CN107188879A - 一种双苯骈型香豆素类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及双苯骈型香豆素类化合物，该化合物的分子结构如下式(Ⅰ)所示。本发明所述的化合物由猴枣经乙醇回流提取、有机溶剂萃取和柱色谱分离纯化得到。本发明所述的化合物具有抗炎活性，可用于制备预防和治疗急性气管支气管炎的药物。
Description
技术领域
本发明涉及含氧杂环化合物，具体涉及双苯骈型香豆素类化合物。
背景技术
双苯骈型香豆素类化合物在自然界分布极少，主要通过化学合成得到系列5,6位苯骈成 2H-吡喃环的双苯骈型香豆素类化合物(Yung-Son Hon,Tze-Wei Tseng,Chia-YiCheng. Electrocyclization of cis-dienals in organic synthesis:a new andversatile synthetic method for the preparation of aryl-and heteroaryl-fusedcoumarins.Chem.Commun.,2009,5618-5620)，该文的作者对9个合成的5,6位苯骈成2H-吡喃环的双苯骈型香豆素类化合物进行了脂质过氧化抑制和超氧化物清除率的实验，发现其中化合物3i具有较好的抗脂质过氧化和体内抗炎活性。随后又首次全合成从灯心草科植物分离得到的天然香豆素 9-Hydroxy-8-methyl-3H-benzo[f]-chromen-3-one(Yung-SonHon,Ya-Chun Hong,Bor-Chrng Hong,Ju-Hsiou Liao.The first Synthesis of NaturalOccurring Juncaceae Coumarin, 9-Hydroxy-8-methyl-3H-benzo[f]-chromen-3-one,Featuring a One-pot Rearrangement and AromatizationCascade.J.Chin.Chem.Soc.2012,59,407-420)。综上所述，目前有关天然双苯骈型香豆素类化合物结构及其生物活性的报道极少，仅有关于该类化合物有机合成的研究报道。
猴枣(Goat bezoar)为一种普通非濒危牧羊(Capra hircus)的肠胃结石，又名猴子枣、羊肠枣、域枣等，主要分布于印度东南部，马来西亚亦有产，具有清热镇惊，豁痰定喘，解毒消肿之效，研粉作为散剂(叶桥,黄文青,猴枣的商品规格及其鉴别,中药材,1995,18:555-557)。微苦，凉；具有消痰镇惊、清热解毒之功效，主治小儿惊风、痰多气急、气喘诸症(仇良栋,马来西亚猴枣与印度猴枣的鉴别研究,中药材科技,1984,5:23-24)。
由于产量的限制，猴枣药材较为昂贵，故有关猴枣的化学研究报道极少，即使在有限的报道文献中，亦是通过试管反应或红外光谱法推测其可能含有的功能基团(张德荣,猴枣和类似品的鉴别,中药材科技,1979,4:36；仇良栋,马来西亚猴枣与印度猴枣的鉴别研究,中药材科技,1984,5:23-24)。
发明内容
本发明要解决的技术问题提供一种双苯骈型香豆素类化合物，该化合物具有抗炎活性。
本发明要解决上述问题的技术方案是：
一种双苯骈型香豆素类化合物，其分子结构如式Ⅰ所示：
本发明所述的双苯骈型香豆素类化合物的分子式为C13H8O4，HR-ESI-MS m/z227.0358 [M-H]－，化学名为5,7-二羟基-6α,8α-苯骈香豆素(英文名为 5,7-dehydroxy-6α,8α-benzocoumarin)。
本发明所述的双苯骈型香豆素类化合物可以通过化学合成的方法。本领域的技术人员可以通过应掌握的知识确定合成步骤和工艺条件。本发明所述的双苯骈型香豆素类化合物还可以从猴枣(Goat bezoar)中分离得到，具体分离方法由下步骤组成：
(1)取猴枣，依次用12、10和8倍(即乙醇的体积为猴枣重量的倍数。如果所述的体积单位是L，所述的重量单位便是kg；若所述的体积单位是ml，所述的重量单位则是g)的体积浓度为95％的乙醇分别回流提取2h，合并乙醇提取液，回收乙醇并减压浓缩至无醇味，得总浸膏；
(2)将总浸膏溶解于水中，然后，依次用石油醚、醋酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，取正丁醇萃取液，减压浓缩，除去溶剂，得正丁醇萃取物；
(3)将正丁醇萃取物溶解在水中，过RP-ODS硅胶柱，依次用体积浓度为30％的甲醇和体积浓度为60％的甲醇洗脱；收集体积浓度为60％的甲醇洗脱液过Sephadex LH-20柱，以体积浓度为80％的甲醇为洗脱剂洗脱，收集洗脱液，浓缩后得到淡黄色针状结晶即可。
上述分离方法中所述的猴枣是一种来源于普通非濒危牧羊，学名为Capra hircus的肠胃，属于腹腔结石，英文名称为Goat bezoar，学名为Phyto bezoar，印度名称为Powzer或Bucki lochen。
本发明所述的双苯骈型香豆素化合物，具有抗炎的生物活性，可用于制备预防和治疗急性气管支气管炎的药物。所述的药物是由(Ⅰ)式所示双苯骈型香豆素类化合物和药学上可以接受的辅料组成的常用的剂型，如，注射剂、片剂或胶囊剂等。所述制剂中(I)式所示的化合物的重量百分含量为0.1％～50％。
本发明所述的双苯骈型香豆素类化合物对COL-Ⅰ、TNF-α和IL-1β的分泌具有明显的抑制作用，抗炎效果显著，可用于制备预防和治疗急性气管支气管炎的药物。
下面通过实验来证明(Ⅰ)式所示双苯骈型香豆素类化合物所具有的技术效果。
(1)含药培养液的配制
将下述实施例1所得到的化合物5,7-二羟基-6α,8α-苯骈香豆素用DMSO溶解后配制成 1000mmol/L的母液，再以DMEM高糖培养液(即完全培养基：含10％胎牛血清、150μg/mLG418、青霉素100μg/mL、100μg/mL链霉素及0.3g/L谷氨酰胺)稀释，分别配制成1000，500，100，10，1，0.1μmol/L共6个浓度梯度的含药培养液。
(2)实验方法
①细胞毒性实验
CCK-8法：用0.25％胰蛋白酶和2‰EDTA 1:1混合消化单层培养细胞，停止消化后，加入PBS液，用弯头吸管反复吹打分散细胞，于800rpm离心5min。弃去上清，加入1mL DMEM高糖培养液重悬，吹打分散细胞后配成单个细胞悬液，以4×105个/mL接种于96孔培养板中，每孔体积100μL。将培养板放入37℃、5％CO2的培养箱中培养24h，待细胞完全贴壁后，加入不同浓度的含药培养液(实验组)、正常培养液(空白对照组)，实验组和空白对照组每组设4个复孔，药物对照组(无细胞，仅加入不同浓度的含药培养液)设1个复孔。各组同时培养24h，吸去含药培养基，每孔加入含CCK-8溶液的培养基100μL，继续培养2h 后在450nm下检测OD值。
在酶标仪上测各孔OD值，测定波长450nm，记录结果，计算细胞存活率和半数毒性浓度(TC50)。
细胞存活率(％)＝(OD实验组/OD空白对照组)×100％
半数毒性浓度(TC50)＝Anti log[logB+(50－B)的抑制百分率/(A－B)的抑制百分率×C](A ≧抑制50％药物浓度，B≦抑制50％药物浓度，C＝log稀释倍数)，参照Reed-Muench法。
②对COL-Ⅰ、TNFα和IL-1β的抑制实验
酶联免疫法：取细胞上清液，采用酶联免疫法，用COL-Ⅰ、TNFα和IL-1β检测试剂盒按说明书操作，在酶标仪上以450nm作为检测波长测定各孔OD值。计算COL-Ⅰ、TNFα和IL-1β的抑制率和药物对COL-Ⅰ、TNFα和IL-1β的半数抑制浓度(IC50)。
药物对COL-Ⅰ、TNFα和IL-1β的抑制率(％)＝(1-OD实验组/OD空白对照组)×100％
药物对COL-Ⅰ、TNFα和IL-1β的半数抑制浓度(IC50)＝Anti log[logB+(50-B)的抑制百分率/(A-B)的抑制百分率×C](A≧抑制50％药物浓度，B≦抑制50％药物浓度，C＝log稀释倍数)，参照Reed-Muench法。
③统计学分析
实验数据以(均数±标准差)表示，统计分析采用SPSS 17.0统计软件。同一化合物在不同浓度组间的OD值，经方差齐性检验后进行单因素方差分析(One-way ANOVA)：方差齐时采用LSD法检验；方差不齐时采用Dunnett’s T3法。显著性水准取α＝0.05，以P<0.05时，判断组间差异具有统计学意义。
④计算治疗指数
对COL-Ⅰ、TNF-α和IL-1β的分泌有明显抑制作用，且抑制率与药物浓度呈典型量效关系的化合物，其体外抗HBV作用治疗指数(TI)评价。
治疗指数(TI)＝TC50/IC50，其中TI≧2为有效低毒；1＜TI＜2为低效有毒；TI≦1为毒性。 TI数值越大化合物越安全。
(3)实验结果与讨论
将实验数据经上述统计学处理后结果如下表1～3所示。
表1细胞毒性实验结果
*：与空白对照组比较时P<0.05
表2对COL-Ⅰ、TNF-α和IL-1β的抑制实验结果
*：与空白对照组比较时P<0.05
表3 TC50、IC50和TI值
上述实验结果表明本发明所述的5,7-二羟基-6α,8α-苯骈香豆素具有抗炎活性，对COL- Ⅰ、TNF-α和IL-1β的TI均大于2，可用于制备急性气管支气管炎的治疗和预防药物。
附图说明
图1为本发明所述化合物的1H-NMR图(500MHz)。
图2为本发明所述化合物的13C-NMR图(125MHz)。
图3为本发明所述化合物的DEPT图。
图4为本发明所述化合物的HSQC NMR图。
图5为本发明所述化合物的HMBC NMR图。
图6为本发明所述化合物的NOE NMR图。
具体实施方式
下述实验用猴枣(Goat bezoar)采自印度东南部的安得拉邦。
例1：
一、化合物的制备
(1)取干燥的猴枣粗粉1kg，依次用12L，10L和8L浓度为95％的乙醇回流提取2h，合并乙醇提取液，回收乙醇并减压浓缩至无醇味，得总浸膏；
(2)将总浸膏溶解于水中，然后，依次用3L石油醚、3L醋酸乙酯和3L水饱和的正丁醇萃取3次，取正丁醇萃取液，减压浓缩除去溶剂，得正丁醇萃取物48g；
(3)取正丁醇萃取物40g溶解在600ml水中，过RP-ODS硅胶柱，依次用浓度为30％的甲醇和浓度为60％的甲醇洗脱；收集浓度为60％的甲醇洗脱液过过Sephadex LH-20柱，以浓度为80％的甲醇为洗脱剂洗脱，收集洗脱液，浓缩后得到淡黄色针状结晶380mg。
二、化合物的鉴定
所得到的为淡黄色针晶，易溶于甲醇。UV254nm下现明显暗斑，三氯化铁-铁氰化钾反应呈阳性，显示含有酚羟基；IR(KBr)νmax:3471cm-1处有-OH强吸收峰，3166cm-1处有 Ar-H强吸收峰，并且在1702cm-1左右有C＝O伸缩振动特征峰出现，1510，1583，1615cm-1提示分子中含有苯环。HR-ESI-MS m/z:[M-H]-227.0358，提示该化合物的分子量为228.0358，在ESI-MS给出的碎片离子m/z 199.0[M-CO]-，171.1[M-2CO]-显示出典型的香豆素类化合物裂解过程。结合13C-NMR(125MHz,C5D5N)和DEPT谱确定该化合物分子式为C13H8O4。
1H-NMR(500MHz,C5D5N)仅在芳香区出现6个质子信号峰，δH8.43,7.98,7.76,7.24,7.10, 7.07，通过HSQC谱分析得到对应的碳信号分别为133.1,124.8,106.9,117.0,103.9,113.6，δH8.43(1H,d,J＝8.5Hz)和δH7.24(1H,d,J＝8.5Hz)为双键上顺式偶合的两个氢质子，是香豆素类化合物母核上H-3和是H-4的特征质子信号峰，故确证该化合物母核为香豆素类。
13C-NMR(125MHz,C5D5N)共显示13个碳信号，均出现在165～100之间，其中1个羰基碳δc:165.1；3个连氧季碳δc161.4,161.3,153.7；δc165.1,133.1,117.0提示α、β不饱和内酯环的存在，δc 133.1和117.0为双键碳信号。HSQC谱显示δc106.9和103.9分别与δH7.76(1H,d,J＝2.0Hz)和δH7.10(1H,d,J＝2.0Hz)对应，在苯环中处于间位的2个次甲基；同样通过HSQC谱得到δc124.8和113.6分别与δH7.98(1H,d,J＝8.5Hz)和δH7.04(1H,d,J＝8.5 Hz)对应，提示苯环存在处于邻位的2个次甲基。对化合物HZ-2核磁数据进行全归属，归属后的数据与文献b中报道的6-hydroxy-7methyl-5α,8α-benzocoumarin核磁数据高度一致，说明两者结构相似。1H-NMR和13C-NMR的数据见表4。
1H-1H COSY结合HSQC谱显示δH8.43(δc 133.1)和δH7.24(δc 117.0)相关，此为H-3与H-4相关。δH7.98(δc124.8)和δH7.04(δc113.6)相关，此为H-9与H-10相关。
HMBC谱分析：δH7.04与δc165.1，117.6，110.4，103.8有远程相关；δH7.10与δc153.7， 110.4有远程相关；δH7.24与δc113.6，106.9有远程相关；δH7.76与δc165.1，124.8，117.6， 113.6，110.4有远程相关；δH7.98与δc161.3，153.7，138.4，106.9有远程相关；δH8.43与δc165.1， 161.4，138.4有远程相关。
综合上述分析，鉴定该化合物为5,7-二羟基-6α,8α-苯骈香豆素，结构式见发明内容部分的式(Ⅰ)，经SCIFinder检索，未见文献报道，初步判断为一新化合物。
表4.化合物HZ-2的1H和13C-NMR(C5D5N)数据归属
例2：(片剂)
取采用上述实施例1所述方法得到的化合物5000mg与4000mg淀粉、200mg交联PVP、300mg羧甲基淀粉钠混合均匀，用5％PVP的75％乙醇溶液作为粘合剂，制软材，以18目筛制粒，60℃干燥后1h，20目整粒后加入适量滑石粉，混匀，压片，制成规格为100mg/ 片的片剂供口服使用。
例3：(注射剂)
取采用上述实施例1所述方法得到的化合物1000mg，加1000ml的注射用水，用碳酸钠调pH值至7～7.4，搅拌使溶解，除菌滤过，灌封，经100℃15分钟流通蒸汽灭菌，制成每支2mg/2ml的注射液供注射使用。
例4：(胶囊剂)
取采用上述实施例1所述方法得到的化合物5000mg与4000mg微晶纤维素、500mg羧甲基淀粉钠、400mg十二烷基硫酸钠等辅料充分混合，采用辊压法进行干法制粒，再与适量硬脂酸镁混匀，填充入3#空心胶囊，制成规格为100mg/粒的胶囊剂供口服使用。
Claims (5)
1.一种双苯骈型香豆素类化合物，该化合物的分子结构如下式(Ⅰ)所示：
2.权利要求1所述的双苯骈型香豆素类化合物的制备方法，该方法由下步骤组成：
(1)取猴枣，依次用12、10和8倍体积浓度为95％的乙醇分别回流提取2h，合并提取液，回收乙醇并减压浓缩至无醇味，得总浸膏；
(2)将总浸膏溶解于水中，然后，依次用石油醚、醋酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，取正丁醇萃取液，减压浓缩至去除溶剂，得正丁醇萃取物；
(3)将正丁醇萃取物溶解在水中，过反相ODS硅胶柱，依次用体积浓度为30％的甲醇和体积浓度为60％的甲醇洗脱；收集体积浓度为60％的甲醇洗脱液过Sephadex LH-20的葡聚糖凝胶柱，以体积浓度为80％的甲醇为溶剂进行洗脱，收集洗脱液，浓缩后得到淡黄色针状结晶即可。
3.权利要求1所述的双苯骈型香豆素类化合物在制备预防和治疗急性气管支气管炎的药物中的应用。
4.一种预防和治疗急性气管支气管炎的药物，该药物由权利要求1所述的双苯骈型香豆素类化合物和药学上可以接受的辅料组成，其中所述的双苯骈型香豆素类化合物的重量百分含量为0.1％～50％。
5.根据权利要求4所述的预防和治疗急性气管支气管炎的药物，其特征在于，所述的药物是注射剂、片剂或胶囊剂。
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| GR01 | Patent grant | ||
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