-苯并三唑220mol-％和EDCI 290mol-％。
1H-NMR(CDCl3):1.11(s,3H),1.48(s,9H),1.20-3.10(m,25H),3.38-3.69(m,2H),3.85(s,3H),4.41-4.55(m,1H),6.80-6.87(m,2H),7.06(s,1H),7.24-7.31(m,1H),12.14(br s,1H).MS m/z(TOF ES+):687(M+Na).
化合物8a
脯氨酸(13S,15R,E)-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯三氟乙酸盐
Figure BDA0001356681310000602
添加三氟乙酸(TFA)(1.6ml)使在DCM中的Boc-保护的脯氨酸衍生物7(540mg,0.81mmol)脱保护。反应混合物首先在冰浴中搅拌3小时，然后在室温下搅拌1小时，接着蒸发掉溶剂。沉淀物与Et2O一起研磨数次，产生350mg产物，收率69％。
1H-NMR(CDCl3):1.09(s,3H),1.27-2.91(m,25H),3.45-3.52(m,2H),3.84(s,3H),4.60-4.67(m,1H),6.79-6.85(m,2H),7.09(s,1H),7.24-7.29(m,1H).
化合物8b
脯氨酸(13S,15R,E)-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯盐酸
Figure BDA0001356681310000611
将TFA盐FP-5683AII(380mg)溶解在EtOAc(3ml)中并添加4M HCl(300μl)制备产物8的HCl盐。将反应搅拌1小时，与Et2O和EtOAc一起研磨数次，产生222mg产物。
1H-NMR(DMSO-d6):1.05(s,3H),1.27-3.05(m,27H),3.10-3.45(m,3H),3.73(s,3H),4.63(m,1H),6.97-7.01(m,2H),7.12(s,1H),7.36(m,1H),9.32(br s,1H),10.36(brs,1H),11.97(br s,1H).
化合物9
磷酸(二叔丁酯)((((13S,15R,E)-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)氧基)甲酯)
Figure BDA0001356681310000612
将原料VIV-1(770mg,1.65mmol,100mol-％)溶解在干DMF(10ml)中。添加磷酸(二叔丁酯)(氯甲酯)[85％](600mg,1.97mmol,120mol-％)和碘化四丁基铵(Bu4NI)(123mg,0.33mmol,20mol-％)。将反应冷却至0℃。仔细地添加NaH[60％](145mg,3.62mmol,220mol-％)。反应首先在0℃搅拌30分钟，然后在室温下搅拌5小时。添加NaH(35mg)，反应搅拌过夜。反应用10％柠檬酸(20ml)猝灭，并用EtOAc(3x 20ml)萃取。合并的有机层用10％柠檬酸(1x 20ml)、水(2x 30ml)和盐水(2x 30ml)萃取，并用Na2SO4干燥。粗产物与庚烷:EtOAc(8:2)一起研磨，产生1.03g(91％)产物。
1H-NMR(DMSO-d6):1.03(s,3H),1.10-2.90(m,21H),1.39(s,18H),3.73(s,3H),5.51-5.57(d,2H),6.79-6.84(m,2H),7.11(s,1H),7.20-7.24(m,1H),11.90(br s,1H)
化合物10
二氢磷酸(((13S,15R,E)-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)氧基)甲酯
Figure BDA0001356681310000621
将9(1.0g,1.45mmol,100mol-％)溶解在干DCM(7ml)中。反应冷却至0℃。将三氟乙酸(222μl,2.90mmol,200mol-％)溶解在干DCM(1ml)中，并添加至反应中。反应首先在0℃搅拌数小时，然后在室温下搅拌过夜。添加TFA(111μl,100mol-％)，继续搅拌。总反应时间为3天，添加额外量(111μl,100mol-％)的TFA。蒸发掉溶剂并添加EtOAc(100ml)。过滤固体材料并用EtOAc(5x 3ml)和Et2O(2x 3ml)洗涤，从而产生320mg产物。
1H-NMR(DMSO-d6):1.04(s,3H),1.10-2.90(m,23H),3.73(s,3H),5.47-5.53(d,2H),6.79-6.84(m,2H),7.11(s,1H),7.19-7.23(m,1H),11.89(br s,1H).
化合物10a
二氢磷酸(((13S,15R,E)-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)氧基)甲酯的二钠盐
将原料10(310mg,0.54mmol,100mol-％)溶解在EtOH(10-15ml)中。添加NaOH-EtOH溶液(NaOH 86mg,2.15mmol,400mol-％；EtOH 2ml)，并将反应搅拌3.5小时。将沉淀物过滤，用EtOH:Et2O(0.5:3)(3x 3ml)和Et2O(2x 3ml)洗涤，产生140mg产物。
1H-NMR(D2O):1.01(s,3H),1.10-2.90(m,21H),3.76(s,3H),5.40-5.44(d,2H),6.83-6.88(m,2H),7.06(s,1H),7.20-7.31(m,1H).31P-NMR(D2O):0.86.MS m/z(TOF ES+):622(M+1).
化合物11
乙酸(13S,15R,E)-2,4-二溴-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
Figure BDA0001356681310000631
将VIII-29(48mg,0.08mmol,100mol-％)悬浮在乙醇(5ml)中。添加盐酸羟基胺(26mg,0.38mmol,500mol-％)和吡啶(73μl,0.90mmol,1200mol-％)，将混合物在室温下在氮气下搅拌3小时。蒸发掉溶剂，向残留物中添加EtOAc(5ml)和水(5ml)。剧烈搅拌混合物，有机层用0.25M HCl、水和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，并蒸发以得到57mg粗产物，其含有所述乙酸酯(67％)以及C-3水解的C-17肟VIV-32(31％)。
1H-NMR(DMSO-d6):1.02(s,3H),1.10-2.90(m,21H),2.38(s,3H),7.11(s,1H),7.61(s,1H),10.19(s,1H),11.91(br s,1H).
VIV-32:C-3水解的杂质(粗产物的31％)：
Figure BDA0001356681310000632
1H-NMR(DMSO-d6):1.00(s,3H),1.25-2.95(m,21H),7.11(s,1H)7.40(s,1H),9.54(s,1H),10.20(s,1H),11.93(s,1H).MS m/z(TOF ES+):632/634/636(M+Na).
化合物12
乙酸(13S,15R,E)-2,4-二溴-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
Figure BDA0001356681310000641
将VIV-11(100mg,0.16mmol,100mol-％)和DMAP(6mg,0.05mmol,30mol-％)悬浮在干DCM(3ml)中。在氮气下添加吡啶(155μl,1.92mmol,1200mol-％)和乙酸酐(75μl,0.80mmol,500mol-％)，并在室温下搅拌混合物过夜。混合物用DCM(3ml)稀释，并用水、2NHCl、水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥，蒸发掉溶剂，得到86mg产物。收率80％。
1H-NMR(DMSO-d6):1.03(s,3H),1.10-2.90(m,21H),2.37(s,3H),3.73(s,3H),7.11(s,1H),7.61(s,1H),11.90(br s,1H).MS m/z(TOF ES+):668(M+1).
化合物13
二氢磷酸(13S,15R,E)-2,4-二溴-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
Figure BDA0001356681310000642
将VIV-11(150mg,0.24mmol,100mol-％)溶解在干THF(3ml)和吡啶(1.5ml)中。添加DMAP(29mg,0.24mmol,100mol-％)。在氮气下滴加氧氯化磷(67μl,0.72mmol,300mol-％)，并在室温下将混合物搅拌过夜。混合物用冰浴冷却，添加冷水(2ml)，并在室温下将混合物搅拌1.5小时。蒸发掉溶剂，添加水(3ml)。使混合物静置沉淀过周末。将沉淀物过滤并用水、2N HCl和水洗涤，在50℃于真空炉中干燥3.5小时，得到125mg产物。
1H-NMR(DMSO-d6):1.02(s,3H),1.10-2.90(m,21H),3.73(s,3H),7.11(s,1H),7.51(s,1H),11.89(br s,1H).31P-NMR(DMSO-d6):-7.43.MS m/z(TOF ES+):706(M+1).
化合物14
二甲基甘氨酸(13S,15R,Z)-2,4-二溴-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
Figure BDA0001356681310000651
将VIV-11(100mg,0.16mmol,100mol-％)悬浮在干DCM(2ml)中。添加吡啶(85μl,1.0mmol,650mol-％)、DMAP(6mg,0.05mmol,30mol-％)、N,N-二甲基甘氨酸(33mg,0.32mmol,200mol-％)和DCC(132mg,0.64mmol,400mol-％)，在40℃在氮气下搅拌混合物6小时，然后在室温静置过夜。向混合物添加溶解于甲醇(1ml)中的草酸(58mg,0.64mmol,400mol-％)，并搅拌2小时。混合物通过硅藻土过滤并蒸发，向残留物添加DCM，将混合物再次通过硅藻土过滤2次。将沉淀物用DCM和EtOAc洗涤。蒸发掉溶剂，添加DCM(5ml)和水(5ml)，剧烈搅拌。水层用DCM洗涤，将有机层合并，用0.1N HCl、水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥，蒸发掉溶剂，得到73mg产物。
1H-NMR(DMSO-d6):1.03(s,3H),1.10-2.90(m,21H),2.35(s,6H),3.57(br s,2H),3.73(s,3H),7.10(s,1H),7.61(s,1H),11.90(br s,1H).MS m/z(TOF ES+):711(M+1).
化合物14a
二甲基甘氨酸(13S,15R,Z)-2,4-二溴-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯盐酸
Figure BDA0001356681310000652
将14(56mg,0.08mmol,100mol-％)溶解在干EtOAc(1ml)中。过滤混合物。在氮气下滴加在EtOAc(0.2ml)中的浓HCl(24μl)，在室温下搅拌混合物20分钟。蒸发掉溶剂，将残留物与甲苯共蒸发2次。将残留物与EtOAc一起研磨数次，过滤，再次用EtOAc洗涤。将残留物在真空炉中于50℃干燥2.5小时，得到30mg粗产物。HPLC(280nm)54％。产物不用纯化即制得HCl盐。
1H-NMR(DMSO-d6):1.03(s,3H),1.10-2.90(m,20H),2.94(s,6H),3.73(s,3H),4.80(br s,2H),7.11(s,1H),7.61(s,1H),10.89(br s,1H),11.90(br s,1H).
化合物15
二甲基甘氨酸(13S,15R,E)-2-碘-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
Figure BDA0001356681310000661
在氮气气氛下将VIV-6(100mg,0.19mmol,100mol-％)溶解于DCM(2ml)中。向反应混合物添加吡啶(97μl,1.20mmol,650mol-％)、DMAP(7mg,0.06mmol,30mol-％)、N,N-二甲基甘氨酸(38mg,0.37mmol,200mol-％)和DCC(153mg,0.74mmol,400mol-％)。反应在40℃下搅拌3小时。添加溶解在MeOH(0.5ml)中的草酸(67mg,0.74mmol,400mol-％)，并继续搅拌1小时40分钟。将沉淀的DHU滤出。有机层用稀0.1N HCl溶液洗涤数次，然后用水洗涤，最后用盐水洗涤。粗产物的量为110mg。
1H-NMR(DMSO-d6):1.04(s,3H),1.10-2.90(m,21H),2.34(s,6H),3.49(s,2H),3.73(s,3H),6.93(s,1H),7.10(s,1H),7.67(s,1H),11.87(br s,1H).MS m/z(TOF ES+):679(M+1).
化合物16
二氢磷酸(13S,15R,E)-2-碘-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
Figure BDA0001356681310000662
在氮气气氛下将VIV-6(50mg,0.08mmol,100mol-％)溶解在干THF(1ml)中。添加吡啶(0.5ml)、DMAP(10mg,0.08mmol,100mol-％)和氧氯化磷(24μl,0.25mmol,300mol-％)。反应在室温下搅拌4小时。将溶液冷却，并仔细地添加1ml水。继续搅拌1小时。蒸发掉THF并添加水(2ml)。将沉淀产物过滤，并用水(2x 2ml)、2N HCl(3x 2ml)和水(3x 2ml)洗涤。产物的量为38mg。
1H-NMR(DMSO-d6):1.03(s,3H),1.10-2.90(m,21H),3.73(s,3H),7.11(s,2H),7.61(s,1H),11.90(br s,1H).31P-NMR(DMSO-d6):-6.75.MS m/z(TOF ES+):674(M+1).
化合物16a
二氢磷酸(13S,15R,E)-2-碘-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯二钠盐
Figure BDA0001356681310000671
将16(22mg,0.03mmol,100mol-％)溶解在无水乙醇(0.2ml)中，然后添加溶解在无水乙醇(0.1ml)中的NaOH(4.2mg,350mol-％)。搅拌1小时后，蒸发掉溶剂。将沉淀物用Et2O(2x 0.5ml)和Et2O:EtOH(1:1)(2x 0.5ml)洗涤。磷酸二钠盐的量是17mg。
1H-NMR(MeOH-d4+D2O):1.12(s,3H),1.10-2.90(m,21H),3.79(s,3H),6.97(s,1H),7.50-7.53(m,2H).31P-NMR(MeOH-d4+D2O):0.25.
化合物17
二氢磷酸(13S,15R,E)-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-4-硝基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
Figure BDA0001356681310000672
化合物17通过与16所用相同的方法制备。收率67％。
1H-NMR(DMSO-d6):1.04(s,3H),1.10-2.90(m,21H),3.73(s,3H),7.10(s,1H),7.40-7.47(m,2H),11.89(br s,1H).31P-NMR(DMSO-d6):-6.72.MS m/z(TOF ES+):593(M+1).
化合物17a
二氢磷酸(13S,15R,E)-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-4-硝基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯的二钠盐
Figure BDA0001356681310000681
化合物17a通过与16a所用相同的方法制备。
1H-NMR(MeOH-d4):1.12(s,3H),1.10-2.90(m,21H),3.79(s,3H),6.97(s,1H),7.50-7.53(m,2H).31P-NMR(DMSO-d6):0.35.
化合物18
二氢磷酸(13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-4-硝基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
Figure BDA0001356681310000682
将VIV-24(90mg,0.160mmol,100mol-％)悬浮在无水乙醇(5ml)中。添加盐酸羟基胺(56mg,0.798mmol,500mol-％)。在氮气下添加吡啶(155μl,1.916mmol,1200mol-％)。混合物在室温下搅拌3小时，在50-60℃搅拌2小时。蒸发掉溶剂，粗产物与EtOAc:0.25HCl(10ml:10ml)一起研磨。将产物过滤，并用0.25M HCl和水洗涤。收率84mg,92％。
1H-NMR(DMSO-d6):1.02(s,3H),1.10-2.90(m,21H),7.10(s,1H),7.39-7.49(m,2H),10.18(br s,1H),11.91(br s,1H).31P-NMR(DMSO-d6):-6.87.MS m/z(TOF ES+):579(M+1).
化合物19
二氢磷酸(13S,15R,E)-4-溴-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
Figure BDA0001356681310000691
使用VIII-28作为原料，通过与21所用相同的方法制备化合物19。反应时间为3小时，并且操作进行了修改。添加水和2N HCl，将沉淀产物过滤，并用水和EtOAc洗涤。收率66mg,64％。
1H-NMR(DMSO-d6):1.01(s,3H),1.10-2.90(m,21H),7.11(s,1H),7.25-7.29(m,2H),10.17(br s,1H),11.92(br s,1H).31P-NMR(DMSO-d6):-6.77.
化合物19a
磷酸(13S,15R,E)-4-溴-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯钠
Figure BDA0001356681310000692
化合物19a通过与16a所用相同的方法制备。反应时间为2小时。
1H-NMR(MeOH-d4):1.10(s,3H),1.10-3.10(m,21H),7.08(s,1H),7.15-7.20(d,1H),7.56-7.60(d,1H).31P-NMR(DMSO-d6):0.06.MS m/z(TOF ES+):656/658.
化合物20
二甲基甘氨酸(13S,15R,E)-2,4-二碘-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
Figure BDA0001356681310000701
在氮气气氛下将VIV-8(100mg,0.139mmol,100mol-％)溶解在干DCM(2ml)中。向反应混合物添加吡啶(73μl,0.904mmol,650mol-％)、DMAP(5mg,0.058mmol,30mol-％)、N,N-二甲基甘氨酸(29mg,0.278mmol,200mol-％)和DCC(114mg,0.556mmol,400mol-％)。反应在40℃下搅拌2小时，并在室温下静置过夜。添加溶解在MeOH(0.2ml)中的草酸(50mg,0.556mmol,400mol-％)，并继续搅拌1.5小时。蒸发掉溶剂，将残留物溶解在DCM中。将沉淀的二环己基脲(DCU)滤掉。有机层用0.1N HCl(3x 5ml)、水(3x 10ml)和盐水(2x 10ml)洗涤。粗产物的量为120mg。
1H-NMR(DMSO-d6):1.03(s,3H),1.10-2.90(m,21H),2.38(s,6H),3.55(s,2H),3.73(s,3H),7.11(s,1H),7.75(s,1H),11.90(br s,1H).MS m/z(TOF ES+):805(M+1).
化合物21
二氢磷酸(13S,15R,E)-2,4-二溴-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
Figure BDA0001356681310000702
将VIII-26(90mg,0.13mmol,100mol-％)悬浮于乙醇(5ml)中。添加盐酸羟基胺(46mg,0.67mmol,500mol-％)。在氮气下添加吡啶(130μl,1.60mmol,1200mol-％)。混合物在室温下搅拌5小时。添加额外量的试剂(初始量的50％)，在室温下继续搅拌过夜。将混合物加热至40℃，搅拌3.5小时，然后加热至60℃，搅拌1.5h，在室温下静置过周末。蒸发掉溶剂，添加EtOAc(10ml)和水(15ml)。将沉淀物过滤，用水和EtOAc洗涤。干燥并将沉淀物与从EtOAc相收到的额外量的产物合并之后，产物的产量为38mg。
1H-NMR(DMSO-d6):1.01(s,3H),1.10-2.90(m,24H),7.11(s,1H),7.50(s,1H),10.20(br s,1H),11.92(br s,1H).31P-NMR(DMSO-d6):-7.35.MS m/z(TOF ES+):692(M+1).
化合物22
二氢磷酸(13S,15R,E)-2,4-二碘-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
Figure BDA0001356681310000711
化合物22通过与18所用相同的方法制备，反应时间4小时。收率78mg,70％。
1H-NMR(DMSO-d6):1.01(s,3H),1.10-3.00(m,21H),3.72(s,3H),7.11(s,1H),7.68(s,1H),11.91(br s,1H).31P-NMR(DMSO-d6):-7.55.MS m/z(TOF ES+):800(M+1).
药理学试验
提供以下试验以说明方式阐述本发明，不应认为其限制本发明的范围。而且，测定中的化合物浓度是示例性的，不应被视为限制。本领域技术人员可以利用本领域已知的方法定义药学上相关的浓度。
17β-羟基类固醇脱氢酶1型酶的抑制
17β-HSD1的产生和分离:通过“Bac to Bac Expression System”(Invitrogen)产生重组杆状病毒。使用“Cellfectin试剂”(Invitrogen)将重组杆粒转染到Sd9昆虫细胞中。60h后，收集细胞；按照Puranen,T.J.,Poutanen,M.H.,Peltoketo,H.E.,Vihko,P.T.和Vihko,R.K.(1994)Site-directed mutagenesis of the putative active site ofhuman 17β-hydroxy-steroid dehydrogenase type 1.Biochem.J.304:289-293的描述分离出微粒体部分。将等分试样冷冻保存，直到进行酶活性测定。
测定–重组人17β-HSD1的抑制：在浓度为1μM或0.1μM的潜在抑制剂的存在下，在室温将蛋白匀浆物(0,1μg/ml)在具有30nM雌酮(包含800 000cpm/ml的3H-雌酮)和1mM NADPH的20mM KH2PO4pH 7.4中温育30分钟。抑制剂储备溶液在DMSO中制备。将DMSO的最终浓度调节为在所有样品中为1％。通过加入10％三氯乙酸(最终浓度)来停止酶反应。将样品在微量滴定板中以4000rpm离心10分钟。在配备有Waters Sentry Guard柱的Waters SymmetryC18柱上对上清液进行反相HPLC。在室温下在作为流动溶剂的乙腈:水48:52中以1ml/min的流速运行等度(isocratic)HPLC。通过Packard Flow Scintillation分析仪监测洗出液中的放射性。在每个样品中测定雌酮和雌二醇的总放射性，并根据下式计算雌酮向雌二醇的百分比转化率：
Figure BDA0001356681310000721
如下计算百分比抑制率：抑制％＝100-转化％
针对母体化合物测定抑制％数值，将结果总结在表3中。
17β-羟基类固醇脱氢酶2型酶的抑制
17β-HSD2的产生和分离：与17β-HSD1类似，通过“Bac to Bac ExpressionSystem”(Invitrogen)产生重组杆状病毒。使用“Cellfectin试剂”(Invitrogen)将重组杆粒转染到Sd9昆虫细胞中。60h后，收集细胞，通过以下方案将上清液分级：
-将细胞溶于40ml的A-缓冲液(40mM TRIS,pH8.0,20％甘油,20μM NAD,0.4mMPMSF,150mM NaCl,0.5％十二烷基-β-麦芽糖苷+蛋白酶抑制剂混合物)中
-将细胞超声
-将裂解物在冰上温育15分钟
-将裂解物以5000rpm离心15分钟，+4℃
-将上清液以180 000g离心30分钟，+4℃
-将沉淀块溶于8ml的A-缓冲液中
-通过+4℃5000rpm离心15分钟除去未重悬的材料
-将澄清的上清液分成100μl等分试样，并在酶活性测定前冷冻保存。
通过免疫印迹法分析17β-HSD2的量，测定每个提取批次的总蛋白浓度。
测定–重组人17β-HSD2的抑制：在浓度为1μM或0.1μM的潜在抑制剂的存在下，在室温将蛋白匀浆物(4μg/ml)在含有50nM雌二醇(包含800 000cpm/ml的3H-雌二醇)和1mMNADH的20mM KH2PO4pH 8.5中温育30分钟。抑制剂储备溶液在DMSO中制备。将DMSO的最终浓度调节为在所有样品中为1％。通过加入10％三氯乙酸(最终浓度)来停止酶反应。将样品在微量滴定板中以4000rpm离心10分钟。在配备有Waters Sentry Guard柱的WatersSymmetry C18柱上对上清液进行反相HPLC。在室温下在作为流动溶剂的乙腈:水48:52中以1ml/min的流速运行等度HPLC。通过Packard Flow Scintillation分析仪监测洗出液中的放射性。在每个样品中测定雌酮和雌二醇的总放射性，并根据下式计算雌二醇到雌酮的百分比转化率：
Figure BDA0001356681310000731
如下计算百分比抑制率：抑制％＝100-转化％
针对活性实体测定抑制％数值，将结果总结在表3中。
表3：活性实体的药理学活性
# 1μM时的17β-HDS1抑制％ 1μM时的17β-HSD2抑制％
VIV-1 95 4
VIV-2 64 3
VIV-4 90 16
VIV-6 90 0
VIV-7 81 0
VIV-8 61 2
VIV-9 81 1
VIV-10 78 6
VIV-11 78 3
VIV-12 95 3
VIV-13 86 5
VIV-15 94 5
VIV-16 90 7
VIV-17 83 2
VIV-18 55 1
VIV-19 93 2
VIV-20 73 0
VIV-22 81 4
VIV-23 95 6
VIV-24 96 33
VIV-25 77 25
VIV-26 89 15
VIV-27 98 28
VIV-28 98 21
VIV-29 98 21
VIV-30 87 23
VIV-31 97 14
雌激素受体结合测定
母体化合物与雌激素受体a(ERα)的结合亲和力可以根据Koffmann等REF所述的体外ER结合测定来确定。作为另选，雌激素受体结合测定可以根据国际专利申请WO2000/07996来进行。
雌激素受体反式激活测定
显示出对于雌激素受体的结合亲和力的母体化合物可以进一步针对其各自的雌激素潜力或抗雌激素潜力(对ERα或ERβ的激动性结合或拮抗性结合)来测试。雌激素受体拮抗活性的测定可以使用例如美国专利申请US2003/0170292中记载的MMTV-ERE-LUC报告系统根据体外测定系统来进行。
代谢稳定性测定
使用人肝脏微粒体和匀浆温育对示例化合物测定母体化合物的体外代谢稳定性。与或不与适当的辅因子一起使用的温育时间点为0分钟和60分钟。在这两个时间点都收集样品，使用LC/PDA/TOF-MS监测底物。计算了化合物的体外代谢稳定性(60分钟后在人肝脏匀浆物或微粒体中的残余％)，并将结果总结在表4中。
表4：代谢稳定性
# 体外代谢稳定性，60分钟后的残余％
VII 13
VIV-1 73
VIV-9 34
VIV-12 94
VIV-15 92
VIV-16 68
本发明化合物的酶促水解
测试了实施例1a、3b、5a和7的化合物向其母体化合物化合物VIV的水解。如供应商(SigmaAldrich)规定那样使用来自牛肠粘膜的碱性磷酸酶VIIS型的单位量。将适量的化合物(终浓度通常为50μM)溶解在预热的缓冲溶液(pH 7.4)中，将溶液置于37℃的恒温控制水浴中。通过向溶液中加入酶来启动酶促反应。在空白溶液中，用相同体积的水代替酶，以确保水解明显是酶促的。以预定的时间间隔，取出200μl样品，并向各样品加入200μl冰冷的乙腈以停止酶促水解。将样品保持在冰上，以14000rpm离心10分钟，通过HPLC分析上清液。从残留化合物相对于时间绘制的对数图的线性部分的斜率计算化合物水解的伪一阶半衰期(t1/2)。
所有受测化合物在约3～8分钟内水解成其相应的母体分子。
水溶解度试验
在室温下在合适的缓冲溶液(0.16M磷酸盐缓冲液或者0.05mM Tris-HCl缓冲液，pH 7.4；0.05M乙酸盐缓冲液，pH 5.0；50mM(离子强度0.15)HCl缓冲液，pH 1.0)中确定了母体化合物VIV-1和实施例1a和3的化合物的水溶解度。在研究过程中使混合物的pH保持恒定。向1ml或0.5ml的缓冲溶液中添加过量或已知量的每种成分，混合物在室温下搅拌48小时以下，过滤(0.45μm Millipore)，通过HPLC进行分析。结果显示在表5中。
表5.溶解度数据
化合物 水溶解度，pH 7.4的缓冲液
VIV-1 小于定量极限(0.52μg/ml)
1a 大于35mg/ml
3 2.37μg/ml
从表5可看出，实施例1a和3显示出提高的水溶解度。
生物利用度的确定
进行该研究以确定本发明化合物的体内生物利用度。所有动物实验均按照伦理行为和适当的机构动物护理和使用政策标准来进行。
本发明化合物的药代动力学研究在食蟹猴中进行评估。以对应于10mg/kg母体药物的剂量水平口服施用研究化合物。使用共同的水性制剂，0.5％羧甲基纤维素水溶液，作为载剂。通过直接静脉穿刺在给药前和口服施用后10个连续时间点获得血液样品。
根据Bioanalytical Method Validation(FDA,2001)和Guideline onBioanalytical Method Validation(European Medicines Agency,2011)(欧洲药物管理局，2011)的指导进行血浆样品的定量生物分析。针对合适的色谱(峰形，保留)和质谱(电离效率)性质优化了分析方法。
使用
Figure BDA0001356681310000751
专业版6.3(Pharsight Corporation)，用单个的血浆浓度-时间曲线进行非房室(non-compartmental)药代动力学分析：
Cmax(最大观察浓度)和tmax(达到最大观察浓度花费的时间)值
使用线性对数梯形法则计算了从0至最后的可测量浓度的浓度-时间曲线下面积(AUCt)。
研究化合物的所获得的Cmax和AUCt值显示在表6中。
表6
Figure BDA0001356681310000761
从表6可以看出，所有本发明的受测化合物都提供了良好的生物利用度。
本发明的应用性
本发明的化合物(当代谢成其母体化合物时和/或其本身)显示出对17β-HSD1酶的选择性抑制潜力并且对17β-HSD2酶几乎没有或没有抑制活性，因此可以用于治疗类固醇激素依赖性的恶性或良性疾病或病症，特别是治疗和预防数种雌激素依赖性疾病和病症。而且，本发明的化合物可以用于治疗与升高的雌二醇水平有关的、可以通过17β-HSD1酶的抑制剂来预防、治疗和/或改善的疾病和病症。
炎性疾病和病况的实例包括但不限于乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜癌、子宫内膜增生、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、子宫平滑肌瘤、子宫腺肌症、痛经、月经过多、子宫不规则出血、前列腺痛症(prostadynia)、良性前列腺增生症、泌尿功能障碍、多囊卵巢综合征、下泌尿道综合征、多发性硬化、肥胖症、类风湿性关节炎、结肠癌、组织创伤、皮肤皱纹和白内障。
本文使用的"治疗或预防"包括：防治或预防以及降低个体患上所述病症或病况的风险，或一旦确认所述病症后该病症的缓解、改善、消除或治愈。
因此本发明的化合物可用作药用组合物中的活性成分，用于治疗或预防需要抑制17β-HSD酶的疾病或病症。
本发明的化合物可以以约0.1μg/kg体重～约300mg/kg体重的剂量范围内的有效量(优选1.0μg/kg体重～10mg/kg体重)施用。本发明的化合物可以以单一每日剂量施用，或者总的每日剂量可以每日两次、三次或四次以分开的剂量施用。
"有效量"指的是对治疗对象赋予治疗效果的化合物的量。治疗效果可以是客观的(即可通过某些试验或标记物测量)或主观的(即受试对象指出效果或感觉到效果)。这样的治疗不一定完全改善疾病的状况。而且，这样的治疗或预防可以与本领域技术人员已知的减轻病况的其他传统治疗联合使用。
本发明的化合物最优选单独使用或与在其他活性成分中使用。本发明的化合物可以通过各种途径施用，例如，胃肠外、皮下、静脉内、关节内、鞘内、肌内、腹膜内和皮下注射，以及通过透皮、直肠、颊、口腔粘膜、鼻、眼途径，以及经由吸入和经由植入。包括本发明化合物作为活性成分的药用组合物可进一步包括药学上可接受的添加剂。
可以将化合物配制为适当的组合物；适当的施用形式包括例如溶液、分散液、悬浮液、粉末、胶囊剂、片剂、丸剂、控释胶囊、控释片剂和控释丸剂。除了药理学活性化合物以外，化合物的药用组合物可以含有合适的药学上可接受的载剂，包括有助于将活性化合物加工为可以药学上使用的制剂的赋形剂和辅料。
另外，式(I)的化合物可以用作制备其他化合物、特别是由式(I)的化合物能够获得(例如通过引入取代基或修饰官能团)的其他药学活性成分的合成中间体。
本领域技术人员将明白，随着技术进步，本发明构思可以以各种方式实施。本发明及其实施方式并不限于上述实例，而是可以在权利要求的范围内有所变化。

Claims (36)

1.式(I)的化合物：
Figure FDA0002209252850000011
其中
R1和R3各自独立地选自由H、卤素、C1-3-卤代烷基、CN、NO2和N(R’)2组成的组；
R2选自由SO2OH、SO2R”、甲苯磺酰基、SO2N(R’)2、(CH2O)mPO(OR’)2、COOR”’、C(O)N(R’)2、C(O)(CH2)nN(R’)2、C(O)CH2NHC(O)R’、C(O)CH2NHC(O)OR”和C(O)R”’组成的组；和
R4是H或C1-3-烷基；
其中
R’是H、C1-6-烷基或C1-3-卤代烷基，或者当R’是任何N(R’)2的一部分时，两个R’与它们所连接的氮一起可以形成包含1或2个杂原子的5～6元脂肪族或芳香族杂环，所述杂原子各自独立地选自N和O；
R”是C1-6-烷基或C1-3-卤代烷基；
R”’是C1-18-烷基；
m是0、1或2；并且
n是1或2；
条件是当R1是H并且R4是甲基时，R2不是C(O)Me、C(O)CH2NMe2、S(O)2NH2、S(O)2NMe2或S(O)2Me。
2.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中，R1和R3各自独立地选自H、卤素、C1-3-卤代烷基、CN和NO2。
3.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中，R1、R3、R’和R”的定义中所述的C1-3-卤代烷基各自独立地是C1-3-全卤代烷基。
4.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中，R1和R3各自独立地选自H、卤素、C1-3-全卤代烷基、CN和NO2。
5.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中，R1和R3各自独立地选自H、卤素、NO2和CN。
6.如权利要求3所述的式(I)的化合物，其中，R1和R3各自独立地选自H、卤素、NO2和CN。
7.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中，R1和R3各自独立地是H或卤素。
8.如权利要求3所述的式(I)的化合物，其中，R1和R3各自独立地是H或卤素。
9.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中，R1和R3都是H。
10.如权利要求3所述的式(I)的化合物，其中，R1和R3都是H。
11.如权利要求1～10中任一项所述的式(I)的化合物，其中，R4是甲基。
12.如权利要求1～10中任一项所述的式(I)的化合物，其中，R2是C(O)(CH2)nN(R’)2。
13.如权利要求11所述的式(I)的化合物，其中，R2是C(O)(CH2)nN(R’)2。
14.如权利要求1、2、5、7和9中任一项所述的式(I)的化合物，其中，R2是(CH2O)mPO(OR’)2，其中R’是H、C1-6-烷基或C1-3-卤代烷基，并且m是0或1。
15.如权利要求1、2、5、7和9中任一项所述的式(I)的化合物，其中，R4是甲基，且R2是(CH2O)mPO(OR’)2，其中R’是H、C1-6-烷基或C1-3-卤代烷基，并且m是0或1。
16.如权利要求1～10中任一项所述的式(I)的化合物，其中，R2是(CH2O)mPO(OR’)2，其中R’是H、C1-6-烷基或C1-3-全卤代烷基，并且m是0或1。
17.如权利要求11所述的式(I)的化合物，其中，R2是(CH2O)mPO(OR’)2，其中R’是H、C1-6-烷基或C1-3-全卤代烷基，并且m是0或1。
18.如权利要求14所述的式(I)的化合物，其中，m是1。
19.如权利要求15所述的式(I)的化合物，其中，m是1。
20.如权利要求16所述的式(I)的化合物，其中，m是1。
21.如权利要求17所述的式(I)的化合物，其中，m是1。
22.式(I)的化合物：
Figure FDA0002209252850000031
其中
R1和R3各自独立地选自由H、卤素、C1-3-卤代烷基、CN、NO2和N(R’)2组成的组；
R2选自由(CH2O)mPO(OR’)2、C(O)(CH2)nN(R’)2、C(O)CH2NR’C(O)R’和C(O)CH2NR’C(O)OR”组成的组；和
R4是H或C1-3-烷基；
其中
R’是H、C1-6-烷基或C1-3-卤代烷基，或者当R’是任何N(R’)2的一部分时，两个R’与它们所连接的氮一起可以形成包含1或2个杂原子的5～6元脂肪族或芳香族杂环，所述杂原子各自独立地选自N和O；
R”是C1-6-烷基或C1-3-卤代烷基；
R”’是C1-18-烷基；
m是0、1或2；并且
n是1或2；
条件是当R1是H并且R4是甲基时，R2不是C(O)Me、C(O)CH2NMe2、S(O)2NH2、S(O)2NMe2或S(O)2Me。
23.如权利要求22所述的式(I)的化合物，其中，R1和R3各自独立地选自H、卤素、C1-3-卤代烷基、CN和NO2。
24.如权利要求22所述的式(I)的化合物，其中，R1、R3、R’和R”的定义中所述的C1-3-卤代烷基各自独立地是C1-3-全卤代烷基。
25.如权利要求22所述的式(I)的化合物，其中，R1和R3各自独立地选自H、卤素、C1-3-全卤代烷基、CN和NO2。
26.如权利要求22所述的式(I)的化合物，其中，R1和R3各自独立地选自H、卤素、NO2和CN。
27.如权利要求24所述的式(I)的化合物，其中，R1和R3各自独立地选自H、卤素、NO2和CN。
28.如权利要求22所述的式(I)的化合物，其中，R1和R3各自独立地是H或卤素。
29.如权利要求24所述的式(I)的化合物，其中，R1和R3各自独立地是H或卤素。
30.如权利要求22所述的式(I)的化合物，其中，R1和R3都是H。
31.如权利要求24所述的式(I)的化合物，其中，R1和R3都是H。
32.如权利要求22～24中任一项所述的式(I)的化合物，其中，R4是甲基。
33.一种化合物，其选自由以下化合物组成的组：
化合物1 磷酸单{(13S,15R)-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)乙基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基}酯；
化合物2 叔丁氧基羰基氨基乙酸(13S,15R)-13-甲基-17[(E)-甲氧基亚氨基]-15-[2-(5-甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物3 氨基乙酸(13S,15R)-13-甲基-17[(E)-甲氧基亚氨基]-15-[2-(5-甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物4 叔丁氧基羰基(甲基)氨基乙酸(13S,15R)-13-甲基-17[(E)-甲氧基亚氨基]-15-[2-(5-甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物5 甲基氨基乙酸(13S,15R)-13-甲基-17[(E)-甲氧基亚氨基]-15-[2-(5-甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物6 吗啉-4-基乙酸(13S,15R)-13-甲基-17[(E)-甲氧基亚氨基]-15-[2-(5-甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物9 磷酸(二叔丁酯)((((13S,15R,E)-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)氧基)甲酯)；
化合物10 二氢磷酸(((13S,15R,E)-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)氧基)甲酯；
化合物11 乙酸(13S,15R,E)-2,4-二溴-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物12 乙酸(13S,15R,E)-2,4-二溴-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物13 二氢磷酸(13S,15R,E)-2,4-二溴-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物14 二甲基甘氨酸(13S,15R,Z)-2,4-二溴-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物15 二甲基甘氨酸(13S,15R,E)-2-碘-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物16 二氢磷酸(13S,15R,E)-2-碘-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物17 二氢磷酸(13S,15R,E)-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-4-硝基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物18 二氢磷酸(13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-4-硝基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物19 二氢磷酸(13S,15R,E)-4-溴-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物20 二甲基甘氨酸(13S,15R,E)-2,4-二碘-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物21 二氢磷酸(13S,15R,E)-2,4-二溴-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物22 二氢磷酸(13S,15R,E)-2,4-二碘-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
和其药学上可接受的盐。
34.一种药用组合物，其包含有效量的权利要求1～33中任一项所述的一种或多种化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
35.如权利要求34所述的药用组合物，其包含权利要求1～33中任一项所述的一种或多种化合物以及一种或多种其他活性成分的组合。
36.权利要求1～33中任一项所述的一种或多种化合物在制造用于治疗类固醇激素依赖性的恶性或良性疾病或病症的药物中的应用，所述疾病或病症选自由乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜癌、子宫内膜增生、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、子宫平滑肌瘤、子宫腺肌症、痛经、月经过多、子宫不规则出血、前列腺痛症、良性前列腺增生症、泌尿功能障碍、多囊卵巢综合征、下泌尿道综合征、多发性硬化、肥胖症、类风湿性关节炎、结肠癌、皮肤皱纹和白内障组成的组。
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