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CN107095877B - 长梗冬青苷在制备抗乙肝病毒药物中的应用 - Google Patents

长梗冬青苷在制备抗乙肝病毒药物中的应用 Download PDF

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姚宏亮
张伟建
彭维
李沛波
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Sun Yat Sen University
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Abstract

本发明首次公开长梗冬青苷在制备抗乙肝病毒药物中的新用途。包括长梗冬青苷在制备抑制乙肝病毒表面抗原分泌或乙肝病毒E抗原分泌药物中的应用。经体外HepG2 2.2.15细胞药理实验证实，长梗冬青苷具有良好的抗HBV作用，且具有有效浓度较低以及细胞毒性较小的特点；长梗冬青苷对HBsAg和HBeAg均有抑制作用，在100μg/ml时对HBsAg和HBeAg的抑制率分别为34.8％和35.2％，对HBV的抑制作用均强于阳性对照拉米呋啶，以及齐墩果酸与救必应药材提取物。

Description

长梗冬青苷在制备抗乙肝病毒药物中的应用
技术领域
本发明涉及长梗冬青苷新用途。
背景技术
病毒感染性疾病已经成为威胁人类生命健康的重大疾病之一。其中，由乙型肝炎病毒(HBV)引起的慢性乙型肝炎是一种危害极大的流行性疾病。2015年3月世界卫生组织(WHO)公布的数据显示全球慢性HBV感染者约2.4亿，每年约78万人死于乙型肝炎并发症。目前，临床上用于抗乙肝病毒的药物主要有干扰素和核苷类似物如拉米呋啶、恩替卡韦和阿德福韦。它们虽然能够有效控制病情，但是售价昂贵，且长期服用存在副作用大、易耐药和停药后易反跳的缺点。
目前，国内外众多研究者在筛选抗HBV新药的过程中，把注意力转向来源丰富，毒副作用小的天然化合物。长梗冬青苷(分子式为C36H58O10)广泛存在于冬青科冬青属植物中，其在救必应(冬青科冬青属植物铁冬青Ilex rotunda Thunb.的干燥树皮)中含量较高。长梗冬青苷属于五环三萜类化合物，具有五环三萜母核。五环三萜类化合物的结构通式为：
式中，R为COOH、COO―β―D―葡萄糖基或其他药学上可接受的基团。
当式中R为COO―β―D―葡萄糖基时，化合物名为长梗冬青(Pedunculoside)，如上结构式。
关于长梗冬青苷的报道主要有抗炎、降血脂相关专利文献。但尚未见关于长梗冬青苷抗乙肝病毒作用的报道。
发明内容
本发明首次公开长梗冬青苷在制备抗乙肝病毒药物中的新用途。包括长梗冬青苷在制备抑制乙肝病毒表面抗原分泌或乙肝病毒E抗原分泌药物中的应用。
所述的抗乙肝病毒药物可制成片剂、颗粒剂、胶囊剂或滴丸剂。
经体外HepG22.2.15细胞药理实验，结果证实，长梗冬青苷具有良好的抗HBV作用，且具有有效浓度较低以及细胞毒性较小的特点；长梗冬青苷对HBsAg和HBeAg均有抑制作用，在100μg/ml时对HBsAg和HBeAg的抑制率分别为34.8％和35.2％，对HBV的抑制作用均强于阳性对照拉米呋啶，以及齐墩果酸与救必应药材提取物。因此，长梗冬青苷可作为活性成分制备用于抗乙肝病毒的药物。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的实质，下面用实施例的形式提供长梗冬青苷抗乙肝病毒的药理实验结果，说明其在制药领域的新用途。同时必须说明这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。
实施例1救必应药材提取物的制备
取救必应药材适量，粉碎，过1号筛，药材加8倍量70％(体积分数)乙醇，加热回流提取2次，每次1h，过滤，合并提取液，置旋转蒸发器中，在80℃下减压浓缩至稠膏状。将浓缩液转移置减压干燥箱中，在80℃下继续进行干燥、粉碎，即得救必应药材提取物。
实施例2
1.实验材料
1.1受试药物：长梗冬青苷(从救必应中提取得到，纯度＞98％)。
1.2对照药物：拉米呋啶，齐墩果酸，救必应药材提取物(见实施例1)
1.3体外细胞模型：转染乙肝病毒的2.2.15细胞株(HepG2.2.15细胞)。将HepG2.2.15细胞接种于DMEM培养液(含10％胎牛血清，380μg/mlG418，0.03％谷氨酰胺，青霉素和链霉素各100μg/ml)，置5％CO2，37℃培养箱中培养。
上述药物均经二甲基亚砜(DMSO)充分溶解后-20℃保存备用。
2.试剂及主要仪器
二甲基亚枫(DMSO，AR)，MTT(噻唑蓝，AR)，乙肝病毒表面抗原检测试剂盒和乙肝病毒e抗原检测试剂盒购自上海实业科华生物技术有限公司。
3.实验方法
选用对数生长期的HepG2.2.15细胞，经胰蛋白酶消化液消化后，稀释浓度至105cells/ml，接种于96孔板，每孔200μL，培养24h后，换成二甲基亚砜助溶的含长梗冬青苷药物的DMEM培养液，该药物设5个药液浓度，同时设不含药液培养的细胞对照组和药物对照组(包括拉米呋啶，齐墩果酸，救必应药材提取物)，每种药物设4个平行孔。每3天更换样品液一次，连续培养9天，分别取上清液，使用乙型肝炎病毒表面抗原诊断试剂盒和乙型肝炎病毒e抗原诊断试剂盒按照ELISA方法测定细胞上清液中HBsAg及HBeAg含量，同时用上述细胞株，用MTT法测定药物的细胞毒性。
4.实验结论
如表1所示，采用HepG 2.2.15细胞模型，本发明所述的长梗冬青苷能够抑制乙肝病毒表面抗原和乙肝病毒e抗原的分泌，具有良好的抗HBV作用，且有效浓度低，细胞毒性较小。此外，长梗冬青苷在100μg/ml时对HBsAg和HBeAg的抑制率分别为34.8％和35.2％，对HBV的抑制作用均强于阳性对照拉米呋啶，以及齐墩果酸与救必应药材提取物。
本发明所述的长梗冬青苷可作为活性成分制备用于抗乙肝病毒的药物。
表1药物对HepG2.2.15细胞的毒性情况及对HBsAg和HBeAg的抑制效果
注：—：“未见明显毒性”系指用MTT法检测细胞存活率≥75％；+：“显示毒性”系指细胞存活率﹤75％。

Claims (1)

1.长梗冬青苷在制备抗乙肝病毒药物中的用途。
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