CN107137358A - 一种液态金属药物体系及其制备和递送、释放方法 - Google Patents

Abstract

一种液态金属药物体系，包括液态金属以及包覆在液态金属液滴外表面的药物粉末，本发明还提供了所述液态金属药物体系的制备方法，将液态金属加入到玻璃烧杯中，再加入相应比例的药物，使用搅拌器在一定温度下以一定转速进行搅拌，液态金属在空气中氧化形成氧化膜，药物粉末包覆于氧化膜上；将该包覆药物的液态金属放入生理溶液、人体体液成分相近的Hank’s溶液或HCl溶液，在溶液两端加入电极，通入一定电压，包覆药物的液态金属微型液滴能向前自由运动，实现了液态金属的药物递送；当负极电极接触该包覆药物的液态金属进行电刺激后，该液态金属可缓慢的进行药物释放；本发明可以方便、快速、高效地实现液态金属药物的负载、递送和释放。

Description

一种液态金属药物体系及其制备和递送、释放方法

技术领域

本发明属于药物递送技术领域，特别涉及一种液态金属药物体系及其制备和递送、释放方法。

背景技术

癌症是自然界的第一大疾病杀手，化药治疗是重要的治疗手段，但其会产生各种副作用，并且靶向性低，利用率低等等。药物递送体系(Drug delivery system，DDS)可以克服上述化药治疗的缺点，因此一直为工业界和学术界的研究重点，发展低成本高效药物递送的新技术具有重大的社会价值和广泛的市场前景。

负载药物的物质体系多种多样，目前已有的研究包括脂质体、聚合物胶束、树形高分子、蛋白质、细胞、细菌、石墨烯、介孔硅、水凝胶、碳纳米、药物贴片、药物递送芯片，以及各种纳米晶体、纳米颗粒、纳米凝胶、纳米机器人、微型设备、微芯片等等。金属纳米颗粒包括已经研发的具有空腔的金纳米球、金纳米棒等等。虽然这些药物递送系统已经研发和应用，但仍存在载体在生物体内的稳定性，与细胞或生物屏障之间的相互作用和安全性等等一系列问题。提高药效、简化用药方式、包附大容量的药物粉末、降低副作用一直是人们努力的方向。

通过使用pH、还原氧化、酶、温度、磁场、超声、光等刺激方式，可以将药物进行递送和释放。然而，这些刺激方式所需大体积和专业的外部设备。通过电刺激达到药物的递送和释放，非常的简单、高效，并且电流、电压等参数易于控制，以达到精确控制药物剂量，准确到达药物释放点的作用。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种液态金属药物体系及其制备和递送、释放方法，采用液态金属作为载体，将液态金属和药物进行一定比例的混合，在低温下不断搅拌，加速空气中生成新的液态金属氧化膜，同时让药物与氧化膜充分搅拌接触，通过液态金属表面氧化膜的粘附性实现液态金属药物的包覆，在不同的电场中，利用电刺激进行液态金属药物的递送和药物释放；包覆药物的液态金属，具有原液态金属的优异性质，可输送、释放药物等等，可以方便、快速、高效地实现液态金属药物的递送和释放，为液态金属在生物医学、药物载体递送、未来肿瘤治疗等领域大幅度拓展应用价值。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：

一种液态金属药物体系，包括液态金属以及包覆在液态金属液滴外表面的药物粉末。

所述液态金属为低熔点金属或合金，液态金属为纳米级，颗粒直径最好为100nm-300nm，或者尺寸小于正常细胞均可。所述药物粉末也为纳米级，颗粒直径最好为10nm-100nm。

所述液态金属为镓、铟、锡、铋、锌、铅基合金中的一种或几种，或镓、铟、锡、铋的二元、三元或四元合金中的一种或几种；所述药物粉末为治疗癌症或肿瘤的药物物质，包括治疗乳腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、肝癌、晚期癌症、多种癌症、多种肿瘤的药物，例如：治疗乳腺癌的多柔比星脂质体、PEG-PGlu胶束、紫杉醇PEG-PAA胶束等；治疗肺癌的紫杉醇PEG-PLA胶束、多柔比星-HPMA等；治疗胃癌的多柔比星pluronic胶束等；治疗卵巢癌的多聚谷氨酸-紫杉醇等；治疗肝癌的多柔比星-HPMA-半乳糖胺等；治疗晚期癌症的多肽靶向的多西他赛纳米粒等；治疗多种癌症的喜树碱-环糊精等；治疗多种肿瘤的聚-L-谷氨酸-喜树碱等。

所述液态金属与药物粉末的质量比为(5～10)：(0.5～1)。或者其他满足相应质量比例(优选10％左右)的液态金属和药物粉末。

本发明还提供了所述液态金属药物体系的制备方法，包括如下步骤：

S1：按需要准备所需原料；

S2：将液态金属加入到玻璃烧杯中，再加入相应比例的药物，使用搅拌器在一定温度下以一定转速进行搅拌，液态金属在空气中氧化形成氧化膜，药物粉末包覆于氧化膜上；

S3：待搅拌完成后，等待一段时间，将搅拌后的液态金属以及药物倒入另一容器中，进行密封，防止液态金属过多接触空气氧化变为不流动状态；

S4：从密封容器中取出一部分已经包覆药物的液态金属，放入HCl或NaOH溶液中，使药物包覆的液态金属保持可任意移动的球形状态。

所述的搅拌温度为30～60℃，优选40℃；所述搅拌器为机械搅拌器、电磁搅拌器、超声搅拌器或震动搅拌器，优选为超声震荡搅拌；所述搅拌时间为2～5小时，优选为2小时。

所述S2中，将液态金属液滴和药物在微波超声器进行充分震荡粘附，使药物粉末被液态金属表面氧化形成的氧化膜负载和携带。

本发明还提供了所述液态金属药物体系的递送、释放方法，包括以下步骤：

S1：将药物包覆的液态金属放入生理溶液，或与人体体液成分相近的Hank’s溶液，或者浓度非常低的HCl溶液中，使药物包覆的液态金属液滴能自由在溶液中移动；

S2：在放入药物包覆液态金属的溶液的两端加入固定电极，同时施加电压，该电压大小小于人体可接受的最高的电压30V，使药物包覆的液态金属能在溶液中前进运动，实现递送；

S3：利用负极电极接触药物包覆的液态金属，进行电刺激，在一定的电压下，实现药物释放。

所述S3或S4中，电压为0～10V，优选为10V；所述固定电极可由数显直流稳压电源PS-302D提供；所述药物递送的距离可根据人体内的环境任意选择；所述药物释放的速度可通过调节不同的电压大小、生理溶液浓度任意选择。

本发明的理论依据如下：

液态金属(镓铟共晶合金EGaIn)，作为一种独特性质在室温下保持液态的金属，具有高柔性、可变形性、高导电性和无毒性，被广泛应用于各类产业界和科学界领域。由于液态金属的可变形性、柔性和微型化，使其在纳米机器药物递送体系具有非常大的应用前景。

液态金属由于可变形性，可塑性，能任意制备出100nm-300nm或比正常细胞小很多的尺寸，可用作药物载体，并且在细胞体内和血管内遇到障碍物时还可自由变形通过。由于液态金属的无毒性(在注射液态金属的溶液中，生物细胞还可正常生长)，因此也具有良好的生物兼容性。由于液态金属本质是一种金属，因此也可以良好的防止被人体的免疫系统截杀。

在液态金属对药物的包覆、携带和保护方面，由于液态金属在空气中表面会形成一层氧化膜，该膜具有褶皱状外表与优异的粘附性，可粘附各种纳米金属颗粒、纳米无机氧化物、纳米管或者纳米粉末等等。因此，用液态金属包覆药物也具有非常大的可行性，可适用于任何药物的包覆携带等。

在液态金属对药物的释放方面，实验发现液态金属在粘附纳米颗粒后，在溶液中利用不同电压电刺激的情况下，该包覆的纳米颗粒可从液态金属中直接释放出来。因此，可通过电刺激的方式直接释放加载后的药物，这为液态金属药物的释放奠定了良好的理论依据。

在液态金属对药物的运输方面，由于液态金属在电场的作用下可向前运动，并且液态金属在吞附铝片后可自驱运动长达几个小时，这为液态金属的药物递送和输送方面奠定了理论依据。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

1、本发明可实现液态金属不同药物的递送和释放，制备多种包覆药物的液态金属，该方法简单、方便、可重复，并且无污染、无毒害、绿色环保等。

2、本方法制备的包覆药物的液态金属，液态金属对药物具有良好的携带和保护作用。包覆药物的液态金属具有原液态金属的所有优良属性，可在电场作用下在生理溶液或与人体体液成分相近的溶液中移动和释放负载物质，实现液态金属药物递送和释放。

附图说明

图1是本发明一种液态金属包覆药物的制备方法的流程图。

图中：较多的药物粘附在液态金属氧化膜表面，并且数量较多，药物将液态金属表面包覆非常密集。

图2是本发明制备的包覆药物的液态金属在人体血管内递送过程的示意图。

图3是本发明制备的包覆药物的液态金属在人体中治疗肿瘤或癌症细胞的过程。

附图标记：1——药物颗粒；2——液态金属；3——负载药物的液态金属；4——血管；5——红细胞；6——肿瘤或癌症细胞；A表示药物的释放过程。

具体实施方式

下面结合附图和实施例详细说明本发明的实施方式。以下实施实例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1

准备液态金属和药物物质：液态金属2为镓铟合金Ga_24.5In，药物物质包括多柔比星脂质体、多柔比星-HPMA、多柔比星pluronic胶束、多柔比星-HPMA-半乳糖胺等等各类。

其制备方法，参照图1，包括以下步骤：

S1：取液态金属2——镓铟合金Ga_24.5In和治疗乳腺癌的多柔比星脂质体等，将10g液态金属2和1g的药物颗粒1分别倒入不同烧杯中；

S2：利用电磁搅拌器对混合液态金属和治疗乳腺癌药物粉末进行搅拌，使液态金属的外表皮不断氧化后粘附较多的乳腺癌药物粉末，搅拌的转速为350r/min，搅拌时间为90min，搅拌温度为40℃；

S3：搅拌完成后，利用吸管将制备好的包覆治疗乳腺癌药物的液态金属移入另一容器中，密封保存；

S4：需要用该液态金属进行乳腺癌药物递送时，从该密封的容器中取出一滴包覆乳腺癌药物的液态金属，放入生理溶液或与人体体液成分相近的溶液中，使该包覆药物的液态金属维持球形可灵活运动状态；

S5:负载不同药物的液态金属制备完成，即图中负载药物的液态金属3。

实施例2

一种治疗肝癌的液态金属中药物递送及释放方法，参照图2和图3，包括以下步骤：

S1：准备药物包覆的液态金属：液态金属为纯镓Ga，药物为治疗肝癌的纳米级颗粒。将其放置到一定浓度的生理溶液或与人体体液成分相近的溶液中；

S2：取一滴微型的肝癌药物包覆的液态金属小球，放在与人体体液成分相近的Hank’s溶液中，在溶液的两端加入固定的电极，同时施加10V电压。使药物包覆的液态金属能在溶液中按一定速度前进，实现液态金属药物递送，如图2所示，在血管4中，沿箭头方向前行，5是血液中的红细胞；

S3：取一滴微型的包覆肝癌药物的液态金属小球，放在Hank’s溶液中，在溶液的一端加入固定的正极电极，使用负极电极放置在肝癌药物包覆的液态金属小球上，使液态金属在电刺激的作用下能缓慢的释放肝癌药物，以实现液态金属药物释放，如图3所示，在释放过程A中，药物颗粒1从负载药物的液态金属3上释放，作用于肿瘤或癌症细胞6，实现药效。

S4:液态金属药物的输送及其释放完成。

上面对本专利的较佳实施方式作了详细说明，但是本专利并不限于上述实施方式，在本领域的普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本专利宗旨的前提下作出各种变化。

Claims (9)

1.一种液态金属药物体系，其特征在于，包括液态金属以及包覆在液态金属液滴外表面的药物粉末。

2.根据权利要求1所述液态金属药物体系，其特征在于，所述液态金属为低熔点金属或合金，液态金属为纳米级，颗粒直径为100nm-300nm，或者尺寸小于正常细胞。所述药物粉末也为纳米级，颗粒直径为10nm-100nm。

3.根据权利要求1所述液态金属药物体系，其特征在于，所述液态金属为镓、铟、锡、铋、锌、铅基合金中的一种或几种，或镓、铟、锡、铋的二元、三元或四元合金中的一种或几种；所述药物粉末为治疗癌症或肿瘤的药物物质；所述药物物质包括：治疗乳腺癌的多柔比星脂质体、PEG-PGlu胶束、紫杉醇PEG-PAA胶束；治疗肺癌的紫杉醇PEG-PLA胶束、多柔比星-HPMA；治疗胃癌的多柔比星pluronic胶束；治疗卵巢癌的多聚谷氨酸-紫杉醇；治疗肝癌的多柔比星-HPMA-半乳糖胺；治疗晚期癌症的多肽靶向的多西他赛纳米粒；治疗多种癌症的喜树碱-环糊精；治疗多种肿瘤的聚-L-谷氨酸-喜树碱。

4.根据权利要求1所述液态金属药物体系，其特征在于，所述液态金属与药物粉末的质量比为(5～10)：(0.5～1)。

5.权利要求1所述液态金属药物体系的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1：按需要准备所需原料；

S2：将液态金属加入到玻璃烧杯中，再加入相应比例的药物，使用搅拌器在一定温度下以一定转速进行搅拌，液态金属在空气中氧化形成氧化膜，药物粉末包覆于氧化膜上；

S3：待搅拌完成后，等待一段时间，将搅拌后的液态金属以及药物倒入另一容器中，进行密封，防止液态金属过多接触空气氧化变为不流动状态；

S4：从密封容器中取出一部分已经包覆药物的液态金属，放入HCl或NaOH溶液中，使药物包覆的液态金属保持可任意移动的球形状态。

6.根据权利要求5所述液态金属药物体系的制备方法，其特征在于，所述的搅拌温度为30～60℃；所述搅拌器为机械搅拌器、电磁搅拌器、超声搅拌器或震动搅拌器；所述搅拌时间为2～5小时。

7.根据权利要求5所述液态金属药物体系的制备方法，其特征在于，所述S2中，将液态金属液滴和药物在微波超声器进行充分震荡粘附，使药物粉末被液态金属表面氧化形成的氧化膜负载和携带。

8.权利要求1所述液态金属药物体系的递送、释放方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1：将药物包覆的液态金属放入生理溶液，或与人体体液成分相近的Hank’s溶液，或者浓度非常低的HCl溶液中，使药物包覆的液态金属液滴能自由在溶液中移动；

S2：在放入药物包覆液态金属的溶液的两端加入固定电极，同时施加电压，该电压大小小于人体可接受的最高的电压30V，使药物包覆的液态金属能在溶液中前进运动，实现递送；

S3：利用负极电极接触药物包覆的液态金属，进行电刺激，在一定的电压下，实现药物释放。

9.权利要求8所述液态金属药物体系的递送、释放方法，其特征在于，所述S3或S4中电压为0～10V，所述固定电极由数显直流稳压电源PS-302D提供。