CN107163037B - 一种盐酸鲁拉西酮氨基酸的共无定形物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种可显著提高难溶性药物盐酸鲁拉西酮溶解度及溶出度的盐酸鲁拉西酮L‑半胱氨酸盐酸盐共无定形物。该共无定形物是一种完全不同于盐酸鲁拉西酮晶体的无定形态，与盐酸鲁拉西酮晶体的熔点、粉末X射线衍射图谱、DSC谱图、红外光谱均不同。使用Cu‑Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱没有尖锐的衍射峰。其玻璃化转变温度约为71.7℃。特性溶出实验表明与原盐酸鲁拉西酮晶体相比，该共无定形物使盐酸鲁拉西酮的特性溶出速率提高约5倍。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及盐酸鲁拉西酮与L-半胱氨酸盐酸盐按摩尔比1∶1结合形成的盐酸鲁拉西酮L-半胱氨酸盐酸盐的共无定形物及其制备方法。
背景技术
盐酸鲁拉西酮(Lurasidone hydrochloride)，化学名称为(3aR，4S，7R，7aS)-2-[(1R，2R)-2-(4-(1，2-苯丙异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基)环己基甲基]六氢-4，7-甲基异吲哚-1，3-二酮盐酸盐，是一种新型的非典型抗精神病药。与同类药物相比，其具有疗效佳、安全性高、耐受性好等优点，已作为抗精神病药的一线药物。根据生物药剂学分类系统，其属于BCS II类药物，具有低溶解度、高渗透性的特点。盐酸鲁拉西酮的水溶性差、溶出度低，导致其口服生物利用度低。
L-半胱氨酸(L-cysteine)，一种具有生理功能的小分子氨基酸，是组成蛋白质的20多种氨基酸中唯一具有还原性基团巯基(-SH)的氨基酸，巯基易与某些药物(如扑热息痛)、毒素(如自由基、芥子气，铅、汞、砷等重金属)等结合具有解毒作用，广泛用于医药、化妆品、食品等行业。
我们研究发现，将盐酸鲁拉西酮与L-半胱氨酸盐酸盐制成一种共无定形物后，盐酸鲁拉西酮的溶解度及溶出度与原料药相比得到显著的提高。
发明内容
本发明的目的是提供一种盐酸鲁拉西酮L-半胱氨酸盐酸盐的共无定形物。
本发明的盐酸鲁拉西酮L-半胱氨酸盐酸盐的共无定形物，具有如下特征：
1、粉末X射线衍射
仪器：XTRA/3KW X射线衍射仪(瑞士ARL公司)
靶：Cu-Kα辐射
波长：1.5406A
管压：40KV
管流：40mA
步长：0.02°
扫描速度：10°/min
结果表明：盐酸鲁拉西酮L-半胱氨酸盐酸盐的共无定形物的谱图没有尖锐的衍射峰。
2、差示扫描量热法(DSC)
仪器：Pyris 1 DSC差示扫描热分析仪(PerKinElmer，USA)
范围：-5-300℃
升温速度：10℃/min
盐酸鲁拉西酮的吸热转变在254.8℃。
L-半胱氨酸盐酸盐的吸热转变在179.3℃。
盐酸鲁拉西酮L-半胱氨酸盐酸盐的共无定形物的玻璃化转变温度在71.7℃。
3、红外光谱
仪器：TENSOR 27型红外光谱仪(Bruker，Germany)
盐酸鲁拉西酮L-半胱氨酸盐酸盐共无定形物(溴化钾压片)的红外光谱波数(cm-1)为：3369.9、2931.0、2873.6、2590.4、1766.0、1691.4、1607.3、1496.1、1433.4、1401.6、1368.6、1338.2、1298.2、1271.3、1184.2、1136.6、1107.3、1030.5、980.1、949.6、903.7、870.1、846.5、820.4、797.5、772.2、741.8、711.6、672.0、648.5、592.5、533.5、472.0、427.4cm-1。
本发明的另一目的是提供制备盐酸鲁拉西酮L-半胱氨酸盐酸盐的共无定形物的方法。
一种所述盐酸鲁拉西酮L-半胱氨酸盐酸盐共无定形物的制备方法，它包括将盐酸鲁拉西酮和L-半胱氨酸盐酸盐溶解于有机溶剂中，得到澄清溶液，于30-65℃下减压旋转蒸发溶剂，真空干燥。
所述有机溶剂可为甲醇、乙醇或甲醇与乙醇的混合溶剂，优选甲醇。
L-半胱氨酸盐酸盐的用量是盐酸鲁拉西酮的1倍摩尔当量。
减压旋转蒸发溶剂的温度30-65℃，优选温度为为40-50℃。
本发明中公开的盐酸鲁拉西酮L-半胱氨酸共无定形物与已有专利报道的盐酸鲁拉西酮晶体和L-半胱氨酸盐酸盐晶体的粉末X射线衍射图谱、DSC图谱、红外光谱均不同，因此所述固体形态是一种完全不同于现有技术的盐酸鲁拉西酮和L-半胱氨酸盐酸盐的形态。
附图说明
图1是盐酸鲁拉西酮晶体的粉末X射线衍射图。
图2是L-半胱氨酸盐酸盐晶体的粉末X射线衍射图。
图3是盐酸鲁拉西酮和L-半胱氨酸盐酸盐的晶体物理混合物粉末X射线衍射图。
图4是盐酸鲁拉西酮L-半胱氨酸盐酸盐的共无定形物粉末X射线衍射图。
图5是盐酸鲁拉西酮晶体的DSC图。
图6是L-半胱氨酸盐酸盐晶体的DSC图。
图7是盐酸鲁拉西酮和L-半胱氨酸盐酸盐的晶体物理混合物DSC图。
图8是盐酸鲁拉西酮L-半胱氨酸盐酸盐的共无定形物DSC图。
图9是盐酸鲁拉西酮晶体的红外光谱图。
图10是L-半胱氨酸盐酸盐晶体的红外光谱图。
图11是盐酸鲁拉西酮和L-半胱氨酸盐酸盐的晶体物理混合物红外光谱图。
图12是盐酸鲁拉西酮L-半胱氨酸盐酸盐的共无定形物红外光谱图。
图13是盐酸鲁拉西酮晶体、盐酸鲁拉西酮和L-半胱氨酸盐酸盐的晶体物理混合物、盐酸鲁拉西酮L-半胱氨酸盐酸盐的共无定形物在标准介质pH 3.8磷酸盐缓冲液中盐酸鲁拉西酮的溶出曲线对比。
图14是盐酸鲁拉西酮晶体、盐酸鲁拉西酮L-半胱氨酸盐酸盐的共无定形物在标准介质pH 3.8磷酸盐缓冲液中盐酸鲁拉西酮的特性溶出速率曲线对比。
具体实施方式
实施例
1、粉末X射线衍射
仪器：XTRA/3KW X射线衍射仪(瑞士ARL公司)
靶：Cu-Kα辐射
波长：1.5406A
管压：40KV
管流：40mA
步长：0.02°
扫描速度：10°/min
结果表明：盐酸鲁拉西酮L-半胱氨酸盐酸盐的共无定形物谱图没有尖锐的衍射峰。
2、差示扫描量热法(DSC)
仪器：Pyris 1 DSC差示扫描热分析仪(PerKinElmer，USA)
范围：-5-300℃
升温速度：10℃/min
盐酸鲁拉西酮L-半胱氨酸盐酸盐的共无定形物玻璃化转变温度在71.7℃。
3、红外光谱
仪器：TENSOR 27型红外光谱仪(Bruker，Germany)
盐酸鲁拉西酮L-半胱氨酸盐酸盐共无定形物(溴化钾压片)的红外光谱波数(cm-1)为：3369.9、2931.0、2873.6、2590.4、1766.0、1691.4、1607.3、1496.1、1433.4、1401.6、1368.6、1338.2、1298.2、1271.3、1184.2、1136.6、1107.3、1030.5、980.1、949.6、903.7、870.1、846.5、820.4、797.5、772.2、741.8、711.6、672.0、648.5、592.5、533.5、472.0、427.4cm-1。
实施例1：盐酸鲁拉西酮L-半胱氨酸盐酸盐共无定形物的制备
将0.50g盐酸鲁拉西酮和0.15g L-半胱氨酸盐酸盐加入250mL乙醇中，室温超声溶解得澄清溶液，将此澄清溶液于40℃下减压旋转蒸发溶剂，25℃真空干燥24h，得到白色粉末0.38g。
实施例2：盐酸鲁拉西酮L-半胱氨酸盐酸盐共无定形物的制备
将0.50g盐酸鲁拉西酮和0.15g L-半胱氨酸盐酸盐加入50mL甲醇中，室温超声溶解得澄清溶液，将此澄清溶液于50℃下减压旋转蒸发溶剂，25℃真空干燥24h，得到白色粉末0.53g。
实施例3：盐酸鲁拉西酮L-半胱氨酸盐酸盐共无定形物的制备
将0.50g盐酸鲁拉西酮和0.15g L-半胱氨酸盐酸盐加入60mL甲醇-乙醇(50∶50，v/v)混合溶剂中，室温超声溶解得澄清溶液，将此澄清溶液于45℃下减压旋转蒸发溶剂，25℃真空干燥24h，得到白色粉末0.51g。
溶解度测定
为测定盐酸鲁拉西酮晶体、盐酸鲁拉西酮与L-半胱氨酸盐酸盐的晶体物理混合物和盐酸鲁拉西酮L-半胱氨酸盐酸盐的共无定形物在水及各种pH缓冲液中盐酸鲁拉西酮的溶解度。分别量取10mL的不同介质(水、0.01M HCl、pH 3.8、4.5、6.8磷酸盐缓冲液)置于西林瓶中，加入过量的上述物质粉末后将西林瓶密封置于37℃水浴锅中搅拌。搅拌48h达到平衡，取溶液适量，0.22μm微孔滤膜过滤，取续滤液经适量稀释后进样于HPLC测得溶解度。
高效液相色谱色谱条件如下：
仪器：Shimadzu LC-2010 AHT高效液相色谱仪
色谱柱：Inertsil ODS-SP色谱柱(150×4.6mm，5μm)
流动相：乙腈-水相(0.05％三乙胺+0.05％冰乙酸)＝70∶30(V/V)
流速：1.2mL/min
检测波长：230nm
对照品溶液的配制：精密称取盐酸鲁拉西酮对照品10.0mg，置10mL量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取该溶液1.0mL置25mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀即得。
结果见表1。
表1样品在各种介质中盐酸鲁拉西酮的溶解度(μg/mL)
由此可见，共无定形中盐酸鲁拉西酮在各种缓冲液中的溶解度均高于原盐酸鲁拉西酮晶体。
溶出度测定
分别将盐酸鲁拉西酮晶体、盐酸鲁拉西酮L-半胱氨酸盐酸盐晶体的物理混合物、盐酸鲁拉西酮L-半胱氨酸盐酸盐的共无定形物过100目筛(150μm)，按照《中国药典》2015年版通则0931第二法(桨法)，溶出介质体积900mL，转速100rpm，溶出介质温度37℃。溶出介质采用FDA公布的盐酸鲁拉西酮片剂的标准介质pH 3.8磷酸盐缓冲液。分别精密称取适量上述固体粉末(约相当于50mg盐酸鲁拉西酮)置于溶出介质中，分别在5、10、15、30、60、90和120min取样，每次取3mL溶出液，并立即补进3mL恒温溶出介质，0.22μm微孔滤膜过滤，取续滤液适量进样于HPLC，测定样品的溶出量。色谱条件与溶解度测定项下的一致。结果见附图13。
盐酸鲁拉西酮L-半胱氨酸盐酸盐的共无定形物可显著提高盐酸鲁拉西酮在pH3.8磷酸盐缓冲液中的溶出度。
特性溶出速率测定
将盐酸鲁拉西酮晶体、盐酸鲁拉西酮L-半胱氨酸盐酸盐的共无定形物过100目筛(150μm)，分别精密称取上述固体粉末200mg，用液压机压制成直径为13mm致密规整的药片，并保证所压片子的硬度基本一致。将药片的底面和侧面用蜂蜡模型包裹，使其只有一个圆形表面与溶出介质接触。对于盐酸鲁拉西酮晶体，接触介质面的表面积为1.3273cm2。溶出试验方法按照《中国药典》2015年版通则0931第二法(桨法)，测定介质为0.2M pH 3.8的磷酸盐缓冲液，介质体积900mL，转速50rpm，溶出介质温度37℃。试验开始后，分别在5、10、15、20、40、60、90和120min取样，每次取样3mL，并补充3mL溶出介质。取出的溶液过0.22μm微孔滤膜，取续滤液进行HPLC分析，平行操作6次。色谱条件与溶解度测定项下的一致。特性溶出速率通过溶出量(mg·cm-2)-时间(min)回归曲线的斜率计算而得。结果见附图14。
与原盐酸鲁拉西酮晶体相比，该共无定形物使盐酸鲁拉西酮的特性溶出速率提高约5倍。
Claims (4)
1.一种盐酸鲁拉西酮L-半胱氨酸盐酸盐的共无定形物，其特征在于，是由盐酸鲁拉西酮与L-半胱氨酸盐酸盐按摩尔比1∶1结合形成，使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱没有尖锐的衍射峰；用KBr压片测定得到的红外吸收光谱在3369.9、2931.0、2873.6、2590.4、1766.0、1691.4、1607.3、1496.1、1433.4、1401.6、1368.6、1338.2、1298.2、1271.3、1184.2、1136.6、1107.3、1030.5、980.1、949.6、903.7、870.1、846.5、820.4、797.5、772.2、741.8、711.6、672.0、648.5、592.5、533.5、472.0、427.4cm-1处有吸收峰；其玻璃化转变温度为71.7℃；
所述共无定形物的制备方法是将盐酸鲁拉西酮与L-半胱氨酸盐酸盐按照摩尔比1∶1溶解于有机溶剂中，于30-65℃下减压旋转蒸发溶剂，真空干燥，即得盐酸鲁拉西酮L-半胱氨酸盐酸盐共无定形物。
2.根据权利要求1所述的盐酸鲁拉西酮L-半胱氨酸盐酸盐共无定形物，其特征在于，所述有机溶剂为乙醇、甲醇，或两者的混合溶剂。
3.根据权利要求2所述的盐酸鲁拉西酮L-半胱氨酸盐酸盐共无定形物，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇。
4.根据权利要求2所述的盐酸鲁拉西酮L-半胱氨酸盐酸盐共无定形物，其特征在于，所述减压旋转蒸发溶剂的温度为40-50℃。
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