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CN107207536A - 用于硼碳水化合物复合物的改善的组合物和方法 - Google Patents

用于硼碳水化合物复合物的改善的组合物和方法 Download PDF

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CN107207536A CN201480083018.0A CN201480083018A CN107207536A CN 107207536 A CN107207536 A CN 107207536A CN 201480083018 A CN201480083018 A CN 201480083018A CN 107207536 A CN107207536 A CN 107207536A
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Abstract

本发明提供了包含硼碳水化合物复合物的组合物，其具有改善的二复合物与硼酸的比例。在一些实施方案中，组合物可表征为二复合物与硼酸的比例为至少5:1，更通常的是液体形式为至少10:1，而干燥形式为至少20:1。在其他的实施方案中，组合物可表征为最低含量80wt％的二复合物和硼酸含量低于15wt％，并且更通常的是低于5wt％。认为本发明所考虑的组合物具有改善的生物学活性以及含量减少的不需要的成分。

Description

用于硼碳水化合物复合物的改善的组合物和方法
技术领域
本发明的领域为硼碳水化合物复合物，特别是用于生产此类具有改善的参数的复合物的组合物和方法
背景技术
背景技术的描述包括可以用于理解本发明的信息。并非承认本发明提供的任何信息是现有技术或者与本要求专利权的发明有关，或者并非承认特意或明确参照的任何公开文献是现有技术。
多年以来，果糖硼酸钙(CF)已经成为所关注的营养补充剂，其具有许多潜在的医药和治疗应用。例如CF已经显示是有效的抗氧化剂(Scorei et.al.,Biological TraceElement Research 107,no.2(2005):127–34)，其有效地对抗癌症(Scorei and Popa,2010,Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry10,no.4(May 1,2010):346–51)，并且是用于减少与关节炎有关的炎症的相对有效的方式(Scorei et.al.,Biological TraceElement Research 144,no.1–3(December 2011):253–63)。还报告CF用于治疗皮肤(US6080425)，及试图降低头发生长的速度(US 5985842)。
本发明确认的所有公开文献均以引用方式并入本文，如同每一份单独的公开文献或专利申请都特意并单独地表明以引用方式并入本文。在所引用的参考文献中的定义或术语的使用与本文提供的该术语的定义不一致或矛盾的情况下，以本发明提供的该术语的定义为准，并且不使用参考文献中该术语的定义。
CF的合成已经在多种来源中进行了描述，并且可以在US 6924269中找到一个示例性的方案，其中0.62g硼酸与3.60g果糖在10ml水中反应，随后使用1g碳酸钙在二氧化碳的演化下进行中和。尽管在文件中，所述的工艺在概念上至少是简单的，但是应该意识到在更仔细的调查时所涉及的相当大的复杂性。在开始时，市售可得的果糖以多种异构体形式存在，其具有5元杂环(呋喃糖)和6元杂环(吡喃糖)，每种环在异头碳原子处都具有它们各自的立体异构构造，从而分别得到各自的α和β形式。此外，果糖还可以以开链式形式存在。使情况复杂的是，硼酸分子与糖分子的2个羟基基团形成二酯复合的键(diester complexbond)。由于果糖具有5个羟基基团(其中多个羟基在连位)，所以可以与各种立体异构形式的果糖形成多种酯产物。此外，由于在与第一糖分子酯化反应后硼酸中剩余的羟基基团，可以在多个位置处与第二糖分子形成其他的二酯复合的键。果糖的示例性立体异构体示于图1的面板A中，而示例性单复合物描绘于图1的面板B中，并且示例性二复合物描绘于图1的面板C中。因此，毫不意外地，对于硼-碳水化合物复合物仅已知极少的关于反应动力学的信息和特定的产物信息。
例如Edwards等人(Journal of Food Research 3,no.3(May 15,2014))报告果糖硼化物复合物和它们的立体异构体分布的NMR分析，以及稳定性数据，而Makkee等人(Recueil Des Travaux Chimiques Des Pays-Bas 104,no.9(September 2,2010):230–35)描述了在所选的反应条件下以小规模使用糖来制备硼化物复合物的所选工艺，以试图表征多种形式的信息。然而，所有的或几乎所有的条件(其描述为提供二复合物形式的CF)都得到极低产率和/或相当大的残余量的硼酸，这通常是不理想的。例如Makkee等人示出二复合物在高pH的反应中是有利的，其中所述的反应使用高的果糖与硼的摩尔比(5:1或10:1)，但是CF二复合物的整体产率极低，留下过量的游离果糖，其导致所需的产物被显著的稀释。另一方面，在降低果糖与硼的摩尔比的情况下，游离的硼酸内容物在二复合物与单复合物同时损失的同时以指数方式增加。由于残余的硼酸的潜在毒性和对生物学分子的其他可能的干扰(例如已知硼酸起到某些酶(例如尿酶)或GTP结合蛋白质的Rho家族的抑制剂的作用)，所以残余的硼酸也是极不理想的。这种缺乏具体的指导是特别令人失望的，因为已经推测二复合物是生物学最相关的，并因此是CF的最理想的形式。
因此，尽管CF和其他碳水化合物的复合物是本领域公知的，但是仍需要得到高产率的二复合物果糖硼酸钙或其他硼碳水化合物复合物的工艺。由不同的方面来看，理想的是具有提供以下组合物的工艺，所述的组合物在产物中包含果糖硼酸钙和其他的硼碳水化合物复合物，以及低的(例如≤10wt％)残余游离硼酸。按照相同的方式，理想的是具有提供以下组合物的工艺，所述的组合物在产物中具有果糖硼酸钙或另一种硼碳水化合物复合物，而不具有大量的(例如≥30wt％)残余的果糖或其他的碳水化合物。最终，并且由另一个方面来看，理想的是具有提供以下组合物的工艺，所述的组合物的二复合物与游离硼酸的比例为至少10:1，更优选为至少15:1，并且最优选为至少20:1。
发明概述
本发明的主题涉及多种包含硼碳水化合物复合物的组合物及其生产方法。在本发明的主题的特别值得注意的方面中，包含硼碳水化合物复合物的组合物具有极高含量的二复合物、极低含量的未反应的硼酸，并且以非常高的产率获得。
在本发明的主题的一个方面中，本发明人考虑了生产组合物的方法，其中所述的组合物包含至少65wt％的量的硼碳水化合物复合物，其中所述的硼碳水化合物复合物包含二复合物和单复合物，其中所述的组合物进一步包含硼酸，并且其中所述的二复合物和硼酸以至少10:1的比例存在。特别考虑的方法包括选择碳水化合物和硼酸的摩尔比为至少1.8:1的步骤，以及选择用于至少1000ml反应的制备规模的另一个步骤。然后，使所述的碳水化合物与硼酸以一定的比例和规模反应，由此形成碳水化合物复合物。在大部分的实施方案中，加入阳离子，从而形成碳水化合物复合物的盐。
在一些方面中，反应步骤形成70wt％的量的碳水化合物复合物，和/或碳水化合物与硼酸的摩尔比为1.8:1至2.4:1，和/或反应的制备规模为至少5000ml。因此，还考虑了二复合物与硼酸以至少15:1的比例、或者至少20:1的比例存在。最通常的是，所述的组合物为液体组合物，和/或碳水化合物为果糖，和/或阳离子为钙阳离子或镁阳离子。进一步考虑了所述的组合物的pH为低于6.0。
由不同的方面来看，本发明人还考虑了生产组合物的方法，其中所述的组合物包含硼碳水化合物复合物，其中硼碳水化合物二复合物与硼酸的比例为至少5:1。在这种方法中，选择碳水化合物与硼酸的摩尔比为至少1.6:1，并且选择用于至少200ml反应的制备规模。然后，使碳水化合物与硼酸和包含阳离子的化合物在酸性pH下在一定比例和规模下反应，从而形成碳水化合物复合物，其中所述的碳水化合物复合物与阳离子形成盐。
在大多数的方面中，碳水化合物与硼酸的摩尔比为1.8:1至2.4:1，和/或反应的制备规模为至少1000ml，和/或酸性pH为低于6.0的pH。最通常的是，硼碳水化合物复合物以至少60wt％的量存在于组合物中，和/或硼碳水化合物二复合物与硼酸的比例为至少10:1。在许多实施方案中，包含阳离子的化合物为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐，和/或碳水化合物为果糖。
因此，本发明人还考虑了在第一反应规模的制备反应中增加二复合物含量的方法，从而形成包含至少65wt％硼碳水化合物复合物的组合物，其中所述的硼碳水化合物复合物为二复合物和单复合物的混合物。此类方法通常包括选择碳水化合物与硼酸的摩尔比为至少1.4:1的步骤；以及将第一反应规模(例如至少200ml)增加至第二反应规模并使碳水化合物与硼酸以一定的比例在第二反应规模(例如至少1000ml)下反应的另一个步骤，从而与第一反应规模相比，增加第二反应规模中的二复合物含量。
在优选的实施方案中，碳水化合物为果糖，和/或将第一反应规模增加至第二反应规模与第一反应规模相比，还降低了第二反应规模中未反应的硼酸。在大部分的实施方案中，碳水化合物与硼酸的摩尔比为1.8:1至2.4:1。在需要的情况下，可以除去组合物中的水(例如通过冷冻干燥或喷雾干燥)。
因此，由不同的方面来看，在生产包含硼碳水化合物复合物和硼酸的组合物的方法中，其中硼碳水化合物复合物为二复合物和单复合物的混合物，改善可以包括在酸性pH下在碳水化合物与硼酸的摩尔比为至少1.8:1下使碳水化合物与硼酸反应的步骤，其中反应步骤是在至少1000ml的制备规模下实施的，由此得到二复合物与参与硼酸的比例为至少10:1。
最通常的是，碳水化合物为果糖，和/或pH为低于6.0，和/或碳水化合物与硼酸之间的摩尔比为1.8:1至2.4:1。因此，二复合物与残余硼酸的比例为至少15:1，或者至少20:1。如同以前，还考虑了此类改善可以包括除去组合物中的水的步骤。
在本发明的主题的另一个方面中，考虑了生产组合物的方法，其中所述的组合物的硼酸含量等于或低于15wt％，其中所述的组合物包含至少70wt％硼碳水化合物复合物，并且其中所述的硼碳水化合物复合物是二复合物和单复合物的混合物。此类方法将包括选择碳水化合物与硼酸之间的摩尔比的步骤，使得碳水化合物相对于硼酸是摩尔过量的；和选择用于至少1000ml反应的制备规模的另一个步骤；和使碳水化合物与硼酸在酸性pH下反应的另一个步骤，由此生产硼酸含量等于或低于15wt％的组合物。
在此类方法中，考虑了组合物的硼酸含量等于或低于10wt％、或者等于或低于5wt％，和/或碳水化合物与硼酸之间的摩尔比为1.6:1至2.2:1，和/或酸性pH为低于6.0的pH。
因此，本发明人还考虑了液体组合物，其包含大量的硼碳水化合物复合物和硼酸，其中所述的硼碳水化合物复合物为二复合物和单复合物的混合物，并且其中二复合物以至少75wt％的量存在于组合物中，并且其中硼酸占组合物的低于13wt％。
最通常的是，混合物中二复合物与单复合物的比例为10:1至12:1，和/或二复合物以至少80wt％或至少85wt％的量存在于组合物中，而未反应的硼酸以低于10wt％或低于5.0wt％的量存在于组合物中。
由不同的方面来看，本发明人还考虑液体组合物，其具有酸性pH，并且包含硼碳水化合物二复合物和硼酸，其中硼碳水化合物二复合物和硼酸以至少10:1的比例存在。此类组合物中的酸性pH为低于6.0的pH，和/或硼碳水化合物二复合物和硼酸以至少15:1或至少20:1的比例存在，而未反应的硼酸以低于10wt％或低于5wt％的量存在。进一步考虑了在此类组合物中，硼碳水化合物二复合物以至少80wt％的量存在。
在本发明的主题的另一个方面中，本发明人还考虑了液体组合物，其包含硼碳水化合物二复合物、硼碳水化合物单复合物和硼酸，其中硼碳水化合物二复合物与硼碳水化合物单复合物之间的比例为至少10:1，并且其中硼酸以等于或低于10wt％的量存在于组合物中。
此类组合物中硼碳水化合物二复合物与硼碳水化合物单复合物的比例为至少15:1或至少20:1，和/或硼碳水化合物二复合物与硼碳水化合物单复合物的比例为至少25:1，而在其他的步骤中，硼酸以等于或低于7.5wt％,或低于5.0wt％的量存在于组合物中。最通常的是，液体组合物的pH低于6.0。
因此，本发明人还考虑了液体具有酸性pH的液体反应混合物，其包含碳水化合物,硼酸和硼碳水化合物复合物，其中所述的硼碳水化合物复合物是二复合物和单复合物的混合物，并且其中二复合物和硼酸以至少5:1的比例存在，并且其中硼碳水化合物复合物与碳水化合物的比例为1.5至4.5。更通常的是，硼碳水化合物复合物与碳水化合物的比例为2.0至3.5，和/或pH为低于6.0，而液体反应混合物的体积为至少200ml。
此外，本发明人还考虑了包含硼碳水化合物二复合物和未反应的硼酸的组合物，其中硼碳水化合物二复合物和硼酸以至少10:1的比例以液体形式存在于组合物中，以及以至少20:1的比例以干燥形式存在于组合物中。在此类组合物中，硼碳水化合物二复合物和硼酸以至少15:1的比例以液体形式存在于组合物中，以及以至少22:1的比例以干燥形式存在于组合物中，和/或硼酸以低于10wt％或低于5.0wt％的量存在于组合物中。
鉴于上文所述，还考虑了包含硼碳水化合物复合物的组合物，其中所述的硼碳水化合物复合物是通过具有以下步骤的工艺生产的：(a)选择碳水化合物与硼酸的摩尔比为至少1.6:1；(b)选择用于至少1000ml反应的制备规模；和(c)使碳水化合物与硼酸在酸性pH下反应，由此得到包含硼碳水化合物二复合物和硼酸的组合物，其中硼碳水化合物二复合物与硼酸的比例为至少5:1。
最通常的是，碳水化合物与硼酸的摩尔比为1.8:1至2.2:1，和/或酸性pH为低于6.0的pH，和/或组合物包含硼碳水化合物二复合物和硼酸，硼碳水化合物二复合物与硼酸的比例为至少10:1或至少15:1。
通过下文优选实施方案的详细描述、以及附图，本发明的主题的多个目的、特征、方面和益处将更加显而易见，其中附图中，相同的数字表示相同的成分。
附图简述
图1示出示例性立体异构形式的果糖(面板A)，果糖硼酸盐单复合物(面板B)，和果糖硼酸盐二复合物(面板C)。
图2A和2B示出用于TLC跟踪的密度计读数的图。图2A中的跟踪表示果糖和硼酸(摩尔比为1:10至1:1)的单独反应，而图2B的跟踪表示果糖和硼酸(摩尔比为1:1至10:1)的单独反应。
图3A至3F示出在200ml规模以及果糖与硼酸的摩尔比为1:1至3:1下，所选产物的参数的示例性结果。图3A列出作为摩尔比的函数的、二复合物(“二酯”)的形成；图3B示出作为摩尔比的函数的、二复合物与未反应的硼酸的比例；图3C提供了作为摩尔比的函数的、在果糖硼酸盐复合物中关于立体化学方面的组成信息；图3D为线图，其示出了作为摩尔比的函数的、在未反应的果糖中关于立体化学方面的相应的组成信息；图3E示出了作为摩尔比的函数的、总果糖复合物(单复合物和二复合物)相对于未反应的果糖的产率；图3F为线图，其示出了作为摩尔比的函数的、总果糖复合物与未反应的果糖的比例。
图4A至4B示出在5000ml规模以及果糖与硼酸的摩尔比为1.4:1至2.2:1下，所选产物的参数的示例性结果。图4A示出作为摩尔比的函数的、总果糖复合物(单复合物和二复合物)相对于未反应的果糖的产率；图4B为线图，其示出作为摩尔比的函数的、总果糖复合物与未反应的果糖的比例。
图5A至5E描绘了在逐渐升级的生产规模以及可变的果糖与硼酸的摩尔比下所选产物参数的示例性结果。图5A为线图，其示出了在预设定的毛绒比范围内在相同的摩尔比下，按比例放大的结果是游离的(未反应的)硼酸减少。图5B为线图，其示出在预设定的摩尔比范围内在相同的摩尔比下，按比例放大的结果是二复合物增加。图5C为线图，其示出在预设定的摩尔比范围内在相同的摩尔比下，单复合物的定量基本不受按比例放大的影响。图5D为柱状图，其示出按比例放大的结果是二复合物与游离硼酸的比例增加，以及作为果糖与硼酸的摩尔比的函数的、二复合物与游离硼酸的比例加剧增加。图5E为柱状图，其表明二复合物与单酯的比例基本不受按比例放大以及果糖与硼酸之间的摩尔比的影响。
图6A至6B示出使用固定的果糖与硼酸的摩尔比，在除去水后重新构建的组合物的所选产物参数的示例性结果。图6A示出作为生产规模的函数的、二复合物与液态、重新构建的冷冻干燥的(FD)和重新构建的喷雾干燥的(SD)形式的游离硼酸的比例。图6B示出作为状态(液态、重新构建的冷冻干燥的(FD)和重新构建的喷雾干燥的(SD))的函数的、在各种生产规模下二复合物与游离硼酸的比例。
发明详述
本发明人发现多种方法和条件，其均以可以以非常高的产率生产具有高含量的二复合物、极低含量的未反应的硼酸、和低量的未反应的果糖的含硼碳水化合物复合物的水合物。
例如在本发明的主题的一些方面中，并且如下文更详细描述的那样，可以以≥60wt％,≥65wt％,≥70wt％或≥75wt％的产率生产总碳水化合物复合物。在本发明的主题的其他方面中，并且还如下文更详细描述的那样，未反应的硼酸限于≤10wt％,≤8wt％,≤6wt％或≤4wt％的量。在本发明的主题的其他方面中，并且还如下文更详细描述的那样，二酯的产率非常高，例如二酯与单酯的比例为至少8:1,至少9:1,至少10:1或至少11:1，和/或二酯与未反应的硼酸的比例为至少9:1,至少10:1,至少15:1,至少20:1或至少25:1，这也如下文更详细描述的那样。因此，本发明的主题的其他方面中，可以以低残余量的碳水化合物来生产总碳水化合物复合物，例如≤35wt％,≤30wt％,≤25wt％或≤20wt％未反应的碳水化合物。除非另作说明，所有的百分率都表示为所有反应产物和未反应试剂的总量的wt％。
尽管硼酸与碳水化合物形成酯是看似简单的反应，但是本发明人发现多个反应参数是未预料的，并且显著影响产物形成的多个方面，特别是影响二复合物的量、硼碳水化合物复合物的总产率和残余的(未反应的)硼酸。例如硼酸相对于果糖摩尔过量通常会增加整体复合物的形成，但是转化这些摩尔部分(例如使用相对于硼酸稍微摩尔过量的果糖)得到二复合物形成的最佳区域，并且表观饱和度由大约1.8的比例开始。甚至更未意料到的是，增加果糖与硼酸的摩尔比(1:1至3:1)表明，大约2.2-2.4:1的游离硼酸的比例是最低的，而且存在复合物形成(其中较低的果糖与硼酸的比例是更好的)的最大产率与游离硼酸(其中较高的果糖与硼酸的比例是更好的)的平衡点。此外，本发明人意外地发现，使用其他方面一致的工艺条件，在碳水化合物与硼酸的比例的特定摩尔比下，简单的按比例放大的反应会减少未反应的硼酸，并且还会增加二复合物的产率(特别是碳水化合物与硼酸的比例的摩尔比)。奇怪地，单复合物的形式基本是未反应的。
在另一个关于按比例放大的意外的发现中，本发明人还发现二复合物与游离硼酸的比例对按比例放大几乎完全是不敏感的(其中果糖与硼酸的摩尔比为低于1.6:1，例如1.4:1至1.6:1)，在果糖与硼酸的摩尔比为1.8:1下稍微受到影响，对于2.2:1而言，受到大幅影响(例如在2.0:1下几乎是线性的)，并且具有表观最佳5L规模，其也将在下文中更详细地示出。
应该理解的是，以果糖作为碳水化合物提供了下文具体的实例，但是多种其他的碳水化合物也被认为适用于本发明的用途，特别是营养可接受的碳水化合物。因此，备选的碳水化合物通常包括多种己糖和戊糖，其可以为醛糖或酮糖形式，并且其可以以呋喃糖或吡喃糖碳水化合物形式存在(当为环形时)。由不同的方面来看，合适的碳水化合物包括多种单糖、二糖、寡糖和多糖，所有这些都可以是天然的或合成的。因此，示例性的碳水化合物包括葡萄糖,果糖,半乳糖,蔗糖,麦芽糖,乳糖等。此外，碳水化合物的备选化合物包括多种多元醇，和特别是营养和/或药物可接受的多元醇，以及具有末端或1,3-二醇基团的其他营养和/或药物可接受的化合物。尽管不限于本发明的主题，还考虑了碳水化合物可以包括一种或多种同位素原子(例如13C,14C,2H,17O或18O)。类似地，通常优选的是硼碳水化合物复合物中的硼以硼酸的形式提供，并且最通常的是水性溶液的形式。然而，在本发明的主题的其他方面中，硼可以以硼砂溶液或硼酸形式提供。
在许多实施方案中，硼碳水化合物复合物的制备是基于溶液中的果糖与硼酸发生反应达到足以使反应运行完全和/或反应混合物达到澄清的时间(例如至少30min,至少60min或至少90min)。在反应完全后，硼碳水化合物复合物可以被包含阳离子的化合物形成电荷中和，所述的包含阳离子的化合物优选为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、和/或碱土金属碳酸盐(例如碳酸钙)。最通常的是，包含阳离子的化合物以等摩尔量(相对于硼酸)至10％摩尔量的硼酸的量加入，最通常的是0.7至0.3(例如0.5)倍的硼酸的摩尔量。在包含阳离子的化合物为氢氧化物或碳酸盐的情况下，在大多数的方面中优选的是，缓慢地加入包含阳离子的化合物(例如在至少10min,至少20min或至少30min的之间内)，并且在适当的情况下，多次分批加入(例如至少2、3或4次等)。然后，可以将如此制备的液体组合物与其他的成分进一步结合，或者与一种或多种饮料复合。备选地，可以至少部分除去水，从而得到浓缩物或干燥产物(例如通过冷冻干燥或喷雾干燥)，然后这些浓缩物或干燥产物可以用作营养补充剂或者与营养补充剂复合。
试验和结果
除非另作说明，否则所有的反应均是在果糖与硼酸在所示的规模和摩尔比下通过首先将果糖在20-25℃的温度下溶解于水中来实施的。然后，在所选的摩尔比下加入固体硼酸，并使混合物在20-25℃的温度下在持续搅拌下反应90分钟。在需要的情况下，随后在30分钟的之间内在持续搅拌下在3个相等的批次中加入量为硼酸的50％的摩尔浓度的CaCO3(例如在使用1mol硼酸的情况下，使用0.5mol CaCO3)。反应的pH通常为中性至适度的酸性，并且在大多数的情况下，pH为低于6.0。
在装配有5mm Varian ATB探针的Varian Mercury 300MVX NMR光谱仪上，在共振频率分别为96.14MHz(11B),75.36MHz(13C)和299.67MHz(1H)下，实施液态11B,13C和1H NMR。采用45°顶角脉冲宽度、0.2秒弛豫延迟、80ms采集时间以及使用100kHz的光谱宽度获得的8K点得到11B光谱，并将1024脉冲取平均值。数据为0填充65K点。采用30°顶角脉冲宽度、5秒弛豫延迟、0.96秒采集时间以及使用25kHz的光谱宽度获得的24K点得到13C NMR，并将10-12,000脉冲取平均值。数据为0填充131K点。采用30°脉冲角度、2秒弛豫延迟、4.448秒采集时间以及在7.2kHz的光谱宽度获得的32K点得到1H NMR光谱，并将128脉冲取平均值。数据为0填充131K点。在11B和13C试验的采集过程中，使用质子的反转门控去偶以定量方式采集数据。所有样品均溶解于D2O(Cambridge Isotope Laboratories)中。在溶解后未对样品进行pH调节。
在装配有Doty Scientific 7mm Supersonic CP-MAS探针的Varian UnityPlus-200NMR光谱仪上，获得固态13C(50.30MHz),11B(64.17MHz)NMR光谱。采用大约6kHz的魔角旋转速度。使用横向极化采集13C NMR数据，所述的横向极化最初对质子产生磁化作用，然后将自旋锁磁化作用转移至13C核。本试验的优点在于以下事实：其是在样品中的质子的自旋点阵弛豫率(T1)比相同样品中13C核的T1短很多的条件下实施的。因此，人们可以由极化转移获得显著增强的13C信号，并且可以在更短的脉冲重复频率下脉动。使用1ms可变振幅接触时间、8秒弛豫率和25.6ms采集时间，以及在40kHz的光谱宽度才采集的1k点来对果糖硼酸钙复合物实施13C CP-MAS试验，并对4096脉冲取平均值。这些采集参数的例外是用于纯的结晶果糖的那些参数。使用MAS以及在NMR探针中保持静态的样品得到11B NMR光谱。使用中心跃迁选择性脉宽、0.2秒弛豫时间、和在10.2ms采集时间下采集的1K点、以及100Khz光谱宽度获得试验。
在接受样品后直接观察该样品，在样品在Duratech TCON干浴系统中进行热处理(能够将温度保持在+/-0.1℃)后，或者作为校正标准品(其是通过将精确称重的果糖硼酸钙样品与硬脂酸镁或麦芽糊精混合而制得的)进行观察。在样品被包装至MAS转子中后，在Sartorius GD-503-NTEP微量天平上将用于固态NMR的样品称重至最近似于0.1mg。
初始研究显示在硼酸相对于果糖是大幅摩尔过量的条件下，整体硼碳水化合物复合物的形成是有利的，这可以由图2A和2B可见。更具体地，图2A示出由TLC板上得到的光密度读数，其中所述的TLC板上绘制有其中果糖与硼酸的摩尔比降低的小规模反应体积(例如2ml)的等分物。由前至后读取通道，第一通道为果糖对照，而接着的10个通道反应了由10:1(果糖与硼酸)开始至1:1(果糖与硼酸)的降低。显而易见的是，适量的总复合物的形成在等摩尔比下开始发展(参见最后的通道)。类似地，图2B示出由TLC板得到的光密度读数，其中所述的TLC板上绘制有其中果糖与硼酸的摩尔比升高的小规模反应体积(例如2ml)的等分物。再次，由前至后读取通道，第一通道为果糖对照，而接着的10个通道反应了由1:1(果糖与硼酸)开始至10:1(果糖与硼酸)的升高。如所见，在摩尔比为1:2(果糖与硼酸)时，总复合物的形成是有利的，斌企鹅在摩尔比为1:5(果糖与硼酸)时，是几乎定量的。因此，在所观察的条件下，摩尔过量的硼酸会驱动总硼碳水化合物复合物产率的形成。
为了进一步研究反应条件和产物组成，本发明人在多种生产规模和多种碳水化合物(例如果糖)与硼酸的摩尔比下实施了大量的试验。非常意外的是，本发明人发现特定的产物组成大幅受到(至少)碳水化合物(例如果糖)与硼酸的摩尔比、和/或生产规模的影响。与技术人员的方法(使用高的硼酸与碳水化合物的比例，由此增加硼碳水化合物复合物的整体产率，可通过图2A和2B中的数据表明)相反，本发明人发现通过碳水化合物与硼酸之间的合适的摩尔比的选择，可以获得二复合物的增加的产率，同时得到低量的未反应的硼酸。
例如本发明人在200ml生产规模下，在由果糖与硼酸的等摩尔比至3:1摩尔过量的相对大的范围内，修改了碳水化合物(在此为果糖)与硼酸的摩尔比。值得注意的是，基于定量11B NMR分析，并且如下表1中清楚可见，随着摩尔比的增加(1.0:1至2.4:1)，未反应的硼酸的量显著降低，然后随着摩尔比的进一步增加(2.6:1至3.0:1)，未反应的硼酸的量适当升高。因此，应该理解的是，碳水化合物(在此为果糖)与硼酸的摩尔比在至少1.8:1至2.6:1范围内的增加具有降低未反应的硼酸的量的以外技术效果。相反地，在200ml生产规模下，在果糖与硼酸为等摩尔比至3:1摩尔过量的相对大的范围内，作为碳水化合物(在此为果糖)与硼酸的摩尔比的增加的函数，二复合物的量减少，并且在大约1.8:1的摩尔比开始时可能具有饱和作用。因此，具有特别高的二复合物含量的组合物可以在摩尔比为和高于1.6:1或1.8:1的情况下获得。因此，碳水化合物(在此为果糖)与硼酸的摩尔比(以1.6:1或1.8:1开始)的增加具有增加二酯的量的意外的技术效果。显而易见的是，果糖与硼酸的摩尔比的增加对通过反应而生产的单酯的量具有较少的直至不具有作用。
图3A示例性地示出作为碳水化合物(在此为果糖)与硼酸的摩尔比的增加的函数，二酯的产率急剧增加。二酯与未反应的硼酸的比例示例性地绘制于图3B中，其中比例的最佳范围为1.8:1至2.6:1。
表1
显而易见的是，13C NMR分析还表明碳水化合物(在此为果糖)与硼酸的摩尔比升高会降低总复合物(二复合物加单复合物)的形成，最明显的是α-果糖呋喃糖形式，中等的是β-果糖呋喃糖形式，以及可忽略的或不形成β-果糖吡喃糖形式，这可以下表2取得。此外，总复合物形式(对于α-果糖呋喃糖形式和β-果糖呋喃糖形式)的最显著的减少开始于1.6:1或1.8:1的比例，这似乎与相同比例的二酯形成的特定增加呈相反的趋势。因此，碳水化合物(在此为果糖)与硼酸的摩尔比升高至1.6:1或1.8:1以上，具有降低总复合物的惊人的技术效果(α-果糖呋喃糖形式以及一定程度的β-果糖呋喃糖形式)。图3C为表2的结果的图示。
表2
类似地，13C NMR分析表明碳水化合物(在此为果糖)与硼酸的摩尔比的增加会增加未反应的碳水化合物(在此为果糖)，最明显的是β-果糖吡喃糖形式，中等的是β-果糖呋喃糖形式，以及可忽略的或不形成β-果糖呋喃糖形式，这可以下表3取得。再次，未反应的碳水化合物(对于α-果糖吡喃糖形式和β-果糖呋喃糖形式)的最显著的增加开始于1.6:1或1.8:1的比例。因此，碳水化合物(在此为果糖)与硼酸的摩尔比升高至1.6:1或1.8:1以上，具有未反应的碳水化合物(β-果糖吡喃糖形式以及β-果糖呋喃糖形式)的意外技术效果，同样如图3D所示。
表3
下表4证明果糖复合的产率与碳水化合物与硼酸的比例的摩尔比呈逆相关。值得注意的是，复合物中总果糖的产率以及特定的产率(相对于游离总果糖而言复合物中总果糖)随着碳水化合物与硼酸的比例的摩尔比升高而降低，这与二复合物的形成呈相反的趋势。因此，应该理解的是在所述的反应在碳水化合物与硼酸的摩尔比为大约1.6:1至2.4:1下进行时，通常可以取得在相对高的整体复合物产率下具有高的特定的二复合物产率的多种组合。表4所选的结果示例性地绘制于图3E和3F中。
表4
在生产规模由200ml增加至1000ml、5000ml、以及甚至2000L的情况下，同样观察到所述的趋势是真实的，如下表5所示，并且表5的所选的结果示于图4A和4B的图中。
表5
表6进一步提供了在多种摩尔比和生产规模下，复合物中总果糖的产率与游离果糖的试验数据。
表6
在生产体积按比例增加的另一个意外的结果中，本发明人发现生产规模对于给定的摩尔比而言，对未反应的硼酸的量以及二酯形成的产率都具有大幅的影响。简言之，并且如表4中的数据可以取得的那样，在果糖与硼酸的给定摩尔比下，生产规模的扩大会增加二复合物的产率，而在果糖与硼酸的给定摩尔比下，生产规模的相同的扩大会减少未反应的硼酸。由另一个方面来看，并且所有其他的参数都是相同的，本发明人发现生产规模的扩大会增加二复合物的产率，减少未反应的硼酸，而单酯基本不受影响。图5A示例性地示出未反应的硼酸的这种趋势，图5B示出二酯形成的趋势，而图5C示出单酯产率的结果。因此，应该理解的是按比例增加(并且所有其他的参数都是相同的)具有增加二复合物的产率并降低未反应硼酸的量的相当意外的技术效果。
表7
显而易见地，由图5D可以容易理解的是二酯与硼酸的比例以规模依赖的方式增加对于特定范围的摩尔比而言是特别重要的，而对其他的摩尔比而言则不那么重要。更具体而言，二酯与硼酸的比例以规模依赖的方式增加对于1.8:1至2.2:1的范围内的摩尔比而言是特别明显，这同样由下表8所反映。
表8
值得注意的是，二酯与单酯的比例基本不受生产规模增大的影响，如图5E和下表9的结果所反映的那样。
表9
对于多种生产规模而言，示例性pH值显示酸性基本均匀地处于(轻度)酸性范围内，通常低于7，在许多情况下低于6.5，并且在大多数情况下等于或低于6，如下表10可见。
表10
本发明人进一步研究由最终反应物中至少除去水是否进一步影响产物的组成。惊人的是，本发明人发现干燥(例如通过冷冻干燥“FD”和喷雾干燥“SD”)进一步急剧地增加二复合物与硼酸的比例，而这与除去水的方式基本无关。所选的示例性数据提供于下表11中，其中使用在所列的生产规模下使用单一的摩尔比2:1(果糖与硼酸的比例)。使用D2O重新构建至初始体积，然后除去水(即，干重比例为大约2.2至3.5)。
表11
图6A示出对于各种生产体积，作为干燥方法的函数的二复合物与硼酸的比例的变化，而下表12和图6B示出对于各种干燥方法，作为生产体积的函数的二复合物与硼酸的比例的变化。
表12
因此，应该注意的是除去水，特别是液体组合物的干燥具有大幅增加二复合物与未反应的硼酸的比例的意外的技术效果，并且二复合物大幅增加，同时未反应的硼酸减少。
在一些实施方案中，用于描述和要求本发明的某些实施方案的、表达组分的量、性质(例如浓度、反应条件等)的数值在一些情况下应该理解为通过术语“大约”来修饰。因此，在一些实施方案中，在书面描述和所附的权利要求书中列出的数值参数为近似值，其可以根据特定实施方案试图获得的所需的性质而改变。在一些实施方案中，应该根据所报告的有效数字并使用普通的舍入技术来解释数值参数。尽管本发明的一些实施方案的广泛范围内列出的数值范围和参数为近似值，但是特定实施例中列出的数值尽可能地精确地报告。在本发明的一些实施方案中列出的数值可以包含由各个检验测量值发现的标准偏差必然得到的某些误差。除非内容中相反地指出，否则本发明列出的所有范围都应该解释为包含它们的端值，而开放式范围应该解释为仅包含商业实践的值。类似地，所有列举的值都应该理解为包含中间值，除非内容中相反地指出。
本发明的值的范围的详述意图仅是作为单独指落入所述范围的各个独立的值的速记法。除非本发明另外说明，否则各个单独的值均引入说明书中，如同它们在本发明中单独描述。除非本发明另外指出或者内容中另外明确地反驳，否则本发明所述的所有方法都可以以任何合适的顺序实施。对于本发明某些实施方案提供的任何及所有实例或示例性语言(例如“如”)的使用仅是为了更好地说明本发明，并且没有对另外要求的本发明的范围进行限定。本说明书中的语言均不应该解释为表明任何未要求权利的要素是本发明实践所必需的。
对于本领域那些技术人员显而易见的是在不脱离本发明的概念的条件下，除了已经描述的这些以外，许多更大的修改是可行的。因此，除了所附权利要求书中的精神以外，本发明的主题没有限定。此外，在解释说明书和权利要求书中，所有术语都应该以其最广泛可能的方式与内容保持一致来进行解释。具体而言，术语动词形式的“包含”和分词形式的“包含”应该解释为以非排他性的方式指要素、成分或步骤，表明所指的要素、成分或步骤可以存在、使用或者与未明确指出的其他要素、成分或步骤结合。在本说明书的权利要求指选自A,B,C….和N的某物的至少一种时，该内容应该解释为需要得自所述的组的一个要素，并非A加N，或者B加N等等。

Claims (96)

1.一种用于生产组合物的方法，其中所述的组合物包含至少65wt％的量的硼碳水化合物复合物，其中所述的硼碳水化合物复合物包含二复合物和单复合物，其中所述的组合物进一步包含硼酸，并且其中所述的二复合物和所述的硼酸以至少10:1的比例存在，所述的方法包括：
选择所述的碳水化合物与所述的硼酸的摩尔比为至少1.8:1；
选择用于至少1000ml反应的制备规模；以及
使所述的碳水化合物与所述的硼酸以一定的比例和规模反应，由此形成碳水化合物复合物，以及可任选地加入阳离子，由此形成所述的碳水化合物复合物的盐。
2.权利要求1所述的方法，其中所述的反应步骤形成了至少70wt％的量的所述的碳水化合物复合物。
3.权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述的碳水化合物与所述的硼酸的摩尔比为1.8:1至2.4:1。
4.上述权利要求的任意一项所述的方法，其中用于所述的反应的制备规模为至少5,000ml。
5.上述权利要求的任意一项所述的方法，其中所述的二复合物与所述的硼酸以至少15:1的比例存在。
6.上述权利要求的任意一项所述的方法，其中所述的二复合物与所述的硼酸以至少20:1的比例存在。
7.上述权利要求的任意一项所述的方法，其中所述的组合物为液体组合物。
8.上述权利要求的任意一项所述的方法，其中所述的碳水化合物为果糖。
9.上述权利要求的任意一项所述的方法，其中所述的阳离子为钙阳离子或镁阳离子。
10.上述权利要求的任意一项所述的方法，其中所述的组合物的pH为低于6.0。
11.权利要求1所述的方法，其中用于所述的反应的制备规模为至少5,000ml。
12.权利要求1所述的方法，其中所述的二复合物和所述的硼酸以至少15:1的比例存在。
13.权利要求1所述的方法，其中所述的二复合物和所述的硼酸以至少20:1的比例存在。
14.权利要求1所述的方法，其中所述的组合物为液体组合物。
15.权利要求1所述的方法，其中所述的碳水化合物为果糖。
16.权利要求1所述的方法，其中所述的阳离子为钙阳离子或镁阳离子。
17.权利要求1所述的方法，其中所述的组合物的pH为低于6.0。
18.一种用于生产组合物的方法，其中所述的组合物包含硼碳水化合物复合物，其中所述的硼碳水化合物二复合物与所述的硼酸的比例为至少5:1，所述的方法包括：
选择所述的碳水化合物与所述的硼酸的摩尔比为至少1.6:1；
选择用于至少200ml反应的制备规模；以及
使所述的碳水化合物与所述的硼酸和包含阳离子的化合物在酸性pH下和一定的比例和规模下反应，由此形成碳水化合物复合物，其中所述的碳水化合物复合物与所述的阳离子形成盐。
19.权利要求18所述的方法，其中所述的碳水化合物与所述的硼酸的摩尔比为1.8:1至2.4:1。
20.权利要求18或权利要求19所述的方法，其中用于所述的反应的制备规模为至少1,000ml。
21.权利要求18-20的任意一项所述的方法，其中所述的硼碳水化合物复合物以至少60wt％的量存在于所述的组合物中。
22.权利要求18-21的任意一项所述的方法，其中所述的酸性pH为低于6.0的pH。
23.权利要求18-22的任意一项所述的方法，其中所述的硼碳水化合物二复合物与所述的硼酸的比例为至少10:1。
24.权利要求18-23的任意一项所述的方法，其中所述的包含阳离子的化合物为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐。
25.权利要求18-24的任意一项所述的方法，其中所述的碳水化合物为果糖。
26.权利要求18所述的方法，其中所述的硼碳水化合物复合物以至少60wt％的量存在于所述的组合物中。
27.权利要求18所述的方法，其中所述的酸性pH为低于6.0的pH。
28.权利要求18所述的方法，其中所述的硼碳水化合物二复合物与所述的硼酸的比例为至少10:1。
29.权利要求18所述的方法，其中所述的包含阳离子的化合物为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐。
30.权利要求18所述的方法，其中所述的碳水化合物为果糖。
31.一种用于增加制备反应中二复合物的含量的方法，其中所述的制备反应具有第一反应规模，从而形成包含至少65wt％硼碳水化合物复合物的组合物，其中所述的硼碳水化合物复合物为二复合物和单复合物的混合物，所述的方法包括：
选择所述的碳水化合物与所述的硼酸的摩尔比为至少1.4:1；
将所述的第一反应规模增加至第二反应规模，以及在所述的第二反应规模下使所述的碳水化合物与所述的硼酸以所述的比例反应，由此与所述的第一反应规模相比，增加所述的第二反应规模中的所述的二复合物的含量。
32.权利要求31所述的方法，其中所述的碳水化合物为果糖。
33.权利要求31或权利要求32所述的方法，其中所述的第一反应规模为至少200ml，并且其中所述的第二反应规模为至少1,000ml。
34.权利要求31-33的任意一项所述的方法，其中所述的将所述的第一反应规模增加至所述的第二反应规模的步骤还减少了与所述的第一反应规模相比的、所述的第二反应规模中未反应的硼酸。
35.权利要求31-34的任意一项所述的方法，其中所述的碳水化合物与所述的硼酸的摩尔比为1.8:1至2.4:1。
36.权利要求31-35的任意一项所述的方法，其进一步包括除去所述的组合物中的水的步骤。
37.权利要求36所述的方法，其中所述的除去水的步骤是通过冷冻干燥或喷雾干燥实施的。
38.权利要求31所述的方法，其中所述的将所述的第一反应规模增加至所述的第二反应规模的步骤还减少了与所述的第一反应规模相比的、所述的第二反应规模中未反应的硼酸。
39.权利要求31所述的方法，其中所述的碳水化合物与所述的硼酸的摩尔比为1.8:1至2.4:1。
40.权利要求31所述的方法，其进一步包括除去所述的组合物中的水的步骤。
41.权利要求40所述的方法，其中所述的除去水的步骤是通过冷冻干燥或喷雾干燥实施的。
42.一种生产包含硼碳水化合物复合物和硼酸的组合物的方法，其中所述的硼碳水化合物复合物为二复合物和单复合物的混合物，所述的改善包括：
使碳水化合物与硼酸在酸性pH下在所述的碳水化合物与所述的硼酸的摩尔比为至少1.8:1下反应，其中所述的反应步骤是在至少1000ml的制备规模下实施的，由此得到二复合物与残余硼酸的比例为至少8:1。
43.权利要求42所述的方法，其中所述的碳水化合物为果糖。
44.权利要求42或权利要求43的任意一项所述的方法，其中所述的pH为低于6.0。
45.权利要求42-44的任意一项所述的方法，其中所述的碳水化合物与所述的硼酸的摩尔比为1.8:1至2.4:1。
46.权利要求42-45的任意一项所述的方法，其中所述的二复合物与所述的残余硼酸的比例为至少15:1。
47.权利要求42-46的任意一项所述的方法，其中所述的二复合物与所述的残余硼酸的比例为至少20:1。
48.权利要求42-47的任意一项所述的方法，其进一步包括除去所述的组合物中的水的步骤。
49.权利要求42所述的方法，其中所述的碳水化合物与所述的硼酸的摩尔比为1.8:1至2.4:1。
50.权利要求42所述的方法，其中所述的二复合物与所述的残余硼酸的比例为至少15:1。
51.权利要求42所述的方法，其中所述的二复合物与所述的残余硼酸的比例为至少20:1。
52.权利要求42所述的方法，其进一步包括除去所述的组合物中的水的步骤。
53.一种生产组合物的方法，其中所述的组合物的硼酸含量等于或低于15wt％，其中所述的组合物包含至少70wt％硼碳水化合物复合物，并且其中所述的硼碳水化合物复合物为二复合物和单复合物的混合物，所述的方法包括：
选择所述的碳水化合物与所述的硼酸的摩尔比，使得所述的碳水化合物相对于所述的硼酸而言是摩尔过量的；
选择用于所述的至少1000ml反应的制备规模；以及
使所述的碳水化合物与所述的硼酸在酸性pH下反应，由此生产所述的硼酸含量等于或低于15wt％的组合物。
54.权利要求53所述的方法，其中所述的组合物的硼酸含量等于或低于10wt％。
55.权利要求54所述的方法，其中所述的组合物的硼酸含量等于或低于5wt％。
56.权利要求53-55的任意一项所述的方法，其中所述的碳水化合物与所述的硼酸的摩尔比为1.6:1至2.2:1。
57.权利要求53-56的任意一项所述的方法，其中所述的酸性pH为低于6.0的pH。
58.权利要求53所述的方法，其中所述的碳水化合物与所述的硼酸的摩尔比为1.6:1至2.2:1。
59.权利要求53所述的方法，其中所述的酸性pH为低于6.0的pH。
60.一种液体组合物，其包含：
含硼级份，其包含大量的硼碳水化合物复合物和硼酸；
其中所述的硼碳水化合物复合物为二复合物和单复合物的混合物；以及
其中所述的二复合物以至少75wt％的量存在于所述的组合物的含硼级份中，其中所述的硼酸占所述的组合物的含硼级份的不到13wt％，并且其中所述的硼碳水化合物复合物与所述的未反应的碳水化合物的比例为至少1.3至1。
61.权利要求60所述的液体组合物，其中所述的混合物中的所述的二复合物与所述的单复合物的比例为10:1至12:1。
62.权利要求60或权利要求61所述的液体组合物，其中所述的二复合物以至少80wt％的量存在于所述的组合物中。
63.权利要求60或权利要求61所述的液体组合物，其中所述的二复合物以至少85wt％的量存在于所述的组合物中。
64.权利要求60-63的任意一项所述的液体组合物，其中所述的未反应的硼酸以低于10wt％的量存在于所述的组合物中。
65.权利要求60-64的任意一项所述的液体组合物，其中所述的未反应的硼酸以低于5.0wt％的量存在于所述的组合物中。
66.权利要求60所述的液体组合物，其中所述的未反应的硼酸以低于10wt％的量存在于所述的组合物中。
67.权利要求60所述的液体组合物，其中所述的未反应的硼酸以低于5.0wt％的量存在于所述的组合物中。
68.一种具有酸性pH并包含硼碳水化合物二复合物和硼酸的液体组合物，其中所述的硼碳水化合物二复合物和所述的硼酸以至少10:1的比例存在，并且其中所述的硼碳水化合物复合物与所述的未反应的碳水化合物的比例为1.39:1至4.39:1。
69.权利要求68所述的液体组合物，其中所述的酸性pH为低于6.0的pH。
70.权利要求68或权利要求69所述的液体组合物，其中所述的硼碳水化合物二复合物和所述的硼酸以至少15:1的比例存在。
71.权利要求68或权利要求69所述的液体组合物，其中所述的硼碳水化合物二复合物和所述的硼酸以至少20:1的比例存在。
72.权利要求68或权利要求69所述的液体组合物，其中所述的未反应的硼酸以低于10wt％的量存在。
73.权利要求68或权利要求69所述的液体组合物，其中所述的未反应的硼酸以低于5wt％的量存在。
74.权利要求68或权利要求69所述的液体组合物，其中所述的硼碳水化合物二复合物以至少80wt％的量存在。
75.一种包含硼碳水化合物二复合物、硼碳水化合物单复合物和硼酸的液体组合物，其中所述的硼碳水化合物二复合物与所述的硼碳水化合物单复合物的比例为至少10:1，其中所述的硼酸以等于或低于10wt％的量存在于所述的组合物中，并且其中总硼碳水化合物复合物与所述的未反应的碳水化合物的比例为至少1.5:1。
76.权利要求75所述的液体组合物，其中所述的硼碳水化合物二复合物与所述的硼酸的比例为至少15:1。
77.权利要求75所述的液体组合物，其中所述的硼碳水化合物二复合物与所述的硼酸的比例为至少20:1。
78.权利要求75所述的液体组合物，其中所述的硼碳水化合物二复合物与所述的硼酸的比例为至少25:1。
79.权利要求75所述的液体组合物，其中所述的硼酸以等于或低于7.5wt％的量存在于所述的组合物中。
80.权利要求75所述的液体组合物，其中所述的硼酸以等于或低于5.0wt％的量存在于所述的组合物中。
81.权利要求75所述的液体组合物，其pH低于6.0。
82.一种酸性pH的液体反应混合物，其包含碳水化合物、硼酸和硼碳水化合物复合物，其中所述的硼碳水化合物复合物为二复合物和单复合物的混合物，并且其中所述的二复合物和所述的硼酸以至少5:1的比例存在，并且其中所述的硼碳水化合物复合物与所述的碳水化合物的比例为1.5至4.5。
83.权利要求82所述的液体反应混合物，其中所述的硼碳水化合物复合物与所述的碳水化合物的比例为2.0至3.5。
84.权利要求82所述的液体反应混合物，其pH低于6.0。
85.权利要求82所述的液体反应混合物，其体积为至少200ml。
86.一种包含硼碳水化合物二复合物和未反应的硼酸的组合物，其中所述的硼碳水化合物二复合物和所述的硼酸以至少10:1的比例以液体形式以及以至少20:1的比例以干燥形式存在于所述的组合物中，并且其中所述的硼碳水化合物复合物与所述的未反应的碳水化合物的比例为至少1.3:1。
87.权利要求86所述的组合物，其中所述的硼碳水化合物二复合物和所述的硼酸以至少15:1的比例以液体形式以及以至少22:1的比例以干燥形式存在于所述的组合物中。
88.权利要求86所述的组合物，其中所述的硼酸以低于10wt％的量存在于所述的组合物中。
89.权利要求86所述的组合物，其中所述的硼酸以低于5.0wt％的量存在于所述的组合物中。
90.一种包含硼碳水化合物复合物的组合物，其中所述的硼碳水化合物复合物是通过具有以下步骤的工艺生产的：
选择所述的碳水化合物与所述的硼酸的摩尔比为至少1.6:1；
选择用于至少1000ml反应的制备规模；以及
使所述的碳水化合物与所述的硼酸在酸性pH下反应，从而得到包含硼碳水化合物二复合物和硼酸的组合物，其中所述的硼碳水化合物二复合物与所述的硼酸的比例为至少5:1。
91.权利要求90所述的组合物，其中所述的碳水化合物与所述的硼酸的摩尔比为1.8:1至2.2:1。
92.权利要求90或权利要求91所述的组合物，其中所述的酸性pH为低于6.0的pH。
93.权利要求90-92的任意一项所述的组合物，其中所述的组合物包含比例为至少10:1的所述的碳水化合物二复合物和所述的硼酸。
94.权利要求90-93的任意一项所述的组合物，其中所述的组合物包含比例为至少15:1的所述的碳水化合物二复合物和所述的硼酸。
95.权利要求90所述的组合物，其中所述的组合物包含比例为至少10:1的所述的硼碳水化合物二复合物和所述的硼酸。
96.权利要求90所述的组合物，其中所述的组合物包含比例为至少15:1的所述的硼碳水化合物二复合物和所述的硼酸。
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