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CN107072957A - 具有抵抗乙醇影响的药物或保健品组合物 - Google Patents

具有抵抗乙醇影响的药物或保健品组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物或保健品组合物，其包含：a)核芯a)，其包含药物或保健品活性成分，和b)包衣层b)，其包含80‑96％重量的水不溶性(甲基)丙烯酸酯聚合物和4‑20％重量的瓜尔胶的混合物，其中所述水不溶性(甲基)丙烯酸酯聚合物由大于95并且至多100％重量的丙烯酸的或者甲基丙烯酸的C1‑至C4‑烷基酯以及小于5％重量的丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合单元构成。

Description

具有抵抗乙醇影响的药物或保健品组合物
发明领域
本发明涉及具有持续或延长释放特性并具有抵抗乙醇影响的药物或保健品组合物。
技术背景
设计药物或保健品组合物用来以可重现的释放曲线的模式释放活性成分。这应引起希望和可靠的血液水平特征曲线，其应提供最佳的治疗效果。如果血液水平浓度过低，则活性成分不会带来充足的治疗效果。如果血液水平浓度过高，则其可以导致毒性效果。在两种情况中，活性成分的非最佳的血液水平浓度都可以对患者是危险的并因此应加以避免。存在的问题是，在药物或保健品组合物设计期间对释放活性成分假定的理想比率能够被一般生活习惯、粗心或患者对使用乙醇或含乙醇饮料的成瘾行为而改变。在这些情况中，实际上设计用于绝对水介质的药物或保健品形式额外地暴露于更高或更少浓度的含乙醇介质。由于健康管理部门例如美国食品和药物局(FDA)越来越多地关注乙醇问题，在不远的未来抗乙醇性可以是重要的注册要求。
由于并不是全部患者都清楚同时服用受控释放药物或保健品形式和含乙醇饮料的风险或不遵守或无法遵守适当的警告、建议或推荐，对于受控释放药物或保健品组合物、特别是对于延长或持续释放药物或保健品组合物存在要求，使得它们的作用模式尽可能少地受乙醇存在的影响。
常规的延长或持续释放药物或保健品组合物，无论包衣或未经包衣，通常均完全不抗酒精。已经进行几种尝试以提供延长或持续释放药物或保健品组合物，其抗乙醇影响。
US2007/0264346A1描述了用于口服给药的多微粒化药物形式。该口服药物或饮食形式包含用于调整释放至少一种活性成分(AP)的储库型微粒，其特征在于，其抵抗在乙醇存在下的AP剂量的立即突释。药物形式可以包含至少一种试剂D，其是药学上可接受的化合物，其在不含乙醇的水性介质中的水合或溶剂化速率或容量比在乙醇介质中的要大。合适的试剂D物质包括一长列的物质，例如羟烷基纤维素，瓜尔胶，卡拉胶，支链淀粉及其混合物。
US2008/0063725A1描述了延长释放的多微粒口服药物形式。所述口服药物形式包含具有调整释放的至少一种活性成分(AP)的储存型微粒，其抵抗在乙醇存在下的AP剂量的立即突释，并且包含防误用手段。该药物形式可以包含至少一种试剂D，其是药学上可接受的化合物，其在不含乙醇的水性介质中的水合或溶剂化速率或容量比在乙醇介质中的要大。合适的试剂D物质包括一长列的物质，例如羟烷基纤维素，瓜尔胶，卡拉胶，直链淀粉和其混合物。
US2012/0328697A1描述了一种固体剂型，其包含包封核芯的膜包衣组合物，其中：(i)核芯包含活性成分，包括至少一种药学、兽医学或保健品活性成分；(ii)膜包衣组合物包含乙基纤维素和瓜尔胶，其中瓜尔胶在50s-1剪切速率下在1％水性瓜尔胶溶液中的表观粘度≧151.0，其是通过如下测定的：在锥板粘度计上使用6cm丙烯酸锥体(1°)1分钟平衡后，其中剪切在29秒内以25步从1递增到50s-1的线性斜率，在20℃下旋转测定；(iii)该剂型提供了活性成分的控制释放；(iv)基于瓜尔胶和乙基纤维素的重量，瓜尔胶的存在量大于5wt％；和(v)剂型是抗乙醇的。在实施例(第5页，[0063])中，茶碱骨架微丸用不同的乙基纤维素(Aquacoat@ECD)：瓜尔胶共混物包衣。乙基纤维素(Aquacoat@ECD)用25％二丁基癸二酸酯(DBS)增塑化1天。瓜耳胶在搅拌2小时下溶解于纯水中。使用之前将两种液体混合并搅拌30分钟。该发明的固体剂型在0.1HCl中2小时，然后是pH缓冲液pH7.4的释放性质，针对0.1％HCl介质中高达40％乙醇的影响具有抗性。
发明目的
US2012/0328697A1描述了一种固体剂量形式，其包含包封核芯的膜，其中包衣是基于增塑化的乙基纤维素和瓜尔胶的混合物。固体剂型假定是抵抗乙醇的影响。
对于实际使用，可能发现的缺点是US2012/0328697A1的固体剂型的包衣组合物需要比较长的制备时间。这主要是由于需要增塑乙基纤维素，其在它能被混合并用瓜尔胶溶液进一步处理之前需要一天。
可能发现的另一个缺点是，US2012/0328697A1的相当陡的活性成分释放曲线，即使用相当厚的包衣，这显然是由于水不溶性的乙基纤维素和高度水溶性瓜尔胶的组合，并且其可以仅仅是限制适用于需要持续或延长释放曲线的活性成分。
因此，一个目的是提供一种乙醇抗性的药物或保健品组合物，其仅需要较短的制备时间。另一个目的是提供一种乙醇抗性的药物或保健品组合物，其与美国2012/0328697A1的教导相比，实现更平坦的持续或延长的释放曲线。
另一方面，乙醇以高达40％或40％(体积/体积)浓度存在于体外条件下在pH1.2介质或根据USP(例如USP32)的模拟胃液中2小时随后将介质改变为不含乙醇的根据USP的pH6.8的缓冲介质之后，不应该严重影响在pH6.8时预期的持续或延长释放速率。
本目的通过药物或保健品组合物来实现，所述组合物包含、基本上包含以下的组分，或者由以下的组分组成：
a)核芯a)，其包含药物或保健品药物活性成分，和
b)包衣层b)，其包含80-96％重量的水不溶性(甲基)丙烯酸酯聚合物和4-20％重量的瓜尔胶的混合物，
其中所述水不溶性(甲基)丙烯酸酯聚合物由大于95至最多100％重量的丙烯酸的或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和小于5％重量丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合单元构成。
发明的详细说明
本发明涉及药物或保健品组合物，其包含、基本上包含以下的组分，或者由以下的组分组成：
a)核芯a)，其包含药物或保健品活性成分，和
b)包衣层b)，其包含20-100，30-90，40-80％重量的混合物，其是80-96，85-96，88-96，92-96，80-92％重量的水不溶性(甲基)丙烯酸酯聚合物和4-20，4-15，4-12，4-8，8-20％重量的瓜尔胶的混合物，
其中所述水不溶性(甲基)丙烯酸酯聚合物由大于95％并且至多100％重量的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和小于5％重量丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合单元构成。
水不溶性(甲基)丙烯酸酯聚合物和瓜尔胶的重量百分数加在一起为100％。例如93％重量的水不溶性(甲基)丙烯酸酯聚合物和7％重量的瓜尔胶的混合物也相当于重量比率93:7(水不溶性(甲基)丙烯酸酯聚合物:瓜尔胶)。
持续或延长释放的药物或保健品组合物
本文公开的药物或保健品组合物优选是持续释放或延长释放的药物或保健品组合物。
在体外条件下，在根据USP(例如USP32)的pH1.2介质经2小时随后改变介质为根据USP的pH6.8的缓冲介质，药物或保健品活性成分的释放可以是例如在总的时间为4-16，4-12或4-8小时，包括所述pH1.2相的2小时，为30-100，40-80％的范围。
乙醇抗性的药物或保健品组合物
本文公开的药物或保健品组合物是乙醇(EtOH)抗性的药物或保健品组合物。
在胃液中存在浓度高达40或40％(体积/体积)的乙醇通常导致已经在胃中的释放速率的不期望的增加，这可能导致或多或少不期望的副作用。因此，有效的防止乙醇的影响应该防止了药物或保健品活性成分在胃中以及随后在肠中不期望的增加。另一方面，在胃液中浓度高达40或40％(体积/体积)乙醇的存在，其可能导致降低胃中已经存在的释放速率，看上去很不重要。在最坏的情况下，不仅没有影响剂型，而且也没有出现在那种情形下可能增加的不期望的副作用。对于迫切需要正确剂量的活性成分的患者，能够设想在大多数情况下同时摄入乙醇通常被明确解释并被他们的医生严格禁止，或在这种情况下，无论如何医院提供的该剂型不应该有乙醇饮料。然而，在某些情况下，降低活性成分的释放速率可能也是至关重要的，并且应该防止其降低。
通常，在根据(例如USP32)的pH1.2介质中2小时后的体外条件下，浓度高达40或40％(体积/体积)的乙醇的存在不应该严重影响在pH1.2的预期的持续或延长的释放速率。
因此，对乙醇抗性的药物或保健品组合物没有独特的或标准化的定义。因此，本文给出的定义是本发明意义上的定义。如下解释的两种定义的至少一种，两种应该满足于认为是“乙醇抗性”的药物或保健品组合物。
“正或负20％定义”(定义1)
对于乙醇抗性的药物或保健品组合物的一种定义(定义1)可以给出为：药物或保健品活性成分的释放以％计，在体外条件下根据USP(例如USP32)的pH1.2的介质中在加入40％(v/v)乙醇下持续2小时，随后pH6.8缓冲液介质中(根据USP，不加入乙醇)，与pH1.2的介质中在不加入乙醇的相同介质中的区别不大于正/负(+/-)20％(绝对百分数)。要比较的数值的测量当然应该发生在合理的时间间隔，优选的时间间隔是30，60或120min。
给个例子，如果在某一时间药物或者保健品活性成分的意图释放率是，在pH1.2或者在pH6.8介质(二者都没有加入乙醇)中例如是60％，那么在加入40％(v/v)的乙醇的pH1.2介质中或者在随后的缓冲液pH6.8介质(根据USP，不加入乙醇)中，活性成分释放应该是不大于80％(+20％偏差)或者不小于40％(-20％偏差)。因此，这个例子中，对于被认为是“乙醇抗性”的药物或保健品组合物来说，释放率应该是面临参考值60％的从/到或者在40-80％(+/-20％偏差)之间。
“在具有乙醇的介质中更少的活性成分的释放”的定义”(定义2)
对于乙醇抗性的药物或保健品组合物的另一个定义(定义2)可以给出：在体外条件下根据USP的pH1.2的介质中在加入40％(v/v)乙醇下持续2小时随后在缓冲液pH6.8介质(根据USP，不加入乙醇)中，药物或保健品活性成分的释放以％计，少于pH1.2介质中在相同介质但是不加入乙醇下的释放。
这意味着，在体外条件下在根据USP(例如USP32)的pH1.2介质中加入40％(v/v)乙醇持续2小时随后在缓冲液pH6.8介质(根据USP)中不加入乙醇时，优选在任何时间点或者至少在30，60或120min间隔的时间点所表示的任何时点，药物或保健品活性成分的释放，以％计，小于其在相同介质中但是不加入乙醇的pH1.2介质中从释放的开始时间点到释放的终点时间点之间的释放。
释放或者释放阶段的开始时间点通常是当在转换为pH1.2介质(没有或者有乙醇)之后不久能够检测到释放的时间点，或者是在这个介质中首次被合理地测定的时间点。释放阶段的开始时间点因此可以合理地定义为从1到120min，例如在pH1.2介质中在10，30，60，或120min的时间点。
释放阶段的释放终点时间点可以合理地定义为：在当释放(没有乙醇)达到几乎100％或约100％或100％时或者当释放(没有乙醇)几乎不再或不再增加的时间点。释放阶段的终点时间点可以例如定义为：在pH1.2介质中开始2h然后是pH6.8介质中的4，6，8，10或者12小时(总时间)的时间点。
在本实施例中，释放的开始时间点定义为60min并且终点时间点定义为480或者为720min(总时间)。
对应的释放时间/数值可以共同地以释放曲线的形式显示，其是在某些时间点测定的活性成分的释放数值％的图。如果在使用pH1.2介质加入乙醇和随后的pH6.8介质下的释放曲线总是低于在pH1.2介质没加入乙醇和随后的pH6.8介质的释放曲线，则这可以接受作为“乙醇抗性”，在乙醇的影响下没有发生增加。在本实施例中，释放/时间数值也可以以片剂的形式显示。如果在pH1.2介质中加入乙醇和随后的pH6.8介质下，所有对应的释放/时间数值低于加入乙醇的释放/时间，这也可以接受作为“乙醇抗性”。当然，应该选择用于测定释放/时间数值的常规和有意义的时间间隔，例如在30，60或者120min的间隔。
核芯a)
核芯a)包含、基本上包含药物或保健品活性成分或者由药物或保健品活性成分组成。核芯a)还可以进一步包含另外的和不同于包衣层b)的包衣层。
核芯a)可以包含中性载体微丸，例如糖球或不含药的珠；在其上面活性成分可以在粘合剂比如乳糖、纤维素如微晶纤维素(MCC)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中粘合。在该情况下，活性成分可以局部粘合或置于核芯的表面(作为核芯a)的一部分)。
在这样的粘合层中活性成分粘合于核芯的表面通常对释放控制功能并无效果或影响。因此这样的粘合层不看作控制释放包衣层。核芯a)，在本发明的意义上被认为是非包衣的核芯a)，其可以包含中性载体微丸或由中性载体微丸构成，其中活性成分在粘合剂中粘合在中性载体微丸的顶上。
核芯a)可以另选地包含其中粘合有活性成分的聚合物基质形式的微丸。核芯a)可以包含由结晶活性成分组成的未经包衣微丸或颗粒剂。核芯a)还可以是含有活性成分的片剂、小片剂或胶囊。在这些情况下，活性成分可以或多或少随机分布地位于整个核芯a)中。
核芯a)，其可以例如包含中性载体微丸，聚合物基质形式的微丸或者由结晶的活性成分构成的未包衣的微丸或颗粒，可以另外地包含一种或多种进一步聚合物包衣层，其不同于包衣层b)。这样的另外的一种或多种进一步聚合物包衣层优选控制释放聚合物包衣层，其可以作为核芯a)的一部分，如本文公开位于“乙醇抗性”的包衣层b)的下方。这样的另外的一种或多种进一步聚合物包衣层可以包含控制释放包衣层，比如肠溶包衣或持续释放包衣，优选它们本身对乙醇的影响没有抗性。这样的进一步聚合物包衣的例子是来自阴离子或者中性(甲基)丙烯酸酯共聚物的包衣，比如分别是L100-55或NE。作为核芯a)一部分的该一种或多种进一步包衣层还可以含有结合形式的活性成分。在这些情形中，整体上涵括它自己的(内部)进一步聚合物包衣的核芯a)，将被(外部)包衣层b)保护，该包衣层b)整体上对于赋予药物或保健品组合物抵抗乙醇是必要的。运用具有进一步聚合物包衣的核芯的优势是，可以与包衣层b)一起实现混合的活性成分的释放曲线，其在相同的时间抵抗乙醇的影响。
因此，药物或保健品组合物可以特征化为，除了包衣层b)之外，核芯a)可以包含一种或多种进一步聚合物包衣层。
包衣层b)
药物或保健品组合物包含、基本上包含或者由以下的组分组成：核芯a)和包衣层b)。
包衣层b)具有控制位于核芯当中或在核芯表面的或者二者的活性成分释放的功能。包衣层b)还具有提供活性成分的释放率抗乙醇存在的功能。
包衣层b)，其可以称为“乙醇抗性”包衣层，位于该核芯的上面。底层可以位于核芯和内包衣层之间。底层可以具有分离可能彼此不相容的核芯物质与控制层物质的功能。底层基本上对活性成分的释放特征没有影响。优选在核芯和内包衣层之间不存在底层。在该情况中，内包衣层与核芯直接接触。
包衣层b)的总量相对于核芯a)的重量可以在10-400，15-200，20-150，25-100％重量的范围。
包衣层b)中的聚合物的绝对量，在具有尺寸50-2000，50-1000μm(平均直径)范围的微丸或颗粒的情形下，可以是1-50，优选2-40或2-30mg/cm2的范围。
包衣层b)中的聚合物的绝对量，在具有尺寸大于2并且至多25mm(平均直径或长度)的片剂的情形下，可以是0.5-20，优选1-10mg/cm2的范围。
包衣层b)可以包含至多80，至多70，至多60，至多50，至多40，至多30，至多20，至多10％或者任意(0％)重量的药物或保健品可接受的赋形剂。药物或保健品可接受的赋形剂不包括如本文定义的水不溶性(甲基)丙烯酸酯聚合物或者瓜尔胶。优选包衣层b)包含小于40％重量，小于30％重量，小于10％重量或者任意量的(0％)药物或保健品可接受的赋形剂。
包衣层b)可以包含，基本上包含下述，或由下述构成：20-100，30-90，40-80％重量的混合物，该混合物是80-96，85-96，88-96，92-96，80-92％重量的水不溶性(甲基)丙烯酸酯聚合物和4-20，4-15，4-12，4-8，8-20％重量的瓜尔胶(百分含量加至100％)的混合物，其中所述水不溶性(甲基)丙烯酸酯聚合物由大于95且至多100％重量的丙烯酸的或者甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和小于5％重量的丙烯酸或甲基丙烯酸的自由基聚合单元构成。
典型的包衣层b)可以例如包含或含有大约40–80％重量的混合物和60-20％重量的药物或保健品可接受的赋形剂，所述混合物是80–96％重量的本文定义的水不溶性(甲基)丙烯酸酯)聚合物和4–20％重量的瓜尔胶的混合物，所述药物或保健品可接受的赋形剂比如有助流剂，例如滑石；色素，例如黄色氧化铁，和/或防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯。
具有包衣核芯a)和乙醇抗性的包衣层b)的双层制剂的例子
作为一个实例，核芯a)可以是包含药物或保健品活性成分的微丸，其包含持续释放聚合物层。包衣厚度相对于含有活性成分的微丸的重量，可以是5-40％重量。这样的持续释放聚合物层可以包含例如水不溶性聚合物，优选水不溶性聚合物的构成为：大于95且至多100％重量的丙烯酸的或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和小于5％重量的丙烯酸或甲基丙烯酸(NE或NM类型)的自由基聚合物单元，优选与赋形剂组合，最优选含有成孔赋形剂例如羟基丙基纤维素。成孔剂的量相对于水不溶性聚合物可以是大约5-30％重量。
这样的核芯a)在根据USP的pH1.2介质(例如USP32，不加入40％(v/v)乙醇)中在2小时后释放不超过10％的活性成分。在这种情形下，在pH1.2介质2小时随后为缓冲液pH6.8介质中在总时间6-10小时之后的释放速率大约是60-100％。
然而，在根据USP(例如USP32)的pH1.2介质中加入40％(v/v)乙醇2小时之后，该活性成分的释放增加到60-80％。这意味着我们的例子中的包衣核芯a)不是“乙醇抗性”的并且在乙醇介质中不再显示胃液抵抗性质。
为了成为“乙醇抗性”，如上描述的核芯a)可以用本文公开的包衣层b)包衣。这样的包衣层b)可以包含本文公开的水不溶性聚合物和瓜尔胶(例如比率为93:7)的混合物，该水不溶性聚合物的构成如下：超过95且至多100％重量的丙烯酸的或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和小于5％重量的丙烯酸或甲基丙烯酸(NE或NM类型)的自由基聚合物单元，优选与赋形剂组合，最优选与成孔剂赋形剂例如羟基丙基纤维素组合。成孔剂的量相对于水不溶性聚合物和瓜尔胶的混合物，可以是大约10-40％重量。包衣层b)的包衣厚度相对于核芯a)的重量可以是大约5-10，5-50，20-40％重量。
所得到的药物或保健品组合物在加入和不加入40％(v/v)乙醇的pH1.2介质中显示出胃液抵抗性质和这两种情形下在随后的pH6.8缓冲液中显示类似的释放速率，在总时间6-10小时之后大约60-100％，并且可以认为是“乙醇抗性”。
顶层和底层
本文公开的药物或保健品组合物可以进一步用底层或顶层或两者包衣。
底层可以是核芯a)的一部分，并可以位于包衣层b)的下面。底层可以具有将核芯物质与控制层物质分离的功能，所述物质可以是相互不相容的。底层基本上对活性成分释放特征无影响。因此，本发明定义的底层不视为控制释放层。底层优选是基本上水可溶的，例如其可以由物质如羟基丙基甲基-纤维素(HPMC)作为成膜剂组成。底层的平均厚度很薄，例如不大于15μm，优选不大于10μm。
顶层可以位于包衣层b)的顶部。顶层也优选是基本上水可溶的。顶层可以具有着色药物或保健品形式或在贮藏期间防范环境影响例如水分影响的功能。顶层可以包括粘合剂，例如水可溶的聚合物如多糖或HPMC，或糖化合物如蔗糖。顶层进一步可以含有大量的药物或保健品赋形剂如色素或助流剂。顶层基本上对释放特征无影响。
措辞底层和顶层是本领域技术人员熟知的。
药物或保健品组合物可以优选的特征在于，除了包衣层b)以外，包括水不溶性(甲基)丙烯酸酯聚合物和瓜尔胶，没有控制药物或保健品活性成分释放的其他的控制层存在。
水不溶性(甲基)丙烯酸酯聚合物
术语“水不溶(甲基)丙烯酸酯聚合物”在本发明的意义上应该理解为“至少一种水不溶性(甲基)丙烯酸酯聚合物”并且可以因此覆盖存在一种或多种水不溶性聚合物并且应该包括均聚物和共聚物，其在pH1–14的整个范围不溶于水或仅可在水中膨胀。
NE30D/NM30D–类型的聚合物
包衣层b)包含水不溶(甲基)丙烯酸酯聚合物，其由大于95至最多100％重量的丙烯酸或者甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和小于5％重量的丙烯酸或甲基丙烯酸的(游离基)聚合化单元构成。这些类型的聚合物在pH1–14的整个范围不溶于水或仅可在水中膨胀。
合适的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯是例如，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸丁酯，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯以及丙烯酸丁酯。优选给出甲基丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯。
具有阴离子残基的甲基丙烯酸酯单体例如丙烯酸和/或甲基丙烯酸可以以小于5，小于4，小于3，小于2或小于1％重量，优选不大于1％重量或者0.05-1或0-0.5％重量的少量存在。优选不含有具有阴离子残基的甲基丙烯酸酯单体。
适宜的水不溶(甲基)丙烯酸酯聚合物的实例是如下构成的共聚物，其20-40％重量的丙烯酸乙酯，60-80％重量的甲基丙烯酸甲酯和0-小于5％重量，优选0-2或0.05-1％或0-0.5％重量的甲基丙烯酸或任意甲基丙烯酸(NE30D或NM30D类型)。
NE30D和NM30D是含有30％重量的共聚物的分散液，所述共聚物由30％重量的丙烯酸乙酯和70％重量的甲基丙烯酸甲酯的自由基聚合单元组成。
优选中性或基本上中性的丙烯酸甲酯共聚物，其已根据WO01/68767用1-10％重量的具有15.2-17.3的HLB值的非离子型乳化剂制备为分散液。后者提供的优势是，在通过乳化剂(NM30D类型)形成晶体结构的情况下不存在相分离。
然而相应地，根据EP1571164A2，具有小比例0.05-1％重量的单烯式不饱和的C3-C8-羧酸的实质上中性的(甲基)丙烯酸酯共聚物也能够如下制备：在相对地小量的阴离子乳化剂例如0.001-1％重量存在下，进行乳液聚合。
瓜尔胶
瓜耳胶是一种天然多糖，从一年生豆科植物藜种子(Cyamopsis tretragonolobus)(俗名：瓜尔或群豆，加瓦尔(Gavar)，瓜瓦尔(Guwar)或瓜瓦尔(Guvar))中提取。瓜耳胶是一种半乳甘露聚糖，它是水溶性的，在水中表现出增稠效果。术语“瓜尔胶”在本发明意义上应包括瓜尔胶的所有性质。因此，它包括高分子量天然瓜尔胶以及加工的瓜尔胶，例如部分水解的瓜尔胶(PHGG)，其具有约20,000-30,000道尔顿的相对低的分子量(Mw)。
确定分子量(Mw＝平均重量分子量)的分析方法是本领域技术人员公知的。通常分子量Mw可以通过凝胶渗透色谱法或通过光散射法测定(参见例如H.F.Mark等人,Encyclopedia of Polymer Science and Engineering,2nd Edition,Vol.10,pages1ff.,J.Wiley,1989)。
粘度
合适类型的瓜尔胶在25℃下的粘度为1％水溶液(重量/重量)的100-5,000，500-4,500厘泊(cp)。
测定聚合物溶液，例如瓜尔胶溶液的粘度的方法是本领域技术人员所熟知的。使用转子粘度计进行试验。
1％瓜尔胶的粘度可以通过在烧杯中加入5g产物至445g蒸馏水中，同时使用顶部搅拌器以约1500rpm搅拌。然后再加入50克水，冲洗烧杯的壁。搅拌1小时并得到完全的溶液后，使用Brookfield粘度计的LV模型在25℃下使用合适的转子测量粘度。例如，使用Brookfield粘度计型号LVDV-II+P，使用转子LV-3(63)，在12rpm下测定高粘度瓜尔胶(4219cps)和瓜尔胶中度粘度(2000cps)的粘度。理论上可能的边际差异被认为是微不足道的。
持续或延长释放
延长释放或持续释放的一般定义在“USP术语指南的第6和第7页”作为延长释放(Extended-Release)给出，延长释放的产品以药物物质在摄入后在延长的时间可获得的方式配制。
典型的药物或保健品药物组合物优选为持续或延长释放形式的类型，并且其特征可以是，在pH1.2介质中2小时后和随后改变介质为pH6.8(根据USP)的缓冲介质的体外条件下，药物或保健品活性物质在4-16或4-12，4-8或8-12小时的总时间内，释放为30-90，40-80或70-100％。在这种情况下，术语“总时间”应包括2小时的pH1.2相。因此，4小时的“总时间”应该意味着在pH1.2时2小时，加上在pH6.8时2小时。在肠溶释放形式中，在pH1.2介质2小时后的释放量为10％或更少。
药物或保健品活性成分
本发明的组合物包含药物或保健品药物活性成分。因此，本发明的组合物是药物或保健品组合物。本发明的组合物优选是持续或延长释放的药物或保健品组合物，其包含核芯a)，其包含药物或保健品活性成分。核芯a)优选可以包含1-100，2–80，5–75，10–50％重量的药物或保健品活性成分。
保健品活性成分
本发明的组合物优选用于保健品组合物或保健品剂型(保健品)。保健品或保健品活性成分可以定义为声称对人体健康有医疗影响的食品提取物。保健品通常以规定剂量的医疗形式包装，例如胶囊，片剂或粉末。保健品的实例是来自葡萄产品的作为抗氧化剂的白藜芦醇，可溶性膳食纤维产品，例如用于降低高胆固醇血症的欧车前草籽壳，作为癌症防腐剂的西兰花(sulphane)，以及用于改善动脉健康的大豆或三叶草(异黄酮))。其他保健品的例子有黄酮类化合物，抗氧化剂，来自亚麻籽的α-亚油酸，来自万寿菊花瓣的β-胡萝卜素或鱼油。有时表述营养保健品被用作保健品的同义词。
药物活性成分
本发明的组合物优选用于药物组合物或药物剂型(药物)。本发明优选用于配制持续释放的药物组合物或药物剂型。用于持续或延长释放配制的包衣药物剂型中的药物活性成分(药物)的治疗和化学类别例如是止痛剂，抗生素或抗感染剂，抗体，抗癫痫剂，来自植物的抗原，抗风湿剂，β阻断剂，苯并咪唑衍生物，β-阻断剂，心血管药物，化疗剂，CNS药物，洋地黄苷，胃肠药物，例如，质子泵抑制剂，酶，激素，液体或固体天然提取物，寡核苷酸，肽激素蛋白，治疗细菌，肽，蛋白质，质子泵抑制剂，(金属)盐f.e.，天冬氨酸盐，氯化物，orthates，泌尿科药物，疫苗。
用于持续或延长受控释放的药物的进一步实例可以是：阿坎酸，七叶素，淀粉酶，乙酰水杨酸，肾上腺素，5-氨基水杨酸，金霉素，杆菌肽，巴沙拉嗪，β胡萝卜素，比卡鲁胺比沙可啶，菠萝蛋白酶，菠萝蛋白酶，布地奈德，降钙素，卡马西平(carbamacipine)，卡铂，头孢菌素，西曲瑞克，克拉霉素，氯胺苯醇，西咪替丁，西沙必利，克拉屈滨，氯氮，色甘酸，1-脱氨基半胱氨酸-8-D-精氨酸-加压素，德伦环烷，地肽瑞里，右兰索拉唑，双氯芬酸，去羟肌苷，洋地黄毒苷和其它洋地黄糖苷，双氢链霉素，二甲硅油，divalproex，屈螺酮，度洛西汀，酶，红霉素，艾美拉唑，雌激素，依托泊苷，法莫替丁，氟化物，蒜油，高血糖素，粒细胞群落刺激因子(G-CSF)，肝素，氢化可的松，人类生长激素(hGH)，布洛芬，艾普拉唑，胰岛素，干扰素，白细胞介素，内含子A，酮洛芬，兰索拉唑，乙酸亮丙立德脂酶，硫辛酸，锂，激肽，美金刚，美沙拉秦，乌洛托品，米拉美林，矿物，米诺拉唑(minoprazole)，萘普生，那他霉素，呋喃妥因，新生霉素，奥沙拉秦，奥美拉唑，orothates，胰酶，泮托拉唑，副甲状腺激素，帕罗西汀，青霉素，吡帕拉唑，吲哚洛尔，多粘菌素，钾，普伐他汀，泼尼松，preglumetacin氟柳双胺，前-生长抑素，蛋白酶，喹那普利，雷贝拉唑，雷尼替丁，雷诺嗪，瑞波西汀，芦丁，生长抑素链霉素，枯草菌素，柳氮磺吡啶，磺胺，坦洛新，替那拉唑，胰蛋白酶，丙戊酸，加压素，维生素，锌。
其他实例是盐酸安非他酮，磷酸卡维地洛，可乐定，CyclobezaprineHCl，可待因，丹那啶(Dalfampridine)，琥珀酸地文拉法辛，盐酸右哌甲酯，富马酸替莫西汀，加巴喷丁烯卡尼，拉莫三嗪，左乙拉曲宁，盐酸美金刚，盐酸二甲双胍，沙格列汀，琥珀酸美托洛尔，硫酸吗啡，纳曲酮，羟考酮HCl，羟基吗啡酮HCl，普拉克索二盐酸盐，富马酸喹硫平，盐酸罗匹尼罗，盐酸曲他多醇，盐酸曲拉多酮，盐酸氯吡酮，氯氯硝泉，盐酸文拉法辛，茶碱，二羟丙茶碱，包括它们的盐，衍生物，多晶型物，同晶型体或任何种类的混合物或其组合。
药物或保健品组合物
本文公开的药物或保健品组合物可以包括于或者可以存在于以下的形式中：片剂、小片、微丸、颗粒、小袋或胶囊。胶囊例如可以填充有包衣微丸或者包衣颗粒形式的本发明组合物，其中“包衣”意味着至少用包衣层b)包衣。在另一个实施方案中，本身用包衣层b)包衣的胶囊可以填充包衣的或未包衣的微丸，粉末，或者包衣或未包衣的颗粒。
术语片剂包括含微丸的片剂或压制片剂并且是技术人员熟知的。上述片剂可以具有大于4mm，例如约5至25mm的尺寸。通常，将经定义的含活性成分的多个小丸与结合赋形剂一起压入，以提供熟知的片剂形式。在口服摄食和与体液流体接触之后，片剂形式被破坏并释放微丸。压制的片剂将用于摄入的单次给药形式的优势与多次形式的优势例如剂量精度结合起来。
术语小片是技术人员熟知的。小片(minitablet)小于传统片剂和可以具有约1至4mm的尺寸。小片类似微丸是多剂量使用的单一剂型。与可以为相同尺寸的微丸相比，小片通常具有表面更规则的优势，其能够更精确地和均匀地包衣。小片可以包封在胶囊比如明胶胶囊中提供。所述胶囊在口服摄食和接触胃液或肠液之后破坏和释放小片。小片的又一应用是活性成分剂量的个体精细调整。在该情况下，患者可以直接咽下经定义的数量的小片，其匹配待治疗疾病的严重性和患者个体体重。小片不同于如上文所讨论的含微丸的压制片剂。
术语小袋是技术人员熟知的。它是指含有活性成分的小的密封包装，其常常呈含有液体的微丸形式或还呈无水微丸或粉末形式。小袋本身仅是包装形式，其不期望被咽下。小袋的内容物可以溶于水或作为有利特征可以浸泡或不用额外液体地直接咽下。在无法获得水的情况下应该摄入剂型时，后者对患者是有利特征。小袋是片剂、小片或胶囊的备择剂型。
优选的延长或持续释放药物或保健品包衣组合物优选以水性包衣溶液、悬浮液或分散液形式存在。该溶液、悬浮液或分散液的干重含量可以是10-50，优选15-35％。
药物或保健品上可接受的赋形剂
药物或保健品上可接受的赋形剂是本领域技术人员熟知的，经常用于药物和盖仑制剂领域作为加工或者形成助剂。“药物或保健品上可接受的”意味着赋形剂是无害或无毒的并且允许用于药物或保健品组合物中。
药物或保健品组合物可以包含选自如下的药物或保健品上可接受的赋形剂：抗氧化剂，增亮剂，粘合剂，矫味剂，流动助剂，芳香剂，助流剂，渗透促进剂，色素，增塑剂，聚合物，如本文定义的不同于水不溶性(甲基)丙烯酸酯聚合物和不同于瓜尔胶的聚合物，成孔剂或稳定剂或其组合。药物或保健品上可接受的赋形剂可以包括于核芯a)中和/或包衣层b)中。
包衣层可以包含至多80，至多70，至多60，至多50，至多40，至多30，至多20，至多10％重量或者0-40，5-35，10-30％或者任意(0％)重量的药物或保健品可接受的赋形剂。
药物或保健品上可接受的赋形剂可以选自：抗氧化剂，增亮剂，粘合剂，矫味剂，流动助剂，芳香剂，助流剂，渗透促进剂，聚合物(优选不同于本文定义的水不溶性聚合物和不同于瓜尔胶)；赋形剂聚合物可以是例如崩解剂像聚乙烯吡咯烷酮)，色素，增塑剂，成孔剂(包括成孔聚合物，例如羟丙基纤维素(HPC))或稳定剂或者其任何的组合。
优选地，药物或保健品可接受的赋形剂不包括除了羟丙基纤维素以外或者除了成孔聚合物以外的聚合物。在一些实施方式中，药物或保健品可接受的赋形剂可以根本上不包括聚合物。
加入包衣层b)的进一步聚合物
药物或保健品组合物的包衣层b)可以进一步包含药物或保健品可接受的赋形剂，其可以称为进一步聚合物，一种或多种聚合物或共聚物，优选具有中性或者离子侧基的水溶性聚合物或者共聚物，该聚合物或者共聚物不同于水不溶性(甲基)丙烯酸酯聚合物和瓜尔胶。例如一种或多种这样的具有中性或离子侧基的附加的或进一步聚合物或共聚物分别可以包括或者包含在包衣层b)中，只要不负面影响本文公开的药物或保健品组合物的性质。
具有中性或离子侧基的进一步聚合物或者共聚物，其可以另外地包括或者包含在内包衣层或者外包衣层，可以属于如下的组：纤维素，烷基纤维素，阴离子纤维素，阴离子乙烯基聚合物或者阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物。水溶性纤维素可以优选选自如下的组：水溶性纤维素的甲基-，乙基或者丙基-醚或者其任何组合。水溶性纤维素可以选自甲基纤维素，羟基-甲基-纤维素，羟基-乙基-纤维素，羟基-乙基-甲基-纤维素，羟基-丙基-纤维素(HPC)，羟基-甲基-丙基-纤维素(HPMC)，乙基-羟基-乙基-纤维素，羧基-甲基-纤维素，羧基-甲基-乙基纤维素，羧基-甲基-纤维素钠或者其任何的组合。
通常，包衣层可以包括或者包含小于10，小于5，小于2，小于1％重量或者任何量(0％)的这些具有中性或离子侧基的进一步聚合物或者共聚物，其分别基于内包衣层中的如本文定义的水不溶性聚合物和瓜尔胶的混合物的含量计算的。一般来说，优选的是药物或保健品组合物的内包衣层和/或外包衣层并不包括或者包含任何这些附加的进一步聚合物或者共聚物。
作为进一步聚合物的聚乙烯吡咯烷酮
包衣层b)可以包含一种或多种水溶性聚乙烯吡咯烷酮作为进一步聚合物。优选的水溶性聚乙烯吡咯烷酮的分子量(Mw)可以在2,500–2,500,000，5,000–250,000，10,000–50,000g/mol的范围。测定分子量(Mw＝平均重量分子量)的分析方法对于本领域技术人员来说是公知的。通常来说，分子量Mw可以通过凝胶渗透色谱法或者通过光散射方法来测定(参见例如H.F.Mark等人，Encyclopedia of Polymer Science and Engineering，2ndEdition，Vol.10，pages 1ff.，J.Wiley，1989)。优选包衣层可以包括或者包含小于10，小于5，小于2，小于1％重量或者任何量(0％)的一种或多种水溶性聚乙烯吡咯烷酮。
作为进一步聚合物的中性纤维素
适宜的中性纤维素的实例是微晶纤维素，乙基纤维素，羟基乙基纤维素(HEC)，羟基丙基纤维素(HPC)或者羟基丙基甲基纤维素(HPMC)。中性水溶性纤维素可以优选选自水溶性纤维素的甲基-，乙基或者丙基-醚或者其任何组合。
水溶性纤维素可以选自甲基纤维素，羟基-甲基-纤维素，羟基-乙基-纤维素，羟基-乙基-甲基-纤维素，羟基-丙基-纤维素(HPC)，羟基-甲基-丙基-纤维素(HPMC)，乙基-羟基-乙基-纤维素，羧基-甲基-纤维素，羧基-甲基-乙基纤维素，羧基-甲基-纤维素钠或者其任何的组合。
优选地，包衣层b)可以包括或包含小于10，小于5，小于2，小于1％重量或任何量(0％)的中性或者中性水溶性纤维素。
作为进一步聚合物的阴离子纤维素
适宜的阴离子聚合物或共聚物可以是羧基甲基纤维素及其盐(CMC，Na-CMC，)，羧基甲基乙基纤维素及其盐，醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)，醋酸纤维素琥珀酸酯(CAS)，醋酸纤维素偏苯三酸酯(CAT)，羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP，HP50，HP55)或羟基丙基甲基醋酸纤维素琥珀酸酯(HPMCAS-LF，-MF，-HF)。优选包衣层可以包含或含有小于10，小于5，小于2，小于1％重量或者任何(0％)的阴离子纤维素。
作为进一步聚合物的阴离子聚乙烯聚合物
适宜的聚乙烯聚合物或共聚物可以包含衍生自不是丙烯酸或甲基丙烯酸的不饱和羧酸的结构单元，诸如聚乙酸乙烯酯-邻苯二甲酸酯，乙酸乙烯酯和巴豆酸9:1的共聚物或聚乙酸乙烯酯-琥珀酸酯。优选包衣层可以包含或含有小于10，小于5，小于2，小于1％重量或任何量(0％)的聚乙烯聚合物或共聚物。
作为进一步聚合物的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物
适宜的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物可以包含25-95，优选40-95，尤其是60-40％重量的自由基聚合的丙烯酸的或甲基丙烯酸的C1-至C18-烷基酯，优选C1-至C8-或C1-至C4-烷基酯和75-5，优选60-5，尤其是40-60％重量的具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体。
提及的单体比例通常加至100％重量。然而，此外在不导致必需特性的损害或改变时，还可以存在0-10例如1-5％重量范围的小量的能够乙烯式共聚化的进一步单体，例如甲基丙烯酸羟乙酯或丙烯酸羟基乙基酯。优选的是，不存在能够乙烯式共聚化的进一步单体。
丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯尤其是甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸丁酯，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。
优选地，包衣层可以包含或者含有小于10，小于5，小于2，小于1％重量或者任何量(0％)的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物。
用于制备药物或保健品形式的方法
用于制备本文公开的药物或保健品组合物的适宜方法可以是：由直接压制、压制干燥、润湿或熔融的颗粒剂，挤出和随后圆整化，湿法或干法造粒，直接制粒或将粉末粘合至不含活性成分的珠或中性核或含活性成分的颗粒上面，形成包含药物或者保健品活性成分的核芯a)，并且在喷雾过程或由流化床喷雾造粒以水性分散液或有机溶液形式来涂覆内包衣层b)。
微丸/颗粒剂/片剂/小片/小袋/胶囊
药物或保健品组合物可以是包衣片剂，包衣小片，包衣微丸，包衣颗粒剂，小袋，填充包衣微丸或填充粉末或填充颗粒剂的胶囊，或包衣胶囊。
微丸或颗粒剂可以用作核或用于压制的片剂中。粗略估计微丸可以具有50至2000，50至1000μm(平均直径)的尺寸，而包衣片剂可以具有大于2mm多至25mm(直径或长度)的尺寸。原则上，可以说微丸核尺寸越小，则需要的微丸包衣重量增加越高。这是由于与片剂相比的较高的微丸表面积。
术语含微丸的片剂或压制片剂是技术人员熟知的。上述片剂可以具有例如约5至25mm的尺寸。通常，将经定义的含活性成分的多个小微丸与结合赋形剂一起压入，以提供熟知的片剂形式。在口服摄食和接触体液之后，片剂形式被破坏并且释放微丸。压制片剂将用于摄入的单次给药形式的优势与多剂量形式的优势例如剂量精度结合起来。与微丸相对，在片剂包衣中可以使用较低量的赋形剂优选滑石还可以是其它赋形剂。
术语小片是技术人员熟知的。小片小于传统片剂和可以具有约1至4mm的尺寸。小片类似微丸是在多剂量形式中使用的单一剂型。与可以是相同尺寸的微丸相比，小片通常具有表面更规则的优势，其能够更精确地和更均匀地包衣。小片可以在密封的胶囊比如明胶胶囊中提供。这种胶囊在口服摄入和接触胃液或肠液之后破坏并释放小片。小片的又一应用是活性成分剂量的个体精细调整。在该情况下，患者可以直接咽下经定义数量的小片，其匹配待治疗疾病的严重性和患者个体体重。小片不同于如上文所讨论的含微丸的压制片剂。
术语小袋是技术人员熟知的。它是指含有活性成分的小的密封包装，其常常呈含有液体的微丸形式或还呈无水微丸或粉末形式。小袋本身仅是包装形式，其不期望被咽下。小袋的内容物可以溶于水或作为有利特征可以浸泡或不用额外液体地直接咽下。在无法获得水的情况下应该摄入剂型时，后者对患者是有利特征。小袋是片剂、小片或胶囊的备择剂型。
术语胶囊是技术人员熟知的。胶囊类似小袋是含液体的微丸或还是无水微丸或粉末的容器。然而与小袋相对，胶囊包括药学上可接受的赋形剂比如明胶或羟丙基甲基纤维素(HPMC)且期望如片剂般被咽下。胶囊在口服摄入和接触胃液或肠液之后破坏并且释放所含的多个单元。用于药物意图的胶囊是以不同标准化尺寸可商购的。
用途
如本文描述的药物或保健品组合物可以用作肠溶释放、持续释放或延长释放的药物或保健品组合物，其抵抗乙醇的影响。术语“肠溶释放”、“持续释放”或“延长释放”是本领域技术人员公知的。
实施例
分析方法学
1.琥珀酸美托洛尔的溶出方法
色谱法测定琥珀酸美托洛尔微丸的溶出度。
色谱条件
柱:Agilent Zorbax C8柱，150x 4.6mm，5μm或等价
柱温:25℃
样品温度:25℃
流动相:缓冲液:乙腈(750:250)
注射体积:20μL
波长:280nm
运行时间:10.0分钟
保留时间:约3.0分钟
标示量:190mg
梯度流量
分钟 流量(mL/min) ％流动相
0.0 1.0 100
5.5 1.0 100
6.5 1.5 100
9 1.5 100
10 1.0 100
缓冲液的制备
称重并转移9g磷酸二氢钠(NaH2PO4.H2O)至1000ml水中，超声处理以溶解该盐。向其中加入8.0ml的1M正磷酸，并用1M磷酸二氢钠或正磷酸将pH调节至3.0(±0.05)。通过0.45μm尼龙6.6膜过滤器过滤缓冲液。
溶出度参数
酸阶段
仪器:USP-II(桨法)
体积:900mL
溶出介质:0.1N HCl/40％乙醇的HCl
温度:37.0℃±0.5℃
RPM:50
缓冲液阶段
仪器:USP-II(桨法)
体积:500mL
溶出介质:pH 6.8磷酸盐缓冲液
温度:37.0℃±0.5℃
RPM:50
溶出介质
0.1N HCl的制备:
约8.8ml的浓HCl用水稀释到1000ml。
40％乙醇的0.1N HCl的制备:
将400ml乙醇加入550ml水中。向该溶液中加入8.8ml浓HCl，然后使体积达到1000ml的刻度并且混合。
pH 6.8缓冲液的制备
将6.8g磷酸二氢钾和0.89g氢氧化钠转移到1000ml水中并混合。用0.2M氢氧化钠溶液将pH调节至6.8±0.05。
储备液的制备
将47.5mg的琥珀酸美托洛尔工作标准品转移入50ml容量瓶中。加入约25毫升甲醇，超声处理，然后用水将体积补足至50毫升刻度。将10ml该溶液用溶出介质稀释至25ml。
pH6.8缓冲液中的标准溶液的制备
用溶出介质将10ml储备液稀释至25ml。
在0.1N HCl和含40％乙醇的HCl中的标准溶液的制备
用溶出介质将5ml储备液稀释至25ml。
样品溶液的制备
称量并转移每个190mg当量的琥珀酸美托洛尔颗粒到六个溶出瓶中，并按照上述方法给出的参数进行溶出度测试。将该样品溶液通过0.45μm尼龙膜注射器过滤器过滤，弃去前2mL滤液。滤液用作样品。
程序
按照参数设定溶出度仪。转移190mg当量的琥珀酸美托洛尔并进行溶出。
2.茶碱微丸的溶出度方法
色谱法测定茶碱的溶出度。
色谱条件
柱:Agilent Zorbax C18柱，150x 4.6mm，5μm或等价
柱温:25℃
样品温度:25℃
流动相:水:甲醇:冰醋酸(64:35:1)
注射体积:10μL
流量:1.0mL/min
波长:254nm
运行时间:5.0分钟
保留时间:约2.5分钟
标示量:100mg
溶出度参数
酸阶段
仪器:USP-II(桨法)
体积:900mL
溶出介质:0.1N HCl/40％乙醇的HCl
温度:37.0℃±0.5℃
RPM:50
缓冲液阶段
仪器:USP-II(桨法)
体积:900mL
溶出介质:pH 6.8磷酸盐缓冲液
温度:37.0℃±0.5℃
RPM:50
溶出介质的制备:
0.1N HCl的制备(根据USP)
约8.8ml浓HCl用水稀释到1000ml。
40％乙醇的0.1N HCl的制备:
将400ml乙醇加入550ml水中。向该溶液中加入8.8ml浓HCl，然后使体积达到1000ml的刻度并且混合。
pH6.8缓冲液的制备(USP介质)
准确称量约6.8g磷酸二氢钾和0.89g氢氧化钠并转移到1000ml水中并混合。用0.2M氢氧化钠溶液将pH调节至6.8±0.05。
标准溶液的制备
将50.0mg茶碱标准品转移至50ml容量瓶。加入约25ml甲醇并超声溶解然后用甲醇使体积补足至50ml刻度。将5ml该溶液用溶出介质稀释至50ml。
样品溶液的制备
将相当于100mg茶碱的微丸转移到六个溶出瓶中，并根据上述方法给出的参数进行溶出度测试。将该样品溶液通过0.45μm尼龙膜注射器过滤器过滤，弃去前2mL滤液。滤液用作样品。
程序
按照参数设定溶出仪。在每个溶出容器中加入相当于100mg茶碱的微丸并进行溶出试验。
3.曲马多盐酸盐微丸的溶出度方法
色谱法测定曲马多盐酸盐的溶出度。
色谱条件
柱:Agilent Zorbax C8柱，150x 4.6mm，5μm或等价
柱温:25℃
样品温度:25℃
流动相:缓冲液:乙腈(60:40)
注射体积:20μL
流量:1.0mL/min
波长:273nm
运行时间:6.0分钟
保留时间:约3.1分钟
标示量:100mg
溶出度参数
酸阶段
仪器:USP-II(桨法)
体积:900mL
溶出介质:0.1N HCl/40％乙醇的HCl
温度:37.0℃±0.5℃
RPM:50
缓冲液阶段
仪器:USP-II(桨法)
体积:900mL
溶出介质:pH 6.8磷酸盐缓冲液
温度:37.0℃±0.5℃
RPM:50
溶出介质的制备:
0.1N HCl的制备(根据USP)
约8.8ml浓HCl用水稀释到1000ml。
40％乙醇的0.1N HCl的制备:
将400ml乙醇加入550ml水中。向该溶液中加入8.8ml浓HCl然后将体积补足至1000ml刻度并且混合。
pH6.8缓冲液的制备(USP介质)
准确称量约6.8g磷酸二氢钾和0.89g氢氧化钠并转移到1000ml水中并混合。用0.2M氢氧化钠溶液将pH调节至6.8±0.05。
标准溶液的制备
精确称重约55.0mg曲马多盐酸盐工作标准品，并转移到50ml容量瓶中。加入约25ml的0.1N HCl，并超声处理以溶解，然后用0.1N HCl将体积加至刻度。将5ml该溶液用溶出介质稀释至50ml。
样品溶液的制备
相当于100mg的曲马多盐酸盐的微丸转移至6个溶出缸中并且进行参数如上述方法给出的溶出度测定。将该样品溶液通过0.45μm尼龙膜注射器过滤器过滤，弃去前2mL滤液。滤液用作样品。
程序
溶出仪按照参数进行设定。将相当于100mg的曲马多盐酸盐的微丸加入每个溶出容器中并且进行溶出度测定。
4.二羟丙茶碱微丸的溶出度方法
色谱法测定二羟丙茶碱的溶出度。
色谱条件
柱:Agilent Zorbax C18柱，150x 4.6mm，5μm或等价
柱温:25℃
样品温度:25℃
流动相:流动相A:流动相B
注射体积:10μL
流量:1.0mL/min
波长:254nm
运行时间:8.0分钟
保留时间:约2.4分钟
标示量:200mg
流动相的制备:
流动相A:
混合比率为675:325的缓冲液:甲醇。
缓冲液的制备:
精确称重并溶解1.04g磷酸二氢钾于1000mL水中，并用正磷酸溶液将溶液的pH调节至4.5±0.05。缓冲液通过0.45μm尼龙6.6膜过滤器过滤。
流动相B:
甲醇
梯度流量
分钟 流量(mL/min) ％流动相A ％流动相B
0.00 1.0 100 0
3.50 1.0 100 0
3.51 1.4 75 25
4.80 1.4 75 25
4.81 1.0 100 0
8.00 1.0 100 0
溶出度参数
酸阶段
仪器:USP-II(桨法)
体积:900mL
溶出介质:0.1N HCl/40％乙醇的HCl
温度:37.0℃±0.5℃
RPM:50
缓冲液阶段
仪器:USP-II(桨法)
体积:900mL
溶出介质:pH6.8磷酸盐缓冲液
温度:37.0℃±0.5℃
RPM:50
溶出介质的制备:
0.1N HCl的制备(根据USP)
约8.8ml浓HCl用水稀释到1000ml。
40％乙醇的0.1N HCl的制备:
400ml的乙醇加入550ml的水中。向该溶液中加入8.8ml浓HCl，然后将体积补至1000ml刻度并且混合。
pH6.8缓冲液的制备(USP介质)
准确称量约6.8g磷酸二氢钾和0.89g氢氧化钠并转移到1000ml水中并混合。用0.2M氢氧化钠溶液将pH调节至6.8±0.05。
标准溶液的制备
精确称重约50.0mg的二羟丙茶碱工作标准品并且转移至50ml容量瓶中。加入约25ml的水并且超声处理溶解，然后体积用水补充至刻度。用溶出介质将该溶液5ml稀释至25ml。
样品溶液的制备
相当于200mg二羟丙茶碱的微丸转移至6个溶出缸中并且进行参数如上述方法给出的溶出度测定。将该样品溶液通过0.45μm尼龙膜注射器过滤器过滤，弃去前2mL滤液。滤液用作样品。
程序
溶出仪按照参数进行设定。相当于200mg的二羟丙茶碱的微丸加入每个溶出容器中并且进行溶出度测定。
对于乙醇抗性的制剂的接受标准
当符合说明书中所公开的两个接受标准(定义1(“正或负20％定义”)或定义2(在具有乙醇的介质中更少的活性成分的释放)中的至少一项时，该配方被视为乙醇抗性。
配方详情
实施例中使用的赋形剂列表
用于包衣试验的微丸的制备
1.琥珀酸美托洛尔微丸(16/20#)的制备
批量:2000g
序号 成分 ％w/w 所需要的数量(g)
1. 琥珀酸美托洛尔 50 750
2. Avicel PH 101 20 300
3. 微晶纤维素CL 611 30 450
4. 水 750
程序:
1)琥珀酸美托洛尔，Avicel PH 101和微晶纤维素CL 611通过40#筛子筛分，并以低速混合在RMG中30分钟
2)在慢速连续混合下，在RMG中向步骤1中加入750g水，3分钟内加入总量的水。湿块在RMG中以低速混合2分钟，切碎机以低速开始2分钟。
3)取出来自步骤2的造粒物质用于挤出，得到所需的挤出物。
挤出参数:
挤出类型：轴向 挤出机螺杆:单件
螺杆旋转类型：逆时针方向 螺杆速度:50rpm
筛直径:1mm 挤出压力:2.3巴
进料速率:手动
4)在滚圆板(Cross-Hatched type)上加入约350-400g载荷用于滚圆。
5)将挤出物在1700rpm下滚圆4.0分钟，得到最佳尺寸和形状的微丸。
6)所得颗粒在GPCG 3.1中在60℃下干燥约2小时或在盘式干燥器中在50℃下干燥10小时，直到微丸的LOD达到1-3％
2.茶碱微丸(16/20#)的制备
批量:2000g
程序:
1)将茶碱、Avicel PH 101和微晶纤维素CL 611通过40#筛子筛分，并以低速混合在RMG中15分钟
2)在慢速连续混合下，RMG中将1200g水加入步骤1的，2分钟内加入总量的水。湿块在RMG中以中速混合3分钟。
3)将来自步骤2的造粒物质用于挤出并获得期望的挤出物。
挤出参数：
挤出类型:辐射型 挤出机螺杆:单件
螺杆旋转类型：逆时针方向 螺杆速度:50rpm
筛直径:1.0mm 挤出压力:2.6巴
进料速率:手动
4)在滚圆板(Cross-Hatched type)上加入约350-400g载荷用于滚圆。
5)将挤出物在1800rpm下滚圆3分钟，得到最佳尺寸和形状的微丸。
6)所得颗粒在GPCG 3.1中在60℃下干燥直到微丸的LOD达到1-3％
3.曲马多载药微丸的制备
在400g 18/20#糖球上载药25％的配方
序号 成分 ％w/w 所需要的数量(g)
1. 糖球 77.66 400
2. 曲马多盐酸盐 19.41 100
3. 聚乙烯吡咯烷酮K 30 2.91 15
4. 水 460
程序:
1)将曲马多盐酸盐使用顶置式搅拌器在搅拌下溶于水10分钟。
2)然后将PVP K30加入到曲马多盐酸盐溶液中并且搅拌20分钟。制备的药物和粘合剂的溶液用于将药物负载到糖球上。
3)使用Pam Glatt GPCG 1.1流化床制造机器进行药物负载。
包衣参数:
参数 单位 数值
批量 g 400
喷嘴 mm 0.8
空气流量 cfm 58-62
雾化压力 巴 08-1.0
喷雾速率 g/min 1.0.-3.5
入口空气温度 ℃ 37-50
产物温度 ℃ 32-42
4.二羟丙茶碱微丸的制备
微丸容易从NBS Biologicals Ltd.，UK获得
单层组合物的实施例
实施例1C(比较):
只用NE30D试验
使用的核芯:茶碱微丸(16/20#)
批量:80g
制剂细节:
15％NE 30D包衣于80g微丸上的配方
包衣混悬液的固形物含量＝15％w/w
程序:
1.将滑石在水中匀化20min。
2.然后将NE30D和滑石混悬液混合15min。3.包衣混悬液过滤通过60#筛并用于包衣。
4.使用Mycrolab Huttlin流化床制造机器实施包衣。
5.进行最多15％的NE 30D包衣。
6.微丸在盘式干燥器中在50℃烘干24小时。
包衣参数:
参数 单位 数值
批量 g 80
喷嘴 mm 0.6
空气流量 m3/h 25-29
雾化压力 巴 1.0
喷雾速率 g/min 0.5-2.5
入口空气温度 ℃ 27-31
产物温度 ℃ 25-26
结果和讨论:
在乙醇介质中的释放曲线高于在非乙醇介质中。该释放曲线显然/认为是没有遵循定义1(“正或负20％定义)或定义2(在含有乙醇介质中较低的活性成分释放”)。因此，实施例1C(NE30D包衣微丸)没有显出乙醇抗性。
实施例2(本发明实施例):
用NE30D:高粘度瓜尔胶以比率90:10试验。
使用的核芯:琥珀酸美托洛尔微丸(16/20#)
批量:400g
制剂细节:
在400g微丸上包衣15％NE 30D的配方
包衣混悬液的固形物含量＝5％w/w
程序:
1.将滑石和黄色氧化铁在水中匀化20min。
2.将瓜尔胶在顶置式搅拌下30min溶于水。
3.然后将NE30D和滑石混悬液加入瓜尔胶溶液中并混合15min。
4.包衣混悬液过滤通过60#筛并用于包衣。
5.使用Pam Glatt 1.1流化床制造机器进行包衣。
6.进行最多15％的NE30D的包衣。
7.将微丸在盘式干燥器中在50℃烘干24小时。
包衣参数:
参数 单位 数值
批量 g 400
喷嘴 mm 0.8
空气流量 cfm 85-88
雾化压力 巴 1.1-1.3
喷雾速率 g/min 0.8-9.6
入口空气温度 ℃ 27-40
产物温度 ℃ 26-29
结果和讨论:
在乙醇介质中的释放曲线低于非乙醇介质中，满足(定义2)。偏差一部分大于-20％(不满足定义1)。因此，实施例2的组合物由于与定义2匹配被认为是乙醇抗性的。
实施例3(本发明实施例):
使用不含防腐剂和色素的NE30D:高粘度瓜尔胶以93:7比率试验。
使用的核芯:琥珀酸美托洛尔微丸(16/20#)
批量:400g
制剂细节:
在400g微丸上包衣40％EUDRAGIT NE 30D的配方
包衣混悬液的固形物含量＝6％w/w
程序:
1.将滑石匀化于400g的水中20min。
2.将瓜尔胶在顶置式搅拌下搅拌30min溶于剩余的水中。
3.然后将NE30D和滑石混悬液加入瓜尔胶溶液中并混合15min。
4.包衣混悬液过滤通过60#筛并用于包衣。
5.用Glatt 1.1流化床制造机器进行包衣。
6.进行最多40％的NE30D的包衣。
7.将微丸在盘式干燥器中在50℃烘干24小时。
包衣参数:
参数 单位 数值
批量 g 400
喷嘴 mm 0.8
空气流量 m3/h 160-215
雾化压力 巴 1.1-1.3
喷雾速率 g/min 1.0-12
入口空气温度 ℃ 28-40
产物温度 ℃ 27-29
结果和讨论:
在乙醇介质中的释放曲线满足定义1(“正或负20％定义”)。因此，实施例3的组合物由于与定义1相匹配被认为是乙醇抗性的。
实施例4(本发明实施例):
用NE30D:高粘度瓜尔胶以93:7比率进行试验
使用的核芯:琥珀酸美托洛尔微丸(16/20#)
批量:400g
制剂细节:
在400g微丸上进行40％NE 30D包衣的配方
包衣混悬液的固形物含量＝5.84％w/w
程序:
1.将滑石和黄色氧化铁在水中匀化20min。
2.对羟基苯甲酸甲酯和瓜尔胶在顶置式搅拌下30min溶于水。
3.将对羟基苯甲酸丙酯溶解于少量的热水(50℃)中，然后加入到瓜尔胶混悬液中。
4.然后将NE30D和滑石混悬液加入瓜尔胶溶液中并混合15min。
5.包衣混悬液过滤通过60#筛并用于包衣。
6.用Glatt 1.1流化床制造机器进行包衣。
7.进行最多40％的NE30D包衣。
8.将微丸在盘式干燥器中在50℃烘干24小时。
包衣参数:
参数 单位 数值
批量 g 400
喷嘴 mm 0.8
空气流量 m3/h 160-190
雾化压力 巴 1.0-1.2
喷雾速率 g/min 1.6-10.5
入口空气温度 ℃ 29-35
产物温度 ℃ 26-28
结果和讨论:
在乙醇介质中的释放曲线满足定义1(“正或负20％定义”)。因此，实施例4的组合物由于与定义1相匹配被认为是乙醇抗性的。
实施例5(本发明实施例):
用NE30D:中等粘度瓜尔胶以93:7比率进行试验
使用的核芯:琥珀酸美托洛尔微丸(16/20#)
批量:400g
制剂细节:
在400g微丸进行40％的NE 30D包衣的配方
包衣混悬液的固形物含量＝12％w/w
程序:
1.黄色氧化铁在水中匀化20min。
2.瓜尔胶，滑石，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯在顶置式搅拌下30min溶于水。
3.然后将黄色氧化铁分散液和NE 30D在搅拌下加入到步骤2的分散液中并且搅拌15min。
4.包衣混悬液过滤通过60#筛并用于包衣。
5.使用Pam Glatt 1.1流化床制造机器进行包衣。
6.进行最多40％的NE 30D包衣。
7.将微丸在盘式干燥器中在50℃烘干24小时。
包衣参数:
参数 单位 数值
批量 g 400
喷嘴 mm 0.8
空气流量 cfm 81-85
雾化压力 巴 1.1-1.3
喷雾速率 g/min 2-10
入口空气温度 ℃ 30-36
产物温度 ℃ 27-28
结果和讨论:
在乙醇介质中的释放曲线低于非乙醇中的，满足(定义2)。偏差大于-20％(不满足定义1)。因此，实施例5的组合物由于与定义2相匹配被认为是乙醇抗性的。
实施例6(本发明实施例):
用NE30D:低粘度瓜尔胶以93:7比率进行试验
使用的核芯:琥珀酸美托洛尔微丸(16/20#)
批量:400g
制剂细节:
在400g微丸进行40％的NE 30D包衣的配方
混悬液的固形物含量＝15％w/w
程序:
1.黄色氧化铁在水中匀化20分钟。
2.瓜尔胶，滑石，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯在顶置式搅拌下30min溶于水。
3.然后将黄色氧化铁分散液和NE 30D在搅拌下加入到步骤2的分散液中并且混合15分钟。
4.包衣混悬液过滤通过60#筛并用于包衣。
5.使用Pam Glatt 1.1流化床制造机器实施包衣。
6.进行最多40％的NE30D包衣。
7.将微丸在盘式干燥器中在50℃烘干24小时。
包衣参数:
参数 单位 数值
批量 g 400
喷嘴 mm 0.8
空气流量 cfm 78-88
雾化压力 巴 1.1-1.3
喷雾速率 g/min 1.5-10
入口空气温度 ℃ 30-36
产物温度 ℃ 27-28
结果和讨论:
在乙醇介质中的释放曲线满足定义1(“正或负20％定义”)。因此，实施例6的组合物由于与定义1相匹配被认为是乙醇抗性的。
实施例7(本发明实施例):
用NM 30D:中等粘度瓜尔胶以93:7比率试验
使用的核芯:琥珀酸美托洛尔微丸(16/20#)
批量:400g
制剂细节:
在400g微丸上进行40％的NM 30D包衣的配方
包衣混悬液的固形物含量＝12％w/w
程序:
1.黄色氧化铁在水中匀化20min。
2.瓜尔胶，滑石，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯在顶置式搅拌下30min溶于水。
3.然后将黄色氧化铁分散液和NM 30D在搅拌下加入到步骤2的分散液中并且混合15分钟。
4.包衣混悬液过滤通过60#筛并用于包衣。
5.使用Pam Glatt 1.1流化床制造机器实施包衣。
6.进行最多40％的NM 30D包衣。
7.将微丸在盘式干燥器中在50℃烘干24小时。
包衣参数:
参数 单位 数值
批量 g 400
喷嘴 mm 0.8
空气流量 cfm 79-83
雾化压力 巴 1.1-1.3
喷雾速率 g/min 2-11
入口空气温度 ℃ 30-38
产物温度 ℃ 27-28
结果和讨论:
在乙醇介质中的释放曲线低于非乙醇中的，满足(定义2)。偏差大于-20％(不满足定义1)。因此，实施例7的组合物由于与定义2相匹配被认为是乙醇抗性的。
实施例8(本发明实施例):
用NE 30D:瓜尔胶以95:5比率试验
使用的核芯:琥珀酸美托洛尔微丸(16/20#)
批量:400g
制剂细节:
在400g微丸上进行40％的NE 30D包衣的配方
混悬液的固形物含量＝10％w/w
程序:
1.将滑石和黄色氧化铁在水中匀化20min。
2.将对羟基苯甲酸甲酯和瓜尔胶在顶置式搅拌下30min溶于水。
3.将对羟基苯甲酸丙酯溶于少量热水(50℃)然后加入到瓜尔胶混悬液中。
4.然后将NE30D和滑石混悬液加入瓜尔胶溶液中并混合15min。
5.包衣混悬液过滤通过60#筛并用于包衣。
6.用Glatt 1.1流化床制造机器实施包衣。
7.进行最多40％的NE30D包衣。
8.将微丸在盘式干燥器中在50℃烘干24小时。
包衣参数:
参数 单位 数值
批量 g 400
喷嘴 mm 0.8
空气流量 m3/h 190-200
雾化压力 巴 1.1-1.2
喷雾速率 g/min 1.0-12
入口空气温度 ℃ 26-36
产物温度 ℃ 26-27
结果和讨论:
在乙醇介质中的释放曲线满足定义1(“正或负20％定义”)。因此，实施例8的组合物由于与定义1相匹配被认为是乙醇抗性的。
实施例9C(比较实施例):
用NE 30D:瓜尔胶以97:3比率试验
使用的核芯:琥珀酸美托洛尔微丸(16/20#)
制剂细节:
在400g微丸上15％NE 30D包衣的配方
混悬液的固形物含量＝12％w/w
程序:
1.将滑石和黄色氧化铁在水中匀化20min。
2.对羟基苯甲酸甲酯和瓜尔胶在顶置式搅拌下30min溶于水。
3.将对羟基苯甲酸丙酯溶于少量的热水(50℃)然后加入到瓜尔胶混悬液中。
4.然后将NE30D和滑石混悬液加入瓜尔胶溶液中并混合15分钟。
5.包衣混悬液过滤通过60#筛并用于包衣。
6.使用Pam Glatt 1.1流化床制造机器实施包衣。
7.进行最多15％的NE 30D包衣。
8.将微丸在盘式干燥器中在50℃烘干24小时。
包衣参数:
参数 单位 数值
批量 g 400
喷嘴 mm 0.8
空气流量 cfm 86-93
雾化压力 巴 1.0-1.1
喷雾速率 g/min 1.5-8.0
入口空气温度 ℃ 27-36
产物温度 ℃ 25-28
结果和讨论:
在乙醇介质中的释放曲线高于在非乙醇介质中。该释放曲线显然/被认为是不遵循定义1(“正或负20％定义”)或定义2(在含有乙醇介质中的较低的活性成分释放”)。因此，实施例9C(NE30D:瓜尔胶以97:3比率)没有显示出乙醇抗性。
实施例10(本发明实施例):
用NE 30D:瓜尔胶以93:7比率试验
使用的核芯:茶碱微丸(16/20#)
制剂细节:
批量:400g
在400g微丸上的30％NE30D包衣的配方
混悬液的固形物含量＝6％w/w
程序:
1.将滑石和黄色氧化铁在水中匀化20min。
2.对羟基苯甲酸甲酯和瓜尔胶在顶置式搅拌下30min溶于水。
3.将对羟基苯甲酸丙酯溶解于少量热水(50℃)中，然后加入到瓜尔胶混悬液中。
4.然后将NE30D和滑石分散液加入到瓜尔胶溶液中混合15min。
5.包衣混悬液过滤通过60#筛并用于包衣。
6.用Glatt 1.1流化床制造机器实施包衣。
7.进行最多30％的NE30D包衣。
8.将微丸在盘式干燥器中在50℃烘干24小时。
包衣参数:
参数 单位 数值
批量 g 400
喷嘴 mm 0.8
空气流量 m3/h 150-190
雾化压力 巴 1.1-1.3
喷雾速率 g/min 1-12
入口空气温度 ℃ 30-39
产物温度 ℃ 28-29
结果和讨论:
在乙醇介质中的释放曲线满足定义1(“正或负20％定义”)。因此，实施例10的组合物由于与定义1相匹配被认为是乙醇抗性的。
实施例11(本发明实施例):
用NE30D:中等粘度瓜尔胶以93:7比率试验
使用的核芯:曲马多盐酸盐载药微丸(16/20#)
批量:400g
制剂细节:
在400g微丸40％的NE 30D包衣的配方
混悬液的固形物含量＝12％w/w
程序:
1.黄色氧化铁在水中匀化20min。
2.瓜尔胶，滑石，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯在顶置式搅拌下30min溶于水。
3.然后将黄色氧化铁分散液和NE 30D在搅拌下加入到步骤2的分散液中并且混合15分钟。
4.包衣混悬液过滤通过60#筛并用于包衣。
5.使用Pam Glatt 1.1流化床制造机器实施包衣。
6.进行最多40％的NE 30D包衣。
7.将微丸在盘式干燥器中在50℃烘干24小时。
包衣参数:
参数 单位 数值
批量 g 400
喷嘴 mm 0.8
空气流量 cfm 80-90
雾化压力 巴 1.0-1.3
喷雾速率 g/min 1-10
入口空气温度 ℃ 30-50
产物温度 ℃ 27-42
结果和讨论:
在乙醇介质中的释放曲线低于在非乙醇介质中的释放曲线，满足(定义2)。因此，实施例11的组合物由于与定义2相匹配被认为是乙醇抗性的。
实施例12(本发明实施例):
用NE30D:中等粘度瓜尔胶以93:7比率试验
使用的核芯:二羟丙茶碱载药微丸(18/20#)
批量:400g
制剂细节:
在400g微丸上30％NM 30D包衣的配方
混悬液的固形物含量＝12％w/w
程序:
1.黄色氧化铁在水中匀化20min。
2.瓜尔胶，滑石，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯在顶置式搅拌下30min溶于水。
3.然后将然后将黄色氧化铁分散液和NM 30D在搅拌下加入到步骤2的分散液中并且混合15min。
4.包衣混悬液过滤通过60#筛并用于包衣。
5.使用Pam Glatt 1.1流化床制造机器实施包衣。
6.进行最多40％的NM 30D包衣。
7.将微丸在盘式干燥器中在50℃烘干24小时。
包衣参数:
参数 单位 数值
批量 g 400
喷嘴 mm 0.8
空气流量 cfm 84-92
雾化压力 巴 1.2-1.4
喷雾速率 g/min 2-7
入口空气温度 ℃ 30-38
产物温度 ℃ 26-28
结果和讨论:
在乙醇介质中的释放曲线低于在非乙醇介质中的，满足(定义2)。因此，实施例12的组合物由于与定义2相匹配被认为是乙醇抗性的。
实施例13(本发明实施例)
用NM 30D:中等粘度瓜尔胶以93:7比率，用聚乙二醇作为抗褶皱剂进行试验
使用的核芯:琥珀酸美托洛尔微丸(16/20#)
批量:400g
制剂细节:
在400g微丸上进行40％的NM 30D包衣的配方
包衣混悬液的固形物含量＝12％w/w
程序:
1.黄色氧化铁在水中匀化20min。
2.瓜尔胶，PEG 20000，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯在顶置式搅拌下30min溶于水。
3.然后将黄色氧化铁分散液和NM 30D在搅拌下加入到步骤2的分散液中并且混合15分钟。
4.包衣混悬液过滤通过60#筛并用于包衣。
5.使用Pam Glatt 1.1流化床制造机器实施包衣。
6.进行最多40％的NM30D包衣。
7.将微丸在盘式干燥器中在50℃烘干24小时。
包衣参数:
参数 单位 数值
批量 g 400
喷嘴 mm 0.8
空气流量 cfm 90-108
雾化压力 巴 1.1-1.4
喷雾速率 g/min 1-8
入口空气温度 ℃ 28-36
产物温度 ℃ 26-28
结果和讨论:
在乙醇介质中的释放曲线满足定义1(“正或负20％定义)。因此，实施例13的组合物由于与定义1相匹配被认为是乙醇抗性的。
用于双层组合物的实施例
实施例14C(用于双层的比较):
用NE 30D+HPC LM(11.5％EUDRAGIT NE)试验使用的核芯:琥珀酸美托洛尔微丸(16/20#)
批量:1000g
制剂细节:
在1000g微丸上10％NE 30D包衣的配方
混悬液的固形物含量＝15％w/w
程序:
1.滑石匀化于1/3量的水中20min。
2.将HPC LM溶解于剩余的水中30min。
3.然后将NE30D和滑石分散液混合15min。
4.包衣混悬液过滤通过60#筛并用于包衣。
5.使用Pam Glatt 1.1流化床制造机器实施包衣。
6.进行最多10％的NE 30D包衣。
7.将微丸在盘式干燥器中在50℃烘干24小时。
包衣参数:
参数 单位 数值
批量 g 400
喷嘴 mm 0.8
空气流量 m3/h 186-230
雾化压力 巴 1.0
喷雾速率 g/min 1.0-10.0
入口空气温度 ℃ 30-35
产物温度 ℃ 26-28
实施例15(本发明):
NE 30D:瓜尔胶以93:7比率进行双层试验
使用的核芯:10％NE 30D(包含11.5％HPC LM作为成孔剂)包衣的琥珀酸美托洛尔微丸
批量:80g
制剂细节:
在80g微丸上包衣30％NE 30D的配方
混悬液的固形物含量＝10％w/w
程序:
1.将滑石和黄色氧化铁在水中匀化20min。
2.对羟基苯甲酸甲酯，HPC LM和瓜尔胶在顶置式搅拌下30min溶于水。
3.将对羟基苯甲酸丙酯溶于少量的热水(50℃)然后加入到瓜尔胶混悬液中。
4.然后将NE30D和滑石混悬液加入瓜尔胶溶液中并混合15min。
5.包衣混悬液过滤通过60#筛并用于包衣。
6.使用Glatt 1.1流化床制造机器实施包衣。
7.进行最多30％的NE 30D包衣。
8.将微丸在盘式干燥器中在50℃烘干24小时。
包衣参数:
参数 单位 数值
批量 g 400
喷嘴 mm 0.8
空气流量 m3/h 150-190
雾化压力 巴 1.0-1.2
喷雾速率 g/min 2-5
入口空气温度 ℃ 29-34
产物温度 ℃ 27-30
14C&15的结果和讨论:
实施例14C:在乙醇介质中的释放曲线高于在非乙醇介质中。释放曲线显然/被认为是不遵循定义1(“正或负20％定义”)或定义2(在含有乙醇介质中的较低的活性成分释放”)。因此，实施例14C没有显示出乙醇抗性。
实施例15:在乙醇介质中的释放曲线满足定义1(“正或负20％定义”)。因此，实施例15的组合物由于与定义1相匹配被认为是乙醇抗性的。
实施例16C(比较实施例):
用RS30D:瓜尔胶以93:7比率试验
使用的核芯:美托洛尔微丸(16/20#)
批量:80g
制剂细节:
在80g微丸上40％RS 30D包衣的配方
混悬液的固形物含量＝6％w/w
程序:
1.将EUDRAGIT RS 30D和TEC在顶置搅拌下混合在一起15min。
2.将滑石和黄色氧化铁在水中匀化20min。
3.对羟基苯甲酸甲酯和瓜尔胶在顶置式搅拌下30min溶于水。
4.将对羟基苯甲酸丙酯溶于少量热水(50℃)然后加入到瓜尔胶混悬液中。
5.然后将EUDRAGIT RS30D和滑石混悬液加入瓜尔胶溶液中并混合15min。
6.包衣混悬液过滤通过60#筛并用于包衣。
7.使用Mycrolab Huttlin流化床制造机器实施包衣。
8.进行最多40％的RS30D包衣。
包衣参数:
参数 单位 数值
批量 g 80
喷嘴 mm 0.6
空气流量 m3/h 23-25
雾化压力 巴 1.0
喷雾速率 g/min 1.0-5.0
入口空气温度 ℃ 32-43
产物温度 ℃ 27-28
结果和讨论:
实施例16C:在乙醇介质中的释放曲线高于在非乙醇介质中，该释放曲线显然/被认为是不遵循定义1(“正或负20％定义”)或定义2(在含有乙醇的介质中的较低的活性成分释放”)。因此，实施例16C没有显示出乙醇抗性。

Claims (12)

1.药物或保健品组合物，其包含
a)核芯a)，其包含药物或保健品活性成分，和
b)包衣层b)，其包含80-96％重量的水不溶性(甲基)丙烯酸酯聚合物和4-20％重量的瓜尔胶的混合物，
其中所述水不溶性(甲基)丙烯酸酯聚合物由大于95％并且至多100％重量的丙烯酸的或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和小于5％重量丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合单元构成。
2.根据权利要求1的药物或保健品组合物，其中所述水不溶性(甲基)丙烯酸酯聚合物是由10-50％重量的丙烯酸乙酯和50-90％重量的甲基丙烯酸甲酯的自由基聚合单元构成的共聚物。
3.根据权利要求1或2的药物或保健品组合物，其中包衣层b)包含20-100％重量的水不溶性(甲基)丙烯酸酯聚合物和瓜尔胶的混合物和0-80％重量的药物或保健品可接受的赋形剂。
4.根据权利要求3的药物或保健品组合物，其中所述药物或保健品可接受的赋形剂选自：抗氧化剂，防腐剂，增亮剂，粘合剂，矫味剂，流动助剂，芳香剂，助流剂，渗透促进剂，色素，增塑剂，不同于水不溶性(甲基)丙烯酸酯聚合物和不同于瓜尔胶的聚合物，成孔剂或稳定剂或其组合。
5.根据权利要求1-4任一项的药物或保健品组合物，其中所述药物或保健品活性成分的释放以％计，在体外条件下在根据USP的pH1.2介质加入40％(v/v)乙醇达到2小时随后为根据USP的缓冲液pH6.8介质中，与在pH1.2介质中但是没有加入乙醇的相同介质中的区别，不大于正或负20％(绝对百分数)。
6.根据权利要求1-4任一项的药物或保健品组合物，其中所述药物或保健品活性成分的释放以％计，在体外条件下在根据USP的pH1.2介质加入40％(v/v)乙醇达到2小时随后为根据USP的缓冲液pH6.8介质中，小于在pH1.2介质中但是没有加入乙醇的相同介质中。
7.根据权利要求1-6的一项或多项的药物或保健品组合物，其中所述药物或保健品活性成分的释放，在体外条件下在根据USP的pH1.2介质2小时随后为缓冲液pH6.8介质中，在总时间4-16小时内是30-100％。
8.根据前述权利要求任一项的药物或保健品组合物，其中所述药物或保健品组合物是片剂，微丸，颗粒，小袋或胶囊的形式。
9.根据前述权利要求任一项的药物或保健品组合物，其中，除了包衣层b)之外，核芯a)包含一种或多种聚合物包衣层。
10.用于制备根据权利要求1-9的一项或多项的药物或保健品组合物的方法，包括由直接压制、压制干燥、润湿或熔融的颗粒剂，挤出和随后圆整化，湿法或干法造粒，直接制粒或将粉末粘合至不含活性成分的珠或中性核或含活性成分的颗粒上面，形成包含药物或者保健品活性成分的核芯a)，并且在喷雾过程或由流化床喷雾造粒以水性分散液或有机溶液形式来涂覆内包衣层b)。
11.根据权利要求10的方法，其中在喷雾过程或由流化床喷雾造粒以水性分散液或有机溶液形式将一种或多种另外的包衣层涂覆在核芯a)上。
12.根据权利要求1-9的一项或多项的药物或保健品组合物的用途，所述药物或保健品组合物作为具有抵抗乙醇影响的持续释放或延长释放的药物或保健品组合物。
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