CN107205958A - 包含福莫特罗和布地奈德的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于吸入施用的干粉形式的药物吸入制剂，所述制剂适于治疗呼吸道的阻塞性疾病，如气喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。特别地，本发明涉及吸入用药物组合物，包含：第一粉末，其包括按第一粉末的重量计量为超过5％的布地奈德或其药学上可接受的盐、按第一粉末的重量计量为5～70％的亮氨酸、按第一粉末的重量计量为20～90％的乳糖；第二粉末，其包括按第二粉末的重量计量为超过1％的福莫特罗或其药学上可接受的盐、按第二粉末的重量计量为5～70％的亮氨酸、按第二粉末的重量计量为20～90％的乳糖；第三粉末，其包括第一乳糖与第二乳糖的混合物，第一乳糖的X50为35～75μm，第二乳糖的X50为1.5～10μm，所述第一乳糖和第二乳糖在所述混合物中的含量分别为85％～96和4％～15％。所述组合物具有超过60％的细颗粒部分(FPF)和超过80％的递送部分(DF)。

Description

包含福莫特罗和布地奈德的药物组合物

本发明涉及干粉形式的药物的吸入制剂，该吸入制剂用于吸入施用并且适用于治疗呼吸道的阻塞性疾病，例如气喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。特别地，对于治疗气喘，这些制剂既适用于维持疗法，也可以根据需要。

使用气雾剂制剂的吸入疗法用于将活性剂施用至呼吸道、粘膜中、气管和支气管区域中。术语气雾剂描述由气体(通常是空气)携带至治疗作用部位的细颗粒组成的喷雾液体制剂。当治疗作用部位涉及到肺泡和小支气管时，药物必须以空气动力学直径小于5.0μm的液滴或颗粒形式分散。

当靶标是咽区域时，较大的颗粒更适合。

适用这些治疗的病症以支气管痉挛、依从性差、粘膜水肿、肺部感染等为代表。

目前，通过吸入装置达到深部的肺区域中的药物施用，所述吸入装置例如：

·喷雾器，其中药物溶解或以悬液形式分散并且以雾化液滴的形式被携带至肺；

·粉末吸入器，其能够将吸入器中存在的药物以干燥微粉化颗粒的形式递送；

·加压吸入器，通过该加压吸入器药物再次以溶液或悬液液滴的形式由加压圆筒通过在空气中快速膨胀的惰性气体携带至深部的肺区域。

在所有这些情况下，在开发有效产品中都遇到了在某些情况下并且对于某些类型的患者如今仍然限制通过吸入施用药物的技术问题。

从临床观点来看，理想的吸入产品应允许患者使用不同的施用方法，因为所描述的吸入器一般适合于不同类型的患者和施用状况。一般地说，喷雾器疗法普遍地为老年或儿科患者所使用，而通过粉末或加压吸入器递送药物的疗法更适合于成年人或青少年。然而，目前仍然认为使用喷雾器是有效的，因为患者在静止状态下吸入药物并且无需用力吸入，而配制成吸入粉末的药物需要用力吸入。

相反，在加压吸入器的情况下，必须在使吸气与装置的运作协调时服用产品，以防止递送的颗粒对咽喉底部造成影响和无法达到深部的肺。

因此，从治疗观点来看，它有局限性，因为患者不能在不同情况下服用相同的药物，例如在家中、工作时、在旅行中和在紧急情况中。在所指出的不同情况下，患者可能被迫使用包含不同活性成分的不同药物和/或制剂。

吸入产品开发过程中遇到的制剂问题中最重要的问题涉及与大气物质相关的化学稳定性，所述大气物质导致吸入制剂快速降解，由此减少包含这种制剂的产品的贮存期限。

由于配制为用于吸入的药物必须分配到整个肺表面，包括肺泡区(深部的肺)，保持其物理性质，因此该药物的稳定性特别重要。此外，事实是目前经批准用于吸入给药并因此对肺组织无毒的赋形剂的数量极为有限。

文献报道了因密度低而在空气中具有高分散性的干燥吸入粉末的实例。这些粉末通常被配制成具有高含量的磷脂类，特别是二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)。

在专利申请US2005/0074498A1中描述了这种类型的粉末，该粉末涉及低密度颗粒、具有内部中空的形态，是通过使用由与发泡剂组合的磷脂类组成的表面活性剂喷雾干燥而得到的。所述中空结构被描述为由发泡剂与表面活性剂磷脂的精确组合而产生。该文献未描述不使用磷脂类而得到类似形态的实例。磷脂类作为表面活性剂的应用决定了得到的产品的主要特征，尤其是与大气物质相关的敏感性和稳定性，在这种情况下它们特别受湿度影响。此外，专利文献(US2001/0036481A1)表明了在一定湿度下的磷脂玻璃-橡胶转变温度(Tg)值：对于DPPC，为41℃；对于二硬脂酰卵磷脂(DSPC)，为55℃；以及对于二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)，为63℃，这三种磷脂与肺部给药最相容。

将所述转变温度(Tg)定义为导致脂质的物理状态从有序凝胶相到无序液晶相的改变所需的温度，在所述有序凝胶相中烃链是平躺并且紧密堆积的，而在所述无序液晶相中烃链是随机定向并且是流体。

这些Tg值均远低于无定形乳糖的特征性Tg值。

已知Tg越接近贮存制剂的环境的温度，所述转变就越容易。还已知在主要赋形剂是流体且疏松填充的系统中，成分的分子流动性极高，并由此具有导致不同化学反应和活性成分降解的倾向。

因此，使用磷脂类制备用于吸入给药的多孔颗粒的方案似乎未得到与产品的长期稳定性相关的合理科学评估的支持。

上述专利申请，除作为吸入粉末的施用外，还描述了这些颗粒在使用推进剂气体的吸入器装置中的施用。通过将颗粒分散于水或水溶液中使用常规的喷雾器进行这种给药是不可能的，既因为所述物质与水不相容，还因为其有漂浮于液体表面上或缓慢地溶于其中的倾向。

在所引述的专利申请中以基本上等效的方式使用“高多孔性”或“低密度”的概念。

特别地，使用术语“密度”不是指颗粒的绝对密度，因为使用氦比重计测量的该密度将根据以下等式鉴定构成粉末和颗粒的固体物质的密度：

ρ＝P/V(g/cc)

该术语“密度”而是指颗粒的表观密度(在一些文献中被其他人描述为“外壳密度”)，考虑到了其总体体积。

鉴于测量每种单个颗粒的这种总体体积的技术困难，所引述的专利申请用粉末的体积(并且随后是用密度)参数来表示总体体积和拍实体积，它们提供了对构成粉末的颗粒的密度的不太精确的表示。

专利申请CA2536319描述了通过喷雾干燥得到的药物组合物，其含水量低于1％。根据所表明的，这种极低的含水量是确保组合物的稳定性所必需的，因为制剂中含水量超过1％将导致药理学活性物质降解，造成组合物的功效丧失。为了降低含水量，组合物由大量甘露糖醇组成，然而，其大大损害了粉末的物理特征，增加了粒径并且降低了从所用吸入装置的接口管递送的粉末的剂量(即，吸入剂量)。

制备具有高分散性的吸入粉末的问题已经通过改造包含尽可能分散的药物的颗粒得以解决。

简言之，所用的技术是制备基本上细颗粒(几何平均直径小于4.0μm)的技术，所述细颗粒由以分子水平分散于适合的赋形剂基质内部的少量活性成分构成，通过喷雾干燥制备技术所述赋形剂基质能够确保形成低密度粗颗粒。

这种制剂方法需要使用高百分比的赋形剂，但能够使组合物中包含少量活性成分。

由于这一原因，尽管这些组合物解决了空气动力学性能问题，但是它们没有解决化学稳定性方面的显著问题。

相反，使用喷雾干燥技术制备其中活性成分百分比含量高的吸入粉末在化学稳定性方面必须被认为是有利的。在大部分情况下，考虑到呼吸疗法的最常用活性成分，活性成分的这种百分比含量太高以至于不能制备吸入粉末形式，因为构成产品的单独剂量的粉末的量有限。

实际上，这种粉末的量太少以至于无法通过用于产生吸入粉末的单独剂量的任意工业装置可再现地给药。

因此，制备从化学和物理学观点来看稳定的吸入粉末必需保证：

-所使用的活性成分的稳定性；

-活性成分的充分的喷雾性能或充分的肺部沉积。

从化学稳定性的观点来看，理想的方法以制备包含与糖和疏水性赋形剂组合的大量活性成分的干粉为代表，所述糖能够降低粉末颗粒中的分子流动性，且所述疏水性赋形剂能够限制与外部环境的相互作用和粉末对水的吸收。

从喷雾性能的观点来看，相同的粉末必须以用于吸入给药的足够的颗粒直径和能够在吸入时促进颗粒解聚的组成为特征。

同时，粉末的物理组成特征的集中(convergence)必须与使用单次剂量吸入器装置(针对单个剂量的吸入粉末形式的产品)和多次剂量吸入器将粉末均匀分开的能力一致，其中多次剂量吸入器能够从其中所容纳的存储室有规律地抽出较大剂量。

通常，为了可重现地递送单个剂量的吸入粉末，使用载体和惰性填料(filler)来使得能够快速、有效地稀释活性成分，以使得该活性成分能够在吸入器中容易地计量。

自从由Abbott在1948年在喷雾(Aerohaler)吸入器中引入乳糖以来，就已经将乳糖用作粉末吸入制剂(干粉吸入器-DPI)中的载体。

事实上，乳糖代表唯一被批准用于粉末吸入制剂的载体，并与微粉化的活性成分组合用于制备均相(homogeneous)制剂，所述微粉化的活性成分有利于甚至在极小剂量的情况下的分配精确度(division accuracy)。

粉末形式的吸入制剂通常制成粗载体颗粒与活性成分的微粉化的、通常气体动力学直径为1～5μm的颗粒结合的混合物。

载体颗粒用于增加药物颗粒的流动，从而提高分配精确度以及降低在仅含活性成分的制剂中观察到的剂量的可变性。使用该配制方法，可以增大待处理的该剂量的粉末的尺寸，该剂量另外总共不会超过1mg活性成分，有利于在制备操作中处理和分配块状粉末(bulk powder)。

在使用载体颗粒的情况下，药物颗粒更容易从吸入器(单次剂量或多次剂量)发射出来，因此也增加粉末的递送效率。

粗载体(例如，乳糖)的存在还在吸入阶段为患者提供反馈，因为其沉积在味蕾上，产生不强烈的甜味感觉，这证实已经正确服用该剂量的药物。因此，乳糖载体代表制剂的重要成分，其在化学和物理方面的任何变化都具有改变药物的肺部沉积分布的潜力。因此，在开发吸入粉末制剂中载体颗粒的设计是重要的。

在吸入过程中，粘附于载体颗粒表面的药物颗粒由于吸入的空气流具有战胜药物与载体之间的粘附力的能量而脱离。载体的粗颗粒对上呼吸道产生影响，而较小的药物颗粒移动通过下呼吸道而沉积在深部的肺。

因强的颗粒间能量造成的药物颗粒与载体颗粒的脱离不充分必须被认为是许多粉末吸入产品的低效肺沉积的主要原因。因此，应该制备有效吸入制剂，用于确认颗粒间粘结力和内聚力之间的正确平衡，以保证微粉化的药物与粗乳糖载体之间的充分粘结，从而提供稳定制剂(具有均相混合物而没有粉末的分离，并且具有含量的适当均一性)以及保证吸入期间药物与载体的有效分离。

因此，粉末制剂的效率大大取决于载体的性质，并且载体的选择是吸入产品的一般性能的关键要素。由于毒理性原因，能够提出用作吸入药物产品中的载体的物质的范围极其有限。已经研究和使用了乳糖和其它糖，因此这些物质的某些改性可以保证进一步的制剂优化。

已经公开了关于吸入用载体的最合适尺寸的各种且有争议的报导。一些研究报导了通过减小载体颗粒的尺寸得到的由粉末吸入器递送的可吸入药物的量的改善。已经提出了某些小的团聚物对吸入的空气流的湍流运动更敏感，造成更有效地解团聚。然而，使用过于小的载体造成粉末的流动性能恶化，这也是在制剂中掺入粗载体的主要原因之一。另一方面，已经报导了过大的载体颗粒通常比细晶体具有更大的表面不连续性。这可能具有为活性成分的颗粒提供保护，防止混合步骤中的分离的优点。因此，载体的大粒径从吸入后药物沉积观点来看不一定是负面因素。可见，具有粗载体的制剂通常比用小尺寸载体颗粒得到的类似制剂表现出更好的药物分散。这是因为在较大尺寸的颗粒的情况下颗粒间力更弱。

虽然载体颗粒的形状对粉末吸入制剂的药物的分散性的影响没有充分确定，但是已知药物颗粒与载体颗粒之间的吸引力可能取决于形态，事实上最常用的粉末吸入制剂的颗粒具有不规则的形态。

文献中广泛地描述了吸入制剂的用于治疗许多影响呼吸道的疾病的用途。特别地，施用用于吸入使用的药物是针对气喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)的择优治疗法。

气喘是呼吸道的慢性炎性疾病。气喘的主要特征在于阵发式呼吸道阻塞，随之呼气流量减少。有时，结构变化可能与这种呼吸道炎症有关联。

气喘的患病率高，并且正在逐渐增加；据估计，在世界范围内，气喘的患病率在不同国家为1％到18％的群体不等，估计受影响的人有3亿。每年世界上由气喘造成的死亡人数估计为250,000，死亡率似乎与患病率不成正比。尽管从患者和社会观点来看，控制气喘的成本似乎很高，但是有关非治疗成本甚至更高。治疗的目的是保持气喘受控制，从而使肺功能得到优化，并使症状、恶化以及用于急性医疗治疗和住院的需要减至最小。在控制气喘的症状时，只在极少数情况下观察到了症状的复发及重度恶化。

慢性阻塞性肺疾病(COPD)的特征在于对气流的持续长期限制以及肺的广泛的病理变化，同时伴随着可能促成个体患者疾病的严重度的一些显著肺外效应。COPD中气流的限制是不完全可逆的，并且与肺对吸入的污染物(例如有害颗粒或气体)的异常炎性应答有关。COPD通常是进行性疾病，尤其是在患者暴露于有害试剂的时间延长的情况下。

COPD是世界上发病和死亡的主要原因之一，并且转化成实质性且日益增长的经济和社会负担。

吸烟者和曾经吸烟者的COPD的患病率明显高于非吸烟者，40岁以上的明显高于40岁以下的，并且男性明显高于女性。

在美国，COPD的患病率的估计值为有1500万40岁以上的患者。

在欧洲各国COPD的患病率的估计值为从西班牙有150万人患有COPD，到英国为300万，德国患有COPD的人估计为270万，意大利为260万，法国为260万。

对在1990年造成死亡的疾病中排在6位的COPD的估计表明，其将在2020年以内成为世界上第三大死因。这种死亡率的升高与吸烟的盛行扩大、污染物、大多数国家的人口统计变化(人活得更长)有关。

气喘和COPD的主要的药理学方法是基于单一疗法中吸入性糖皮质激素(ICS)或全身性糖皮质激素(CS)的使用，或者与支气管扩张剂(长效β激动剂：LABA)、长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)、黄嘌呤等有关联。

在气喘患者中使用LABA作为单一疗法已被证明增加了与气喘有关的不良事件的风险，包括死亡；因此，在单一疗法中使用它们是不可取的。用吸入性糖皮质激素(ICS)与LABA的组合，不良事件的风险较低。因此，ICS与LABA组合使用将继续代表呼吸道疾病中的治疗标准。

用组合疗法所实现的临床优势可能是基于糖皮质素与β2肾上腺素受体之间的分子相互作用。糖皮质素可以增加β2肾上腺素受体的数量，而β2激动剂可以造成糖皮质素受体(GR)的核易位及其活化。

在持续性气喘的情况下，国际指南推荐使用最低剂量的吸入性糖皮质激素(ICS)来保证对症状的控制，在气喘症状不受单独的ICS控制时可选地与长效β2激动剂组合使用。ICS加上LABA疗法增加了中度和重度气喘的综合作用功效。

综合资料显示，在有症状的成年人和使用低剂量或高剂量的ICS的单一疗法中，ICS加上LABA降低了需要施用口服类固醇的恶化频率，改善了症状和肺功能。此外，其还减少了使用短效β2激动剂作为紧急疗法的需要。

在COPD的情况下，目前国际指南报导了没有现有药物被证明能够改变肺功能的长期衰退，这是该疾病的区别特征。因此，用于COPD的药物疗法被用于减少症状或并发症。

支气管扩张剂是控制COPD的症状的关键，其被根据需要施用或定期施用，以防止或减少症状和恶化。

支气管扩张剂加上用ICS的定期治疗适于预计FEV1＜50％的症状性COPD患者(III期：重度COPD；以及IV期：极其严重的COPD)以及反复恶化的患者。

尽管使用组合的ICS/LABA(在DPI或pMDI制剂中)在临床实践中得到良好巩固，并且ICS的附带作用不如口服施用类固醇的附带作用那么频繁和严重，但是有关它们的安全性的一些考虑将是可取的，尤其是在本领域中的任何进一步的研究将不得不尝试解决部分这些问题时。

下面将解释与吸入性糖皮质激素的使用有关的主要安全性问题。

ICS的总体治疗效果取决于它们在呼吸道上的沉积。然而，取决于所使用的吸入器以及吸入技术二者所递送的大部分剂量沉积在上呼吸道(口、喉、咽)，并且进入胃肠道。

两种吸收途径(胃肠道的和肺部的)都对全身性生物可利用度有影响，是潜在全身性副作用的原因。沉积在下呼吸道中的剂量被直接吸收到全身循环中，而被胃肠道吸收的部分首先经历肝脏代谢。

在口咽和食道中的影响

递送的大部分(高达90％)剂量可能沉积在口和咽中。这样产生局部不良影响的可能性，例如：口腔和食管念珠菌、发音困难以及咳嗽。为了限制ICS的局部不良影响，减少ICS在口咽中沉积的量将会是有利的。

下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的抑制

长期全身性暴露于外源性糖皮质素抑制内源性糖皮质素的产生，使得突然取消外源性试剂可能导致急性肾上腺功能不全和肾上腺危象。

对皮肤和瘀斑的影响

ICS的使用与减少的皮肤胶原合成有关。高剂量ICS导致皮肤厚度和瘀斑减少，加上皮肤切口和患处缓慢愈合。

对生长和骨矿物质密度的影响

虽然ICS的作用有争议，但是已知的是糖皮质激素倾向于影响骨矿物质密度，特别是脊柱的骨矿物质密度。

其它与ICS的使用有关的重要问题是与其它活性成分可能发生的潜在药理学相互作用。

主要由于CYP3A4族的酶，所有目前可用的ICS都在肝脏中进行大部分的代谢转化。在这个意义上，在临床实践中，应该在与CYP3A4抑制剂共同给药时使用减少剂量的ICS。

ICS对白内障和青光眼的作用及它们对胰岛素抵抗的潜在影响仍有争议。

此外，尽管ICS的副作用不如口服类固醇那么频繁和严重，但仍存在对它们的安全性的担忧。

例如，所有气喘患者中约5-10％的患者甚至对口服类固醇没有足够的应答。

关于COPD，用ICS治疗增加了肺炎的可能性，并且没有降低总体死亡率。在COPD中ICS的剂量响应比率和长期安全性是未知的。只有中等或高剂量被用于长期临床研究。

美国食品药品监督管理局(FDA)最近发布了关于在气喘的治疗中使用LABA的限制性推荐量。

由于这些原因，开发限制ICS和LABA二者的全身负荷(systemic load)的新制剂似乎是合理的，并且旨在覆盖治疗需要的区域。

如上所表明的，用于治愈和治疗气喘和COPD的主要药理学方法目前是基于吸入性糖皮质激素(ICS)联合长效β激动剂支气管扩张剂(LABA)的使用。特别地，以三种不同剂量配制的布地奈德和富马酸福莫特罗之间的联合构成了市场上目前存在的药理学参考。

布地奈德是一种抗炎性糖皮质激素，具有强糖皮质素活性和弱盐皮质素活性。其在呼吸道的组织中的吸收似乎不受肺功能的影响，其中在健康的和气喘受试者的肺中施用后达到相当的血浆浓度。一旦在细胞内水平被吸收，布地奈德与细胞内脂肪酸经历可逆缀合，细胞内脂肪酸延长布地奈德在呼吸道内的保留以及其作用范围。富马酸福莫特罗是快速起作用的长效选择性β2肾上腺素受体激动剂(LABA)。其在水中的溶解性以及中等亲脂性保证了朝着呼吸道的平滑肌细胞上的β2肾上腺素受体快速扩散，具有快速支气管扩张作用。

专利EP0613371描述了用于吸入使用的固体制剂，其包括布地奈德和福莫特罗。该制剂是通过微粉化活性成分，随后悬于或溶解于合适的推进剂(propellant)液体中得到的。然而，由于微粉化固体形式的活性成分的性质以及使用加压吸入器的施用方法，这种方案具有某些技术局限。实际上，在微粉化活性成分并以固态分散于推进剂中时，它们不能到达肺的最深部。实际上，在产品的存储期间，它们倾向于变得压实并且成团，形成不适于施用于肺部的尺寸的颗粒团聚体。由于该原因，在这种制剂中，含有大量的这两种活性成分，以补偿在作用部位沉积的少量药物(由于不适合尺寸的颗粒的团聚体)。这样，沉积在肺外部的活性成分的量增加，结果代表糖皮质激素和β2激动剂特征的副作用潜在增加。此外，在这些制剂中，通过吸入器递送的粉末和活性成分的剂量有时几乎不可重现，因为施用期间产生的颗粒的团聚体不利于粉末的递送。

鉴于所有上述考虑，将会有利的是能够制备呈干粉形式的用于吸入使用来治疗气喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)的药物组合物，该干粉稳定且在保持容易制备的同时容易用常见的吸入粉末用的分配器施用。

在本领域的状态下，提供包含用于治疗气喘和COPD的药物，使得能够在显著减少制剂中包含的ICS和LABA的量的同时获得令人满意的药理学应答的可吸入制剂的问题尚未全部或部分解决。这可能潜在地减少上述问题。

此外，可能有利的是具有用于治疗气喘和COPD的可吸入粉末，该可吸入粉末：能够在使用常见粉末吸入器施用时获得可重现的ICS和LABA的剂量；

-对于所有患者均容易吸入，包括因呼吸肌无力而有呼吸困难的患者。实际上，这些患者将无法使用具有高阻力的粉末吸入器，因此会损害药物的功效。

因此，本发明的第一方面是提供一种用于吸入使用的药物组合物，其包括：

a)第一粉末，其包括按第一粉末的重量计量为超过5％的布地奈德或其药学上可接受的盐、按第一粉末的重量计量为5～70％的亮氨酸、按第一粉末的重量计量为20～90％的乳糖；

b)第二粉末，其包括按第二粉末的重量计量为超过1％的福莫特罗或其药学上可接受的盐、按第二粉末的重量计量为5～70％的亮氨酸、按第二粉末的重量计量为20～90％的乳糖；

c)第三粉末，其包括第一乳糖与第二乳糖的混合物，其中第一乳糖的X50为35～75μm，第二乳糖的X50为1.5～10μm，所述第一乳糖和第二乳糖在所述混合物中的含量分别为85％～96和4％～15％；

其中，第一粉末和第二粉末的总和与第一乳糖和第二乳糖的混合物的重量比为1/5～1/100。

所述组合物具有超过60％的细颗粒部分(FPF)和超过80％的递送部分(DF)。

本发明的另一方面体现为一种用于施用作为吸入粉末的药物的试剂盒，其包括：经计量的量的根据本发明的组合物和吸入装置

特别地，根据本发明的组合物的第一粉末中的布地奈德存在的量按含有它的粉末的重量计超过7％。

根据本发明的组合物的第二粉末中的福莫特罗存在的量按含有它的粉末的重量计超过2％。

关于本发明的组合物的两种活性成分之间的摩尔比，布地奈德和福莫特罗之间的重量比优选为5:1至120:1，优选为8:1至71:1，甚至更优选为17:1至36:1。

在如上所述的制剂中的量方面分析组合物，每吸入单位剂量中，布地奈德存在的量为30～200μg，而福莫特罗存在的量为1.5～6μg。吸入单位剂量意指用每个单一吸入从吸入器的接口管递送的剂量。

特别地，在吸入组合物的第一优选实施方式中，每吸入单位剂量中，布地奈德存在的量为30～50μg并且福莫特罗存在的量为1.5～3μg。

在第二优选实施方式中，每吸入单位剂量中，布地奈德存在的量为60～100μg并且福莫特罗存在的量为1.5～3μg。

在第三优选实施方式中，每吸入单位剂量中，布地奈德存在的量为140～200μg并且福莫特罗存在的量为3～6μg。

根据本发明，本说明书的药物组合物中所含有的粉末包括疏水性物质，以降低湿度敏感性。该疏水性物质为亮氨酸，其还促进颗粒解团聚。亮氨酸存在的量按各粉末的重量计为5～70％。优选地，药物组合物中所含有的粉末中存在的亮氨酸的量按各粉末的重量计为18～55％。

根据本发明，本说明书的药物组合物中含有的第一和第二粉末还含有按各粉末的重量计量为20～90％，优选为40～80％的糖，优选为乳糖、二糖。

根据本发明，构成组合物的第一和第二粉末包括按各粉末的重量计量为0.2～2％的表面活性剂，优选包括量按各粉末的重量计为0.4～0.8％的表面活性剂。

根据本发明的组合物的表面活性剂可以选自不同类型的制药用的表面活性剂。

考虑适用于本发明的表面活性剂均是以包含疏水性部分(一般而言易溶于有机溶剂，但微溶于或完全不溶于水)和亲水性(或极性)部分(微溶于或完全不溶于有机溶剂，而易溶于水)的中或低分子量为特征的那些物质。表面活性剂根据其极性部分进行分类。因此，具有带负电荷的极性部分的表面活性剂称作阴离子型表面活性剂，而阳离子型表面活性剂包含带正电荷的极性部分。不带电荷的表面活性剂一般称作非离子型，而既带有正电荷又带有负电荷的表面活性剂称作两性离子型。阴离子型表面活性剂的实例以脂肪酸盐(更好地称作皂)、硫酸酯类、硫酸醚类和磷酸酯类为代表。阳离子型表面活性剂通常基于包含氨基的极性基团。最常用的非离子型表面活性剂基于包含寡-(环氧乙烷)基团的极性基团。两性离子型表面活性剂一般以由季胺和硫酸或羧酸基团组成的极性基团为特征。

本申请的具体实例以如下表面活性剂为代表：苯扎氯铵、溴化十六烷基三甲铵、多库酯钠、单油酸甘油酯、脱水山梨醇酯类、月桂硫酸钠、聚山梨酯类、磷脂类、胆汁盐。

优选非离子型表面活性剂，例如聚山梨酯类以及聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段共聚物，称作“泊洛沙姆”。聚山梨酯类在CTFA国际化妆品成分词典(International CosmeticIngredient Dictionary)中被描述为与环氧乙烷缩合的山梨醇和山梨醇酐脂肪酸酯类的混合物。特别优选的是称作“吐温”的系列的非离子型表面活性剂，特别是称作“吐温80”的表面活性剂，即市场上可得到的聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯。

表面活性剂(且优选吐温80)的存在是减少不含表面活性剂的制剂中发现的静电荷、粉末流动和在无起始结晶的情况下维持均匀固态所必需的。

根据本发明，用于吸入使用的药物组合物中包含的第三粉末包括粒径不同的两种乳糖的混合物。使用这种粉末，可以得到能够容易地在用于施用的装置中分开的组合物(例如在吸入系统中施用的胶囊)，同时可以得到具有高吸入性的性质的组合物，使得所使用的一种或多种活性成分能够沉积在深部的肺区域并且执行它们的药理学作用。根据上面所描述的，包含太细或太粗的乳糖的混合物的组合物不是用于得到所希望的吸入性结果的理想方案。因此。评估了向已经包含粗乳糖粉末的吸入粉末的制剂中加入一定量的细乳糖颗粒以提高药物的吸入效率的可能性。

所进行的研究证实了细乳糖与粗乳糖的充分结合的存在能够在药物分散过程中发挥关键作用。在活性成分与粗乳糖的混合物中加入约10％的细乳糖表明细组分有助于活性成分与粗颗粒分离。还报导了加入的细乳糖的浓度必须谨慎控制，因为希望的药物分散性可以在基本不影响药物的流动性能的情况下达到。相反，过量的细乳糖的存在倾向于抑制粉末的流动，因为细粉末能进入较大颗粒之间的空隙，并且促进粉末的压缩和由此产生的增厚。还报导了过量细乳糖的存在造成吸入粉末的可吸入部分的减少。

根据本发明，混合物包含粒径较大(即，X50(至少50％的颗粒)为35～75μm)的乳糖，该乳糖存在的量大于粒径较小(即，X50为1.5～10μm)的第二乳糖。特别地，混合物中存在的粒径较大的乳糖按混合物的重量计百分率为85～96％，而混合物中存在的粒径较小的乳糖按混合物的重量计百分率为4～15％。

根据本发明，为了得到具有高吸入性的性质的组合物，含有布地奈德和福莫特罗的第一和第二粉末的总和与包含乳糖的混合物的第三粉末之间的比率为1/100至1/5。该比率取决于如下事实：如果第一和第二粉末的总和下降到低于1/100，药物组合物在吸入性方面的性能不足，因此不满足所希望的性质。

根据本发明，术语“可吸入的”意指适合于肺部施用的粉末。可以通过适合的吸入器分散和吸入可吸入粉末，使得颗粒可以进入肺和肺泡以提供形成该颗粒的活性成分的药理学性质。空气动力学直径小于5.0μm的颗粒通常被视为是可吸入的。

根据本发明的术语“无定形”意指包含少于70％的结晶部分，更优选少于55％的结晶部分的粉末。本文本中所述的药物组合物中用重量表示的构成组合物的无定形形式的粉末的量与用重量表示的组合物中的糖的量之比为0.8:2.0。该比例表示存在于粉末中的糖是基本上无定形的糖，因此，其含有的结晶部分少于50％。这使得糖能够配位组合物中存在的水，从而防止水被利用于水解活性成分而使活性成分失效。

术语“细颗粒部分(FPF)”意指相对于吸入器递送的全部物质而言具有小于5.0μm的空气动力学直径(dae)的粉末部分。为了评估粉末的该性质所进行的表测试是多级液体空气收集器(Multi Stage Liquid Impinger)(MSLI)测试，其记载在现行版欧洲药典(European Pharmacopoeia)中。进行该测试的条件在于使粉末通过吸入器吸入，例如在系统中产生4KPa的压差。

术语“递送部分(DF)”意指相对于装载的全部物质由粉末吸入器在标准吸入条件下所递送的活性成分的百分比。

用于评价粉末的这种性质的表征测试是DUSA测试，其记载在现行版欧洲药典中。进行这种测试的条件在于使粉末通过吸入器吸入，例如在系统中产生4KPa的压差。根据本发明的粉末的优选制备方法是从亮氨酸的溶液、糖的溶液和表面活性剂的溶液(如果存在药物，则药物在该溶液中溶解或分散为悬液或乳液)开始喷雾干燥。

该粉末的优选粒径提供至少50％的粒径分布(X50)低于5μm，优选低于3μm，更优选低于2.0μm，此外，还增加表面积，优化深部的肺沉积。

根据本发明，构成药物组合物的粉末为基本上干燥的粉末，即含水量低于10％，优选低于5％，更优选低于3％的粉末。这种干粉优选不含能够水解活性成分使其无效的水。组合物中的含水量通过如下控制：

-亮氨酸的存在，亮氨酸因其疏水性特征既在制备粉末的步骤中也在随后的处理步骤中限制含水量；

-以及糖的存在，通过俘获结构中的水分，使得该结构随时间逐步变成刚性的，从而防止水被利用于水解活性成分。

用于制备根据本发明的药物组合物的方法基本包括如下操作：

a)提供第一粉末，该第一粉末通过喷雾干燥得到并且包括按该粉末的重量计量为超过5％的布地奈德或其药学上可接受的盐、按该粉末的重量计量为5～70％的亮氨酸、按该粉末的重量计量为20～85％的、通过喷雾干燥得到粉末后的基本上无定形的乳糖；

b)至少提供第二粉末，该第二粉末通过喷雾干燥得到并且包括按该粉末的重量计量为超过1％的福莫特罗或其药学上可接受的盐、按该粉末的重量计量为5～70％的亮氨酸、按该粉末的重量计量为20～85％的、通过喷雾干燥得到粉末后的基本上无定形的乳糖；

c)提供第三粉末，该第三粉末通过混合X50为35～75μm的第一乳糖和X50为1.5～10μm的第二乳糖得到，其中混合物中第一乳糖与第二乳糖的含量分别为85％～96％和4％～15％；

d)混合上述粉末。

特别地，在通过喷雾干燥得到多种粉末的步骤a)和b)中的组合物的制备方法由如下示出的一系列操作构成：

这些操作为：

·制备第一相(A)，其中活性成分存在于适当的液体介质中；

·制备第二相(B)，其中亮氨酸、乳糖和表面活性剂溶解或分散在水性介质中；

·混合所述相(A)和(B)，以得到其中液体介质为均相的第三相(C)；

·在控制条件下干燥所述相(C)，以得到颗粒粒径分布的中值直径小于10.0μm的干粉；

·收集所述干粉

相(A)可以是活性成分在水性或非水性介质中的悬液，或是活性成分在适当溶剂中的溶液。

优选制备溶液，并且有机溶剂选自溶于水的有机溶剂。在这种情况下，相(C)也是所希望的组合物的所有组分的溶液。

相反，当相(A)是疏水性活性成分在水性介质中的悬液时，相(C)也是在水性介质中的悬液，其将包含溶解的可溶组分，如赋形剂和表面活性剂。

干燥操作由除去相(C)的液体介质、溶剂或分散剂以得到具有所希望的尺寸特征的干粉组成。该干燥优选通过喷雾干燥得到。选择喷嘴的特征以及方法参数，以使液体介质从溶液或悬液(C)中蒸发掉，形成具有所希望的粒径的粉末。

得到乳糖的混合物的步骤c)中的组合物的制备方法由根据一般混合技术得到的粒径不同的乳糖的物理混合组成。在本发明的优选的实施方式中，所使用的乳糖为SV003(DFE Pharma,Goch,D)和MM3(Microsphere SA,PonteCremenaga,Lugano CH)。

用于制备药物组合物的方法的步骤d)而是由使用最常见的混合技术物理混合通过喷雾干燥得到的粉末和乳糖混合物的粉末组成，所述最常见的混合技术即旋转混合器，例如Turbula、V型混合器、圆筒形混合器、双锥形混合器、立方体混合器或仅用于混合的静态混合器，例如星形混合器、诺塔混合器、σ混合器以及带式混合器或混合器-制粒机，例如Diosna。除这些混合器外，还可以用常用于混合液体的装置(例如UltraTurrax或Silverson)混合粉末，且最终还可以置于流化床制粒设备内部。

根据本发明，用于吸入使用的、包含布地奈德和福莫特罗的药物制剂主要用于治疗气喘(在维持疗法中和根据需要)和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。

由于根据本发明的用于吸入使用的药物组合物的空气动力学性质，主要是由于粉末的形态以及它们的制备方法，这样允许这种粉末在所需的作用部位(肺)高度沉积，因此可以减少被施用的活性成分的量，同时还基于所要治疗的疾病实现有效的治疗活性。

特别地，使用根据本描述的用于吸入使用的药物组合物，与目前用于治疗指定疾病所施用的活性成分的剂量相比，可以使需要施用的活性成分的剂量减半。

结果，减少活性成分的含量能够减少代表施用糖皮质激素和β2-激动剂的副作用。

实施例

下面描述用于制备构成本发明的药物组合物的粉末的方法。

单独粉末的制备

通过喷雾干燥得到包含活性成分的粉末，所述喷雾干燥是一种用于由活性成分与赋形剂在适合的溶剂或溶剂混合物中的溶液得到具有均匀和无定形颗粒的粉末的干燥技术。

对于所述制剂，所使用的溶剂为以70/30的固定比例的水和乙醇。所溶解的固体的浓度为1％p/v。

在包含富马酸福莫特罗作为活性成分的粉末的情况下，将粉末的全部成分溶解于水中，并在25℃下将由此得到的溶液缓慢地加入到乙醇部分中，注意不要引起某些成分的沉淀。

在包含布地奈德作为活性成分的制剂中，将活性成分单独地溶解于醇部分，向其中加入赋形剂的水溶液，得到单个水-醇溶液。

通过Buchi Mod.B290喷雾干燥器，使用具有如下参数的开式循环处理由此得到的水-醇溶液：

-喷嘴直径：0.7mm

-雾化气体：氮气

-雾化压力：4巴

-干燥气体：空气

-抽吸率：100％(35m3/h)

-入口温度：170℃

-进料速度：8％(2.4毫升/分钟)

-粉末收集系统：带有玻璃收集容器的旋风分离器

-出口过滤器：聚酯套管。

在干燥过程结束时，在受控的温度和湿度条件下进行粉末收集步骤：温度<25℃，相对湿度<35％。

制备后即刻将粉末包装在硼硅玻璃小瓶中并插入在部分真空(30％)中热密封的双重铝箔袋中。

用于加速稳定性研究的贮存条件

将通过喷雾干燥制备的、分开的且包装在部分真空(30％)中热密封的双重铝箔袋中的硼硅玻璃小瓶中的粉末贮存，用于在温度为40℃且相对湿度为13％的烘箱中进行加速稳定性研究。

在本研究建立的每个时间间隔中，取出对应于稳定点的样品，让其冷却直到室温，在手套箱中的受控条件下打开(温度<20℃，RH<35％)，并且如研究方案(protocol)中所建立的进行分析。

粉末的表征：粒径分析

使用Sympatec Helos光散射装置表征喷雾干燥后得到的粉末的干燥粒径，所述光散射装置根据Fraunhofer理论分析粒径并且配备有RODOS分散器。

使用参照物适当校准仪器并且按照仪器用户手册中提供的说明书进行准备。

在分析前适当清洁后，在不进行任何预先样品准备的情况下分析产生的每个批次的粉末量。

所使用的分散气体为适当清除颗粒的压缩空气。

所指明的测试方法因此提供了与关于样品、粉末分散器和光散射分析仪的如下测量值的一致性。

样品

-大小：约10mg

-进料方法：用药刀

-样品的预处理：无

RODOS分散器

-型号M ID-NR 230V/Hz 24Va

-分散压力：3巴

光散射分析仪

-型号：Helos

-测试方法：Fraunhofer

-软件版本：Windox 4.0

-测试透镜：R1(0.1-35μm)

-最小光学浓度：1％

-激活阈值：对于最长30秒时间，且至少100ms的样品暴露时间，可检测到的最小光学浓度1％。

所有测试均在受控的温度和湿度环境中进行，温度<25℃且相对湿度<50％RH。

大小分析提供粉末样品中颗粒群的体积中值直径(VMD)值。

粉末的表征：残留含水量

使用Karl Fischer比色系统方法测量通过喷雾干燥得到的粉末中的残留含水量。

出于此目的，使用C20Compact Karl Fischer Coulometer Mettler Toledo滴定器，其使用-Coulomat AG作为试剂。

以约15～20mg的量精确地称量样品粉末并且将重量记录在样品参数中。在将样品加入到试剂浴中后即刻开始滴定。

在测试结束时，仪器直接显示样品中包含的水的百分比。

粉末的表征：滴度和相关物质的测定

使用HPLC(高效液相色谱)测试方法来确定活性成分及其相关物质的含量。

该测试方法以如下参数表征：

溶剂：50/50甲醇/磷酸盐缓冲液pH 2.7 25mM

流动相：乙腈/磷酸盐缓冲液pH2.9 2.82mM

梯度洗脱

注入体积：20μL

分析柱：Agilent Poroshell 120EC-C18,100mm×3.0mm，2.7μm

柱温：30

波长：220nm(富马酸福莫特罗)和240nm(布地奈德)

保留时间：2.4min(富马酸福莫特罗)和8.0min(布地奈德)

带有型号为G1315C的二极管阵列型检测器的HPLC Agilent型1200用于本测试。

如对于参比溶液那样，通过将一定量的粉末溶解于溶剂中得到分析用样品，例如，对于布地奈德得到的浓度为160μg/ml，而对于富马酸福莫特罗得到的浓度为4.5μg/ml。

在注入样品前连续3次注入参比溶液，以便确定以相对标准偏差百分比(RSD％)表示的系统精度，其必须小于2％。

通过计算相对于已知浓度的参比溶液的面积的比得到活性成分的含量。将产品的降解计算为对应于降解产物的所有分析峰面积的总和与用作参比的活性成分之间的比率。降解产物的总和包括色谱图面积大于活性成分面积的0.1％的所有分析峰。

粉末的表征：差示扫描量热法

差示扫描量热法或DSC是用于测定样品中具有吸热或放热效应的化学和物理现象(例如相变、失水以及化学反应)的热分析技术。

在DSC中，以恒定加热速度加热样品且升高其温度所需的加热量是其热容量的函数。各吸热或放热现象导致物质的热容量的可逆或不可逆改变并且可以被检测为热分析图基线的改变。

包含无定形乳糖的制剂显示，在加热期间，对应于乳糖从无定形固态到亚稳定状态的玻璃化转变的热容量的典型减少，所述的亚稳定状态快速地导致其结晶，其以放热峰为特征。

对应于这些现象的温度根据样品组成和其中储存和制备样品的环境条件而变化。

在受控环境中制备样品(温度<20℃，相对湿度35-30％)。用称重为1mg-3mg的粉末填充用于DSC的40μL铝标准坩埚，并且用特定的盖密封该坩埚。

通过使样品经历以10℃/min的温度递增的20-200℃的加热斜升来对研究中的样品进行量热测试。

本测试得到伴随样品逐步加热的热事件是可见的温谱图。

玻璃化转变(Tg)可使用递减步骤鉴定，有时随后是松弛热焓导致的基线增加。在温谱图评估过程中，计算现象的开始温度(Tg开始)，与样品大小无关。玻璃化转变温度是粉末的稳定性指数，因为它是结晶的前奏，在高于100℃时发生。可以累计放热结晶峰，由曲线包围的面积是样品的无定形部分的指数。

混合物的制备

描述在实施例中的用MSLI进行的气雾剂表征测试所使用的制剂通过混合包含活性成分的粉末和含有乳糖混合物的粉末来制备。与初始粉末之间的定量比例无关，使用层状混合技术，在混合容器中将含有活性成分的粉末沉积在提前制备的两层乳糖混合物之间。使用Ultra Turrax T10混合器将粉末混合5分钟的混合时间，该混合时间被认为对于所产生的各批次的3.5g粉末是足够的。含量的均一性用对从总体的不同点获取的10个样品的滴度分析来控制。

将粉末在密封小瓶中分开，并贮存于在部分真空下(30％)热密封的双重铝箔袋内。

在小瓶中的混合和分开操作在手套箱内的受控的湿度和温度条件下进行；最大温度为20℃，环境相对湿度＜35％。

粉末的表征：使用MSLI的吸入性测试

多级液体空气收集器(MSLI)是模拟吸入制剂的体外肺沉积的装置。使通过适合的吸入器递送并且通过抽吸输送到装置的吸入制剂根据其空气动力学特征(如粒径、密度、形状)在撞击器的串联的各级中沉积。MSLI的各级与其中沉积的粉末的空气动力学粒径的间隔相对应。粉末的空气动力学大小分布使用HPLC测试得到，以便确定各级中活性成分的量，从而能够计算中值空气动力学直径和可吸入的部分，该部分根据欧洲药典认为空气动力学直径<5.0μm。

对于吸入性测试，将实施例的制剂粉末分入3号HPMC胶囊并且从RS01粉末吸入器(型号7，单次剂量，代码239700001AB(Plastiape S.p.A.,Osnago,Lecco,I))中装载。

按照使用说明书和欧洲药典的指示组装该装置。

出于测试目的，每个可吸入性测试必须递送10粒粉末胶囊。来源于系统中的4KPa的压差，测试在以96±2l/min的流速下进行2.4秒。

如下空气动力学直径截止值(cut-off)相当于各级的这种流量值。

-第1级：>10.3μm

-第2级：10.3μm至5.4μm

-第3级：5.4μm至2.5μm

-第4级：2.5μm至1.3μm

-第5级(过滤器)：<1.3μm

可吸入部分(细颗粒部分)包括中值空气动力学直径小于5μm的颗粒并且使用专用软件(CITDAS Copley)计算。

进行MSLI分析的吸入制剂的空气动力学参数以如下方式表示：

-递送部分(DF)：即从吸入器接口管递送的活性成分的剂量的百分比。

-细颗粒部分(FPF)：用递送的量的百分比表示的可吸入的活性成分的部分(空气动力学直径＜5.0μm)。

各级中活性成分的定量确定通过HPLC、使用用于滴度和相关物质的测试方法来进行。

实施例1

进行了实施例1，制备了包含富马酸福莫特罗的制剂，富马酸福莫特罗为对制剂中游离水的存在敏感的活性成分。

制备了含有不同量的亮氨酸和乳糖或甘露糖醇以及福莫特罗的制剂。

本实施例突出乳糖对福莫特罗的保护作用，这种保护作用被解释，认为乳糖能够产生对制剂中存在的游离水的清除剂作用。

为了证实这一点，制备了3种类型的制剂：

·仅包含福莫特罗和亮氨酸的粉末

·具有乳糖和亮氨酸且乳糖含量不同的2种粉末

·其中乳糖被不同糖(甘露醇)取代的2种粉末

具有乳糖的制剂倾向于随时间获得水分，结果Tg减小，但随时间的降解有限。据推断这种有限的降解归因于乳糖对水产生的清除剂作用，水由此被俘获在刚性结构中并且防止其与其它成分反应。不同的是，已经结晶的不含乳糖的制剂进行了化学降解。

在含有乳糖的两种制剂中，具有50％乳糖的那种更好，因为其随时间更加稳定。

表1A

表1B

实施例2

进行该实施例，制备含有作为活性成分的布地奈德(定义为HLSA Bud)、用乳糖和亮氨酸配制(表3)的制剂，含有作为活性成分的富马酸福莫特罗(定义为HLSA FF)、用乳糖和亮氨酸配制(表2)的制剂。

所使用的乳糖粉末为SV003和MM3。

由于对每个单个制剂的空气动力学表征，对最佳粗/细乳糖的比的鉴定基于具有在含有HLSA FF、HLSA Bud和Respitose SV003的制剂中增加量的LactoSphere MM3的制剂的制备。通过MSLI测试所评估的参数是使用吸入器RS01(Plastiape,Osnago,Lecco,I)在4KPa压差条件下的细颗粒部分(FPF％)和递送部分(DF％)。

所得到的结果表明Respitose SV003(粗乳糖)与MM3(细乳糖)的91:9的比保证了高的递送部分(％)值和高的细颗粒部分(％)吸入性，同时确保了混合物随时间保持均匀。

表2

表3

表4

表5

表6

实施例3

进行实施例3，制备含有作为活性成分的布地奈德(在表中定义为HLSA Bud)、用乳糖和亮氨酸配制的制剂，以及含有作为活性成分的富马酸福莫特罗(在表中定义为HLSAFF)、用乳糖和亮氨酸配制的制剂。这些制剂与含有Repitose SV003的混合物和LactoSphere MM3的混合物的乳糖粉末混合。

根据本发明的组合物中含有的粉末如下：

表7A

表7B

表7C

根据上述方法混合三种粉末，以得到粉末剂量为15mg的含有布地奈德和福莫特罗的三种制剂。所得到的三种制剂含有可参照市场上可得到的三种组合物的量的活性成分，精确地，粉末的量为正常施用的量的一半。

用使用吸入器RS01在4KPa的压差下进行的MSLI测试评估了如上制备的三种制剂的空气动力学性能。

同时还进行了如上所述的DUSA测试。

表8

表9

实施例4

进行该实施例，分析了目前市场上的不同制剂的产品(表10)，也分析了布地奈德和福莫特罗(即不是通过喷雾干燥根据本发明配制的)与根据本发明的粒径不同的乳糖混合物的晶体混合物(表11和12)。

所用于对比的市场上可得到的产品为由Astrazeneca制得，其存在于布地奈德/富马酸福莫特罗的用μg表示的比为320/9、160/4.5和80/405的三种不同组合物中。

进行该实施例，以评估根据本发明的组合物的喷雾性能，强调如何以前述目前市场上参照制剂的剂量的一半来施用该组合物(例如实施例3)。

所施用的剂量的减少发生：

-同时保持通过接口管递送的高剂量的药物以及一定比例的、能够保证作用部位沉积的药物的量能够起到恰当的药理作用的细颗粒；

-同时减少所施用的药物的特征性副作用。

如上所制备的三种制剂的空气动力学性能使用在4Kpa下进行的MSLI测试进行评估。

表10

表11

表12

Claims (9)

1.一种用于吸入使用的粉末形式的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含：

a)第一粉末，其包括按所述第一粉末的重量计量为超过5％的布地奈德或其药学上可接受的盐、按所述第一粉末的重量计量为5～70％的亮氨酸、按所述第一粉末的重量计量为20～90％的乳糖；

b)第二粉末，其包括按所述第二粉末的重量计量为超过1％的福莫特罗或其药学上可接受的盐、按所述第二粉末的重量计量为5～70％的亮氨酸、按所述第二粉末的重量计量为20～90％的乳糖；

c)第三粉末，其包括第一乳糖与第二乳糖的混合物，其中第一乳糖的X50为35～75μm，第二乳糖的X50为1.5～10μm，所述第一乳糖和第二乳糖在所述混合物中的含量分别为85％～96和4％～15％；

其中，所述第一粉末和第二粉末的总量与第一乳糖和第二乳糖的混合物的重量比为1/5～1/100，并且所述组合物具有超过60％的细颗粒部分(FPF)和超过80％的递送部分(DF)。

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述第一粉末和所述第二粉末包括按各粉末的重量计量为0.2～2％的表面活性剂。

3.根据前述权利要求中一项或多项所述的组合物，其特征在于，在所述第一粉末和第二粉末中存在的所述亮氨酸的量按重量计为18～55％。

4.根据前述权利要求中一项或多项所述的组合物，其特征在于，在所述第一粉末和第二粉末中存在的所述乳糖的量按重量计为40～80％。

5.根据前述权利要求中一项或多项所述的组合物，其特征在于，所述表面活性剂选自由苯扎氯铵、溴化十六烷基三甲铵、多库酯钠、单油酸甘油酯、脱水山梨醇酯、月桂基硫酸钠、聚山梨酯、磷脂、胆汁盐、聚山梨酯、聚氧乙烯与聚氧丙烯的嵌段共聚物组成的组。

6.根据前述权利要求中一项或多项所述的组合物，其特征在于，所述表面活性剂的量按重量计为0.4～0.8％。

7.根据前述权利要求中一项或多项所述的组合物，其特征在于，所述第一粉末与第二粉末的X50为小于5μm，优选为小于3μm。

8.根据前述权利要求中一项或多项所述的组合物，其特征在于，每吸入单位剂量中，布地奈德的量为30～200μg且福莫特罗的量为1.5～6μg。

9.一种用于施用作为吸入粉末的药物的试剂盒，包括：经计量的量的根据前述权利要求中任一项所述的组合物和吸入用的装置。