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CN107106149A - 用于材料特性的测量的细针弹性成像装置和系统 - Google Patents

用于材料特性的测量的细针弹性成像装置和系统 Download PDF

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CN107106149A
CN107106149A CN201580053412.4A CN201580053412A CN107106149A CN 107106149 A CN107106149 A CN 107106149A CN 201580053412 A CN201580053412 A CN 201580053412A CN 107106149 A CN107106149 A CN 107106149A
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CN
China
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force
fne
tissue
needle
force snesor
Prior art date
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Pending
Application number
CN201580053412.4A
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English (en)
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J·K·吉姆楚斯基
S·夏尔马
P·R·威尔金森
N·拉加文德拉
J·拉奥
M·D·J·维克拉玛拉特恩
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University of California San Diego UCSD
Original Assignee
University of California San Diego UCSD
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Publication date
Application filed by University of California San Diego UCSD filed Critical University of California San Diego UCSD
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Abstract

在一个方面中，弹性成像系统包含弹性成像装置以及连接到所述弹性成像装置的位置感测装置。所述弹性成像装置包含外壳、可拆卸地附接到所述外壳的探测元件，以及附接在所述外壳内的力传感器，其中所述力传感器连接到所述探测元件。在另一方面中，弹性成像方法包含：将探测元件插入材料中；由连接到所述探测元件的底座的力传感器产生指示在将所述探测元件插入所述材料中时施加到所述探测元件的力的信号；以及基于所述信号，获得所述材料内的材料特性的空间变化的映射。

Description

用于材料特性的测量的细针弹性成像装置和系统
相关专利申请案的交叉引用
本申请要求吉姆楚斯基(Gimzewski)等人在2014年8月11日提交的名称为“FINENEEDLE ELASTOGRAPHY DEVICE AND SYSTEM FOR THE MEASUREMENT OF MATERIALPROPERTIES(用于材料特性的测量的细针弹性成像装置和系统)”的美国临时专利申请案62/035,976的权益，该申请案的内容以引用方式全文并入本文中。
背景技术
期望识别早期癌症的新方法。
例如，甲状腺癌是一种最易治愈的癌症。甲状腺癌是最常见的内分泌癌，占据每年在美国确诊的所有新癌症的1.0％至1.5％。很大程度上由于缺乏认识和延迟诊断，仅2013年在美国，甲状腺癌影响约60,220人并且导致约1,850人死亡，其中60％的案例在难于治疗癌症的中期或高风险期确诊。
又例如，在美国最常见的一种癌症以及女性中癌症死亡的主要原因是乳腺癌。在绝经前女性中，确认肿块中的十二分之一是恶性的。在绝经后女性中，确认肿块中约二分之一是恶性的。因此，需要有效的评估和及时的诊断来排除恶性肿瘤以及使不必要的测试和创伤性手术最小化，并且还需要最小化乳腺癌的普遍过度诊断和过度治疗。乳腺癌通常用临床乳腺检查、成像和组织采样的三阶段过程来诊断。然而，可触知的乳腺肿块是常见的并且通常呈良性(例如，纤维肿瘤和囊肿)，因此在临床乳腺检查阶段，存在值得关注的过度诊断。
除了触诊之外，可以使用FNA(细针抽吸)细胞学(FNAC)，并且FNAC是目前在美国用于初步筛选病人的最准确和最敏感的诊断工具。然而，FNAC具有与标本质量、采样技术、执行抽吸的医生的技术、解读抽出物的病理学家的经验以及在良性与恶性滤泡性肿瘤之间的重叠细胞学特征有关的缺陷。例如，甲状腺FNA的FNAC敏感性和特异性值分别在65％至98％之间以及73％至100％之间变化。如此广范围的敏感性和特异性的重要原因是细胞病理学家如何处理“可疑”的种类以及细胞病理学家如何界定假阳性和假阴性结果。另外，FNAC分析涉及样本制备和成像能力，并且在定量识别恶性肿瘤方面受限。
近年来，弹性成像方法已经用于确定不同结构与其各自组织弹性之间的关系，这能够有助于诊断恶性肿瘤。弹性成像提供用于定性地成像组织刚度的方法，并且可以提供额外的改进的敏感性、客观性或例如刚度图案的细节(例如，与手触或FNAC相比)。然而，弹性成像是昂贵且定性的，并且涉及专业的仪器和操作技能。
因此，仍存在对定量、有成本效益且易于使用的早期癌症诊断方法的未满足需求。在此背景下，需要开发本文所描述的实施例。
公开内容
在一个方面中，弹性成像系统包含弹性成像装置以及连接到所述弹性成像装置的位置感测装置。弹性成像装置包含：外壳；探测元件，其可拆卸地附接到所述外壳；以及力传感器，其附接在所述外壳内，所述力传感器连接到所述探测元件。
在另一方面中，弹性成像系统包含：外壳；针，其可拆卸地附接到所述外壳；以及力传感器，其位于所述外壳内并且相对于所述针固定安装，其中所述力传感器检测施加到所述针的力。
在另一方面中，弹性成像方法包含：将探测元件插入材料中；由连接到所述探测元件的底座的力传感器产生指示由所述材料施加到所述探测元件的力的信号；以及基于所述信号获得所述材料内的材料特性的空间变化的映射。
附图说明
图1是根据本公开的实施例的细针弹性成像(FNE)系统的示例的图示。
图2是根据本公开的实施例的计算装置的示例的图示。
图3A是根据本公开的实施例的细针弹性成像(FNE)装置的示例的图示。
图3B是根据本公开的实施例的图3A的FNE装置的表示。
图3C是固持图3A的FNE装置的图示。
图4是根据本公开的实施例的图3A的FNE装置的表示。
图5是根据本公开的实施例的FNE装置的电荷与力的曲线图。
图6是根据本公开的实施例的在FNE装置的插入期间的力与距离的曲线图。
图7A是根据本公开的实施例的在FNE装置的插入期间的力变化与距离的曲线图。
图7B是表示图7A的曲线图中的曲线的力不均匀性的条形图。
图7C是根据本公开的实施例的在FNE装置的插入期间的力的导数与距离的曲线图。
图7D是表示图7C的曲线图中的曲线的刚度不均匀性的条形图。
图8A是根据本公开的实施例的FNE装置插入颈部模型中的图示。
图8B是根据本公开的实施例的在FNE装置插入颈部模型期间的超声图像。
图9A是根据本公开的实施例的在FNE装置的插入期间的力与距离的曲线图。
图9B是颈部模型的一部分的超声图像。
图10A是根据本公开的实施例的在FNE装置的插入期间的力与距离的曲线图。
图10B是颈部模型的一部分的超声图像。
图11是根据本公开的实施例的在FNE装置的插入期间的力变化与距离变化的曲线图。
图12A是根据本公开的实施例的在FNE装置的插入期间的力变化与距离的曲线图。
图12B是表示图12A的曲线图中的曲线的力不均匀性的条形图。
图12C是根据本公开的实施例的在FNE装置的插入期间的力的导数与距离变化的曲线图。
图12D是表示图12C的曲线图中的曲线的刚度不均匀性的条形图。
图13A是根据本公开的实施例的FNE装置的示例的图示。
图13B是图13A的FNE装置的框图表示。
图14A是图13A的FNE装置的一部分的示意性表示。
图14B是图13A的FNE装置的电荷放大器的原型的图像。
图15是根据本公开的实施例的在FNE装置的插入期间的力与针深度的曲线图。
图16是用于执行乳腺组织中的不规则性的活体内映射的技术的图示。
具体实施方式
本公开中使用的首字母缩写、缩写词和符号包含在表1的三个列中示出的那些首字母缩写、缩写词和符号。
表1
不同材料具有不同材料特性，并且对材料的材料特性的调查提供关于材料类型的信息。相对于生物材料，对生物材料的材料特性的调查提供关于生物材料类型的信息。例如，可以通过检查生物材料特性来检测例如癌症、囊肿和脂肪瘤等的不规则性。另外，生物材料的调查可以用于确认不存在不规则性。
在本公开中，为简单起见，术语“组织”用于表示“生物材料”；然而应理解，“生物材料”涵盖组织以外的其它材料。此外，本申请的概念可扩展到非生物材料。
材料特性的一个类别是阻力。如本公开中所描述，通过将针插入组织中并且定量测量针所经受的阻力，针可以用于检测阻力。组织中的阻力的示例包含惯性力、弹性恢复力、摩擦力和切削力。测量到的阻力将允许映射不规则性并且捕获在不规则性内且在其边界处变化的组织材料特性。例如，不规则性的准确映射允许不规则性的更精确的诊断和治疗或移除(例如，切除)。
如本公开中所描述，FNE装置、FNE系统和FNE技术用于测量组织的阻力。FNE装置包含力传感器和针。在一个或多个实施例中，力传感器是安装在针与其安装底座之间的压电晶体。此类装置能够用于以超过包含医用超声波的现有装置的分辨率和穿刺深度来映射表面下的材料特性的变化。改进的分辨率提高诊断的速度和准确度。因此，所公开的FNE装置、系统和技术能够替代多个临床应用中的医用超声波。此外，在其它设备成本过高或不可用时，或在无法使用技术人员或病理学家时，所公开的FNE装置、系统和技术尤其有用。
图1说明根据本公开的一个或多个实施例的FNE系统100的示例。系统100包含FNE装置110，所述FNE装置又包含探测元件120、力传感器130和可选外壳单元140。FNE系统100可选地进一步包含位置感测装置150、传感器接口160和处理单元170，其中的一个或多个可以被包含在外壳单元140内，或可以在外壳单元140外部。
探测元件120是高深宽比(high aspect ratio)探测元件(例如，约2或更大、约3或更大、约4或更大、或约5或更大以及高达约10或更大，或高达约20或更大的高宽比(aspectratio))。探测元件120的示例包含针、管或线，例如FNAC活检皮下注射针、根据毛细管的定制针、定制实心针、纳米线和纳米管等等。
力传感器130连接到探测元件120。力传感器130的示例包含压电晶体、应变计和具有位移测量传感器(例如，电容位移传感器、光学位移传感器或电感位移传感器)的刚性挠曲元件。
外壳单元140是可选的并且包含附接区域或封闭区域，探测元件120和力传感器130能够安置或安装到所述附接区域或安置或安装在所述封闭区域内。在一个或多个实施例中，探测元件120和力传感器130能够安装成相对于另一者具有固定空间关系或距离，并且相对于外壳单元140具有固定空间关系或距离，这有助于信息处理的速度和准确度。在一个或多个实施例中，外壳单元140实施为单个组件。在一个或多个实施例中，外壳单元140实施为多个组件，例如，头部部分和固持器部分。在此类实施例中，例如，力传感器130和探测元件120可以被安装到头部部分，并且力传感器130和探测元件120中的一个或两个可以可拆卸地安装。随后，头部部分可以放置于固持器中。具有头部部分和固持器部分的此类外壳单元140提供用于手持操作(例如，参看图3C)。
在一个或多个实施例中，FNE装置110在模块化架构中实施，这允许移除探测元件120并且可以允许移除力传感器130。例如，此类实施例提供探测元件120或力传感器130的杀菌或替换。因此，例如，大批量生产的针可以用作探测元件120，由此减少成本并且改进卫生。另外，替换力传感器130的能力提供用于升级力传感器130，或将一种类型的力传感器130改变成另一种类型的力传感器130，以供特定调查。
位置感测装置150是可选的，并且感测或建立绝对位置、相对位置或位置的位移。位置能够指在三维(3D)空间内的坐标以及相对于线或平面的定向。例如，可以根据绝对或相对位置的改变，或通过位置结合速度和/或加速度来确定位移。位置传感装置150的示例包含陀螺仪、加速计、惯性测量单元、超声位移传感器、磁性位移传感器、电位移传感器或其它传感器中的一个或组合。位置感测装置150能够例如实施为用于建立探测元件的位置或路径的编码级。
传感器接口160是可选的，并且从位置感测装置150收集信息以将传感器信息提供到另一组件，例如处理单元170。传感器接口160可以包含模拟或数字组件，或其组合。对于其中位置感测装置150输出数字数据的实施例，传感器接口160包含数字接口。对于其中位置感测装置150输出模拟数据的实施例，传感器接口160包含模拟接口。模拟接口可以包含模数转换器(ADC)；然而，不一定必须是这种情况。传感器接口160将信息以其它组件可接收的形式提供到其它组件。例如，如果将信息提供到处理单元170的模拟输入端，则由传感器接口160输出的形式可以是模拟的；然而如果将信息提供到处理单元170的数字输入端，则由传感器接口160输出的形式可以是数字的。这些示例是非限制性的，因为处理单元170的数字输入端可能够耦接到模拟信号(例如，检测何时信号跨越阈值)，并且处理单元170的模拟输入端可能够接收数字形式的信号(例如，如果以由模拟输入端的响应时间施加的限制内的频率提供数字信号)。在一个或多个实施例中，传感器接口160包含串行或并行数据接口，根据专用或行业协议通过所述串行或并行数据接口提供信息。在一个或多个实施例中，传感器接口160包含硬件或软件中的一个或多个滤波器，例如，低通、高通或带通滤波器、积分器或其它平滑滤波器、抽取滤波器、调偏滤波器等。
处理单元170是可选的，并且是从传感器接口160接收信息且处理所述信息的计算装置。在一个或多个实施例中，信息全部在处理单元170中进行处理以识别材料类型和创建不规则性的映射。在其它实施例中，信息在处理单元170中进行部分处理并且由处理单元170提供到另一计算装置(未示出)，以供进一步处理。例如，处理单元170可以根据从传感器接口160接收到的信息确定材料特性，并且在外部将材料特性提供到另一计算装置，以供识别材料类型和映射。
处理单元170可以进一步控制位置感测装置150，例如以打开或关闭所述位置感测装置，设定感测参数或提供校准设定。
图2说明一般计算装置的示例(例如，处理单元170)。计算装置200包含处理器210、存储器220、输入/输出接口230和通信接口240。总线250提供计算装置200的组件中的两个或更多个之间的通信路径。所示组件以图示方式提供并且是非限制性的。计算装置200可以具有额外或较少组件，或多个相同组件。
处理器210表示通用处理器、数字信号处理器、微处理器、微控制器、专用集成电路(ASIC)、现场可编程门阵列(FPGA)、实现处理器功能的其它电路或连同相关联逻辑和接口电路的其组合中的一个或多个。
存储器220表示用于存储信息(例如，指令和数据)的易失性和非易失性存储器中的一种或两种。存储器的示例包含半导体存储器装置(例如，EPROM、EEPROM、闪存存储器、RAM或ROM装置)、磁性介质(例如，内置硬盘或可移动磁盘或磁带、磁光盘、CD-ROM和DVD-ROM磁盘、全息磁盘等)。
FEN系统100的部分可以实施为计算装置200的存储器220中的由处理器210执行的计算机可读指令。
输入/输出接口230表示共同提供从计算装置200的内部组件到外部组件的接口的电气组件和可选代码。示例包含具有相关联编程的驱动器集成电路，或到外部存储器的接口。
通信接口240表示共同提供从计算装置200的内部组件到外部网络的接口的电气组件和可选代码，所述外部网络例如，处理器210通过其提供FNE系统100外部的信息的网络。通信接口240可以是双向的，使得例如数据可以从计算装置200被发送，且指令和更新可以由计算装置200接收。
总线250表示计算装置200内的组件之间的一个或多个接口。例如，总线250可以包含处理器210与存储器220之间的专用连接，以及处理器210与计算装置200的多个其它组件之间的共享连接
本公开的实施例涉及一种非暂时性计算机可读存储介质(例如，存储器220)，其上具有用于执行各种计算机实施的操作的计算机代码。本文中使用的术语“计算机可读存储介质”包含能够存储或编码用于执行本文所描述的操作、方法和技术的指令或计算机代码的序列的任何介质。介质和计算机代码可以是专门设计和构造用于本公开的实施例目的的那些介质和计算机代码，或所述介质和计算机代码可以是计算机软件领域中的技术人员已知和可用的。
计算机代码的示例包含例如通过编译器产生的机器代码，以及含有由计算机使用解译器或编译器执行的高水平代码的文件。例如，本公开的实施例可以使用Java、C++，或其它面向对象的编程语言和开发工具来实施。计算机代码的额外示例包含加密代码和压缩代码。此外，本公开的实施例可以下载作为计算机程序产品，所述计算机程序产品可以经由传输信道从远程计算机(例如，服务器计算机)传递到请求计算机(例如，客户端计算机或不同服务器计算机)。本公开的另一实施例可以代替或结合机器可执行软件指令在硬接线电路中实施。
FNE系统100允许在将探测元件120插入材料中时映射材料特性的定量变化。在一个或多个实施例中，探测元件120能够插入患者体内(例如，人类患者或其它动物患者)、生物组织或从患者获得的其它材料，或其它材料中。在一个或多个实施例中，力传感器130能够相对于探测元件120安装，使得力传感器130在探测元件120的插入期间部分或全部保持在患者外部。在一个或多个实施例中，FNE系统100获得材料的一个或多个材料特性或体积的空间变化的映射。在一个或多个实施例中，基于所述映射，FNE系统100获得例如由癌症或其它疾病引起的材料不规则性的可能性的指示。在癌症的情况下，在一个或多个实施例中，FNE系统100还能够获得癌症的分级或分期的指示。
在概况地描述FNE系统100之后，接下来提供一些示例。以下示例描述本公开的一些实施例的特定方面，以向本领域技术人员说明和提供描述。所述示例不应被解释为限制本公开，因为示例仅提供有助于理解和实践本公开的一些实施例的特定方法。
示例1
用于在生物力学上确定力学组织特性的局部变化的FNE装置
示例1描述用于评估甲状腺结节的FNE装置、系统和技术。健康组织与病变组织之间的刚度差异在甲状腺癌中相对常见，并且通常最初通过触诊来调查。在4％至7％的人口中发现可触知的甲状腺结节，其中甲状腺癌约占这些结节的5％至10％。
健康和病变组织展现不同的力学特性，因此，组织的力学(mechanical)特性具有临床诊断意义。示例1报告具有集成FNAC针的FNE装置的设计和开发，在针插入之后，所述FNE装置允许基于弹力、摩擦力和切削力的局部变化对组织和材料进行定量和敏感评估。安装在FNA针的底座处的压电力传感器以μm级的分辨率测量对抗针穿刺的力。
使用控制mm大小的明胶基质和生梨来测试原型FNE装置的测量精度(±5μm)和轴向分辨率(约20μm)，以评估针穿刺阻力、力不均匀性和针穿刺速度的优化。明胶和梨具有分别与健康组织和肿瘤组织类似的感觉。
还在超声颈部模型中的模拟的甲状腺肿瘤结节的定量、生物力学差异中演示FNE装置，其中流性和实性结节在模型中得到探测、与超声引导耦接。与流性结节或对应于超声模型内的健康甲状腺组织的区域相比，数据明显展示实性结节中的较高力变化。例如，相对于一维力粗糙度，Ra＝6.5mN、Rq＝8.25mN；并且相对于生物力学粗糙度，Ra＝0.0274kN/m、Rq＝0.0395kN/m。结果指示用于基于力不均匀性的活体内FNE活检以诊断甲状腺癌中的良性和恶性结节的FNE装置、系统和技术的未来应用。因此，FNE装置、系统和技术保证会是管理甲状腺癌的重要诊断工具，而不需要超声仪器仪表或获得合格的FNAC病理学家。替代地，FNE装置、系统和技术能够用于辅助诊断。
触诊是甲状腺癌的最初筛查。在通过触诊发现实性结节之后，临床医生通常要求患者进行二级筛查，所述二级筛查通常是甲状腺的超声检查。超声检查能够用于确定甲状腺组织内是否存在小至1mm的不可触知结节。超声波是一种机械成像模式，因为在存在密度或弹性模量的显著变化的地方发生从组织的反射。超声波检查医师可以用文件证明甲状腺结节中是否存在钙化，因为实性结节中的这些硬的密集部位与甲状腺的各种癌相关。如果通过超声检查显示结节(如通过超声波检查医师解读)，则要求患者进行三级筛查，即，通过FNAC的超声辅助的活检。在此过程中，将具有同心管心针的空心针若干次插入结节中，同时收回管心针，使得由管心针引起的吸力将小样本的细胞引入针中。通常将抽出细胞涂抹到显微镜载片上，以准备用于基于细胞形态学的后续细胞学评估和诊断。
示例1的概念允许在不具有超声设备、超声图像的主观评估或病理学家对抽出细胞的分析的情况下从初始筛查前进到诊断。此外，FNE装置、系统和技术的分辨率优于超声波可达到的分辨率。在示例1中的FNE装置的针穿越材料时，对施加在所述针上的力的定量分析能够辨别健康组织和恶性组织。因此，示例1的概念可以单独使用，或用于增强现有技术的敏感性和特异性。
当针进入组织时，过程遵循特有的模式。首先，针推动组织，从而稳定地增加插入力。在此阶段期间，在到达应力极限之前，组织变形。随后，针刺穿组织，接着组织松弛，此时针推进入到组织中。刺穿被视为插入力的急剧下降。存在作用于插入软组织中的针上的三种主要的力，即，刚度力、摩擦力和切削力(在针尖处)。用于针插入的总力主要取决于组织的局部生物力学特性。因此，由于此总力而引起的触觉与组织的局部生物力学特性相关。针插入健康组织中的触觉与插入恶性甲状腺肿瘤中的触觉之间存在显著差别。例如，FNA针插入健康组织中的触觉类似于将针插入明胶中，而FNA针插入恶性肿瘤中的触觉类似于将针插入生梨中。
在以超声波分辨率以下的数十μm级下，材料的力学特性存在显著变化。在细胞水平下，癌细胞比健康组织更顺从(compliant)；然而，肿瘤通常比健康组织柔顺差。这与在癌症发展期间观察到的基质沉积和交叉结合的增加一致。组织的力学响应由外围基质(peripheral stroma)中的刚性结构元素(例如，胶原蛋白)占主导地位。从概念上讲，在针尖穿过健康细胞的区域时，测量到的弹力将小于穿过健康组织时的弹力，然而在穿过外围基质时，针测量到显著高于穿过健康组织时的力。另外，正常的腺上皮和良性实性病变展现单峰但不同的刚度分布。另一方面，恶性肿瘤能够展现符合组织学外观的力学不均匀性，以及在具有紧密聚集的肿瘤细胞和较少中介基质的区域中的特性较低刚度峰值。最终结果是在针穿过恶性结节时，局部力的不均匀性以数十μm尺寸级显著增加。
在称为弹性成像的方法(在这本案中，称为超声弹性成像或UE)中，已试图扩展超声波用于在体内测量定量弹性特性的能力。在UE中，经由超声波测量弹性变形，并且产生的变形用于以医用超声波的分辨率(在5-12MHz下0.2至0.3mm)计算组织的局部刚度。在此尺寸级下，健康组织展现出比肿瘤低的刚度。然而，由于UE经由超声检查(mm尺寸级)测量变形，因此不能够检测到以数十μm尺寸级呈现的不均匀性。
在另一方向，AFM已展示探测细胞的粘弹性特性和空间映射细胞力学特性的能力，并且已探索用于诊断应用。然而，AFM是不能够在体内探测皮下组织(例如，患者的甲状腺结节)的表面技术。
示例1阐述以数十μm尺寸级能力在有助于在体内检测材料特性的深度来检测不均匀性的调查。一般来说，对于一个或多个实施例，例如与针(或其它探测元件)能够插入到生物组织中的距离相关联的深度范围能够对应于针的长度，并且能够大于约600μm，例如，约1mm或更大，约5mm或更大，约1cm或更大，或约2cm或更大，以及高达约5cm或更大，并且空间分辨率能够小于约1mm，例如，约0.5mm或更小，约0.3mm或更小，约0.2mm或更小，约100μm或更小，约80μm或更小，或约40μm或更小，以及低至约10μm或更小。调查涉及映射插入力，用于定量评估插入力和组织不均匀性。因此，引入诊断技术，包含用于实性肿瘤的体内癌症诊断(例如，甲状腺、乳房和肝脏)的诊断技术。
在调查中开发了一种在FNA针的底座处具有校准力传感器的FNE装置。
所述方法使用两种技术验证。在第一技术中，装置的测量精度和分辨率利用mm级明胶基质的类似试样表示健康组织以及嵌入明胶中的生梨表示本来健康组织中的肿瘤来最初确定。
在第二技术中，超声颈部模型用于测试用于不同类型的甲状腺结节的生物力学差异的FNE装置。便携式超声设备用于引导FNE装置。用FNE装置探测超声模型中的模拟流性结节和实性结节。与流性结节或对应于健康甲状腺组织的模型内的区域相比，结果展示随着实性结节中的距离(一维力粗糙度：Ra＝6.5mN、Rq＝8.25mN)和生物力学粗糙度(Ra＝0.0274kN/m、Rq＝0.0395kN/m)参数的显著较高的力变化。所述结果以微米级水平实现。
FNE装置
图3A至图3C说明示例1的FNE装置，其中图3B是图3A的装置的某些组件的扩展图，而图3C是如何可以固持图3A的装置的描述。
图3A中说明使用标准鲁尔连接可互换地安装在FNE装置的头部上的典型25号gauge FNA针(美国Becton,Dickinson and Company)。针较窄(例如，约500μm外径)以减少出血，并且长度足以穿刺甲状腺的全部深度(例如，约51mm)。在此示例中，标准针的选择利用了得到确认的针行业所提供的低成本和可互换性。另外，制造针的高度均匀性在此操作模式中引起可重复力。
如图3B中所说明，圆柱状压电换能器(PZT-5A，Boston Piezo-Optics Inc.,USA(美国波士顿压电光学公司))安装在图3A的FNE装置的头部中。压电管具有无电镍电极(管的内壁和外壁用作输出电极)，所述镍电极具有3117pF(±20％)的理论上计算出的电容。由于压电晶体的高刚性、简单性和低成本，将压电晶体选择作为力传感器。在通常测量跨越(across)压电晶体的电压时，传感器的电容能够高度影响此类信号，这能够导致滞后(hysteresis)和漂移二者。因此，选择通过测量电荷q来操作，所述电荷在理论和实践上往往都与应力线性相关。根据等式(1)，在压电晶体处产生的电荷与作用于装置上的力(F)成比例，其中对于PZT-5A，d31是压电常数(d31＝-171x10-12C/N)，ro是圆柱的外半径(ro＝0.0625”)，ri是圆柱的内半径(ri＝0.0425”)，并且h是圆柱的轴向高度(h＝0.500”)。
计算理想转换因数-5.1x10-9C/N。在示例1的FNE装置中，电极大小减小至适合FNE装置，并且环氧树脂用于安装电极，从而将实际转换因数减小至-4.3x10-9C/N。
换能器的末端固定到头部，所述头部又固定到3D印刷固持器，如图3B中所示。固持器使用SolidWorks 2013(法国，Dassault Systèmes SolidWorks Corp)设计并且由Makerbot Replicator2TM桌面3D打印机(美国，MakerBot Industries)3D打印。换能器的输出端使用与少量银导电环氧树脂(美国，ChemtronicsInc.)附接的绝缘铜线连接到标准同轴电缆插头(Bayonet Neill–Concelman)(BNC)电缆。5MΩ电阻器跨越换能器并联电连接，用于高输出阻抗。
将换能器安置于外壳中的固定位置的优点在于，处理来自换能器的信号不那么复杂并且更准确，而不需要基于距针的距离来调整测量，如果换能器未固定在外壳中将会需要基于距针的距离来调整测量。
将换能器安置于外壳内的另一优点在于，与感测元件位于针尖处的情况相比，针的直径能够较小。
将换能器安置于外壳内的又一优点在于，针能够是行业标准针(例如，大批量生产的)，由此降低成本并且增加可用性和一致性。
将换能器安置于外壳中的又一优点在于，针可以基本上沿着其长度延伸到材料中，而不是被阻止延伸到材料中，如果传感器沿着针安装将会被阻止延伸到材料中。
实验装置
图4说明用于使用FNE装置410的FNE测量的实验装置。当需要直接测量电荷时，电荷放大器趋向于在低频率处转降。因此，代替示例1，选择随时间测量电流并且对电流在数值上求积分以确定电荷，并且由此改进系统在低频率的性能。
FNE装置410的输出端连接到低噪声电流前置放大器415(SR570，美国StanfordResearch Systems)。在带宽0.03Hz至300Khz的情况下以10nV/A增益放大输出电流信号。使用数据采集卡420(NI USB 6259，美国国家仪器公司(National Instruments,USA))数字化放大的电流信号。数字化电流信号与在专用计算装置425(英特尔酷睿2，6400@2.13GHz，2GBRAM，32位MS Windows Vista家庭高级版SP2)上运行的自定义编写的LabView 2013(美国国家仪器公司)集成，所述专用计算装置用于单轴线性运动级的数据采集和位置控制。
FNE装置410的线性运动由单轴致动器级(stage)430(LX26，三角集团有限公司，日本骏河精机株式会社(Misumi Groups Inc.,Suruga Seiki Co.,Japan))控制，所述单轴致动器级具有±5μm的制造商规定的定位重复性以及200nm的最大行进长度。所述级由两相混合式步进电机(HT17-068，美国应用运动产品公司(Applied Motion Products Inc.,USA))驱动，所述两相混合式步进电机受伺服电机控制器(AM3540i，美国应用运动产品公司)控制。与编码器组合的线性级的定位准确度至少为10μm-12μm。
力校准：由于方法的简洁简单性，选择重力负载。使用电子秤称重0.5g与15g之间的质量(m)，并且使用Fg＝m g计算所得重力Fg，其中g＝9.81m/s2是引力常数。FNE装置410被竖直安装并且随后光滑地加载和卸载校准的质量。针对校准的质量中每一个，测量来自重力加载的压电电荷变化。图5绘制测量到的力与压电电荷，其中还示出校准常数(N/C)的一次多项式(线性)拟合斜率。表2示出在图5中绘制的值。
表2
使用0.03Hz至100kHz的带通滤波器以2nA/V的前置放大器增益完成力校准测量。在校准程序之后，再次加载校准的质量，并且通过FNE装置410测量到的力被验证为与经由Fg＝m g计算出的力一致。
力测量：以每秒1千样本(kS)记录力测量值，同时以12mm/s平移FNE装置410，从而提供每样本分辨率12μm。以下变量存储于计算机上：时间戳(s)、级位置(mm)、集成电流(A)和力(N)。典型测量时间被维持在8s/移迹(per trail)以下。
用于针插入的力的特征：在针插入软组织期间力的特征对许多经皮疗法(包含FNAC)的术前计划和现实手术模拟非常重要。已经存在描述描述针-组织相互作用机理的呈以力和位移形式的若干个开发的理论模型。
在概念上，插入真空中的针将经受惯性力Finertial(t)。在插入材料中之后，材料将抵抗穿刺，使得针经受与穿刺方向相反的力。按其所经受顺序的这些插入力是：描述由组织变形引起的力的Fstiffness(t)，其经受为针尖处的弹性恢复力；由于在针将组织分开时的切削引起的Fcutting(t)，其在针尖处以及针尖附近经受；以及描述在针壁滑过针已穿透的组织时的摩擦的Ffriction(t)，其由于针与组织之间的相对运动而作用于针壁上。切削力包含由切削行为产生的塑性变形以及由针尖处的组织刚度产生的力。摩擦力是组织的内部生物力学特性(例如，刚度)以及针壁表面的特性的函数。这些力中的每一个能够扩展为也描述更高级行为。例如，Fstiffness(t)还能描述组织的非线性刚度或塑性变形。
在等式(1’)中呈现相对于给定材料的组合针插入力。
Fneedle(t)＝Fstiffness(t)+Fcutting(t)+Ffriction(t)+Finertial(t) (1’)
测量到的总力是相应组织的生物力学特性的函数。
结果和数据分析-类似试样
使用嵌入6％明胶(gel)中的清洗过的10mm生梨片的特制试样进行初步的FNE力测量。此试样类似于由健康组织包围的甲状腺肿瘤。商用无味明胶粉(美国克罗格公司(TheKroger Co.,USA))用于制作明胶，其中1.2g的干明胶粉溶解在约20mL沸水中。添加红色食用色素以清楚区分梨层。明胶和梨放置于分度类型1玻璃小瓶(15x45mm，FisherScientific International,Inc.,USA)中并且允许固化2小时。在明胶固化之后，样本立即用于在大气环境下(在室温和常压下)的FNE测量。额外样本省略梨。
图6是在FNE装置410针穿过空气朝向玻璃瓶的内含物、穿过明胶以及穿过上述制备试样中的梨前进时获得的典型力分布的曲线图。最初，在针穿过空气行进时，指示大致为零的力。在标记为“接触点”的点610处，针进入明胶。力分布展示在针穿越明胶时的略微倾斜，表示由明胶作用于针上的阻力。明胶的平滑力分布意味着由于力学性能的较小变化(例如，力学性能是均匀的)，因此存在最小力变化。当针接下来在点615处进入梨时，如通过点615与点625之间的力分布上的小箭头所指示，与空气和明胶中的力分布相比，所述力分布展示显著的不均匀性。在图6的插图中示出在针处于梨层内时力分布的放大部分，其中能够看到，能够用小于20μm的分辨率识别具有不同力学性能的特征。
在实践中，由于在针插入期间发生的组织变形，因此组织的原始绝对位置可能略微改变。考虑到组织内的变形较小，可以使用轨线x(t)将F(t)转换成F(x)，这允许绘制力F(x)与距离d(x)分布图。
测量到的电流信号表示根据i＝dq/dt在装置处产生的电荷，其中i是电流并且dq/dt是相对于时间的电荷变化。根据dq/dt∝d31(dF/dt)，电荷变化与力变化成比例。并且dF/dx＝dF/dt*dt/dx产生i∝d31v dF/dx，其中dF/dx具有单位刚度(N/m)，d31是压电常数，v＝dx/dt是速度，并且i是测量到的电流。因为压电常数和速度能够被视为在整个测量中保持恒定，所以电流信号与刚度(dF/dx)成比例，其中一些贡献来自时间相关的力变化(dF/dt)。
在尝试定量区分局部生物力学特性的不均匀性时，使用一维粗糙度参数的力模拟，称为力不均匀性(HF)和刚度不均匀性(HS)。对于根据等式(2)和(3)的力(F(x))以及对于根据等式(2‘)和(3’)的力的一阶导数(dF/dx)，使用Matlab计算HF和HS一维参数。
平均力不均匀性；
平均刚度不均匀性；
-力的平均值
-力的一阶导数的平均值
N-数据点的数目
均方根力不均匀性；
均方根刚度不均匀性；
计算出的平均力不均匀性(HF,a)和均方根力不均匀性(HF,q)参数以mN为单位。刚度不均匀性(HS,a)和均方根刚度不均匀性(HS,q)以kN/m为单位。如等式(2)中所示，一维平均力不均匀性HF,a是根据评估长度上方的平均线的力分布中的所有点的平均导数(根据标准：ASME B46.1-1995、ASME B46.1-1985、ISO 4287-1997、ISO 4287/1-1997)。如等式(3)中所示，均方根力不均匀性HF,q是在评估长度内获得的且从平均线测量到的所测量导数的平均值的均方根值。
利用五点移动平均滤波器，使用Matlab中的平滑函数处理来自图6中所绘制实验结果的原始数据。图7A绘制平滑数据作为用于空气(曲线705)、明胶(曲线710)和梨(曲线715)数据的力与距离分布(使用一阶多项式拟合进行基线调整)。另外，使用Matlab中的自定义编写的代码计算力相对于距离的一阶导数，其中代码计算3个数据点之间的导数。在图7A中，与空气区域和明胶层相比，梨层区域内的力学特性的显著较高变化很明显。图7B示出针对图7A中所示的力分布计算出的力不均匀性(HF,a、HF,q)参数。条720、735表示空气，条725、740表示明胶并且条730、745表示梨。图7B定量描述与空气和明胶区域相比，梨层内的力学特性的较高变化。图7C示出图7A的力分布的一部分的一阶导数曲线图。力相对于距离的一阶导数具有与刚度(N/m)相同的单位。如从图7A(曲线图705和710)中显而易见，在空气和明胶层中的力变化最小。因此，图7C的一阶导数曲线图示出空气和明胶的导数线(分别是曲线750和755)彼此重叠，然而梨区域示出一阶导数的显著较高变化(曲线760)。通过图7D中的刚度不均匀性参数示出这些变化的量化。与其它区域(空气，条765、780以及明胶，条770、785)相比，梨层(条775、790)的高刚度不均匀性值(HS,a、HS,q)表示梨层内的力学特性的高局部变化。
通过用于类似明胶和梨试样的FNE装置410实现的初步力测量预见了FNE 410(以及FNE装置110的其它实施例)在区分组织生物力学特性的不均匀性以检测肿瘤和其它不规则方面的能力的满意效果。
结果和数据分析-模型
图8提供用于进一步评估FNE装置410在甲状腺肿瘤表征和诊断的拟人颈部模型(CIRS-074甲状腺超声训练模型，美国计算机化成像参考系统有限公司(ComputerizedImaging Reference Systems,Inc.,USA))的图示。图8A提供模型的图示并且图8B提供模型的超声图像。拟人颈部(模型)是为住院医生专门设计的进行超声引导的甲状腺活检过程的训练工具和实践介质。模型含有位于拟人颈部内的甲状腺。甲状腺叶含有直径约10mm至12mm的两个实性结节(等回音硬病变)以及直径约8mm的四个流性结节(囊肿)。模型由包在专有的弹性体中的制成。弹性体材料由真空除气的液体溶液中的丙烯酰胺与N,N'-亚甲基双丙烯酰胺的聚合产生。通过包含氧化铝、氮化硼和不同浓度的玻璃微球颗粒以使固体和液体颗粒永久悬浮来实现材料内的局部超声反射变化。尽管在几十微米级下材料看上去不完全像甲状腺组织，但是模型非常接近并且提供局部力学特性随甲状腺尺寸级(厘米)变化的模型材料。
在实时超声引导下(使用SonoSite 180 plus超声系统，美国SonoSiteInc.)完成将FNE装置410插入模型颈部中。超声图像的反射表示材料的声阻抗(Z)的局部变化。声阻抗(Z)是材料的密度和杨氏模量的函数。由于杨氏模量是材料刚度的测量，因此在声波图上看到的不均匀性的对比表示材料内的生物力学特性的局部变化。因此，此超声模型充当用于测试力学特性不均匀性的局部变化以评估FNE装置410的良好试样。
对于使用FNE装置410的典型力测量，通过单独手动插入针，同时观察超声屏幕上的相应结节而确定插入角度(通常90°±10°)。随后，FNE装置410在根据预定插入角度确定的插入路径(如图8A中所示)上对齐。使用固持器将超声探针(C11/7-4曲线阵列超声换能器，美国SonoSite Inc.(C11/7-4Curved-Array Ultrasound Transducer,SonoSite Inc.,USA)，在图8A中标记为“US探针”)固定在所需定向处以维持插入路径的清晰视野。对于每个力测量，使用HD摄像机(佳能T3i，18MP，1920×1080像素，每秒30帧(fps))记录声波图屏幕。图8B示出在测量期间记录的超声图像的示例。结果表明，从超声探针施加到模型颈部试样上的压力最小，使得不会显著影响力测量。在测量中使用12mm/s的恒定插入速度。此值主要基于在FNAC活检期间观察到的典型插入速度。
图9A示出与对照标准(模拟的健康甲状腺组织，曲线915)相比，穿过模型颈部内的流性结节的FNE装置410针的代表性力分布(曲线910)。插图示出力分布的一部分的扩充版本。图9B示出模型颈部内的流性结节的超声图像，其中指示插入路径(“针路径”)。流性结节(囊肿)具有约8mm的直径。力曲线(图9A)由针路径的三个主要区域组成。在针穿过空气时，区域(a)(在插入路径的开始)示出大致为零的力。针刺穿模型，并且在区域(b)(开始沿着插入路径略经过5mm)中，存在与针穿过人造皮肤以及随后穿过软组织材料对应的恒定斜率区域。针随后在图9A的最左边黑色箭头920(以及图9B的最左边黑色箭头)处进入流性结节，并且在离开流性结节(图9A的最右边黑色箭头925和图9B的最右边黑色箭头)之前，穿过图9A的区域(c)中的流性结节。与区域(b)相比区域(c)中的较小斜率变化是由于与人造软组织材料的阻力相比流性结节中的流体的相对较低阻力引起。区域(c)中的曲线的平滑度确认流体的低非均匀性(高均匀性)，以及在穿过流体填充的结节时FNE装置410针所经历的容易穿刺。
FNE装置410针插入穿过模型的“非结节区域”的力分布用作对照标准，并且展示大量不均匀性，如图9A中所示。这可能是因为在所述区域中的模型弹性体材料的不均匀本质(这也从未示出的其它超声图像中显而易见)。
图10A示出穿过模型颈部内的实性结节的FNE装置410针的代表性力分布。图10B示出模型颈部内的实性结节的超声图像，其中指示插入路径(“针路径”)。模型中的实性结节被设计成超声模拟真实甲状腺癌的特性。实性结节具有约15mm的直径。类似于图9A中所示的流性结节力分布，在空气中(区域(a))中使用大致为零的力，并且存在用于穿过软组织(区域(b))的恒定斜率。针随后进入具有更多不均匀性的区域(在约22mm处，用图10A上的白色箭头1010以及图10B上的白色箭头标记)，并且横穿实性结节。FNE针刺穿实性结节(在约34mm处，在图10A中的黑色箭头1020处以及在图10B中的黑色箭头处用“*”标记)，并且穿过实性结节(区域(c))。与对照标准和流体填充的结节区域(图9)相比，穿过区域(c)的力分布展示实性结节区域内的大得多的力变化。图10A中的插图示出插图中的区域(c)的放大部分。
图11示出两种结节区域(流性、实性)和对照标准区域内的力分布的差别。图11表示共同缩放用于并排比较的从图9A和图10A提取的力分布的不同部分。右侧示出对应超声图像，表示用于相应曲线的FNE装置410针行径。观察到实性结节与流性结节的明显差别：实性结节力分布(b)展示与流性结节力分布(a)相比显著较高的力变化。对照标准区域力分布(c)还指示由于人造软组织区域的不均匀本质引起的力变化。
图12A示出对于实性结节(曲线1205)、流性结节(曲线1210)和对照标准(曲线1215)的基线调整力分布(ΔF/dx)的比较。实性结节力曲线1205展示最高力变化。如还在图10B中的模型实性结节的声波图中看到，力变化是由于模型的实性结节内的力学特性的非均匀性引起。
图12B提供对于图12A的实性、流性和对照标准曲线的力变化的量化。在图12B中并排比较针对图12A的基线调整力分布计算出的力不均匀性参数HF,a、HF,q。如在图12B中能够看到，实性结节(条1230、1245)的平均力不均匀性HF,a和均方根力不均匀性HF,q值两者比流性结节(条1225、1240)和对照标准(条1220、1235)的值高数个量值。
图12C示出对于实性结节(曲线1260)、流性结节(曲线1250)和对照标准(曲线1255)的基线调整力分布(dF/dx)的一阶导数的比较。力相对于平移距离的一阶导数与一维组织刚度(N/m)共享相同单位，并且dF/dx的变化与材料的生物力学特性的局部变化成比例。由于实性结节内的力学特性的高度不均匀性，与流性结节和对照标准相比，实性结节的一阶导数曲线1260展示显著较高变化。如能够从图12C中的两个箭头之间的“36μm”的指示看出，能够从第一导数曲线图解析具有生物力学特性变化的微米级特征。
图12D提供对于图12C的实性、流性和对照标准曲线的力变化的量化。在图12D中并排比较针对图12C的基线调整的一阶导数力分布计算出的力不均匀性参数HS,a、HS,q(实性结节条1275、1290，流性结节条1270、1285和对照标准条1265、1280)。由于实性结节内的力学特性的显著高的局部变化，与流性结节和对照标准相比，显而易见的是实性结节内的刚度不均匀性显著较高。
因此，刚度不均匀性参数值能够用于实性或流性结节(包含体内肿瘤结节)的定量区分。
论述
健康组织中的肿瘤发展主要伴随着细胞外基质(ECM)和细胞结构(约1μm至10μm)中的复杂微小的结构变化，这能够在宏观组织层次下(高达几百微米)发展为可区分的力学响应。实性甲状腺结节的某些生物力学特征已与恶性肿瘤较高可能性相关联。最常见类型的甲状腺癌，即乳头状癌含有大小为几百微米的复杂分支乳头状突起，所述乳头状突起具有由单层肿瘤细胞覆盖的纤维血管核心。与正常的甲状腺薄壁组织相比，例如乳头状甲状腺癌的恶性结节已显示增加的结节内的血管分布、不规则的渗透性癌旁组织(margin)、多个微钙化点的存在以及比横向维度中测量到的宽度高的形状。因为FNE装置410能够用比其它力学方法可实现的分辨率更高的分辨率来探索乳头状突起和钙化区域内的肿瘤的生物力学不均匀性，所以定量FNE测量预期有助于结合其它预兆肿瘤标识物来预测甲状腺肿瘤行为。
表3提供测量软组织力学特性的技术(包含FNE)的比较。与其他机械成像方式相同，FNE方法能够不依赖超声波而适用于其它可触知的癌症病变，例如，乳房和肝脏病变。
表3
示例1展示在区分明胶基质(均匀的)与生梨(不均匀的)之间以及颈部模型中的实性(不均匀的)与流性结节(均匀的)之间的生物力学特性和不均匀性分布时FNE装置410的分辨率和测量精度。为了进一步评估在细胞和组织层次下测量生物力学特性不均匀性的诊断意义，能够针对切除的甲状腺组织病人样本在体外进行测试。能够根据手术移除的新鲜良性和恶性甲状腺肿瘤病人样本产生刚度和不均匀性分布的数据库以使肿瘤FNE数据与肿瘤分期和分级细胞病理学相关联。对人类甲状腺结节的后续体内测试能够用于研究在FNAC过程的实际状况下的操作参数，并且进一步改进和发展FNE装置410。应注意，实性肿瘤能够是良性的(例如，腺瘤样结节或滤泡状腺瘤)或恶性的(乳头状甲状腺癌、滤泡癌等)，并且含流体的病变可能不是良性的(例如，囊性乳头状甲状腺癌)。因此，其它研究包含在体内和体外对肿瘤切除术或肿瘤切除的肿瘤、病变、其它不规则性、癌旁组织以及健康组织进行评估，以在实际病患中表征FNE装置410预期的力。应注意，假设组织变形对总力做出相对很小的贡献并且因此在示例1中未详细考虑；然而，在进一步改进方法时可存在不同量的组织变形，这些组织变形能够被包含在综合力模型中。
本公开中设想用于组合的FNAC和FNE的手持便携式装置，所述装置能够进行修改以用于其它体内经皮诊断和治疗方法。
示例2
另一FNE装置
图13A说明FNE装置1310的另一原型以及可以如何固持所述装置的图示。图13B是表示FNE装置1310的框图。如图13B所示，FNE装置1310包含呈圆柱体形式的压电力传感器1320以及通过力传感器1320的圆柱体安装到手持式工具的25号gauge FNA针1325。使用FNE装置1310来主要基于组织均匀性定量测量针插入力，以检测良性甲状腺结节与恶性甲状腺结节。图13B中还示出组件1330，所述组件可以并入FNE装置1310的外壳内，或例如通过线连接到FNE装置1310。组件1330包含电荷放大器1335、(一个或多个)位置传感器1340、微处理器1345和通用串行总线(USB)接口1350。USB接口1350连接到计算装置1355(示为平板计算机)。USB接口1350可以是有线的或无线的。在其它实施例中，USB接口1350用替代的并行或串行有线或无线接口替换。
电荷放大器1335产生与插入力成比例的电压。此电压以及来自(一个或多个)位置传感器1340的数据由微处理器1345(计算装置)收集并且传送到安全的计算装置1355，所述安全的计算装置1355提供数据处理、数据显示、数据存储、电池电源和蜂窝通信。
图14A是表示用于FNE装置1310的电荷放大器1335的示意图。压电陶瓷和晶体展现响应于所施加压力的电荷位移。在输入端1410处的电荷放大器1335处接收施加到压电力传感器1320的压力的指示。电荷放大器1335在输出端1420处输出电压，所述电压与在输入端1410处接收到的施加到压电力传感器1320的压力的指示成比例。所述电压与FNA针1325上的插入力直接相关。图14B是电荷放大器1335的原型的图像。
压电力传感器1320的圆柱体或管分成允许装置不仅测量轴向插入力，而且还测量横向插入力的象限(quadrant)，从而在未直接插入针的情况下向操作者提供基本上即时的反馈。关于稍后插入力的信息还可以允许由于成角度插入而软件校正针位置以及补偿针挠曲。
与FNAC相比，FNE能够以40μm或更大的定位精度提供实时定量的弹性成像方法。所述技术与超声波、MRI或计算机断层扫描(CT)相比具有成本效益(大致便宜100倍)，但是分辨率是超声波、MRI或CT的十倍。此外，FNE装置1310比超声波、MRI或CT设备小得多。所提出的插入力弹性成像方法将尺寸级从单细胞水平过渡到组织、器官水平。此尺寸级的组合使FNE成为不仅用于低成本诊断，而且还用于在中间尺寸级方面的弹性成像研究的有趣方法，其中在中间尺寸级，材料特性极大地改变。所述技术能够适用于各种应用，例如，用以不依赖超声方法检测可触知的癌症病变(乳房，肝脏)。此外，能够在使用FNE装置1310识别肿瘤或其它不规则性期间做出治疗决策，并且可以通过将特征添加到FNE装置1310而在FNE装置1310的使用期间进行治疗。
由于基质中的胶原蛋白以及频繁钙沉积，肿瘤展现不均匀弹性行为。此类区域的弹性行为从健康细胞改变数量级，并且因此能够例如通过诊断超声成像检测到，并且甚至可以在FNA针插入期间通过临床医生的手定性检测到。由于组织的弹性不均匀性会引起不均匀的针插入力，因此所提出的方法寻求在空间上映射定量的插入力来作为低成本癌症诊断。
在针插入生物组织中时针上的力能够被描述为惯性力、弹性力、摩擦力和切削力的总和。通常惯性力较小，因为基本上以恒定速度插入，并且因此能够在大多数分析中忽略所述惯性力。弹性力描述组织响应于弹性变形而施加到针上的恢复力。摩擦力描述在针插入组织时针对速度的阻力，并且与速度以及与组织接触的针的表面积两者成比例。切削力描述在针在表面下方被驱动更深入时在针尖处将组织分开的动作。描述针刺入均匀组织中的典型切削模型的特点是单个弹性区域、随后的刺穿事件以及在针穿过组织时的摩擦和切削区域。然而，此模型未考虑材料可能是不均匀的，以及当破坏皮肤或另一材料时可能发生多个刺穿事件。例如，图15示出刺入牛肌肉的不均匀材料中的针的测量响应，其中初始组织刺穿之后接着是若干较小的刺穿事件，如通过初始刺穿之后的力的起伏波动所指示的。当将针插入均匀材料中时，不存在这一系列特征。因此，FNE装置1310提供组织不均匀性的定量度量。
能够使用电阻编码器(电位计)映射针的位置，其中测量电阻并且在ADC中将该电阻转换成数字值。(例如，许多微控制器具有集成ADC)。具有4cm行程的线性电位计能够数字化到10位(bit)精度以实现例如40μm的定位精度。使用低成本组件的此定位精度提供超声波、MRI或CT的衍射极限的约十倍精细的分辨率。因此，FNE装置1310是弹性成像的所期望方法。所提出的插入力弹性成像方法将尺寸级从单细胞水平过渡到组织、器官水平，而超声波、MRI或CT不具有此能力。
如果用于针定位的磁性感测产生与可选的超声引导的干涉，则能够使用替代的感测机构，例如具有3轴加速计的6轴陀螺仪以及通过针的二次谐频变化的针插入深度的感测，这取决于针在组织中延伸的深度。
示例3
数据库的创建
组织刚度在人体的各个部分之间显著变化。例如，软组织弹力对于骨髓小于0.1kPa，对于脑组织在0.1kPa与1kPa之间，对于脂肪在1kPa与10kPa之间，对于肌肉约为10kPa，以及对于骨骼大于20kPa。另外，如上所述，不规则性展现不同组织刚度，并且可以随时间变化。例如，在肿瘤生长时，肿瘤改变材料特性。
目前临床上使用的最可靠的预后肿瘤标识物是肿瘤分期和分级(例如，参看用于良性到恶性甲状腺癌结节的表4，其中良性记为“1”；刚度与正常组织相比较)。
表4
通过组织芯活检或肿瘤团块的FNA进行此类分级和后续诊断，但是在这些类型的试样上分级和分期可能不准确。细胞刚度与细胞的细胞骨架重构密切相关。细胞刚度在肿瘤活性、入侵和转移中具有重要作用；然而，组织生物力学和不均匀性可以是用于预测肿瘤行为的更为定量的标识物。
接下来论述用于使肿瘤分期和分级与肿瘤FNE测量相关的技术。
使用FNE的分析能够由从50个患者手术切除的甲状腺结节和与杨氏模量(使用AFM确定)相关的测量以及切除肿瘤的肿瘤组织学类型、分级和分期做出。此分析将例如包含来自18至80岁之间的患者(女性和男性)的肿瘤。(在小于18岁的患者中很少见到甲状腺癌)。替代地，肿瘤能够具有更狭窄的年龄段特征或单独地针对男性和女性，以基于年龄或性别识别区别。能够跨越人种或种族或单独地针对人种或种族进行分析，诸如，以便识别是否存在基于人种或种族的区别。为了限制变量的数目，可以排除具有非癌症的严重的疾病(例如，高血压、糖尿病和出血问题)的对象。
为了构造使肿瘤信息与FNE数据相关的数据库，数据库中包含从中取出肿瘤的患者的识别信息(例如，年龄、性别、人种或种族)以及肿瘤信息(例如，分期、分级、AFM测量和FNE测量)。出于隐私问题，用数字而不是用患者名字识别每个肿瘤。
临床上适用的协议能够用于获得和处理甲状腺癌症组织以供分析。例如，能够在获得样本的1至2小时内对新鲜组织样本进行测量。关于在针插入肿瘤中时(例如，在超声引导下)的力与针穿刺深度，能够针对每个组织样本记录二十五个FNE测量。能够使用磁性传感器控制针的位置、穿刺深度和旋转角度以进行3D映射。数据能够存储在安全的计算装置上以供进一步分析。能够基于针在组织内的穿刺距离获得样本的杨氏模量，并且能够基于针在所关注区域内的不同定向产生组织力学的3D映射。能够基于所关注区域中的生物力学模式记下样本(例如，如在表4中所示)。为了数据拟合，能够使用峰值分析函数来定位峰值，并且多峰拟合能够应用于刚度分布。数据能够记录为具有标准偏差的平均值。能够使用配对学生t检验(P≤0.05)来评估平均值中的差的统计意义。
出于比较目的，能够针对每个甲状腺组织样本按照标准病理学过程评估五个活检。例如，在切除之后，一个活检能够立即用于AFM分析。
在FNE之后，能够根据标准组织学过程重新取回(retrieved)、甲醛固定和石蜡包埋所有五个活检样本。能够切割具有约5μm厚度的切片，并且将所述切片转移到镀膜玻璃载片上。能够用苏木精和伊红(H&E)染色剂来染色连续切片中的第一载片和最后的载片。后续组织病理学检查能够包含评估病变类型(例如，根据表4)并且确定标准组织病理学标识物(例如，肿瘤浸润、纤维化、坏死和淋巴细胞浸润的程度)的数目。
活检试样能够立即转移到用葡萄糖和蛋白酶抑制剂补充的冰冷等压林格液，并且保持在4℃以最小化组织降解。每个试样能够固定在具有环氧胶薄层的塑料盘上。能够在37℃下执行AFM(例如，使用安装在倒置光学显微镜上的催化剂AFM)。能够记录24×24点网格(每映射图576个力-位移曲线以及833nm的像素大小)上的多达22个不同的20×20μm2力-体积(F-v)映射图。能够跨越样本表面系统地获取间隔开500μm的F-v映射图。最大施加负载力能够被设定成1.0nN，其中约150nm至3000nm的压痕深度取决于每个活检内的固有力学差异。能够使用Hertz-Sneddon模型分析力曲线。能够在空间上绘制根据力曲线计算出的刚度值(KPa)以产生颜色编码的刚度映射图(例如，使用Mathworks的MATLAB)。能够在FNE生物力学/不均匀性分布、AFM组织刚度测量与肿瘤病理学分期和分级之间执行相关分析。
通过所描述技术创建的数据库能够用于评估甲状腺癌(或其它不规则性)的不同病理组织学之间的总体相干性。
所描述的用于创建数据库的技术通过示例方式呈现并且不是限制性的。可以执行额外测试，可以改变测试条件，能够增加用于FNE测量的测量和定向角度的数目，可以取得额外相关性等。
示例4
用于乳腺组织的体内测量的FNE装置
FNAB(细针抽吸活检)已用于诊断和筛查，因为FNAB是用于微创乳腺病变评估的快速且具有成本效益的技术。然而，更多侵入性组织芯活检已经很大程度上代替乳腺癌的基于FNAB的诊断，因为FNAB试样的解读缺乏架构模式，并且FNAB需要由有经验的细胞病理学家评估，并且不能区分原位癌和浸润性癌。另一技术，即弹性成像方法将组织的弹性特性成像，并且近年来已用于确定不同结构与其组织弹性之间的关系，这能够有助于诊断恶性肿瘤。健康乳腺组织是主要由具有不同弹性特性的脂肪和腺体组织组成的不均匀结构，并且在正常乳腺组织与肿瘤之间存在弹性模量(刚度)差。恶性变化与组织刚度的变化相关，从而引起非常硬的模量。例如，研究表明与正常乳腺组织相比，由于相关联的促结缔组织增生性反应、周围组织浸润和导管介入，浸润性导管癌的杨氏模量增加多达十五倍。通过比较，乳头状瘤的刚度约为正常组织的五倍。基于弹性成像的刚度成像与手触相比可以提供额外改进的敏感性、客观性或细节，例如，刚度模式；然而，弹性成像昂贵(例如，高于$200K)、定性且需要专业仪器仪表和操作技术。另外，乳房弹性成像由于乳腺组织和结节的结构方面以及病变深度而具有限制，并且需要操作者经验来获得可重复结果。因此，仍存在对定量、有成本效益且易于使用的早期乳腺癌诊断技术的未满足需求。
通过测量体内组织刚度，可以诊断乳腺癌，因为肿瘤比周围组织硬并且恶性肿瘤比良性肿瘤硬得多(并且，反常地，恶性细胞比正常细胞软得多)。
细胞骨架肌动蛋白在确定细胞的力学特性时非常重要。使用AFM发现，与患者的胸腔积液隔离的转移细胞比正常细胞软70％，从而表明转移可以由细胞依从性(cellcompliance)促进。在宏观水平下，癌症周围的针状组织抵抗变形，由此当触诊时感到硬。因此，组织弹性将取决于测量尺度而不同。各向异性且非线性的生物组织弹性将取决于变形的方向和程度而不同。整个肿瘤的力响应由外围基质中的刚性结构元素(例如，胶原蛋白)、增加的基质沉积和在癌症生长过程中的交联占主导地位。正常腺体组织、良性病变和恶性肿瘤定性地展现唯一的生物力学标志，从而在不同患者之间可复制。恶性肿瘤展现符合组织学外观的力学不均匀性，以及在具有紧密聚集的肿瘤细胞和较少中介基质的区域中的特性较低刚度峰值。另一方面，正常的腺上皮和良性实性病变展现单峰(unimodal)但不同的刚度分布。乳腺癌组织展现比正常腺组织高的弹性模量(杨氏模量)。总体来说，很明显的是，纳米力学性能分析提供了具有转化意义的可触知癌症(例如，乳腺癌)的临床诊断的定量指标。
使用大规模力映射根据癌细胞的力学测量以及组织论证的结果，以提高乳腺癌诊断的敏感性。
在最初的临床研究中研究了肿瘤硬度与细胞学诊断之间的关系。通过用皮下注射针探测以及手动检测针遇到的刚度，基于实性甲状腺肿瘤的体内刚度测试将甲状腺肿瘤(其中的609个)分成肿瘤性或非肿瘤性。随后，刚度排名与最终细胞学诊断相关。实现0.81的癌症检测敏感性和0.89的特异性。然而，此技术的主要限制包含根据对针穿刺的抵抗来定性评估甲状腺结节刚度，这易受操作者偏见和缺乏质量控制的影响。本公开的FNE装置(例如，FNE装置110、410和1310)提供带有定量评估的改进敏感性和特异性。
本公开中描述的FNE技术进一步提供用于确定不规则的癌旁组织。例如，找到乳腺肿瘤的癌旁组织仍具有挑战性。例如，在早期乳腺癌治疗中，通过乳房x线照片、超声波或MRI在术前定位肿瘤；随后，在手术(乳房肿瘤切除术)过程中，切除肿瘤团块以及正常组织的缓冲液，以避免后续手术的必要性。若干研究已确定，癌旁组织状态是预测局部复发的最重要因素之一。为了验证已获得正常组织的缓冲液，在手术过程中，在病理上涂墨和评估切除组织以将癌旁组织评估为阳性(癌细胞在涂墨表面处/非常接近涂墨表面)、接近(癌细胞在约1-2mm内)或阴性(癌细胞更远，通常大于1-2mm)。然而，用于获得足够手术癌旁组织的术中病理学评估，例如，乳腺脂肪组织的冰冻切片分析(FSA)具有挑战性。除了FSA之外，已测试其它技术成功率不一地评估癌旁组织，包含术中超声波和印片细胞学(IC)。然而，由于技术和其它限制，通常不使用这些技术(例如，参看表5，在检测肿瘤癌旁组织界面时呈现挑战)。
表5
因此，仍然需要更佳的术前和术中方法的组合来补充病理学评估以获得足够的手术癌旁组织。FNE是微创的，并且可以在术前或术中用于基于健康组织与癌症组织之间的力学特性(杨氏模量)差来评估可触知的或乳房x线照射的乳腺病变。
在此示例4中，原型FNE装置与用于疑似乳腺癌结节的3D生物力学映射和杨氏模量以及微米级结节刚度不均匀性的分析的FNA乳腺活检针集成。示例4的设计包含具有定量力学数据显示器的用户界面，用于实时评估、文档化和做决策。
FNE装置包含通过力感测压电圆柱体安装到手持式工具的25号gauge FNA针。电荷放大器产生与插入力成比例的电压。此电压以及来自位置传感器的数据由微处理器收集并且传送到计算装置，所述计算装置提供数据处理、数据显示、数据存储、和通信。由于数据的私有本质，计算装置可以是安全的并且数据存储装置可以是安全的。
力感测压电圆柱体包含压电材料，所述压电材料展现响应于所施加压力的电荷位移。电荷放大器产生与施加到压电圆柱体的压力成比例的电压输出，使得所述电压输出是FNA针上的插入力的测量值。FNE装置压电管测量轴向插入力，并且分成使装置还能够测量横向插入力的象限。这向操作员提供关于针插入角度的即时反馈，并且为针位置提供软件校正(例如，由于插入角度，或由于由针挠曲引起的针位置改变)。
使用电阻编码器(电位计)映射示例4的FNE装置的针位置。许多低成本微控制器具有能够用于数字化电位计值的机载ADC。具有4cm行程的线性电位计能够数字化到10位精度以实现40μm的定位精度，这比超声波、MRI或CT的衍射极限精细约10倍。
超声波用于位置感测。替代地，具有3轴加速计的6轴陀螺仪可以用于位置感测，或位置感测可以基于针的二次谐频的变化，这取决于组织内部的针长度。
图16说明使用示例4的FNE装置的体内乳腺肿瘤的映射。如图所示，FNE装置的针在针插入点处插入，随后以不同(3D)角度和深度移动以根据如通过力传感器检测到的针上的力来映射肿瘤。
基于肿瘤不均匀性和生物力学的不同乳腺癌组织学类型和分期的数据库是基于来自经受部分或全部乳腺切除手术的患者的多个疑似乳腺结节样本。数据库能够用于验证FNE诊断敏感性和特异性并且与组织病理学相关。测量协议描述用于体外FNE和AFM，包含实施盲性研究。对于数据库，FNE用于分析来自60个18岁与80岁之间的女性患者的切除乳腺结节，并且使力测量与杨氏模量(AFM)和肿瘤组织学类型、分级和分期相关。患者排除具有非癌症的严重的疾病(例如，未得到控制的高血压、未得到控制的糖尿病和严重出血失调)的对象。相对于示例3描述用于收集数据库的数据的技术。
另外，将切除组织的所有六个癌旁组织(上、下、中间、横向、前和后)上的FNE数据与肉眼病理学评估相比较以确定在预测清晰癌旁组织时FNE测量的敏感性。
结束评语
因此，已在本公开中描述用于基于力不均匀性的微创体内FNE活检的装置、系统和技术。优点包含减小的设备大小、减小的系统成本、快速诊断和在资源缺乏的环境中(例如，不可用超声仪器，或缺乏合格的FNAC病理学家)的诊断。另外，FNE装置、系统和技术提供用于辅助诊断工具。关于癌旁细胞(例如，在乳房肿瘤切除术或其它手术中)，FNE装置、系统和技术在手术过程中能够用于限定切除癌旁细胞(例如，而不是进行多次冰冻切片检查，所述冰冻切片检查会是非常不准确、耗时(每切片至少15分钟)并且需要病理学和组织学支持)。
本公开中描述的FNE装置可以实施为另一装置(诸如活检枪)的附件。在此实施方案中，FNE装置可以包含传感器和用于在外部通信的有线或无线通信接口。例如，参考图1，FNE装置110可以包含如所说明的探测元件120、力传感器130和外壳单元140，并且可以进一步包含用于将从力传感器130接收到的数据提供到外部装置(例如，计算装置)的通信接口。
本文中使用的单数术语“一”、“一个”和“所述(the)”包含复数个所指物，除非上下文另外清楚地指明。因此，例如，对物体的提及能够包含多个物体，除非上下文另外清楚地指明。
本文使用的术语“基本上”、“大致”和“大约”用于描述和考虑小的变化。当结合事件或情况使用时，所述术语能够指事件或情况精确发生的示例以及事件或情况非常接近发生的示例。例如，所述术语能够指小于或等于±10％，例如，小于或等于±5％、小于或等于±4％、小于或等于±3％、小于或等于±2％、小于或等于±1％、小于或等于±0.5％、小于或等于±0.1％，或小于或等于±0.05％。
本文使用的术语“连接、连接的、连接件”是指操作的耦接或连接。连接的物体能够直接耦接到另一者或能够例如经由另一物体集合间接耦接到另一者。
本文使用的术语“大小”是指物体的特征尺寸。因此，例如，球形物体的大小能够指物体的直径。在非球形的物体的情况下，非球形物体的大小能够指对应球形物体的直径，其中对应的球形物体展现或具有基本上与非球形物体的可获得或可测量特性相同的可获得或可测量特性的特定集合。当将物体的集合称为具有特定大小时，预期物体能够具有在特定大小周围的大小分布。因此，本文使用的“物体集合的大小”能够指大小分布中的典型大小，例如，平均大小、中间大小或峰值大小。
尽管已参考本公开的特定实施例描述本公开，但是本领域技术人员应理解，在不脱离如由所附权利要求书限定的本公开的真实精神和范围的情况下可以作出各种变化并且可以等效代替。另外，可以作出许多修改以使特定情况、材料、物质的组成、方法、一个或多个操作适合本公开的目标、精神和范围。所有此类修改旨在在本文所附权利要求书的范围内。具体来说，尽管可能已参考按特定顺序执行的特定操作描述某些方法，但是应理解，这些操作可以组合、细分或重新排序以在不脱离本公开的教导的情况下形成等效方法。因此，除非本文中明确指出，否则操作的顺序和分组不是对本公开的限制。

Claims (21)

1.一种弹性成像系统，其包括：
手持式弹性成像装置，其包含：
外壳；
探测元件，其可拆卸地附接到所述外壳；以及
力传感器，其附接在所述外壳内，所述力传感器连接到所述探测元件；以及
位置感测装置，其连接到所述弹性成像装置。
2.根据权利要求1所述的弹性成像系统，其中所述探测元件是针、管或线。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的弹性成像系统，其中所述力传感器是压电晶体、应变计或位移传感器。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的弹性成像系统，其中所述位置感测装置是编码级。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的弹性成像系统，其中所述位置感测装置是超声位移传感器、磁性位移传感器或电位移传感器。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的弹性成像系统，其中力传感器被配置成产生指示在所述探测元件插入材料时施加到所述探测元件的力的信号，并且所述弹性成像系统进一步包括连接到所述力传感器的处理单元，其中所述处理单元被配置成基于所述信号获得所述材料内的材料特性的空间变化的映射。
7.根据权利要求6所述的弹性成像系统，其中所述材料是生物组织，并且所述处理单元被配置成基于所述映射获得所述生物组织的不规则性的可能性的指示。
8.根据权利要求6所述的弹性成像系统，其中所述材料是生物组织，并且所述处理单元被配置成基于所述映射获得癌症的可能性的指示。
9.根据权利要求6所述的弹性成像系统，其中所述材料是生物组织，并且所述处理单元被配置成基于所述映射获得癌症的分级或分期的指示。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的弹性成像系统，其中所述探测元件是细针抽吸针或细针活检针中的一个，所述细针抽吸针即FNA针，所述细针活检针即FNB针。
11.一种手持式弹性成像系统，其包括：
外壳；
针，其可拆卸地附接到所述外壳；以及
力传感器，其位于所述外壳内并且相对于所述针固定安装，所述力传感器被配置成检测施加到所述针的力。
12.根据权利要求11所述的弹性成像系统，其进一步包括位于所述外壳内的微处理器，所述微处理器被配置成获得表示在所述力传感器处检测到的所述力的参数。
13.根据权利要求11至12中任一项所述的弹性成像系统，其中所述力传感器是压电装置，其进一步包括：
电荷放大器，其耦接到所述力传感器以检测累积电荷，所述电荷放大器进一步耦接到所述微处理器并且输出电压，所述电压是表示在所述力传感器处检测到的所述力的所述参数。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的弹性成像系统，其进一步包括：
串行接口，其耦接到所述微处理器并且被配置成与所述外壳外部的装置通信。
15.根据权利要求11所述的弹性成像系统，其进一步包括连接到所述力传感器的处理单元，其中所述处理单元被配置成基于在所述力传感器处检测到的所述力而获得材料内的材料特性的空间变化的映射。
16.根据权利要求11至15中任一项所述的弹性成像系统，其中所述针是细针抽吸针，所述细针抽吸针即FNA针。
17.根据权利要求11至16中任一项所述的弹性成像系统，其中所述力传感器被配置成检测施加到所述针的轴向力和横向力。
18.根据权利要求11所述的弹性成像系统，其进一步包括微处理器和附接到所述外壳的位置感测装置，其中所述微处理器耦接到所述位置感测装置并且被配置成基于来自所述位置感测装置的信息而调整所述针的轨线。
19.一种弹性成像方法，其包括：
将探测元件插入材料中；
通过连接到所述探测元件的底座的力传感器产生指示由所述材料施加到所述探测元件的力的信号；以及
基于所述信号，获得所述材料内的材料特性的空间变化的映射。
20.根据权利要求19所述的弹性成像方法，其中所述材料是生物组织，并且所述方法进一步包括，基于所述映射，获得所述生物组织的不规则性的可能性的指示。
21.根据权利要求19所述的弹性成像方法，其中所述空间变化指示所述材料的不均匀性。
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