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CN107074807A - 用于抑制组蛋白脱甲基酶的组合物和方法 - Google Patents

用于抑制组蛋白脱甲基酶的组合物和方法 Download PDF

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CN107074807A
CN107074807A CN201580046345.3A CN201580046345A CN107074807A CN 107074807 A CN107074807 A CN 107074807A CN 201580046345 A CN201580046345 A CN 201580046345A CN 107074807 A CN107074807 A CN 107074807A
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cycloalkyl
optionally
aryl
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T·柏森
M·拉贝尔
杨颖�
N·萨拉斯沃特
D·杜德库拉
C·J·科克
R·R·维基蒂
张睿
F·乌拉
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Epitherapeutics ApS
Gilead Sciences Inc
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
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Abstract

本申请涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)和(IIIg)的化合物。式(I)的化合物具有以下结构。其中Q、R1、R18、R19、M、A和Y如本文所定义。本申请的化合物可以调节组蛋白脱甲基酶(HDME)的活性，并且可用于预防和/或治疗其中发病机理涉及基因组失调的疾病，例如癌症。

Description

用于抑制组蛋白脱甲基酶的组合物和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2014年8月27日提交的美国临时申请号62/042,717的优先权和权益，这份美国临时申请的内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本申请涉及能够调节组蛋白脱甲基酶(HDME)的活性的化合物，所述化合物可用于预防和/或治疗其中基因组失调参与发病机理的疾病，例如癌症。
背景技术
真核细胞的DNA通过将DNA缠绕在组蛋白蛋白周围形成核小体(染色质的基本单元)而被包装到染色质中。染色质的重要功能之一是通过改变有序染色质结构来确定活化和沉默的转录区域。这种改变对细胞功能具有深远的影响，因为它们影响诸如分化、增殖和凋亡的基本过程，并且通常被统称为“表观遗传学”，因为它们可以导致不涉及基因序列变化的可遗传变化(Quina,A.S.et al.(2006),Biochem.Pharmacol.72；1563-1569)。
这些高度受控的染色质变化由通过改变核小体中与DNA相关的组蛋白蛋的白质而介导。最值得注意的是，组蛋白H3和组蛋白H4的N末端组蛋白尾部经历这样的共价改变，其包括甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化中的改变。在组蛋白上添加或除去这些基团由特异性酶介导，例如，针对甲基的组蛋白甲基转移酶和组蛋白脱甲基酶，针对乙酰基的组蛋白乙酰基转移酶和组蛋白脱乙酰酶。在这些“表观遗传”酶的活性或表达未被正确控制和调节的情况下，可导致疾病。特别地，癌症是与表观遗传酶活性失调——其由于表观遗传学在细胞分化、增殖和凋亡中的作用引起的——相关的非常重要的领域，但表观遗传学也可在其他疾病例如代谢疾病、炎性疾病、神经变性病和心血管疾病中起作用。因此，对表观遗传酶的异常作用的选择性调节可能对于治疗人类疾病具有巨大希望(Kelly,T.K.et al.(2010),Nat.Biotechnol.28；1069-1078,和Cloos,P.et al.(2008),Genes.Dev.22；115-1140)。
PCT/EP2013/070457(WO2014/053491)公开了组蛋白脱甲基酶(HDME)抑制剂或活性调节剂，其通过引用并入本文。
本申请的实施方案提供了能够调节组蛋白脱甲基酶的活性并且可用于预防和/或治疗其中发病机理涉及基因组失调的疾病例如癌症的化合物。作为进一步的实例，营养不良或营养差被认为具有不利的表观遗传效果，因此本申请的化合物可以在治疗营养不良的这些效果中具有有益效果。此外，已发现表观遗传学改变与行为相关。因此，根据本申请的化合物可用于行为改变。作为替代或者附加地，这些化合物可用于探究不同甲基化酶被类似化合物抑制的程度，用于结构、功能和作用机制的研究。
发明内容
本申请的化合物能够调节组蛋白脱甲基酶的活性。本申请的特征在于：一种通过向有需要的受试者施用治疗有效量的如本文中所限定的本申请的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、或其前药来治疗或预防所述受试者的与组蛋白脱甲基化作用有关的疾病或病症的方法。本申请的方法可以用于通过抑制组蛋白脱甲基酶的活性来治疗HDME依赖性疾病。对组蛋白脱甲基酶的抑制提供了预防和治疗发病机理涉及基因组失调的疾病(例如癌症、行为改变)的新方法。
因此，第一方面，本申请的化合物涉及式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药，其中式(I)中的每个变量在本文中定义和举例说明。
一方面，式(I)化合物是式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)中任一式的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药，其中式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)和(IIIg)中的任一变量在本文中定义和示例。
一方面，本申请涉及本文所定义的本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药，其用作可用于治疗HDME依赖性疾病的药物，例如用于治疗癌症。
另一方面，本申请涉及本文所定义的本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药，用于治疗HDME依赖性疾病，例如用于治疗癌症。
另一方面，本申请涉及本文所定义的本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药用于制备用于治疗HDME依赖性疾病例如用于治疗癌症的药物组合物的用途。
另一方面，本申请涉及一种在有需要的受试者中治疗HDME依赖性疾病的方法，其中所述方法包括给予所述受试者治疗有效量的本文所定义的本申请的至少一种化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药。
另一方面，本申请的HDME调节化合物可以单独施用或与其它化合物(包括其它HDME调节化合物或其它治疗剂)组合施用。
另一方面，本文所定义的本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药可以通过抑制HDME用于治疗HDME依赖性疾病。抑制HDME提供了预防和治疗癌症和其它增殖性疾病的方法。单独施用或任选与抗肿瘤化合物组合施用，本申请的化合物增加了治疗HDME依赖性疾病的功效。
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属领域的普通技术人员通常理解相同的含义。在本说明书中，单数形式也包括复数，除非上下文另有明确规定。虽然类似于或等同于本文所述的方法和材料的那些方法和材料可以用于本申请的实践和试验中，但是下面描述了合适的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献通过引用并入本文。本文引用的参考文献不被认为是所要求保护的申请的现有技术。在有冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。此外，材料、方法和实施例仅仅是说明性的，而不是限制性的。
从以下详细的描述并结合实施例中，本申请的其它特征和优点将变得显而易见。
具体实施方式
本申请的化合物的上述定义在本文中称作“本申请的化合物”和“式(I)的化合物”。应当理解，这样的指代意在不仅包括在其所述方面中的上述通式，而且还包括本文所讨论的每一个实施方案。还应当理解，除非另有相反说明，这些指代还包括本申请化合物的异构体、异构体混合物、同位素变体、药学上可接受的盐、溶剂合物和前药。
本申请涉及由式(I)表示的化合物，
或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药，
其中：
Q选自CO2H、CO2R20、-CH＝NR12、-W、-CH2NHR13、-CH＝O和-CH(OR17)2；
M是CH或N；
A选自-C(R2)2C(O)-、-C(R2)2C(R2)2C(O)-、C3-10烷基、-Z-C3-10亚环烷基(cycloalkylene)、-Z-亚杂环基(heterocyclylene)、-亚杂芳基和-Z-亚芳基，其中所述C3-10烷基、-Z-亚环烷基、-Z-亚杂环基、-Z-亚杂芳基和-Z-亚芳基任选地被一个或多个R3取代、或A和Y形成C3-10环烷基或杂环；
Y选自-H、-NR6R7、-OR7、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基和芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基任选地被一个或多个R3取代；
R1选自-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基任选被一个或多个选自-OH、芳基、C1-6烷氧基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、-NR6R7、-F和C3-6环烷基的取代基所取代；或R1与A-Y和它所连接的氮原子一起形成任选被一个或多个独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10环烷基的取代基取代的含氮杂环，其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基任选被一个或多个独立选自-OH、芳基、C1-6烷氧基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、-NR6R7、-F和C3-6环烷基的取代基取代；或R1和R18与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10环烷基的取代基取代的含氮杂环，其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基任选被一个或多个独立选自-OH、芳基、C1-6烷氧基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、-NR6R7、-F和C3-6环烷基的取代基取代；
每个R2独立地选自-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基任选被一个或多个独立地选自-OH、芳基、C1-6烷氧基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、-F、C3-6环烷基、-Z-杂环基、-Z-芳基、-Z-杂芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-OR7、卤素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7的取代基所取代；或相邻碳原子上的两个R2取代基与它们所连接的碳原子一起形成C4-10环烷基或杂环；或在同一碳原子上的两个R2取代基与它们所连接的碳原子一起形成C3-10环烷基或杂环；或者R2和Y与它们所连接的碳原子一起形成C4-10环烷基或杂环；
每个R3独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环基、-Z-芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-OR7、卤素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7，其中所述杂环基任选被一个或多个R4取代，并且其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个R5取代；或在同一碳原子上的两个R3可以与它们所连接的碳原子一起形成C3-10环烷基或C3-10杂环；
Z选自单键、C1-4亚烷基、亚杂环基和C3-6亚环烷基；
每个R4独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C3-10环烷基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-H、-OR7、卤素、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR6R7和-COOR7；
每个R5独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、-CN、-F、-Cl、-Br、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-H、-OR7、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR6R7和-COOR7；
每个R6和R7独立地选自-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环基、-Z-杂芳基和-Z-芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基任选地被一个或多个R8取代；或者R6和R7可以与它们所连接的N原子一起形成任选被一个或多个R8取代的杂环；
每个R8独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环基、-Z-杂芳基、-Z-芳基、-Z-NR10R11、-Z-C(＝O)-NR10R11、-Z-OR9、卤素、-CN、-Z-SR9、-Z-SOR9、-Z-SO2R9和-Z-COOR9，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基任选被一个或多个独立地选自C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C3-6环烷基、-Z-杂环基、-Z-杂芳基、-Z-芳基、-Z-NR10R11、-Z-C(＝O)-NR10R11、-Z-OR9、卤素、-CN、-Z-SR9、-Z-SOR9、-Z-SO2R9和-Z-COOR9的取代基所取代；其中所述杂环基任选被一个或多个R4取代，并且其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个R5取代；
每个R9独立地选自-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环基、-Z-芳基，和-Z-杂芳基，其中所述杂环基任选被一个或多个R4取代，并且其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个R5取代；
R10和R11各自独立地选自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基和C6-14芳基，其中所述杂环基任选被一个或多个R4取代，并且其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个R5取代；或R10和R11可以与它们所连接的N原子一起形成任选被一个或多个R4取代的5至7元杂环；
当Q是-CH＝NR12时，R12选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环基、-Z-芳基、-Z-杂芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-OR7、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7和-Z-COOR7，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基任选地被一个或多个R3取代；
当Q是-CH2NHR13时，R13选自-H、-C(O)R7、-C(O)C(O)R7、-C(O)C(O)OR7、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环基和-Z-单环杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基和杂芳基任选地被一个或多个R8取代；或R13是-CR14R15NR6R7、-CR14R15CN、或者-CR14R15OR7、其中每个R14和R15独立地选自-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基和C6-14芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基任选地被一个或多个R3取代；或R14和R15与居间碳原子一起形成任选被一个或多个R3取代的C3-10环烷基或C5-10-环烯基环；
当Q是W时，W选自：被R16在N上取代的1,3-二氮杂环烷-2-基(diazacycloalky-2-yl)，任选进一步被一个或多个R3取代，并且任选地含有一个或两个氧代基团；被R16在N上取代的1,3-硫氮杂环烷-2-基(1,3-thiazacycloalk-2-yl)，任选进一步被一个或多个R3取代，并任选地含有一个或两个氧代基团；和被R16在N上取代的1,3-氧氮杂环烷-2-基(1,3-oxazacycloalk-2-yl)，任选进一步被一个或多个R3取代，并且任选地含有一个或两个氧代基团；其中在所有三个实例中，在同一碳原子上的两个R3可以与它们所连接的碳原子一起形成C3-10环烷基或杂环；
R16选自-H、-C(O)R7、-C(O)C(O)R7和-C(O)C(O)OR7；
当Q是-CH(OR17)2时，每个R17独立地是R3；或其中两个R17与居间-O-CH-O-一起形成任选地被一个或多个R3取代并任选地含有一至两个氧代基团的杂环；
R18选自-H、C1-6烷基、C1-6氟烷基、C1-6羟烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基和C3-7氧烷基；或者R18和A与它们所连接的原子一起形成杂环；或R18和Y与它们所连接的原子一起形成杂环；或者R18和R1与它们所连接的原子一起形成杂环；
R19选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基任选被一个或多个独立地选自芳基、C1-6烷氧基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、C3-6环烷基、-Z-杂环基、-Z-芳基、-Z-杂芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-OR7、卤素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7的取代基所取代；并且可以任选地通过与Y或A连接形成环芳结构；和
当Q是CO2R20时，R20选自C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环基、-Z-芳基和-Z-杂芳基，其中所述C1-8烷基、C3-10环烷基和杂环基任选被一个或多个R4取代，并且其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个如上所定义的R5取代。
在一个实施方案中、本申请涉及由式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
Q选自CO2H、CO2R20、-CH＝NR12、–W、-CH2NHR13、–CH＝O和-CH(OR17)2；
M是CH或N；
A选自–C(R2)2C(O)-、-C(R2)2C(R2)2C(O)-、C3-10烷基、-Z-C3-10亚环烷基、-Z-亚杂环基、-Z-亚杂芳基和-Z-亚芳基，其中所述C3-10烷基、-Z-亚环烷基、-Z-亚杂环基、-Z-亚杂芳基和-Z-亚芳基任选地被一个或多个R3取代，或A和Y形成C3-10环烷基或C5-10杂环；
Y选自-H、-NR6R7、-OR7、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、C5-10杂环基、C5-14杂芳基和C6-14芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基任选地被一个或多个R3取代；
R1选自-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基任选被一个或多个选自-OH、芳基、C1-6烷氧基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、-NR6R7、-F和C3-6环烷基的取代基所取代；或R1与A-Y一起形成任选被一个或多个独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10环烷基的取代基所取代的含氮C5-10杂环，其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基任选被一个或多个独立选自-OH、芳基、C1-6烷氧基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、-NR6R7、-F和C3-6环烷基的取代基所取代；或R1和R18一起形成任选被一个或多个独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10环烷基的取代基取代，其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基任选被一个或多个独立选自-OH、芳基、C1-6烷氧基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、-NR6R7、-F和C3-6环烷基的取代基取代；
R2选自-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基任选被一个或多个独立地选自-OH、芳基、C1-6烷氧基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、-F、C3-6环烷基、-Z-杂环基、-Z-芳基、-Z-杂芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-OR7、卤素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7的取代基取代；或两个R2取代基形成C3-10环烷基或C5-10杂环；或R2和Y形成C3-10环烷基或C5-10杂环；
每个R3独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环基、-Z-芳基、-Z-杂芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-OR7、卤素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7，其中所述杂环基任选被一个或多个R4取代，并且其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个R5取代；或在同一碳原子上的两个R3可以一起形成螺基；
Z选自单键、C1-4亚烷基、亚杂环基和C3-6亚环烷基；
每个R4独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C3-10环烷基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-H、-OR7、卤素、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR6R7和-COOR7；
每个R5独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、-CN、-F、-Cl、-Br、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-H、-OR7、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR6R7和-COOR7；
每个R6和R7独立地选自-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环基、-Z-杂芳基和-Z-芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基任选地被一个或多个R8取代；或R6和R7可以与它们所连接的N原子一起形成任选被一个或多个R8取代的C5-10杂环；
每个R8独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环基、-Z-杂芳基、-Z-芳基、-Z-NR10R11、-Z-C(＝O)-NR10R11、-Z-OR9、卤素、-CN、-Z-SR9、-Z-SOR9、-Z-SO2R9和-Z-COOR9，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基任选被一个或多个独立地选自C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C3-6环烷基、-Z-杂环基、-Z-杂芳基、-Z-芳基、-Z-NR10R11、-Z-C(＝O)-NR10R11、-Z-OR9、卤素、-CN、-Z-SR9、-Z-SOR9、-Z-SO2R9和-Z-COOR9的取代基取代；其中所述杂环基任选被一个或多个R4取代，并且其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个R5取代；
每个R9独立地选自-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环基、-Z-芳基和-Z-杂芳基，其中所述杂环基任选被一个或多个R4取代，并且其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个R5取代；
R10和R11中的每一个独立地选自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、C5-10杂环基、C5-10杂芳基和C6-14芳基，其中所述杂环基任选被一个或多个R4取代，并且其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个R5取代；或R10和R11可以与它们所连接的N原子一起形成任选被一个或多个R4取代的5至7元杂环；
当Q是-CH＝NR12时，R12选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环基、-Z-芳基、-Z-杂芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-OR7、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7和-Z-COOR7，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基任选地被一个或多个R3取代；
当Q是-CH2NHR13时，R13选自-H、-C(O)R7、-C(O)C(O)R7、-C(O)C(O)OR7、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环基和-Z-单环杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基和杂芳基任选地被一个或者多个R8取代；或R13是-CR14R15NR6R7、-CR14R15CN、或者-CR14R15OR7，其中每个R14和R15独立地选自-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、C5-10杂环基、C5-10杂芳基和C6-14芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基任选地被一个或多个R3取代；或其中R14和R15与居间碳原子一起形成任选被一个或多个R3取代的C3-10环烷基或C5-10-环烯基环；
当Q是W时，W选自：被R16在N上取代的1,3-二氮杂-C5-7环烷-2-基，任选进一步被一个或多个R3取代，并且任选地含有一个或两个氧代基团；被R16在N上取代的1,3-硫氮杂-C5-7环烷-2-基，任选进一步被一个或多个R3取代，并任选地含有一个或两个氧代基团；和被R16在N上取代的1,3-氧氮杂-C5-7环烷-2-基，任选进一步被一个或多个R3取代，并且任选地含有一个或两个氧代基；其中在所有三个实例中，在同一碳原子上的两个R3可以形成螺基；
R16选自-H、-C(O)R7、-C(O)C(O)R7和-C(O)C(O)OR7；
当Q是-CH(OR17)2时，每个R17独立地是R3；或其中两个R17与居间-O-CH-O-一起形成任选被一个或多个R3取代并任选地含有一个至两个氧代基团的C5-10杂环；
R18选自-H、C1-6烷基、C1-6氟烷基、C1-6羟烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基和C3-7氧烷基；或R18和A形成C3-10环烷基或C5-10杂环；或R18和Y形成C3-10环烷基或C5-10杂环；或R18和R1形成C3-10环烷基或C5-10杂环；
R19选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基任选被一个或多个独立地选自芳基、C1-6烷氧基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、C3-6环烷基、-Z-杂环基、-Z-芳基、-Z-杂芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-OR7、卤素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7的取代基取代；并且可以任选地通过与Y或A连接形成环芳结构；和
当Q是CO2R20时，R20选自C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环基、-Z-芳基和-Z-杂芳基，其中所述C1-8烷基、C3-10环烷基和杂环基任选被一个或多个R4取代，并且其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个如上所定义的R5取代。
在一个实施方案中，在式(I)的任一化合物中，M是CH。
在一个实施方案中，在式(I)的任一化合物中，M是N。
在一个实施方案中，在式(I)的任一化合物中，A选自-Z-亚杂环基、-Z-亚芳基和-Z-亚杂芳基。在一个实施方案中，A选自-Z-亚杂环基、-C(R2)2C(O)-和-Z-亚杂芳基。在一个实施方案中，A是-Z-亚杂芳基。在一个实施方案中，A是-Z-亚芳基。
在一个实施方案中，在式(I)的任一化合物中，Y选自-H、-OR7、-NR6R7、C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基。在一个实施方案中，Y选自-H和C1-8烷基。在一个实施方案中，Y选自-H和C1-4烷基。在一个实施方案中，Y选自-H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。在一个实施方案中，Y是-H。在一个实施方案中，Y是乙基。
在一个实施方案中，在式(I)的任一化合物中，每个R3独立地选自-Z-杂环基、-Z-芳基和-Z-杂芳基，其中所述杂环基任选被一个或多个R4取代，并且所述芳基和杂芳基任选被一个或多个R5取代。在一个实施方案中，R3是任选被一个或多个R5取代的-Z-芳基。在一个实施方案中，R3是任选被一个或多个R5取代的苯基。
在一个实施方案中，在式(I)的任一化合物中，Z选自单键、C1-4亚烷基、亚杂环基和C3-6亚环烷基。在一个实施方案中，Z选自单键和C1-4亚烷基。在一个实施方案中，Z选自单键、亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基。在一个实施方案中，Z是单键。在一个实施方案中，Z是亚甲基。在一个实施方案中，Z是亚乙基。在一个实施方案中，Z是亚丙基。在一个实施方案中，Z是亚丁基。
在一个实施方案中，在式(I)的任一化合物中，R1选自-H、C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基。在一个实施方案中，R1选自-H和C1-8烷基。在一个实施方案中，R1选自-H和C1-4烷基。在一个实施方案中，R1是-H。
在一个实施方案中，在式(I)的任一化合物中，R18选自-H、C1-6烷基、C1-6氟烷基、C1-6羟烷基、C2-7烯基和C2-7炔基。在一个实施方案中，R18选自-H和C1-6烷基。在一个实施方案中，R18是-H。
在一个实施方案中，在式(I)的任一化合物中，R19选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10环烷基。在一个实施方案中，R19选自C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基。在一个实施方案中，R19选自C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，任选被一个或多个-Z-NR6R7或者-Z-OR7取代。在一个实施方案中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。在一个实施方案中，R19是任选地被一个或多个-Z-OR7取代的C1-8烷基。在一个实施方案中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，任选被一个-Z-OR7取代。在一个实施方案中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，任选被一个-OH取代。在一个实施方案中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。在一个实施方案中，R19选自甲基和-CH2OH。在一个实施方案中，R19是甲基。在一个实施方案中，R19是-CH2OH。
在一个实施方案中，在式(I)的任一化合物中，Q选自CO2H、W和CO2R20。在一个实施方案中，Q是CO2H。在一个实施方案中，Q是W。在一个实施方案中，Q是CO2R20。
在一个实施方案中，在式(I)的任一化合物中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，任选被一个-Z-OR7取代，Q选自CO2H、W和CO2R20。
在一个实施方案中，在式(I)的任一化合物中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，Q选自CO2H、W和CO2R20。
在一个实施方案中，在式(I)的任一化合物中，R19是甲基，并且Q选自CO2H，W和CO2R20。
在一个实施方案中，在式(I)的任一化合物中，R19是-CH2OH，Q选自CO2H，W和CO2R20。
在一个实施方案中，在式(I)的任一化合物中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，任选被一个-Z-OR7取代，Q是CO2H。
在一个实施方案中，在式(I)的任一化合物中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，Q是CO2H。
在一个实施方案中，在式(I)的任一化合物中，R19是甲基，并且Q是CO2H。
在一个实施方案中，在式(I)的任一化合物中，R19是-CH2OH，并且Q是CO2H。
在一个实施方案中，在式(I)的任一化合物中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，任选被一个-Z-OR7取代，Q是W。
在一个实施方案中，在式(I)的任一化合物中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，Q为W。
在一个实施方案中，在式(I)的任一化合物中，R19是甲基，并且Q是W。
在一个实施方案中，在式(I)的任一化合物中，R19是-CH2OH，并且Q是W。
在一个实施方案中，在式(I)的任一化合物中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，任选被一个-Z-OR7取代，Q是CO2R20。
在一个实施方案中，在式(I)的任一化合物中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，Q是CO2R20。
在一个实施方案中，在式(I)的任一化合物中，R19是甲基，并且Q是CO2R20。
在一个实施方案中，在式(I)的任一化合物中，R19是-CH2OH，并且Q是CO2R20。
在一个实施方案中，在式(I)的任一化合物中，Q是CO2H，R1是-H并且R18是-H。
在一个实施方案中，在式(I)的任一化合物中，Q是CO2H，R1是-H，R18是-H，A是-Z-亚杂芳基，Z是单键。在一个实施方案中，Q是CO2H，R1是-H，R18是-H，A是-Z-亚杂芳基，Z是C1-4亚烷基。
在一个实施方案中，在式(I)的任一化合物中，Q是CO2H，R1是-H，R18是-H，A是-Z-亚杂芳基。在一个实施方案中，Q是CO2H，R1是-H，R18是-H，A是-Z-亚杂芳基，且R3是-Z-芳基。
在一个实施方案中，在式(I)的任一化合物中，Q是CO2H，R1是-H，R18是-H，A是-Z-亚杂芳基，R3是-Z-芳基，Y是-H。在一个实施方案中，Q是CO2H，R1是-H，R18是-H，A是-Z-亚杂芳基，R3是-Z-芳基，Y是C1-8烷基。
在一个实施方案中，在式(I)的任一化合物中，M是CH，A选自-Z-亚杂环基、-Z-亚芳基和-Z-亚杂芳基，Y选自-H和C1-8烷基，R1是-H，每个R3独立地选自-Z-杂环基、-Z-芳基和-Z-杂芳基，并且R18是-H。
在一个实施方案中，在式(I)的任一化合物中，M是CH，A选自-Z-亚杂环基、-Z-亚芳基和-Z-亚杂芳基，Y选自-H和C1-8烷基，R1是-H，每个R3独立地选自-Z-杂环基、-Z-芳基和-Z-杂芳基，R18是-H，并且Z选自单键和C1-4亚烷基。
在一个实施方案中，在式(I)的任一化合物中，M是CH，A选自-Z-亚杂环基、-Z-亚芳基和-Z-亚杂芳基，Y选自-H和C1-8烷基，R1是-H，每个R3独立地选自-Z-杂环基、-Z-芳基和-Z-杂芳基，R18是-H，Z选自单键和C1-4亚烷基，Q是CO2H。
在一个实施方案中，在式(I)的任一化合物中，M是CH，A选自-Z-亚杂环基、-Z-亚芳基和-Z-亚杂芳基，Y选自-H和C1-8烷基，R1是-H，每个R3独立地选自-Z-杂环基、-Z-芳基和-Z-杂芳基，R18是-H，Z选自单键和C1-4亚烷基，Q是W。
在一个实施方案中，在式(I)的任一化合物中，M是CH，A选自-Z-亚杂环基、-Z-亚芳基和-Z-亚杂芳基，Y选自-H和C1-8烷基，R1是-H，每个R3独立地选自-Z-杂环基、-Z-芳基和-Z-杂芳基，R18是-H，Z选自单键和C1-4亚烷基，Q是CO2R20。
在一个实施方案中，在式(I)的任一化合物中，M是CH，A选自-Z-亚杂环基、-Z-亚芳基和-Z-亚杂芳基，Y选自-H和C1-8烷基，R1是-H，每个R3独立地选自-Z-杂环基、-Z-芳基和-Z-杂芳基，R18是-H，Z选自单键和C1-4亚烷基，Q是CO2H，R19是甲基。
在一个实施方案中，在式(I)的任一化合物中，M是CH，A选自-Z-亚杂环基、-Z-亚芳基和-Z-亚杂芳基，Y选自-H和C1-8烷基，R1是-H，每个R3独立地选自-Z-杂环基、-Z-芳基和-Z-杂芳基，R18是-H，Z选自单键和C1-4亚烷基，Q是CO2H，R19是-CH2OH。
在一个实施方案中，在式(I)的任一化合物中，M是CH，A选自-Z-亚杂环基、-Z-亚芳基和-Z-亚杂芳基，Y选自-H和C1-8烷基，R1是-H，每个R3独立地选自-Z-杂环基、-Z-芳基和-Z-杂芳基，R18是-H，Z选自单键和C1-4亚烷基，Q是W，并且R19是甲基。
在一个实施方案中，在式(I)的任一化合物中，M是CH，A选自-Z-亚杂环基、-Z-亚芳基和-Z-亚杂芳基，Y选自-H和C1-8烷基，R1是-H，每个R3独立地选自-Z-杂环基、-Z-芳基和-Z-杂芳基，R18是-H，Z选自单键和C1-4亚烷基，Q是W，并且R19是-CH2OH。
在一个实施方案中，在式(I)的任一化合物中，M是CH，A选自-Z-亚杂环基、-Z-亚芳基和-Z-亚杂芳基，Y选自-H和C1-8烷基，R1是-H，每个R3独立地选自-Z-杂环基、-Z-芳基和-Z-杂芳基，R18是-H，Z选自单键和C1-4亚烷基，Q是CO2R20，并且R19是甲基。
在一个实施方案中，在式(I)的任一化合物中，M是CH，A选自-Z-亚杂环基、-Z-亚芳基和-Z-亚杂芳基，Y选自-H和C1-8烷基，R1是-H，每个R3独立地选自-Z-杂环基、-Z-芳基和-Z-杂芳基，R18是-H，Z选自单键和C1-4亚烷基，Q是CO2R20，并且R19是-CH2OH。
在一个实施方案中，本申请涉及具有式(I)，进一步具有式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药，
其中：
D是任选被一至三个R23取代的Z-亚杂芳基；
E是任选被一至三个R24取代的Z-芳基或Z-杂芳基；
每个R23独立地选自-H、-NR6R7、-OR7、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、C5-10杂环基、C5-14杂芳基和C6-14芳基；
每个R24独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、-CN、-F、-Cl、-Br、氨基甲酰基和–OH；
n为0至3；和
Q、R6、R7、R19和Z如上所定义。
在一个实施方案中，n为0。在一个实施方案中，n为1。在一个实施方案中，n为2。在一个实施方案中，n为3。
在一个实施方案中，D是任选被一至三个R23取代的咪唑基。在一个实施方案中，D是任选被一至三个R23取代的吡啶基。在一个实施方案中，D是任选被一至三个R23取代的三唑基。在一个实施方案中，D是任选地被一至三个R23取代的
在一个实施方案中，每个R23是-H，OR7或C1-8烷基。
在一个实施方案中，R23是-H或C1-8烷基。
在一个实施方案中，R23是-H。
在一个实施方案中，R23是OR7。在一个实施方案中，R23是OCH3。在一个实施方案中，R23是O-Z-芳基。在一个实施方案中，R23是O-Z-苯基。在一个实施方案中，R23是O-CH2-苯基。
在一个实施方案中，R23是C1-8烷基。在一个实施方案中，R23是C1-6-烷基。在一个实施方案中，R23是C1-4烷基。在一个实施方案中，R23是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、或者叔丁基。在一个实施方案中，R23是甲基、乙基、丙基、异丙基、或者丁基。在一个实施方案中，R23是甲基。在一个实施方案中，R23是乙基。在一个实施方案中，R23是丙基。在一个实施方案中，R23是异丙基。在一个实施方案中，R23是丁基。
在一个实施方案中，E是任选被一至三个R24取代的Z-芳基。在一个实施方案中，E是任选被一至三个R24取代的Z-苯基。在一个实施方案中，E是任选被一个R24取代的Z-苯基。
在一个实施方案中，E是任选被一至三个R24取代的Z-杂芳基。在一个实施方案中，E是任选被一至三个R24取代的Z-噻吩基。
在一个实施方案中，每个R24独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、-F、-Cl和-Br。在一个实施方案中，每个R24独立地选自C1-6烷基、-F、-Cl和–Br。在一个实施方案中，每个R24独立地选自-F、-Cl和–Br。在一个实施方案中，每个R24独立地选自-F和-Cl。在一个实施方案中，每个R24是-F。在一个实施方案中，每个R24是-Cl。
在一个实施方案中，D为任选被一至三个R23取代的Z-亚杂芳基，且E为任选被一至三个R24取代的Z-芳基。
在一个实施方案中，D是任选被一至三个R23取代的Z-亚杂芳基，且E是任选被一至三个R24取代的Z-杂芳基。
在一个实施方案中，D是任选被一至三个R23取代的Z-亚杂芳基，其中每个R23是-H、OR7或C1-8烷基，并且E是任选被一至三个R24取代的Z-芳基，其中每个R24独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、-F、-Cl和-Br。
在一个实施方案中，D是任选被一至三个R23取代的Z-亚杂芳基，其中每个R23是-H、OR7或C1-8烷基，E是任选被一至三个R24取代的Z-杂芳基，其中每个R24独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、-F、-Cl和-Br。
在一个实施方案中，D是任选被一至三个R23取代的Z-亚杂芳基，其中每个R23是-H、OR7或C1-8烷基，E是任选被一至三个R24取代的Z-芳基，其中每个R24独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、-F、-Cl和–Br，且n为1。
在一个实施方案中，D是任选被一至三个R23取代的Z-亚杂芳基，其中每个R23是-H、OR7或C1-8烷基，E是任选被一至三个R24取代的Z-芳基，其中每个R24独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、-F、-Cl和–Br，且n为2。
在一个实施方案中，D是任选被一至三个R23取代的Z-亚杂芳基，其中每个R23是-H、OR7或C1-8烷基，E是任选被一至三个R24取代的Z-杂芳基，其中每个R24独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、-F、-Cl和-Br，且n为1。
在一个实施方案中，D是任选被一至三个R23取代的Z-亚杂芳基，其中每个R23是-H、OR7或C1-8烷基，E是任选被一至三个R24取代的Z-杂芳基，其中每个R24独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、-F、-Cl和-Br，并且n是2。
在一个实施方案中，在式(II)的任一化合物中，Z选自单键、C1-4亚烷基、亚杂环基和C3-6亚环烷基。在一个实施方案中，Z选自单键和C1-4亚烷基。在一个实施方案中，Z选自单键、亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基。在一个实施方案中，Z是单键。在一个实施方案中，Z是亚甲基。在一个实施方案中，Z是亚乙基。在一个实施方案中，Z是亚丙基。在一个实施方案中，Z是亚丁基。
在一个实施方案中，D是任选被一至三个R23取代的Z-亚杂芳基，其中每个R23是-H、OR7或C1-8烷基，E是任选被一至三个R24取代的Z-芳基，其中每个R24独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、-F、-Cl和–Br，n为1，Z为单键或C1-4亚烷基。
在一个实施方案中，D是任选被一至三个R23取代的Z-亚杂芳基，其中每个R23是-H、OR7或C1-8烷基，E是任选被一至三个R24取代的Z-芳基，其中每个R24独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、-F、-Cl和–Br，n是2，Z是单键或C1-4亚烷基。
在一个实施方案中，D是任选被一至三个R23取代的Z-亚杂芳基，其中每个R23是-H、OR7或C1-8烷基，E是任选被一至三个R24取代的Z-杂芳基，其中每个R24独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、-F、-Cl和-Br，n是1，Z是单键或C1-4亚烷基。
在一个实施方案中，D是任选被一至三个R23取代的Z-亚杂芳基，其中每个R23是-H、OR7或C1-8烷基，E是任选被一至三个R24取代的Z-杂芳基，其中每个R24独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、-F、-Cl和-Br，n为2，Z为单键或C1-4亚烷基。
在一个实施方案中，在式(II)的任一化合物中，R19选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10环烷基。在一个实施方案中，R19选自C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基。在一个实施方案中，R19选自C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，任选被一个或多个-Z-NR6R7或者-Z-OR7取代。在一个实施方案中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。在一个实施方案中，R19是任选地被一个或多个-Z-OR7取代的C1-8烷基。在一个实施方案中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，任选被一个-Z-OR7取代。在一个实施方案中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，任选被一个-OH取代。在一个实施方案中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。在一个实施方案中，R19选自甲基和-CH2OH。在一个实施方案中，R19是甲基。在一个实施方案中，R19是-CH2OH。
在一个实施方案中，在式(II)的任一化合物中，Q选自CO2H、W和CO2R20。在一个实施方案中，Q是CO2H。在一个实施方案中，Q是W。在一个实施方案中，Q是CO2R20。
在一个实施方案中，在式(II)的任一化合物中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，任选被一个-Z-OR7取代，Q选自CO2H、W和CO2R20。
在一个实施方案中，在式(II)的任一化合物中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，Q选自CO2H，和CO2R20。
在一个实施方案中，在式(II)的任一化合物中，R19是甲基，并且Q选自CO2H，W和CO2R20。
在一个实施方案中，在式(II)的任一化合物中，R19是-CH2OH，并且Q选自CO2H、W和CO2R20。
在一个实施方案中，在式(II)的任一化合物中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，任选被一个-Z-OR7取代，Q是CO2H。
在一个实施方案中，在式(II)的任一化合物中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，Q是CO2H。
在一个实施方案中，在式(II)的任一化合物中，R19是甲基，并且Q是CO2H。
在一个实施方案中，在式(II)的任一化合物中，R19是-CH2OH，并且Q是CO2H。
在一个实施方案中，在式(II)的任一化合物中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，任选被一个-Z-OR7取代，Q是W。
在一个实施方案中，在式(II)的任一化合物中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，Q为W。
一个实施方案中，在式(II)的任一化合物中，R19是甲基，并且Q是W。
一个实施方案中，在式(II)的任一化合物中，R19是-CH2OH，并且Q是W。
在一个实施方案中，在式(II)的任一化合物中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，任选被一个-Z-OR7取代，Q是CO2R20。
在一个实施方案中，在式(II)的任一化合物中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，Q是CO2R20。
在一个实施方案中，在式(II)的任一化合物中，R19是甲基，并且Q是CO2R20。
在一个实施方案中，在式(II)的任一化合物中，R19是-CH2OH，并且Q是CO2R20。
在一个实施方案中，D是任选被一至三个R23取代的Z-亚杂芳基，其中每个R23是-H、OR7或C1-8烷基，E是任选被一至三个R24取代的Z-芳基，其中每个R24独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、-F、-Cl和–Br，n是1，Z是单键或C1-4亚烷基，Q选自CO2H、W和CO2R20，并且R19选自甲基和-CH2OH。
在一个实施方案中，D是任选被一至三个R23取代的Z-亚杂芳基，其中每个R23是-H，OR7或C1-8烷基，E是任选被一至三个R24取代的Z-芳基，其中各R24独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、-F、-Cl和–Br，n为2，Z为单键或C1-4亚烷基，Q选自CO2H、W和CO2R20，并且R19选自甲基和-CH2OH。
在一个实施方案中，D是任选被一至三个R23取代的Z-亚杂芳基，其中每个R23是-H、OR7或C1-8烷基，E是任选被一至三个R24取代的Z-杂芳基，其中每个R24独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、-F、-Cl和-Br，n是1，Z是单键或C1-4亚烷基，Q选自CO2H、W和CO2R20，并且R19选自甲基和-CH2OH。
在一个实施方案中，D是任选被一至三个R23取代的Z-亚杂芳基，其中每个R23是-H、OR7或C1-8烷基，E是任选被一至三个R24取代的Z-杂芳基，其中每个R24独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、-F、-Cl和-Br，n为2，Z为单键或C1-4亚烷基，Q选自CO2H、W和CO2R20，并且R19选自甲基和-CH2OH。
在一个实施方案中，本申请涉及具有式(I)进一步具有式(III)的化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药，其中：
Z是N或CRZ；
RN、RC和RZ各自独立地选自–H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环基、-Z-芳基、-Z-杂芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-OR7、卤素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7，其中所述杂环基任选被一个或多个R4取代，并且其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个R5取代；
n为1或2；和
Q、R19、R4、R5、R6、R7和Z如上所定义。
在一个实施方案中，Z是N。在一个实施方案中，Z是CRZ。
在一个实施方案中，RN选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C2-6烯基、-Z-芳基和-Z-杂芳基。
在一个实施方案中，RC选自–H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7和-Z-SR7。
在一个实施方案中，RZ选自–H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-C(＝O)-R7和-Z-COOR7。
在一个实施方案中，n是1。在一个实施方案中，n是2。
在一个实施方案中，Z是N，RN选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C2-6烯基、-Z-芳基和-Z-杂芳基，RC选自–H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7和-Z-SR7，且n为1。
在一个实施方案中，Z是N，RN选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C2-6烯基、-Z-芳基和-Z-杂芳基，RC选自–H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7和-Z-SR7，且n为2。
在一个实施方案中，Z是CRZ，RN选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C2-6烯基、-Z-芳基和-Z-杂芳基，RC选自–H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7和-Z-SR7，RZ选自–H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-C(＝O)-R7和-Z-COOR7，n为1。
在一个实施方案中，Z是CRZ，RN选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C2-6烯基、-Z-芳基和-Z-杂芳基，RC选自–H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7和-Z-SR7，RZ选自–H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-C(＝O)-R7和-Z-COOR7，且n为2。
在一个实施方案中，在式(III)的任一化合物中，Z选自单键、C1-4亚烷基、亚杂环基和C3-6亚环烷基。在一个实施方案中，Z选自单键和C1-4亚烷基。在一个实施方案中，Z选自单键、亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基。在一个实施方案中，Z是单键。在一个实施方案中，Z是亚甲基。在一个实施方案中，Z是亚乙基。在一个实施方案中，Z是亚丙基。在一个实施方案中，Z是亚丁基。
在一个实施方案中，Z是N，RN选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C2-6烯基、-Z-芳基和-Z-杂芳基，RC选自–H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7和-Z-SR7，n为1，Z为单键或C1-4亚烷基。
在一个实施方案中，Z是N，RN选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C2-6烯基、-Z-芳基和-Z-杂芳基，RC选自–H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7和-Z-SR7，n为2，Z为单键或C1-4亚烷基。
在一个实施方案中，Z是CRZ，RN选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C2-6烯基、-Z-芳基和-Z-杂芳基，RC选自–H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7和-Z-SR7，RZ选自–H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-C(＝O)-R7和-Z-COOR7，n为1，Z为单键或C1-4亚烷基。
在一个实施方案中，Z是CRZ，RN选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C2-6烯基、-Z-芳基和-Z-杂芳基，RC选自–H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7和-Z-SR7，RZ选自–H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-C(＝O)-R7和-Z-COOR7，n为2，Z为单键或C1-4亚烷基。
在一个实施方案中，在式(III)的任一化合物中，R19选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10环烷基。在一个实施方案中，R19选自C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基。在一个实施方案中，R19选自C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，任选被一个或多个-Z-NR6R7或者-Z-OR7取代。在一个实施方案中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。在一个实施方案中，R19是任选地被一个或多个-Z-OR7取代的C1-8烷基。在一个实施方案中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，任选被一个-Z-OR7取代。在一个实施方案中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，任选被一个-OH取代。在一个实施方案中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。在一个实施方案中，R19选自甲基和-CH2OH。在一个实施方案中，R19是甲基。在一个实施方案中，R19是-CH2OH。
在一个实施方案中，在式(III)的任一化合物中，Q选自CO2H、W和CO2R20。在一个实施方案中，Q是CO2H。在一个实施方案中，Q是W。在一个实施方案中，Q是CO2R20。
在一个实施方案中，在式(III)的任一化合物中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，任选被一个-Z-OR7取代，Q选自CO2H、W和CO2R20。
在一个实施方案中，在式(III)的任一化合物中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，Q选自CO2H、W和CO2R20。
在一个实施方案中，在式(III)的任一化合物中，R19是甲基，并且Q选自CO2H、W和CO2R20。
在一个实施方案中，在式(III)的任一化合物中，R19是-CH2OH，并且Q选自CO2H、W和CO2R20。
在一个实施方案中，在式(III)的任一化合物中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，任选被一个-Z-OR7取代，Q是CO2H。
在一个实施方案中，在式(III)的任一化合物中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，Q是CO2H。
在一个实施方案中，在式(III)的任一化合物中，R19是甲基，并且Q是CO2H。
在一个实施方案中，在式(III)的任一化合物中，R19是-CH2OH，并且Q是CO2H。
在一个实施方案中，在式(III)的任一化合物中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，任选被一个-Z-OR7取代，Q是W。
在一个实施方案中，在式(III)的任一化合物中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，Q为W。
在一个实施方案中，在式(III)的任一化合物中，R19是甲基，并且Q是W。
在一个实施方案中，在式(III)的任一化合物中，R19是-CH2OH，并且Q是W。
在一个实施方案中，在式(III)的任一化合物中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，任选被一个-Z-OR7取代，Q是CO2R20。
在一个实施方案中，在式(III)的任一化合物中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，Q是CO2R20。
在一个实施方案中，在式(III)的任一化合物中，R19是甲基，并且Q是CO2R20。
在一个实施方案中，在式(III)的任一化合物中，R19是-CH2OH，并且Q是CO2R20。
在一个实施方案中，Z是N，RN选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C2-6烯基、-Z-芳基和-Z-杂芳基，RC选自–H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7和-Z-SR7，n为1，Z为单键或C1-4亚烷基，Q选自CO2H、W和CO2R20，且R19选自甲基和-CH2OH。
在一个实施方案中，Z是N，RN选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C2-6烯基、-Z-芳基和-Z-杂芳基，RC选自–H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7和-Z-SR7，n为2，Z为单键或C1-4亚烷基，Q选自CO2H、W和CO2R20，且R19选自甲基和-CH2OH。
在一个实施方案中，Z是CRZ，RN选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C2-6烯基、-Z-芳基和-Z-杂芳基，RC选自–H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7和-Z-SR7，RZ选自–H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-C(＝O)-R7和-Z-COOR7，n为1，Z为单键或C1-4亚烷基，Q选自CO2H、W和CO2R20，且R19选自甲基和-CH2OH。
在一个实施方案中，Z是CRZ，RN选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C2-6烯基、-Z-芳基和-Z-杂芳基，RC选自–H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7和-Z-SR7，RZ选自–H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-C(＝O)-R7和-Z-COOR7，n为2，Z为单键或C1-4亚烷基，Q选自CO2H、W和CO2R20，R19选自甲基和-CH2OH。
在一个实施方案中，本申请涉及具有式(I)进一步具有式(IV)的化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药，其中：
R30和R31独立地选自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环基、-Z-芳基、-Z-杂芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-OR7、卤素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7，其中所述杂环基任选被一个或多个R4取代，并且其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个R5取代；和
n为1或2；和
Q、R19、R4、R5、R6、R7和Z如上所定义。
在一个实施方案中，R30是–H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C3-10环烷基、-Z-杂环基、-Z-芳基、或者-Z-杂芳基，其中所述杂环基任选被一个或多个R4取代，并且其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个R5取代。
在一个实施方案中，R30为C1-6烷基、-Z-芳基、或者-Z-杂芳基，其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个R5取代。
在一个实施方案中，R30是C1-6烷基。
在一个实施方案中，R30为-Z-芳基或-Z-杂芳基，各自任选被一个或多个R5取代。
在一个实施方案中，R30是任选地被一个或多个R5取代的-Z-芳基。在一个实施方案中，R30是任选被一个或多个R5取代的-Z-苯基。在一个实施方案中，R30是任选被一个或多个-F或-Cl取代的-Z-苯基。在一个实施方案中，R30是任选被一个或多个-F取代的-Z-苯基。在一个实施方案中，R30是任选被一个-F取代的-Z-苯基。在一个实施方案中，R30是任选被一个或多个-Cl取代的-Z-苯基。在一个实施方案中，R30是任选被一个-Cl取代的-Z-苯基。在一个实施方案中，R30是任选被两个-Cl取代的-Z-苯基。
在一个实施方案中，R30是-Z-杂芳基，任选被一个或多个R5取代。
在一个实施方案中，R31独立地选自–H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环基、-Z-芳基、-Z-杂芳基、-Z-NR6R7、-Z-OR7、卤素和-Z-SR7，其中所述杂环基任选被一个或多个R4取代，并且其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个R5取代。
在一个实施方案中，R31是–H、C1-6烷基、C1-4羟烷基、C3-10环烷基、-Z-芳基、-Z-杂芳基、-Z-NR6R7、-Z-OR7、或者-Z-SR7。
在一个实施方案中，R31是-H。
在一个实施方案中，R31是C1-6烷基。在一个实施方案中，R31是甲基。在一个实施方案中，R31是乙基。在一个实施方案中，R31是丙基。
在一个实施方案中，R31是C2-6烯基。
在一个实施方案中，R31是C1-4羟烷基。
在一个实施方案中，R31是C3-10环烷基。在一个实施方案中，R31是C3-6环烷基。在一个实施方案中，R31是环丙基。在一个实施方案中，R31是环丁基。
在一个实施方案中，R31是-Z-芳基、-Z-杂芳基、-Z-NR6R7、-Z-OR7、或者-Z-SR7。
在一个实施方案中，R31是-Z-芳基。
在一个实施方案中，R31是-Z-杂芳基。
在一个实施方案中，R31是-Z-NR6R7。
在一个实施方案中，R31是-Z-OR7。
在一个实施方案中，R31是-Z-SR7。
在一个实施方案中，n是1。在一个实施方案中，n是2。
在一个实施方案中，R30为C1-6烷基、-Z-芳基、或者-Z-杂芳基，其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个R5取代，R31独立地选自–H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环基、-Z-芳基、-Z-杂芳基、-Z-NR6R7、-Z-OR7、卤素和-Z-SR7，其中所述杂环基任选被一个或多个R4取代，并且其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个R5取代，和n为1。
在一个实施方案中，R30为C1-6烷基、-Z-芳基、或者-Z-杂芳基，其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个R5取代，R31独立地选自–H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环基、-Z-芳基、-Z-杂芳基、-Z-NR6R7、-Z-OR7、卤素和-Z-SR7，其中所述杂环基任选被一个或多个R4取代，并且其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个R5取代，和n为2。
在一个实施方案中，在式(IV)的任一化合物中，Z选自单键、C1-4亚烷基、亚杂环基和C3-6亚环烷基。在一个实施方案中，Z选自单键和C1-4亚烷基。在一个实施方案中，Z选自单键、亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基。在一个实施方案中，Z是单键。在一个实施方案中，Z是亚甲基。在一个实施方案中，Z是亚乙基。在一个实施方案中，Z是亚丙基。在一个实施方案中，Z是亚丁基。
在一个实施方案中，R30为C1-6烷基、-Z-芳基、或者-Z-杂芳基，其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个R5取代，R31独立地选自–H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环基、-Z-芳基、-Z-杂芳基、-Z-NR6R7、-Z-OR7、卤素和-Z-SR7，其中所述杂环基任选被一个或多个R4取代，并且其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个R5取代，n为1，Z为单键或C1-4亚烷基。
在一个实施方案中，R30为C1-6烷基、-Z-芳基、或者-Z-杂芳基，其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个R5取代，R31独立地选自–H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环基、-Z-芳基、-Z-杂芳基、-Z-NR6R7、-Z-OR7、卤素和-Z-SR7，其中所述杂环基任选被一个或多个R4取代，并且其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个R5取代，n为2，并且Z为单键或C1-4亚烷基。
在一个实施方案中，R30为-Z-芳基，其中芳基任选被一个或多个R5取代，R31独立地选自–H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环基、-Z-芳基、-Z-杂芳基、-Z-NR6R7、-Z-OR7、卤素和-Z-SR7，其中所述杂环基任选被一个或多个R4取代，并且其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个R5取代，n为1，并且Z为单键或C1-4亚烷基。
在一个实施方案中，R30为-Z-芳基，其中芳基任选被一个或多个R5取代，R31独立地选自–H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环基、-Z-芳基、-Z-杂芳基、-Z-NR6R7、-Z-OR7、卤素和-Z-SR7，其中所述杂环基任选被一个或多个R4取代，并且其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个R5取代，n为2，并且Z为单键或C1-4亚烷基。
在一个实施方案中，在式(IV)的任一化合物中，R19选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10环烷基。在一个实施方案中，R19选自C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基。在一个实施方案中，R19选自C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，任选被一个或多个-Z-NR6R7或者-Z-OR7取代。在一个实施方案中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。在一个实施方案中，R19是任选地被一个或多个-Z-OR7取代的C1-8烷基。在一个实施方案中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，任选被一个-Z-OR7取代。在一个实施方案中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，任选被一个-OH取代。在一个实施方案中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。在一个实施方案中，R19选自甲基和-CH2OH。在一个实施方案中，R19是甲基。在一个实施方案中，R19是-CH2OH。
在一个实施方案中，在式(IV)的任一化合物中，Q选自CO2H、W和CO2R20。在一个实施方案中，Q是CO2H。在一个实施方案中，Q是W。在一个实施方案中，Q是CO2R20。
在一个实施方案中，在式(IV)的任一化合物中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，任选被一个-Z-OR7取代，Q选自CO2H、W和CO2R20。
在一个实施方案中，在式(IV)的任一化合物中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，Q选自CO2H、W和CO2R20。
在一个实施方案中，在式(IV)的任一化合物中，R19是甲基，并且Q选自CO2H，W和CO2R20。
在一个实施方案中，在式(IV)的任一化合物中，R19是-CH2OH，并且Q选自CO2H，W和CO2R20。
在一个实施方案中，在式(IV)的任一化合物中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，任选被一个-Z-OR7取代，Q是CO2H。
在一个实施方案中，在式(IV)的任一化合物中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，Q是CO2H。
在一个实施方案中，在式(IV)的任一化合物中，R19是甲基，并且Q是CO2H。
在一个实施方案中，在式(IV)的任一化合物中，R19是-CH2OH，并且Q是CO2H。
在一个实施方案中，在式(IV)的任一化合物中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，任选被一个-Z-OR7取代，Q是W。
在一个实施方案中，在式(IV)的任一化合物中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，Q为W。
在一个实施方案中，在式(IV)的任一化合物中，R19是甲基，并且Q是W。
在一个实施方案中，在式(IV)的任一化合物中，R19是-CH2OH，并且Q是W。
在一个实施方案中，在式(IV)的任一化合物中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，任选被一个-Z-OR7取代，Q是CO2R20。
在一个实施方案中，在式(IV)的任一化合物中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，Q是CO2R20。
在一个实施方案中，在式(IV)的任一化合物中，R19是甲基，并且Q是CO2R20。
在一个实施方案中，在式(IV)的任一化合物中，R19是-CH2OH，并且Q是CO2R20。
在一个实施方案中，R30为C1-6烷基、-Z-芳基、或者-Z-杂芳基，其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个R5取代，R31独立地选自–H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环基、-Z-芳基、-Z-杂芳基、-Z-NR6R7、-Z-OR7、卤素和-Z-SR7，其中所述杂环基任选被一个或多个R4取代，并且其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个R5取代，n是1，Z是单键或C1-4亚烷基，Q选自CO2H、W和CO2R20，并且R19选自甲基和-CH2OH。
在一个实施方案中，R30为C1-6烷基、-Z-芳基、或者-Z-杂芳基，其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个R5取代，R31独立地选自–H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环基、-Z-芳基、-Z-杂芳基、-Z-NR6R7、-Z-OR7、卤素和-Z-SR7，其中所述杂环基任选被一个或多个R4取代，并且其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个R5取代，n为2，Z为单键或C1-4亚烷基，Q选自CO2H、W和CO2R20，且R19选自甲基和-CH2OH。
在一个实施方案中，R30为-Z-芳基，其中芳基任选被一个或多个R5取代，R31独立地选自–H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环基、-Z-芳基、-Z-杂芳基、-Z-NR6R7、-Z-OR7、卤素和-Z-SR7，其中所述杂环基任选被一个或多个R4取代，并且其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个R5取代，n为1，Z为单键或C1-4亚烷基，Q选自CO2H、W和CO2R20，并且R19选自甲基和-CH2OH。
在一个实施方案中，R30为-Z-芳基，其中芳基任选被一个或多个R5取代，R31独立地选自–H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环基、-Z-芳基、-Z-杂芳基、-Z-NR6R7、-Z-OR7、卤素和-Z-SR7，其中所述杂环基任选被一个或多个R4取代，并且其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个R5取代，n为2，Z为单键或C1-4亚烷基，Q选自CO2H、W和CO2R20，并且R19选自甲基和-CH2OH。
在一个实施方案中，本申请涉及具有式(I)进一步具有式(V)的化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药，其中：
R32、R33和R34独立地选自–H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环基、-Z-芳基、-Z-杂芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-OR7、卤素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7，其中所述杂环基任选被一个或多个R4取代，并且其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个R5取代；和
Q、R19、R4、R5、R6、R7和Z如上所定义。
在一个实施方案中，R32是C1-6烷基、C1-4氟烷基、C2-6烯基、-Z-芳基、或者-Z-杂芳基。
在一个实施方案中，R33为–H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、或者-Z-SR7。
在一个实施方案中，R34为–H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-C(＝O)-R7、或者-Z-COOR7。
在一个实施方案中，R32是C1-6烷基，R33和R34都是-H。
在一个实施方案中，R32是C2-6烯基，且R33和R34都是-H。
在一个实施方案中，R32为-Z-芳基，且R33和R34均为-H。
在一个实施方案中，R32为-Z-杂芳基，且R33和R34均为-H。
在一个实施方案中，R32为-Z-芳基，R33为C1-6烷基、C2-6烯基、或者C1-4羟烷基，且R34为-H。
在一个实施方案中，R32是-Z-芳基，并且R33和R34各自是C1-6烷基。
在一个实施方案中，在式(V)的任一化合物中，Z选自单键、C1-4亚烷基、亚杂环基和C3-6亚环烷基。在一个实施方案中，Z选自单键和C1-4亚烷基。在一个实施方案中，Z选自单键、亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基。在一个实施方案中，Z是单键。在一个实施方案中，Z是亚甲基。在一个实施方案中，Z是亚乙基。在一个实施方案中，Z是亚丙基。在一个实施方案中，Z是亚丁基。
在一个实施方案中，R32是C1-6烷基，R33和R34都是-H，并且Z是C1-4亚烷基。
在一个实施方案中，R32是C1-6烷基，R33和R34都是-H，并且Z是单键。
在一个实施方案中，R32是C2-6烯基，R33和R34都是-H，并且Z是C1-4亚烷基。
在一个实施方案中，R32是C2-6烯基，R33和R34都是-H，并且Z是单键。
在一个实施方案中，R32是-Z-芳基，R33和R34都是-H，并且Z是C1-4亚烷基。
在一个实施方案中，R32为-Z-芳基，R33和R34均为-H，且Z为单键。
在一个实施方案中，R32是-Z-杂芳基，R33和R34都是-H，并且Z是C1-4亚烷基。
在一个实施方案中，R32是-Z-杂芳基，R33和R34都是-H，并且Z是单键。
在一个实施方案中，R32为-Z-芳基，R33为C1-6烷基，C2-6烯基或C1-4羟烷基，R34为-H，且Z为C1-4亚烷基。
在一个实施方案中，R32为-Z-芳基，R33为C1-6烷基，C2-6烯基或C1-4羟烷基，R34为-H，且Z为单键。
在一个实施方案中，R32是-Z-芳基，R33和R34各自是C1-6烷基，并且Z是C1-4亚烷基。
在一个实施方案中，R32是-Z-芳基，R33和R34各自是C1-6烷基，并且Z是单键。
在一个实施方案中，在式(V)的任一化合物中，R19选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10环烷基。在一个实施方案中，R19选自C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基。在一个实施方案中，R19选自C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，任选被一个或多个-Z-NR6R7或者-Z-OR7取代。在一个实施方案中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。在一个实施方案中，R19是任选地被一个或多个-Z-OR7取代的C1-8烷基。在一个实施方案中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，任选被一个-Z-OR7取代。在一个实施方案中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，任选被一个-OH取代。在一个实施方案中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。在一个实施方案中，R19选自甲基和-CH2OH。在一个实施方案中，R19是甲基。在一个实施方案中，R19是-CH2OH。
在一个实施方案中，在式(V)的任一化合物中，Q选自CO2H、W和CO2R20。在一个实施方案中，Q是CO2H。在一个实施方案中，Q是W。在一个实施方案中，Q是CO2R20。
在一个实施方案中，在式(V)的任一化合物中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，任选被一个-Z-OR7取代，Q选自CO2H、W和CO2R20。
在一个实施方案中，在式(V)的任一化合物中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，Q选自CO2H、W和CO2R20。
在一个实施方案中，在式(V)的任一化合物中，R19是甲基，并且Q选自CO2H、W和CO2R20。
在一个实施方案中，在式(V)的任一化合物中，R19是-CH2OH，并且Q选自CO2H、W和CO2R20。
在一个实施方案中，在式(V)的任一化合物中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，任选被一个-Z-OR7取代，Q是CO2H。
在一个实施方案中，在式(V)的任一化合物中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，Q是CO2H。
在一个实施方案中，在式(V)的任一化合物中，R19是甲基，并且Q是CO2H。
在一个实施方案中，在式(V)的任一化合物中，R19是-CH2OH，并且Q是CO2H。
在一个实施方案中，在式(V)的任一化合物中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，任选被一个-Z-OR7取代，Q是W。
在一个实施方案中，在式(V)的任一化合物中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，Q为W。
在一个实施方案中，在式(V)的任一化合物中，R19是甲基，并且Q是W。
在一个实施方案中，在式(V)的任一化合物中，R19是-CH2OH，并且Q是W。
在一个实施方案中，在式(V)的任一化合物中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，任选被一个-Z-OR7取代，Q是CO2R20。
在一个实施方案中，在式(V)的任一化合物中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，Q是CO2R20。
在一个实施方案中，在式(V)的任一化合物中，R19是甲基，并且Q是CO2R20。
在一个实施方案中，在式(V)的任一化合物中，R19是-CH2OH，并且Q是CO2R20。
在一个实施方案中，R32是C1-6烷基，R33和R34都是-H，Z是C1-4亚烷基，Q选自CO2H、W和CO2R20，并且R19选自甲基和-CH2OH。
在一个实施方案中，R32为C1-6烷基，R33和R34均为-H，Z为单键，Q选自CO2H、W和CO2R20，且R19选自甲基和-CH2OH。
在一个实施方案中，R32为C2-6烯基，R33和R34均为-H，Z为C1-4亚烷基，Q选自CO2H、W和CO2R20，且R19选自甲基和-CH2OH。
在一个实施方案中，R32是C2-6烯基，R33和R34都是-H，Z是单键，Q选自CO2H、W和CO2R20，并且R19选自甲基和-CH2OH。
在一个实施方案中，R32为-Z-芳基，R33和R34均为-H，Z为C1-4亚烷基，Q选自CO2H、W和CO2R20，且R19选自甲基和-CH2OH。
在一个实施方案中，R32是-Z-芳基，R33和R34都是-H，Z是单键，Q选自CO2H、W和CO2R20，并且R19选自甲基和-CH2OH。
在一个实施方案中，R32是-Z-杂芳基，R33和R34都是-H，Z是C1-4亚烷基，Q选自CO2H、W和CO2R20，并且R19选自甲基和-CH2OH。
在一个实施方案中，R32是-Z-杂芳基，R33和R34都是-H，Z是单键，Q选自CO2H、W和CO2R20，并且R19选自甲基和-CH2OH。
在一个实施方案中，R32是-Z-芳基，R33是C1-6烷基、C2-6烯基或C1-4羟烷基，R34是-H，Z是C1-4亚烷基，Q选自CO2H、W和CO2R20，并且R19选自甲基和-CH2OH。
在一个实施方案中，R32是-Z-芳基、R33是C1-6烷基、C2-6烯基、或者C1-4羟烷基，R34是-H，Z是单键，Q选自CO2H、W和CO2R20，并且R19选自甲基和-CH2OH。
在一个实施方案中，R32为-Z-芳基，R33和R34各自为C1-6烷基，Z为C1-4亚烷基，Q选自CO2H、W和CO2R20，且R19选自甲基和-CH2OH。
在一个实施方案中，R32是-Z-芳基，R33和R34各自是C1-6烷基，Z是单键，Q选自CO2H、W和CO2R20，并且R19选自甲基和-CH2OH。
在一个实施方案中，本申请的化合物可以是式(VI)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
其中：
M是CH或N；
A选自–C(R2)2C(O)-、-C(R2)2C(R2)2C(O)-、C3-10烷基、-Z-C3-10亚环烷基、-Z-亚杂环基、-Z-亚杂芳基和-Z-亚芳基，其中所述C3-10烷基、-Z-亚环烷基、-Z-亚杂环基、-Z-亚杂芳基和-Z-亚芳基任选地被一个或多个R3取代，或A和Y形成C3-10环烷基或者杂环；
Y选自-H、-NR6R7、-OR7、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基和芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基任选地被一个或多个R3取代；
R1选自-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基任选被一个或多个选自-OH、芳基、C1-6烷氧基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、-NR6R7、-F和C3-6环烷基的取代基取代；或R1与A-Y及其所连接的氮原子一起形成任选被一个或多个独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10环烷基的取代基取代的含氮杂环，其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基任选被一个或多个独立选自-OH、芳基、C1-6烷氧基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、-NR6R7、-F和C3-6环烷基的取代基取代；或R1和R18与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10环烷基的取代基取代的含氮杂环，其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基任选被一个或多个独立选自-OH、芳基、C1-6烷氧基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、-NR6R7、-F和C3-6环烷基的取代基取代；
每个R2独立地选自-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基任选被一个或多个独立地选自-OH、芳基、C1-6烷氧基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、-F、C3-6环烷基、-Z-杂环基、-Z-芳基、-Z-杂芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-OR7、卤素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7的取代基取代；或相邻碳原子上的两个R2取代基与它们所连接的碳原子一起形成C4-10环烷基或杂环；或在同一碳原子上的两个R2取代基与它们所连接的碳原子一起形成C3-10环烷基或杂环；或者R2和Y与它们所连接的碳原子一起形成C4-10环烷基或杂环；
每个R3独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环基、-Z-芳基、-Z-杂芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-OR7、卤素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7，其中所述杂环基任选被一个或多个R4取代，并且其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个R5取代；或在同一碳原子上的两个R3可以与它们所连接的碳原子一起形成C3-10环烷基或杂环；
Z选自单键、C1-4亚烷基、亚杂环基和C3-6亚环烷基；
每个R4独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C3-10环烷基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-H、-OR7、卤素、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR6R7和-COOR7；
每个R5独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、-CN、-F、-Cl、-Br、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-H、-OR7、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR6R7和-COOR7；
每个R6和R7独立地选自-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环基、-Z-杂芳基和-Z-芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基任选地被一个或多个R8取代；或者R6和R7可以与它们所连接的N原子一起形成任选被一个或多个R8取代的杂环；
每个R8独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环基、-Z-杂芳基、-Z-芳基、-Z-NR10R11、-Z-C(＝O)-NR10R11、-Z-OR9、卤素、-CN、-Z-SR9、-Z-SOR9、-Z-SO2R9和-Z-COOR9，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基任选被一个或多个独立地选自C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C3-6环烷基、-Z-杂环基、-Z-杂芳基、-Z-芳基、-Z-NR10R11、-Z-C(＝O)-NR10R11、-Z-OR9、卤素、-CN、-Z-SR9、-Z-SOR9、-Z-SO2R9和-Z-COOR9的取代基取代；其中所述杂环基任选被一个或多个R4取代，并且其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个R5取代；
每个R9独立地选自-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环基、-Z-芳基和-Z-杂芳基，其中所述杂环基任选被一个或多个R4取代，并且其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个R5取代；
R10和R11中的每一个独立地选自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基和C6-14芳基，其中所述杂环基任选被一个或多个R4取代，并且其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个R5取代；或R10和R11可以与它们所连接的N原子一起形成任选被一个或多个R4取代的5至7元杂环；
R18选自-H、C1-6烷基、C1-6氟烷基、C1-6羟烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基和C3-7氧烷基；或R18和A与它们所连接的原子一起形成杂环；或R18和Y与它们所连接的原子一起形成杂环；或者R18和R11与它们所连接的原子一起形成杂环；
R19选自烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基任选被一个或多个独立地选自芳基、C1-6烷氧基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、C3-6环烷基、-Z-杂环基、-Z-芳基、-Z-杂芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-OR7、卤素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7的取代基取代；并且可以任选地通过与Y或A连接形成环芳结构；和
其中：
R21是(R22)2N-或者R22O，其中R22是任选被一个或多个独立选自-OH、芳基、C1-6烷氧基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、-F、氨磺酰部分和C3-6环烷基的取代基取代的C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基和芳氧基；其中(R22)2N-中的一个R22任选为-H。
在一个实施方案中，本申请的化合物可以是式(VI)，其中：
M是CH或N；
A选自–C(R2)2C(O)-、-C(R2)2C(R2)2C(O)-、C3-10烷基、-Z-C3-10亚环烷基、-Z-亚杂环基、-Z-亚杂芳基和-Z-亚芳基，其中所述C3-10烷基、-Z-亚环烷基、-Z-亚杂环基、-Z-亚杂芳基和-Z-亚芳基任选地被一个或多个R3取代，或A和Y形成C3-10环烷基或者C5-10杂环；
Y选自-H、-NR6R7、-OR7、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、C5-10杂环基、C5-14杂芳基和C6-14芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基任选地被一个或多个R3取代；
R1选自-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基任选被一个或多个选自-OH、芳基、C1-6烷氧基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、-NR6R7、-F和C3-6环烷基的取代基取代；或R1与A-Y一起形成任选被一个或多个独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10环烷基的取代基取代的含氮C5-10杂环，其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基任选被一个或多个独立-OH、芳基、C1-6烷氧基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、-NR6R7、-F和C3-6环烷基的取代基取代；或R1和R18一起形成任选被一个或多个独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10环烷基的取代基取代的含氮C5-10杂环，其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基任选被一个或多个独立选自-OH、芳基、C1-6烷氧基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、-NR6R7、-F和C3-6环烷基的取代基取代；
R2选自-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基任选被一个或多个独立地选自-OH、芳基、C1-6烷氧基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、-F、C3-6环烷基、-Z-杂环基、-Z-芳基、-Z-杂芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-OR7、卤素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7的取代基取代；或两个R2取代基形成C3-10环烷基或者C5-10杂环；或R2和Y形成C3-10环烷基或者C5-10杂环；
每个R3独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环基、-Z-芳基、-Z-杂芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-OR7、卤素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7，其中所述杂环基任选被一个或多个R4取代，并且其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个R5取代；或在同一碳原子上的两个R3可以一起形成螺基；
Z选自单键、C1-4亚烷基、亚杂环基和C3-6亚环烷基；
每个R4独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C3-10环烷基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-H、-OR7、卤素、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR6R7和-COOR7；
每个R5独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、-CN、-F、-Cl、-Br、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-H、-OR7、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR6R7和-COOR7；
每个R6和R7独立地选自-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环基、-Z-杂芳基和-Z-芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基任选地被一个或多个R8取代；或R6和R7可以与它们所连接的N原子一起形成任选被一个或多个R8取代的C5-10杂环；
每个R8独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环基、-Z-杂芳基、-Z-芳基、-Z-NR10R11、-Z-C(＝O)-NR10R11、-Z-OR9、卤素、-CN、-Z-SR9、-Z-SOR9、-Z-SO2R9和-Z-COOR9，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基任选被一个或多个独立地选自C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C3-6环烷基、-Z-杂环基、-Z-杂芳基、-Z-芳基、-Z-NR10R11、-Z-C(＝O)-NR10R11、-Z-OR9、卤素、-CN、-Z-SR9、-Z-SOR9、-Z-SO2R9和-Z-COOR9的取代基取代；其中所述杂环基任选被一个或多个R4取代，并且其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个R5取代；
每个R9独立地选自-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环基、-Z-芳基和-Z-杂芳基，其中所述杂环基任选被一个或多个R4取代，并且其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个R5取代；
R10和R11各自独立地选自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、C5-10杂环基、C5-10杂芳基和C6-14芳基，其中所述杂环基任选被一个或多个R4取代，并且其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个R5取代；或R10和R11可以与它们所连接的N原子一起形成任选被一个或多个R4取代的5至7元杂环；
R18选自-H、C1-6烷基、C1-6氟烷基、C1-6羟烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基和C3-7氧烷基；或R18和A形成C3-10环烷基或者C5-10杂环；或R18和Y形成C3-10环烷基或者C5-10杂环；或R18和R1形成C3-10环烷基或者C5-10杂环；
R19选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基任选被一个或多个独立地选自芳基、C1-6烷氧基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、C3-6环烷基、-Z-杂环基、-Z-芳基、-Z-杂芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-OR7、卤素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7的取代基取代；并且可以任选地通过与Y或A连接形成环芳结构；和
其中R21是(R22)2N-或者R22O，其中每个R22独立地可以与本文提供的前药的任一实施例一致。特别地，每个R22可以独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基和芳氧基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基和芳氧基可以任选地被一个或多个独立地选自-OH、芳基、C1-6烷氧基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、-F、氨磺酰部分和C3-6环烷基的取代基取代；并且(R22)2N-中的一个R22可以是且优选是-H。
在一个实施方案中，在式(VI)的任一化合物中，M是CH。
在一个实施方案中，在式(VI)的任一化合物中，M是N。
在一个实施方案中，在式(VI)的任一化合物中，A选自-Z-亚杂环基、-Z-亚芳基和-Z-亚杂芳基。在一个实施方案中，A选自-Z-亚杂环基、-C(R2)2C(O)-和-Z-亚杂芳基。在一个实施方案中，A是-Z-亚杂芳基。在一个实施方案中，A是-Z-亚芳基。
在一个实施方案中，在式(VI)的任一化合物中，Y选自-H、-OR7、-NR6R7、C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基。在一个实施方案中，Y选自-H和C1-8烷基。在一个实施方案中，Y选自-H和C1-4烷基。在一个实施方案中，Y选自-H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。在一个实施方案中，Y是-H。在一个实施方案中，Y是乙基。
在一个实施方案中，在式(VI)的任一化合物中，每个R3独立地选自-Z-杂环基、-Z-芳基和-Z-杂芳基，其中所述杂环基任选被一个或多个R4，并且所述芳基和杂芳基任选被一个或多个R5取代。在一个实施方案中，R3是任选被一个或多个R5取代的-Z-芳基。在一个实施方案中，R3是任选被一个或多个R5取代的苯基。
在一个实施方案中，在式(VI)的任一化合物中，Z选自单键、C1-4亚烷基、亚杂环基和C3-6亚环烷基。在一个实施方案中，Z选自单键和C1-4亚烷基。在一个实施方案中，Z选自单键、亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基。在一个实施方案中，Z是单键。在一个实施方案中，Z是亚甲基。在一个实施方案中，Z是亚乙基。在一个实施方案中，Z是亚丙基。在一个实施方案中，Z是亚丁基。
在一个实施方案中，在式(VI)的任一化合物中，R1选自-H、C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基。在一个实施方案中，R1选自-H和C1-8烷基。在一个实施方案中，R1选自-H和C1-4烷基。在一个实施方案中，R1是-H。
在一个实施方案中，在式(VI)的任一化合物中，R18选自-H、C1-6烷基、C1-6氟烷基、C1-6羟烷基、C2-7烯基和C2-7炔基。在一个实施方案中，R18选自-H和C1-6烷基。在一个实施方案中，R18是-H。
在一个实施方案中，在式(VI)的任一化合物中，R19选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10环烷基。在一个实施方案中，R19选自C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基。在一个实施方案中，R19选自C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，任选被一个或多个-Z-NR6R7或者-Z-OR7取代。在一个实施方案中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。在一个实施方案中，R19是任选地被一个或多个-Z-OR7取代的C1-8烷基。在一个实施方案中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，任选被一个-Z-OR7取代。在一个实施方案中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，任选被一个-OH取代。在一个实施方案中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。在一个实施方案中，R19选自甲基和-CH2OH。在一个实施方案中，R19是甲基。在一个实施方案中，R19是-CH2OH。
在一个实施方案中，R21是(R)2N-。
在一个实施方案中，R21是(R22)2N-，并且一个R22是-H。
在一个实施方案中，R21是(R22)2N-，一个R22是-H，另一个R22是C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、或者C3-10环烷基。
在一个实施方案中，R21是(R22)2N-，一个R22是-H，另一个R22是C1-8烷基或者C3-10环烷基。在一个实施方案中，R21是(R22)2N-，一个R22是-H，另一个R22是C1-8烷基。在一个实施方案中，R21是(R22)2N-，一个R22是-H，另一个R22是C3-10环烷基。
在一个实施方案中，R21是R22O。
在一个实施方案中，R22是任选被-OH、芳基、C1-6烷氧基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、-F、氨磺酰部分和C3-6环烷基中的一个或多个取代的C1-8烷基。
在一个实施方案中，R22是任选地被一个或多个-F取代的C1-8烷基。
在一个实施方案中，R22是甲基。
在一个实施方案中，R22是乙基。
在一个实施方案中，R22是丙基。
在一个实施方案中，R22是2-丙基。
在一个实施方案中，R22是丁基。
在一个实施方案中，R22是2-丁基。
在一个实施方案中，R22是异丁基。
在一个实施方案中，R22是叔丁基。
在一个实施方案中，R22是甲基，被一个或多个-F取代。
在一个实施方案中，R22是乙基，被一个或多个-F取代。
在一个实施方案中，R22是丙基，被一个或多个-F取代。
在一个实施方案中，R22是2-丙基，被一个或多个-F取代。
在一个实施方案中，R22是丁基，被一个或多个-F取代。
在一个实施方案中，R22是2-丁基，被一个或多个-F取代。
在一个实施方案中，R22是异丁基，被一个或多个-F取代。
在一个实施方案中，R22是叔丁基，被一个或多个-F取代。
在一个实施方案中，在式(VI)的任一化合物中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，任选被一个-Z-OR7取代，R21是(R22)2N-。
在一个实施方案中，在式(VI)的任一化合物中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，且R21是(R22)2N-。
在一个实施方案中，在式(VI)的任何化合物中，R19是甲基，并且R21是(R22)2N-。
在一个实施方案中，在式(VI)的任一化合物中，R19是-CH2OH，R21是(R22)2N-。
在一个实施方案中，在式(VI)的任一化合物中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，任选被一个-Z-OR7取代，R21是R22O。
在一个实施方案中，在式(VI)的任一化合物中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，R21是R22O。
在一个实施方案中，在式(VI)的任一化合物中，R19是甲基，并且R21是R22O。
在一个实施方案中，在式(VI)的任一化合物中，R19是-CH2OH，R21是R22O。
在一个实施方案中，在式(VI)的任一化合物中，R1是-H并且R18是-H。
在一个实施方案中，在式(VI)的任一化合物中，R1是-H，R18是-H，A是-Z-亚杂芳基，Z是单键。在一个实施方案中，R1是-H，R18是-H，A是-Z-亚杂芳基，Z是C1-4亚烷基。
在一个实施方案中，在式(VI)的任一化合物中，R1是-H，R18是-H，A是-Z-亚杂芳基。在一个实施方案中，R1是-H，R18是-H，A是-Z-亚杂芳基，且R3是-Z-芳基。
在一个实施方案中，在式(VI)的任一化合物中，R1是-H，R18是-H，A是-Z-亚杂芳基，R3是-Z-芳基，Y是-H。在一个实施方案中，R1是-H，R18是-H，A是-Z-亚杂芳基，R3是-Z-芳基，Y是C1-8烷基。
在一个实施方案中，在式(VI)的任一化合物中，M是CH，A选自-Z-亚杂环基，-Z-亚芳基和-Z-亚杂芳基，Y选自-H和C1-8烷基，R1是-H，每个R3独立地选自Z-杂环基、-Z-芳基和-Z-杂芳基，并且R18是-H。
在一个实施方案中，在式(VI)的任一化合物中，M是CH，A选自-Z-亚杂环基、-Z-亚芳基和-Z-亚杂芳基，Y选自-H和C1-8烷基，R1是-H，每个R3独立地选自-Z-杂环基、-Z-芳基和-Z-杂芳基，R18是-H，并且Z选自单键和C1-4亚烷基。
在一个实施方案中，在式(VI)的任一化合物中，M是CH，A选自-Z-亚杂环基、-Z-亚芳基和-Z-亚杂芳基，Y选自-H和C1-8烷基，R1是-H，每个R3独立地选自Z-杂环基、-Z-芳基和-Z-杂芳基，R18是-H，Z选自单键和C1-4亚烷基，R19是甲基。
在一个实施方案中，在式(VI)的任一化合物中，M是CH，A选自-Z-亚杂环基、-Z-亚芳基和-Z-亚杂芳基，Y选自-H和C1-8烷基，R1是-H，每个R3独立地选自-Z-杂环基、-Z-芳基和-Z-杂芳基，R18是-H，Z选自单键和C1-4亚烷基，R19是-CH2OH。
在一个实施方案中，在式(VI)的任一化合物中，M是CH，A选自-Z-亚杂环基、-Z-亚芳基和-Z-亚杂芳基，Y选自-H和C1-8烷基，R1是-H，每个R3独立地选自-Z-杂环基、-Z-芳基和-Z-杂芳基，R18是-H，Z选自单键和C1-4亚烷基，R19是甲基，R21是(R22)2N-。
在一个实施方案中，在式(VI)的任一化合物中，M是CH，A选自-Z-亚杂环基、-Z-亚芳基和-Z-亚杂芳基，Y选自-H和C1-8烷基，R1是-H，每个R3独立地选自-Z-杂环基、-Z-芳基和-Z-杂芳基，R18是-H，Z选自单键和C1-4亚烷基，R19是-CH2OH，R21为(R22)2N-。
在一个实施方案中，在式(VI)的任一化合物中，M是CH，A选自-Z-亚杂环基、-Z-亚芳基和-Z-亚杂芳基，Y选自-H和C1-8烷基，R1是-H，每个R3独立地选自-Z-杂环基、-Z-芳基和-Z-杂芳基，R18是-H，Z选自单键和C1-4亚烷基，R19是甲基，并且R21是R22O。
在一个实施方案中，在式(VI)的任一化合物中，M是CH，A选自-Z-亚杂环基、-Z-亚芳基和-Z-亚杂芳基，Y选自-H和C1-8烷基，R1是-H，每个R3独立地选自-Z-杂环基、-Z-芳基和-Z-杂芳基，R18是-H，Z选自单键和C1-4亚烷基，R19是-CH2OH，R21是R22O。
在一个实施方案中，在式(VI)的任一化合物中，M是CH，A选自-Z-亚杂环基、-Z-亚芳基和-Z-亚杂芳基，Y选自-H和C1-8烷基，R1是-H，每个R3独立地选自-Z-杂环基、-Z-芳基和-Z-杂芳基，R18是-H，Z选自单键和C1-4亚烷基，R19是甲基，R21为(R22)2N-，其中一个R22为-H，另一个R22为C1-8烷基或C3-10环烷基。
在一个实施方案中，在式(VI)的任一化合物中，M是CH，A选自-Z-亚杂环基、-Z-亚芳基和-Z-亚杂芳基，Y选自-H和C1-8烷基，R1是-H，每个R3独立地选自-Z-杂环基、-Z-芳基和-Z-杂芳基，R18是-H，Z选自单键和C1-4亚烷基，R19是-CH2OH，R21为(R22)2N-，其中一个R22为-H，另一个R22为C1-8烷基或C3-10环烷基。
在一个实施方案中，在式(VI)的任一化合物中，M是CH，A选自-Z-亚杂环基、-Z-亚芳基和-Z-亚杂芳基，Y选自-H和C1-8烷基，R1是-H，每个R3独立地选自-Z-杂环基、-Z-芳基和-Z-杂芳基，R18是-H，Z选自单键和C1-4亚烷基，R19是甲基，R21是R22O，其中R22是任选被一个或多个-F取代的C1-8烷基。
在一个实施方案中，在式(VI)的任一化合物中，M是CH，A选自-Z-亚杂环基、-Z-亚芳基和-Z-亚杂芳基，Y选自-H和C1-8烷基，R1是-H，每个R3独立地选自-Z-杂环基、-Z-芳基和-Z-杂芳基，R18是-H，Z选自单键和C1-4亚烷基，R19是-CH2OH，R21是R22O，其中R22是任选被一个或多个-F取代的C1-8烷基。
在一个实施方案中，本申请涉及具有式(I)，进一步为具有式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、或者(IIIg)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药，并且
Q和R19如上所定义。
在一个实施方案中，在式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)或者(IIIg)的任一化合物中，R19选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10环烷基。在一个实施方案中，R19选自C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基。在一个实施方案中，R19选自C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，任选被一个或多个-Z-NR6R7或者-Z-OR7取代。在一个实施方案中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。在一个实施方案中，R19是任选地被一个或多个-Z-OR7取代的C1-8烷基。在一个实施方案中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，任选被一个-Z-OR7取代。在一个实施方案中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，任选被一个-OH取代。在一个实施方案中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。在一个实施方案中，R19选自甲基和-CH2OH。在一个实施方案中，R19选自甲基和-CH2OH。在一个实施方案中，R19是甲基。在一个实施方案中，R19是-CH2OH。
在一个实施方案中，在式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)或者(IIIg)的任一化合物中，Q选自CO2H、W和CO2R20。在一个实施方案中，Q是CO2H。在一个实施方案中，Q是W。在一个实施方案中，Q是CO2R20。
在一个实施方案中，在式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)或者(IIIg)的任一化合物中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，任选被一个-Z-OR7取代，Q选自CO2H、W和CO2R20。
在一个实施方案中，在式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)或者(IIIg)的任一化合物中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，Q选自CO2H、W和CO2R20。
在一个实施方案中，在式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)或者(IIIg)的任一化合物中，R19是甲基，Q选自CO2H、W和CO2R20。
在一个实施方案中，在式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)或者(IIIg)的任一化合物中，R19是–CH2OH，Q选自CO2H、W和CO2R20。
在一个实施方案中，在式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)或者(IIIg)的任一化合物中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，任选被一个-Z-OR7取代，Q是CO2H。
在一个实施方案中，在式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)或者(IIIg)的任一化合物中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，Q是CO2H。
在一个实施方案中，在式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)或者(IIIg)的任一化合物中，R19是甲基，Q是CO2H。
在一个实施方案中，在式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)或者(IIIg)的任一化合物中，R19是–CH2OH，Q是CO2H。
在一个实施方案中，在式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)或者(IIIg)的任一化合物中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，任选被一个-Z-OR7，Q为W。
在一个实施方案中，在式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)或者(IIIg)的任一化合物中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，Q为W。
在一个实施方案中，在式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)或者(IIIg)的任一化合物中，R19是甲基，并且Q是W。
在一个实施方案中，在式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)或者(IIIg)的任一化合物中，R19是–CH2OH，Q是W。
在一个实施方案中，在式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)或者(IIIg)的任一化合物中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，任选地被一个-Z-OR7取代，并且Q是CO2R20。
在一个实施方案中，在式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)或者(IIIg)的任一化合物中，R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，Q是CO2R20。
在一个实施方案中，在式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)或者(IIIg)的任一化合物中，R19是甲基，并且Q是CO2R20。
在一个实施方案中，在式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)或者(IIIg)的任一化合物中，R19是–CH2OH，Q为CO2R20。
在一个实施方案中，在本申请的任一化合物或式中，Y是
其中n为1至3。
在一个实施方案中，在本申请的任一化合物或式中，Y是
其中n为1至3。
在一个实施方案中，在本申请的任一化合物或式中，Y是
其中n为1至3，并且每个m独立地为0至2。
在一个实施方案中，在本申请的任一化合物或式中，Y是杂环基、杂芳基或者芳基，其中任一个可以任选地被一个或多个R3取代。
在一个实施方案中，在本申请的任何化合物或式中，Y是-H。
在一个实施方案中，在本申请的任何化合物或式中，Y是C1-8烷基。
在一个实施方案中，在本申请的任一化合物或式中，Q是
其中R25和R26是-H，或一起形成：被R16在N上取代的且任选进一步被一个或多个R3取代的1,3-二氮杂-C5-7-环烷-2-基，并且任选地含有一个或两个氧代基团；被R16在N上取代的并任选进一步被一个或多个R3取代并且任选地含有一个或两个氧代基团的1,3-硫氮杂-C5-7-环烷-2-基；被R16在N上取代的并任选进一步被一个或多个R3取代并任选含有一个或两个氧代基团的1,3-氧氮杂-C5-7-环烷-2-基，其中在所有三种情况下，在相同的碳原子上的两个R3可以与它们所连接的碳原子一起形成C3-10环烷基或C3-10杂环。
在一个实施方案中，对于本申请的任一化合物或式，Q选自：
在一个实施方案中，对于本申请的任一化合物或式，Q选自：
在一个实施方案中，对于本申请的任一化合物或式，Q是
在一个实施方案中，对于本申请的任一化合物或式，Q是-CH＝NR12，其中：
R12选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环基、-Z-芳基、-Z-杂芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-OR7、卤素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7和-Z-COOR7。在一个实施方案中，R12选自-Z-OR7、C3-10环烷基、-Z-杂环基、-Z-芳基和-Z-杂芳基。
在一个实施方案中，对于本申请的任一化合物或式，Q是CH2NHR13，其中：
R13选自-H、-C(O)R7、-C(O)C(O)R7、-C(O)C(O)OR7、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环基、-Z-单环杂芳基、-CR14R15NR6R7和-CR14R15CN。在一个实施方案中，R13选自-H、-C(O)R7、C1-8烷基、C3-10环烷基、-CR14R15NR6R7和-CR14R15CN。
在一个实施方案中，对于本申请的任一化合物或式，每个R7独立地选自-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环基、-Z-杂芳基和-Z-芳基。在一个实施方案中，每个R7独立地选自-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基和C1-4羟烷基。
在一个实施方案中，在本申请的任一化合物或式中，-A-Y是包含1-3个选自单环环烷基、单环杂环基、单环杂芳基、双环杂芳基和单环芳基的环状基团部分的基团部分。
在一个实施方案中，本申请的化合物是具有以下结构中的任一个的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药：
在另一方面，本申请涉及一种药物组合物，其包含本文定义的本申请的至少一种化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或前药，和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂和/或载体。在一个实施方案中，所述药物组合物包含一种或多种其它活性物质。
前药
本申请的化合物可以以前药形式提供。本文使用的术语“前药”意指这样的化合物，其在暴露于某些生理条件时将释放本申请的化合物，然后将能够显示所需的生物学作用。典型的实例是羧酸的不稳定酯，特别是本申请化合物的吡啶羧酸基团，其例如能够释放潜伏的羧酸基团。另一个实例是胺的氨基甲酸，特别是本申请的化合物的吡啶胺基，其能够释放潜伏的胺。
羧酸基团(特别是吡啶羧酸)的酯的说明性实例是C1-6烷基酯，例如甲酯、乙酯、2-丙酯、苯基酯、2-氨基乙酯；包括(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊-4-基)甲酯，4-甲氧基苯基酯，2-(乙氧基羰基)苯基酯，{4-[(乙氧基羰基)(甲基)氨基]苯基}甲酯，2-(二甲基氨基)乙酯，3-(二甲基氨基)丙酯，[(乙氧基羰基)氨基]苯基甲酯，2-(乙氧基羰基)苯基酯，{4-[(乙氧基羰基)(甲基)氨基]苯基}甲酯、2-(二甲氨基)乙酯，3-(二甲氨基)丙酯，[(乙氧基羰基)氨基]苯基甲酯，2,6-二甲氧基苯基酯，2,6-二甲基苯基酯，4-叔丁基苯基酯，4-氧代戊-2-基酯，4-(三氟乙酰氨基)丁-2-基酯，4-(2,2,2-三氟-N-甲基乙酰氨基)丁-2-基酯，5-(三氟乙酰氨基)戊-1-烯-3-基酯，5-(2,2,2-三氟-N-甲基乙酰氨基)戊-1-烯-3-基酯，1,3-双(十六烷酰基氧基)丙-2-基酯，2,3-双(十六烷酰基氧基)丙酯，4-氧代-4-(丙-2-基氧基)-1-(三氟乙酰氨)丁-2-基酯，1-氧代-1-(丙-2-基氧基)-5-(三氟乙酰氨)戊-3-基酯，2,2,2-三氟乙酯，2,6-双(丙-2-基氧基)苯基酯，2-氟乙酯，2,2-二氟乙酯，等等。
定义
本文所用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃链。在一个实施方案中，烃链含有1至8个碳原子(C1-8-烷基)。在一个实施方案中，具有1至6个碳原子(C1-6-烷基)。在一个实施方案中，具有1至4个碳原子(C1-4-烷基)。在一个实施方案中，“烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-甲基丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、戊-2-基、戊-3-基、己基、异己基、4-甲基-戊-2-基、庚基和辛基。在一个实施方案中，“烷基”表示C1-4-烷基，其包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。相应地，术语“亚烷基”是指相应的二价基(-烷基-)。
本文所用的术语“环烷基”是指环状烷基。在一个实施方案中，“环烷基”含有3至10个碳原子(C3-10-环烷基)。在一个实施方案中，具有3至8个碳原子(C3-8-环烷基)。在一个实施方案中，具有3-6个碳原子(C3-6-环烷基)，其包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。此外，本文所用的术语“环烷基”还可包括多环基团，包括稠合的、桥接的、螺环的和混合的环烷基，例如双环[2.2.2]辛基、双环[2.2.1]庚烷基、萘烷基和金刚烷基。相应地，术语“亚环烷基”是指相应的二价基(-环烷基-)。
本文所用的术语“环烷基”是指环状烷基。在一个实施方案中，“环烷基”含有3至10个碳原子(C3-10-环烷基)。在一个实施方案中，具有3至8个碳原子(C3-8-环烷基)。在一个实施方案中，包含3-6个碳原子(C3-6-环烷基)，其包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。此外，本文所用的术语“环烷基”还可以包括多环基团，例如双环[2.2.2]辛基、双环[2.2.1]庚基、萘烷基和金刚烷基。相应地，术语“亚环烷基”是指相应的二价基(-环烷基-)。
本文所用的术语“烯基”是指含有一个或多个双键的直链或支链烃链或环状烃，包括二烯、三烯和多烯。在一个实施方案中，烯基包含2-8个碳原子(C2-8-烯基)。在一个实施方案中，具有2至6个碳原子(C 2-6-烯基)。在一个实施方案中，具有2至4个碳原子(C2-4-烯基)。在一个实施方案中，烯基的实例包括乙烯基；1-丙烯基或2-丙烯基；1-丁烯基、2-丁烯基或3-丁烯基或1,3-丁二烯基；1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基或5-己烯基或1,3-己二烯基或1,3,5-己三烯基；1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、5-辛烯基、6-辛烯基或7-辛烯基或1,3-辛二烯基，或1,3,5-辛三烯基或1,3,5,7-辛四烯基，或环戊烯基或环己烯基。相应地，术语“亚烯基”是指相应的二价基(-烯基-)。
本文所用的术语“炔基”是指含有一个或多个三键的直链或支链烃链，包括二炔、三炔和多炔。在一个实施方案中，炔基包含2至8个碳原子(C2-8-炔基)。在一个实施方案中，具有2至6个碳原子(C2-6-炔基)。在一个实施方案中，具有2至4个碳原子(C2-4-炔基)。在一个实施方案中，炔基的实例包括乙炔基；1-丙炔基或2-丙炔基；1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基或1,3-丁二炔基；1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基或5-己炔基或1,3-己二炔基或1,3,5-己三炔基；1-辛炔基、2-辛炔基、3-辛炔基、4-辛炔基、5-辛炔基、6-辛炔基或7-辛炔基或1,3-辛二炔基，或1,3,5-辛三炔基，7-辛四炔基。相应地，术语“亚炔基”是指相应的二价基(-炔基-)。
本文所用的术语“卤(代)”和“卤素”是指氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)和碘(-I)。因此，三卤甲基表示例如三氟甲基或三氯甲基。在一个实施方案中，术语“卤”和“卤素”表示氟或氯。
本文所用的术语“氟代烷基”是指被一个或多个氟单取代或多取代的如本文所定义的烷基。在一个实施方案中，氟烷基被一个氟取代。在一个实施方案中，氟烷基被两个氟取代。在一个实施方案中，氟烷基被三个或更多个氟取代。在一个实施方案中，术语“氟烷基”是全氟化的，其如本文所用是指其中所有氢原子被氟原子替代的本文定义的烷基。在一个实施方案中，氟烷基是三氟甲基。在一个实施方案中，氟烷基是五氟乙基。在一个实施方案中，氟烷基是七氟丙基。
本文所用的术语“烷氧基”是指“烷基-O-”基团，其中烷基如本文所定义。
本文所用的术语“羟基烷基”是指其中烷基被羟基单取代或多取代的烷基(如本文定义)。在一个实施方案中，羟烷基包括HO-CH2-，HO-CH2-CH2-和CH3-CH(OH)-。
本文所用的术语“氧基”是指“-O-”基团。
本文所用的术语“氧代”是指“＝O”基团。
本文所用的术语“胺”是指伯胺(R-NH2，R≠H)，仲胺(R2-NH，R2≠H)和叔胺(R3-N，R≠H)。取代的胺意指其中至少一个氢原子已经被取代基替换的胺。
本文所用的术语“氨基甲酰基”是指“H2N(C＝O)-”基团。
除非另有说明，否则本文所用的术语“芳基”包括通过除去氢原子衍生自芳族烃的碳环芳环体系。芳基还包括二环、三环和多环体系。在一个实施方案中，芳基包括苯基、萘基、茚基、茚满基、芴基、联苯基、茚基、萘基、蒽基、菲基、并环戊二烯基、薁基和亚联苯基。在一个实施方案中，芳基是苯基，萘基或茚满基。在一个实施方案中，芳基是苯基。使用的任一芳基可以任选被取代。相应地，术语“亚芳基”是指相应的二价基(-芳基-)。
本文所用的术语“杂芳基”是指含有一个或多个选自O、S和N的杂原子的芳族基团。在一个实施方案中，杂芳基具有一至四个杂原子。在一个实施方案中，具有1至3个杂原子。在一个实施方案中，杂芳基含有5至14个总原子，其中一个或多个原子选自O、S和N。在一个实施方案中，杂芳基含有5至10个总原子，其中一个或多个原子选自O、S和N。在一个实施方案中，杂芳基含有5至7个总原子，其中一个或多个原子选自O、S和N。在一个实施方案中，杂芳基含有5个总原子，其中一个或多个原子选自O、S和N。在一个实施方案中，杂芳基含有6个总原子，其中一个或多个原子选自O、S和N。杂芳基还包括二环、三环和多环基团，其中该基团中的至少一个环是芳族的，并且至少一个环含有选自O、S和N的杂原子。杂芳基还包括被一个或多个氧代基团取代的环体系。在一个实施方案中，杂芳基包括N-羟基四唑基、N-羟基三唑基、N-羟基咪唑基、呋喃基、三唑基、吡喃基、噻二嗪基、苯并噻吩基、二氢苯并[b]噻吩基、呫吨基、异吲哚基、吖啶基、苯并异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、phteridinyl、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、咪唑基、噻唑基、咔唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、2,3-二氮杂萘基、三嗪基、异吲哚基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,5-二氮杂萘基、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3,a]吡嗪基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、环戊二烯并吡啶基、环戊二烯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、吡咯并嘧啶基、氮杂吲哚基、吡唑啉基和吡唑烷基。部分氢化的衍生物的非限制性实例是1,2,3,4-四氢萘基，1,4-二氢萘基和1-辛醛。相应地，术语“亚杂芳基”是指相应的二价基(-杂芳基-)。
本文所用的术语“杂芳基”是指含有一个或多个选自O、S和N的杂原子的芳族基团。在一个实施方案中，杂芳基具有一至四个杂原子。在一个实施方案中，具有1至3个杂原子。杂芳基还包括二环、三环和多环基团，其中该基团中的至少一个环是芳族的，并且至少一个环含有选自O、S和N的杂原子。杂芳基还包括被一个或更多个氧代部分取代的环体系。在一个实施方案中，杂芳基包括N-羟基四唑基、N-羟基三唑基、N-羟基咪唑基、呋喃基、三唑基、吡喃基、噻二嗪基、苯并噻吩基、二氢-苯并[b]噻吩基、呫吨基、异茚满基、吖啶基、苯并异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、phteridinyl、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、咪唑基、噻唑基、咔唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、酞嗪基、三嗪基、异吲哚基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,5-二氮杂萘、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3,a]吡嗪基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、环戊二烯并吡啶基、环戊二烯并-咪唑基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、吡咯并嘧啶基、氮杂吲哚基、吡唑啉基、和吡唑烷基。部分氢化的衍生物的非限制性实例是1,2,3,4-四氢萘基，1,4-二氢萘基和1-辛醛。相应地，术语“亚杂芳基”是指相应的二价基(-杂芳基-)。
本文所用的术语“杂环基”是指含有一个或多个选自O、S和N的杂原子的环状非芳族基团。在一个实施方案中，杂环基具有一至四个杂原子。在一个实施方案中，一个至三个杂原子。在一个实施方案中，杂环基含有3至14个总原子，其中一个或多个原子选自O，S和N。在一个实施方案中，杂环基含有3至10个总原子，其中一个或多个原子选自O，S和N。在一个实施方案中，杂环基含有5至7个总原子，其中一个或多个原子选自O，S和N。在一个实施方案中，杂环基含有五个总原子，其中一个或多个原子选自O，S和N。在一个实施方案中，杂环基含有6个总原子，其中一个或多个原子选自O，S和N。杂环基还包括二环、三环和多环非芳族基团，包括稠合的、桥接的、螺环的和混合的杂环基，并且至少一个环含有选自O，S和N的杂原子。杂环基还包括被一个或多个氧代部分取代的环体系。在一个实施方案中，杂环基团的实例是氧杂环丁烷、吡咯烷基、吡咯基、3H-吡咯基、氧杂环戊基、呋喃基、硫杂环戊基、噻吩基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑烷基、3H-吡唑基、1,2-噁唑基、1,3-噁唑基、1,2-噻唑基、1,3-噻唑基、1,2,5-噁二唑基、哌啶基、吡啶基、氧杂环己基、2-H-吡喃基、4-H-吡喃基、噻烷基、2H-噻喃基、哒嗪基、1,2-二嗪基、嘧啶基、1,3-二嗪基、吡嗪基、哌嗪基、1,4-二氧杂环己基、1,4-二氧杂环己基、1,3-二嗪基、1,4-噁嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,4-氧硫杂环己基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、四氢异喹啉基、环戊二烯并吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、4H-色烯基、1H-异色烯基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、嘌呤基、1,5-二氮杂萘、蝶啶基、中氮茚基、1H-吡咯嗪基、4H-喹嗪基和氮杂-8-二环[3.2.1]辛烷。相应地，术语“亚杂环基”是指相应的二价基(-杂环基-)。
本文所用的术语“杂环基”是指含有一个或多个选自O、S和N的杂原子的环状非芳族基团。在一个实施方案中，杂环基具有一至四个杂原子。在一个实施方案中，具有一个至三个杂原子。杂环基还包括二环、三环和多环非芳香族基团，并且至少一个环含有选自O、S和N的杂原子。杂环基还包括被一个或多个氧代部分取代的环体系。在一个实施方案中，杂环基团的实例是氧杂环丁烷、吡咯烷基、吡咯基、3H-吡咯基、氧杂环戊基、呋喃基、硫杂环戊基、噻吩基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑烷基、3H-吡唑基、1,2-噁唑基、1,3-噁唑基、1,2-噻唑基、1,3-噻唑基、1,2,5-噁二唑基、哌啶基、吡啶基、氧杂环己基、2-H-吡喃基、4-H-吡喃基、噻烷基、2H-噻喃基、哒嗪基、1,2-二嗪基、嘧啶基、1,3-二嗪基、吡嗪基、哌嗪基、1,4-二氧杂环己基、1,4-二氧杂环己基、1,3-二嗪基、1,4-噁嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,4-氧硫杂环己基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、四氢异喹啉基、环戊二烯并吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、4H-色烯基、1H-异色烯基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、嘌呤基、1,5-二氮杂萘、蝶啶基、中氮茚基、1H-吡咯嗪基、4H-喹嗪基和氮杂-8-二环[3.2.1]辛烷。相应地，术语“亚杂环基”是指相应的二价基(-杂环基-)。
本文所用的术语“N-杂环”是指本文定义的杂环基或杂芳基，其具有至少一个氮原子并通过氮原子连接。在一个实施方案中，N-杂环的实例包括吡咯烷基、吡咯基、3H-吡咯基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑烷基、3H-吡唑基、1,2-噁唑基、1,2-噻唑基、1,3-噻唑基、哌啶基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、哌嗪基、吗啉基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基、四唑基，等等。
异构体
本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药可以以几何异构体(即顺-反异构体)、旋光异构体或立体异构体例如非对映异构体以及互变异构体的形式存在。因此，应当理解，本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药的定义包括对应于以下的每一种单独的异构体：本申请化合物的结构式或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药，包括顺-反异构体，立体异构体和互变异构体，以及这些的外消旋混合物。因此，本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药的定义也旨在包括化学结构的所有任何比例的R-异构体和S-异构体，例如可能的异构体之一的富集(即，对映体过量或非对映体过量)和相应的较小比例的其它异构体。
非对映异构体，即不可重叠的立体化学异构体，可以通过常规方法如色谱法、蒸馏、结晶或升华来分离。旋光异构体可以通过根据常规方法拆分外消旋混合物获得，例如通过用旋光活性酸或碱处理形成非对映异构体盐。合适的酸的实例包括但不限于酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酒石酸和樟脑磺酸。非对映异构体的混合物可以通过结晶然后从这些盐中释放光学活性的碱来分离。用于分离旋光异构体的另一种方法包括使用最佳选择的手性色谱柱，以最大化对映异构体的分离。再另一种可用的方法包括通过使本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药与活化形式的光学纯酸或光学纯的异氰酸酯反应来合成共价非对映异构体分子。合成的非对映异构体可以通过常规方法如色谱法、蒸馏、结晶或升华分离，然后水解得到对映异构体纯的化合物。同样可以通过使用光学活性起始原料和/或通过使用手性催化剂来获得本申请的光学活性化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药。这些异构体可以是游离酸、游离碱、酯或盐的形式。手性分离技术的实例在Chiral Separation Techniques,A Practical Approach,2nd ed.byG.Subramanian,Wiley-VCH,2001中给出。
药学上可接受的盐
本申请的化合物可以以适于预期给药的任一形式提供，特别包括本申请化合物的药学上可接受的盐，溶剂合物和前药。
药学上可接受的盐是指本申请的化合物的被认为是临床和/或兽医用途可接受的盐。典型的药学上可接受的盐包括通过本申请的化合物与无机酸或有机酸或有机碱或无机碱的反应制备的那些盐。这样的盐分别被称为酸加成盐和碱加成盐。将认识到，形成任何盐的一部分的特定的抗衡离子或多个抗衡离子并不重要，只要该盐作为整体是药学上可接受的并且只要抗衡离子对整个盐不产生不期望的品质即可。这些盐可以通过本领域技术人员已知的方法制备。药学上可接受的盐是例如在Remington's Pharmaceutical Sciences,17.Ed.Alfonso R.Gennaro(Ed.),Mack Publishing Company,Easton,PA,U.S.A.,1985及其更新版本以及《制剂技术百科全书》(Encyclopedia of Pharmaceutical Technology)中描述和讨论的那些。
药学上可接受的加成盐的实例包括与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、氢碘酸、偏磷酸或磷酸，所述有机酸例如琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、三氟乙酸、苹果酸、乳酸、甲酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、樟脑磺酸、异硫酸、粘酸、龙胆酸、异烟酸、葡糖二酸、葡萄糖醛酸、糠酸、谷氨酸、抗坏血酸、邻氨基苯甲酸、水杨酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸(帕莫酸)、乙磺酸、泛酸、硬脂酸、亚磺酸(sulfinilic acid)、海藻酸和半乳糖醛酸；以及芳基磺酸例如苯磺酸、对甲苯磺酸、草酸、甲磺酸或萘磺酸；与碱金属和碱土金属以及有机碱形成的碱加成盐，所述有机碱例如N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)，赖氨酸和普鲁卡因；以及内部形成盐。
溶剂合物
本申请的化合物可以与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等一起以可溶或不溶形式提供。可溶形式还可以包括水合形式，例如一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等。
同位素变化
元素符号和元素名称在本文中用于包括所述元素的同位素。特别地，一个、一些或所有氢可以是氘。可以使用放射性同位素，例如以便于在给药后跟踪化合物或其代谢产物的命运。
制备本申请的化合物的方法
如本文所定义的本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药可以通过化学合成的常规方法制备，例如在工作实施例中描述的那些，并且从易于获得的材料开始。用于本申请中描述的方法的起始材料是已知的或可以容易地通过常规方法由市售的化学品制备。本文所述反应的最终产物可以通过常规技术例如通过萃取、结晶、蒸馏或色谱法分离。
通常，本申请的化合物可以根据合成路线A、B、C或D制备。这些合成路线作为关于如何制备本申请的化合物的非限制性实例给出。
合成路线
合成路线A
合成路线B
合成路线C
合成路线D
制备本申请化合物的有用的通用操作包括通用操作A-U。这些操作作为关于可如何制备本申请的化合物的非限制性实例给出。
通用操作
通用操作A(酯水解)
将酯溶解在溶剂例如MeOH-THF-H2O(1:1:1)中，并加入碱金属氢氧化物例如KOH(1.0当量(eq))。将反应混合物在室温下搅拌。真空除去溶剂，得到产物的碱金属盐。任选将产物脱保护并通过色谱法纯化(如果需要)。
通用操作B(还原胺化)
将醛和具有任选被保护的官能团的胺(1.3当量)在溶剂如1,2-二氯乙烷中的溶液在室温下搅拌1-24小时，然后加入NaBH(AcO)3(2当量)加入。将混合物在室温下搅拌。任选将产物脱保护并通过色谱法纯化(如果需要)。
通用操作C(铃木-宫浦交叉偶联)
将[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dppf)2Cl2)(0.03当量)、炔基三氟硼酸钾(2.0当量)和三乙胺(Et3N)(1.5当量)添加至溴化物在溶剂如THF中的溶液。将反应混合物回流。真空除去溶剂，如果需要，通过色谱法纯化产物。
通用操作D(胺的Boc保护)
将二叔丁基碳酸酯(Boc2O)(1.2当量)和NaHCO3(4.0当量)加入到胺在THF/H2O中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌。蒸发得到标题化合物，如果需要，通过色谱法纯化该标题化合物。
通用操作E(还原腈、叠氮化物和肟)
将腈、叠氮化物或肟和Pd/C在溶剂例如MeOH中的浆液在H2存在下搅拌。通过过滤和纯化色谱法(如果需要)分离产物。
通用操作F(磺酸酯的亲核取代)
将亲核试剂(例如叠氮化物(2.0当量))加入到磺酸酯在溶剂(例如二甲基甲酰胺)中的溶液中，并通过浓缩反应混合物分离产物。用溶剂如二氯甲烷研磨，如果需要通过色谱法纯化。
通用操作G(磺酸酯的形成)
用磺酰氯(2当量)和三乙胺(2当量)处理溶解在溶剂例如二氯甲烷中的醇。通过水性后处理和色谱法(如果需要)分离产物。
通用操作H(肟的形成)
在0℃下，将盐酸羟胺(1.3当量)和Na2CO3(0.5当量)加入到醛在溶剂例如H2O中的悬液中。将反应混合物在室温下搅拌。在0℃下过滤，得到标题化合物，或者在后处理和色谱法(如果需要)后分离产物。
通用操作I(苄醇的氧化)
苄醇的混合物可以在溶剂例如甲苯或二氯甲烷中通过MnO2、戴斯-马丁过碘烷或通过斯文氧化进行氧化。过滤、水性后处理、通过色谱纯化(如果需要)，可得到标题化合物。
通用操作J(邻苯二甲酰亚胺至伯胺)
将一水合肼(1.5当量)加入烷基邻苯二甲酰亚胺在溶剂如EtOH(乙醇)中的溶液中。将反应混合物回流3小时。将混合物在0℃下过滤，蒸发滤液，得到标题化合物，如果需要，通过色谱法纯化该标题化合物。
通用操作K(Mitsunobu反应)
将偶氮二羰基化合物(1.3eq)例如1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶、PPh3(1.3eq)和合适的亲核试剂如邻苯二甲酰亚胺(1.3eq)加入到醇在溶剂如THF的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌。将混合物在0℃下过滤，后处理得到标题化合物，如果需要，通过色谱法纯化该标题化合物。
通用操作L(来自2(或6)-甲基吡啶的2(或6)-羟甲基吡啶)
在0℃下将m-CPBA(间氯过氧苯甲酸)(1.2当量)加入到2-甲基吡啶在DCM(二氯甲烷)的溶液中，然后将所得混合物在室温下搅拌。将得自水性后处理的残余物溶于DCM和TFAA(三氟乙酸酐)(10当量)。然后将混合物在室温下搅拌。水性后处理得到标题化合物，如果需要，通过色谱法纯化该标题化合物。
通用操作M(来自醇的烷基醚)
将NaH(60％，在矿物油中，1.5当量)和烷基卤化物如甲基碘(3.0当量)加入伯醇在DMF(二甲基甲酰胺)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。水性后处理得到标题化合物，如果需要，通过色谱法纯化该标题化合物。
通用操作N(芳族化合物的取代)
在-78℃下向芳族化合物在溶剂例如THF的溶液中加入正丁基锂(1当量)，然后加入新蒸馏的DMF(1当量)，并将所得混合物在0℃下搅拌。水性后处理得到标题化合物，如果需要，通过色谱法纯化该标题化合物。
通用操作O(1,5-取代的咪唑的合成)
烷基醛、烷基胺和甲苯磺酰基甲基异腈在无水溶剂如DMF中的混合物在室温下搅拌。水性后处理得到标题化合物，如果需要，通过色谱法纯化该标题化合物。
通用操作P(三唑的合成)
由[(叔丁氧基羰基)氨基]乙酸、胺和其它合适的试剂由文献操作(参考：Journalof Medicinal Chemistry,2007,50,1939-1957)制备。
通用操作Q(去除保护基)
在室温下，将酸如盐酸、三氟乙酸或乙酸加入至2-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-6-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸甲酯在溶剂例如水、THF或DCM中的溶液中。将反应混合物搅拌1小时至过夜。通过浓缩和柱色谱法分离(如果需要)产物。
通用操作R(氰基插入)
在溶剂例如DCM中的化合物例如2-甲氧基-5-苯乙氧基吡啶1-氧化物用试剂例如二甲基氨基甲酰氯和三甲基甲硅烷基氯处理12小时。通过水性后处理和色谱法(如果需要)分离产物。
通用操作S(N-氧化物的形成)
将氧化剂例如m-CPBA(间氯过氧苯甲酸)加入到2-甲氧基-5-(2-苯乙氧基)吡啶在0℃下的溶剂例如二氯甲烷的溶液中，然后将所得混合物在室温下搅拌。通过水性后处理和色谱法(如果需要)分离产物。
通用操作T(N或O-烷基化)
向6-甲氧基吡啶-3-醇在例如DMF或THF中的溶液中加入碱如K2CO3和(2-溴乙基)苯。可以将混合物加热或在室温下过夜。通过水性后处理和色谱法(如果需要)分离产物。
通用操作U(甲硅烷基醚的形成)
在将叔丁基二甲基甲硅烷基氯加入到醇(2,6-二(羟甲基)吡啶-4-羧酸甲酯)、三乙胺和4-二甲基氨基吡啶在0℃下的溶剂例如二氯甲烷中的溶液中，在室温搅拌过夜。通过水性后处理和色谱法(如果需要)分离产物。
可用于制备本申请化合物的其它方法包括方法A至Q，AA至EE，VV至ZZ和AB至AS。这些方法作为关于可以如何制备本申请的化合物的非限制性实例给出。
实施例1中描述了用于在本申请的化合物的路线中产生中间体的有用方法。
制备式(I)化合物:Q是C(O)R21
方案1
方法A
式(I)化合物可以根据方案1在室温下或者通过加热几个小时并通过使用溶剂如DMSO、醇或四氢呋喃和碱如LiOH、KOH或NaOH来制备。如果需要，采用纯化方法如硅胶色谱法。
方法B
式(I)化合物可以根据方案1在室温下或者通过加热几个小时并通过使用溶剂例如水、DMSO、醇或四氢呋喃以及酸水溶液来制备。如果需要，采用纯化方法如硅胶色谱法。
方案2
方法C
式(I)化合物——其中R1是合适的胺保护基(即叔丁氧基羰基(Boc))或如上所定义的——可以在碱例如碳酸铯或叔丁醇钾、催化剂例如Pd络合物和任选的盐例如氯化锂和一氧化碳的存在下，在溶剂例如甲苯或四氢呋喃中在室温下或通过加热数小时由根据方案2的卤化物或三氟甲磺酸酯(ii)(X＝卤素，OTf)制备。如果需要，采用纯化方法如硅胶色谱法。
制备式(I)化合物：Q是CH2NHR13
方案3
方法D
式(I)化合物可以从根据方案3的中间体(iii)——其中R'是合适的保护基或R1——在溶剂例如醇、DCE、DCM、水或甲苯中，在室温下或通过加热数小时，通过与胺(任选地含有正交保护的反应位点)和还原剂例如NaBH4、NaBH(OAc)3、NaCNBH3或Et3SiH混合，并通过任选地加入催化剂如酸或路易斯酸，以一锅法或者分步法制备。任选地，可以除去保护基，并且如果需要，使用纯化方法，例如硅胶色谱法。
方案4
方法E
式(I)的化合物可以从根据方案4的肟(iv)(任选地含有正交保护的反应位点)——其中R'是合适的保护基团或R1——通过使用在合适溶剂例如醇中的还原剂例如在合适催化剂例如钯/炭上的氢气氛来制备。任选地，可以除去保护基，并且如果需要，使用纯化方法，例如硅胶色谱法。
方案5
方法F
式(I)化合物可以从根据方案5的中间体(v)类似于方法D制备。
方案6
方法G
式(I)化合物可以根据方案6制备，使用合适的溶剂如甲苯或四氢呋喃，碱如碳酸铯或叔丁醇钾，合适的催化剂如Pd2(dba)3，任选的合适的盐如氯化锂和所需的亲电试剂如芳基溴或杂芳基溴。式(I)化合物在室温下或通过加热几小时例如2至5小时产生。任选地，可以除去保护基，并且如果需要，使用纯化方法，例如硅胶色谱法。
方法H
式(I)化合物可以根据方案D由根据方案6的胺制备。
方法I
式(I)化合物的制备可以根据方案6，通过使用溶剂如DMF或THF，碱如氢化钠或碳酸铯和合适的亲电物质如环氧化物，杂芳族氯化物，脂族、烯丙基或苄基的溴化物、氯化物或磺酸酯，或羰基氯。任选地，可以除去保护基，并且如果需要，使用纯化方法，例如硅胶色谱法。
方案7
方法J
式(I)化合物可以由根据方案7的酰胺(vii)(任选地包含正交保护的反应位点)——其中R'是合适的保护基团或R1——在合适的溶剂如醚或四氢呋喃中，通过使用还原剂例如氢化铝锂或硼烷-络合物制备。任选地，可以除去保护基，并且如果需要，使用纯化方法，例如硅胶色谱法。
制备式(I)化合物：Q是CH＝NR12
方案8
方法K
式(I)化合物可以由根据方案8的中间体(viii)——其中R'是合适的保护基团或R1——在溶剂如醇、DCE、DCM、水或甲苯中，在室温下或加热数小时，通过与胺(任选地包含正交保护的反应位点)混合，并通过任选地加入催化剂如路易斯酸来制备。任选地，可以除去保护基，并且如果需要，使用纯化方法，例如硅胶色谱法。
制备式(I)化合物：Q是CH＝O
方案9
方法L
式(I)化合物可以通过醇至醛的斯文或者戴斯-马丁氧化法根据方案9制备，其中R'是合适的保护基团或R1。任选地，可以除去保护基，并且如果需要，使用纯化方法，例如硅胶色谱法。
方案10
方法M
式(I)化合物可以由根据方案10的酯(x)(其任选地含有正交保护的反应位点)——其中R'是合适的保护基或R1——在合适的溶剂如甲苯中，通过使用还原剂例如DIBAL-H而制备。任选地，可以除去保护基，并且如果需要，使用纯化方法，例如硅胶色谱法。
方案11
方法N
式(I)的化合物可以在低温例如-78℃下，由根据方案11的卤化物(xi)(任选地含有正交保护的反应位点)——其中R'是合适的保护基团或R1——(X表示卤素原子)通过卤素金属交换反应制备，例如通过用烷基锂试剂处理，然后加入溶剂如二氯甲烷中的DMF。任选地，可以除去保护基，并且如果需要，使用纯化方法，例如硅胶色谱法。
制备式(I)化合物：Q是CH(OR17)2
方案12
方法O
式(I)化合物可以从根据方案12的中间体(xii)制备，通过在路易斯酸或酸例如HCl或甲苯-4-磺酸吡啶鎓的存在下在醇中搅拌，任选地通过使与原甲酸三烷基酯反应或在干燥剂如无机干燥盐的存在下，或通过共沸除去水，并根据方法选择在室温下或通过加热数小时来进行。任选地，可以除去保护基，并且如果需要，使用纯化方法，例如硅胶色谱法。
制备式(I)化合物：Q为W，R16为H
方法P
式(I)化合物可以从根据方案12的中间体(xii)制备，通过在二胺、氨基醇或氨基硫醇中搅拌，任选地在酸例如HCl或甲苯-4-磺酸吡啶鎓的存在下，任选地在干燥剂例如无机干燥盐、分子筛的存在下，或通过共沸除去水，并根据方法选择在室温下或加热数小时来进行。任选地，可以除去保护基，并且如果需要，使用纯化方法，例如硅胶色谱法。
制备式(I)化合物：Q为W，且R3不为H
方法Q
式(I)化合物可由Q为W和R16为-H的前述化合物制备，通过在溶剂如二氯乙烷或THF中，在室温下或加热数小时，通过与适当活化的酰基例如酰基卤或酰基酸酐反应来进行。任选地，可以除去保护基，并且如果需要，使用纯化方法，例如硅胶色谱法。
制备式(I)化合物途径中的试剂和中间体
方案13
方法AA
中间体(i)可以由根据方案13的中间体(xiii)制备，其在溶剂例如醇、DCE、DCM、水或甲苯中，在室温下或加热数小时，通过与胺(任选地含有正交保护的反应活性位点)和还原剂如NaBH4、NaBH(OAc)3、NaCNBH3或Et3SiH混合，并通过任选地加入催化剂如酸或路易斯酸，以一锅法或分步法来进行。任选地，可以除去保护基，并且如果需要，使用纯化方法，例如硅胶色谱法。
方案14
方法BB
中间体(ii)可以从根据方案14的中间体(xiv)类似于方法AA制备。
方案15
方法CC
中间体(ia)可以从根据方案15的其中R'是合适的保护基团或R1的化合物(xv)制备，通过使用溶剂如DMF或THF，碱如受阻叔胺，脱水剂如EDCI或DCC和胺，并且在室温下或在高于室温下混合长达几小时的时间进行。任选地，可以除去所述保护基团，如果需要，使用纯化方法如硅胶色谱法。
方案16
方法DD
中间体(iia)可以从根据方案16的(xvi)类似于方法CC制备。
方案17
方法EE
中间体(xv)可以根据方案17从(xvii)制备，其中R'是合适的保护基团或R1，R″是正交保护基团。R″可以被选择性地除去，例如，在R':CF3CO-存在下，通过在室温下用溶剂例如二氯甲烷中的三氟乙酸处理数小时除去R″:叔丁基。如果需要，使用纯化方法如硅胶色谱法。
方案18
方法FF
中间体(xvi)可以从根据方案18的(xviii)类似于方法EE制备。
方案19
方法GG
中间体(xx)可以由方案19的中间体(xix)制备，其通过在溶剂例如醇、DCE、DCM、水或甲苯中，在室温下或加热数小时，通过使胺(R':R1或合适的保护基团)与醛和还原剂例如NaBH4、NaBH(OAc)3、NaCNBH3或者Et3SiH混合，并任选地加入催化剂例如酸或路易斯酸，以一锅法或者分步法进行。任选地，可以除去保护基，并且如果需要，使用纯化方法，例如硅胶色谱法。
方法HH
中间体(xx)可以从根据方案19的(xix)制备，通过使用溶剂如DMF或THF，任选的碱，以及合适的亲电物质如环氧化物，脂族、烯丙基或苄基的溴化物、氯化物或磺酸酯来进行。如果需要，采用纯化方法如硅胶色谱法。
方案20
方法II
中间体(xxii)可以从根据方案20的(xxi)类似于方法GG制备。
方法JJ
中间体(xxii)可以从根据方案20的(xxi)类似于方法HH制备。
方案21
方法KK
中间体(xxiv)可以由方案21的中间体(xxiii)制备，其通过在溶剂例如醇、DCE、DCM、水或甲苯中，在室温下或加热数小时，通过与醛或酮(任选含有正交保护的反应活性部位)和还原剂如NaBH4、NaBH(OAc)3、NaCNBH3或者Et3SiH混合，并任选地加入催化剂例如酸或路易斯酸，以一锅法或者分步法来进行。任选地，可以除去保护基，并且如果需要，使用纯化方法，例如硅胶色谱法。
方案22
方法LL
中间体(xxvi)可以从根据方案22的中间体(xxv)类似于方法KK制备。
方案23
方法MM
中间体(xxviii)(R':R1或者合适的保护基)可以由根据方案23的中间体(xxvii)制备，其通过在室温下或加热高达数小时，使用溶剂如甲苯或四氢呋喃，炔基三卤代硼酸酯，碱如三乙胺，碳酸铯或叔丁醇钾，以及催化剂如钯络合物来进行。如果需要，采用纯化方法如硅胶色谱法。
方案24
方法NN
中间体(xxx)可以从根据方案24的中间体(xxix)类似于方法D制备。
方案25
方法OO
中间体(xxxii)(其中Pg表示合适的保护基，例如TBMDS或TIPS)可以由根据方案25的中间体(xxxi)类似于方法D制备。
方案26
方法PP
中间体(xxxiv)可以根据方案26制备，其中R'是合适的保护基团或R1，通过使用溶剂如DMF或THF，碱如受阻叔胺，脱水剂如EDCI或DCC和胺，并且在室温下或在高于室温下混合最多几小时的时间来进行。任选地，可以除去所述保护基团，如果需要，使用纯化方法如硅胶色谱法。
方案27
方法QQ
中间体(xxxvi)可以根据方案27从中间体(xxxv)类似于方法PP制备。
方案28
方法RR
中间体(xxxviii)可以根据方案28由中间体(xxxvii)制备，其中R'是合适的保护基团或R1，并且R”是正交保护基团，其可以被选择性地除去，例如，在R':CF3CO-存在下，通过在室温下用溶剂例如二氯甲烷中的三氟乙酸处理数小时除去R”:叔丁基。如果需要，采用纯化方法如硅胶色谱法。
方案29
方法SS
中间体(xxxx)可以根据方案29类似于方法RR制备。
方案30
方法TT
中间体(xxxxii)可以根据方案30制备，类似于方法RR。
方案31
方法UU
中间体(xxxxiv)可从醛和根据方案31的中间体(xxxxiii)类似于方法D制备。
中间体(xxxxiv)可以根据方案31类似于方法I制备。
方案32
方法VV
中间体(xxxxvi)可以根据方案32类似于方法UU制备。
中间体(xxxxvi)可以根据方案32类似于方法I制备。
方案33
方法WW
中间体(xxxxviii)可以根据方案33类似于方法UU制备。
中间体(xxxxviii)可以根据方案33类似于方法I制备。
方案34
方法XX
中间体(L)可以从醛和根据方案34的中间体(xxxxix)制备类似于方法D制备。
中间体(L)也可以根据方案34类似于方法I地制备。
方案35
方法YY
中间体(LII)可以从根据方案35的醛类似于方法D制备。
中间体(LII)可以根据方案35类似于方法I制备。
方案36
方法ZZ
中间体(LIV)可以从根据方案36的醛类似于方法D制备。
中间体(LIV)可以根据方案36类似于方法I制备。
方案37
方法AB
中间体(LVI)可以根据方案37类似于方法D制备。
方案38
方法AC
中间体(LVIII)可以根据方案38类似于方法D制备。
方案39
方法AD
中间体(LX)可以根据方案39类似于方法D制备。
方案40
方法AE
中间体(LXII)可以从根据方案40的酯(LXI)(任选地含有正交保护的反应位点)在合适的溶剂如甲苯中，通过使用还原剂如DIBAL-H来制备。任选地，可以除去保护基，并且如果需要，使用纯化方法，例如硅胶色谱法。
方案41
方法AF
中间体(LXIV)可以从根据方案41的酯(LXIII)(任选地含有正交保护的反应位点)在合适的溶剂例如醚或四氢呋喃中，通过使用还原剂例如氢化铝锂或硼烷-络合物来制备。任选地，可以除去保护基，并且如果需要，使用纯化方法，例如硅胶色谱法。
方案42
方法AG
中间体(LXVI)可以根据方案42使用方法N制备。
中间体(LXVI)可以根据方案42通过在室温下或加热数小时，使用溶剂如甲苯或四氢呋喃，碱如碳酸铯或叔丁醇钾，催化剂如Pd2(dba)3，任选的盐例如氯化锂，和期望的亲核试剂例如一氧化碳来制备。如果需要，采用纯化方法如硅胶色谱法。
方案43
方法AH
中间体(LXVIII)可以根据方案43类似于方法DD制备。
方案44
方法AI
中间体(LXX)可以根据方案44制备，通过使用溶剂例如DMF或THF，碱例如碳酸铯和亲电试剂例如烷基卤化物，杂芳族卤化物，烯基卤化物等，并通过在室温下或在高于室温下混合数小时。如果需要，使用纯化方法，例如硅胶色谱法或研磨。
方法AJ
中间体(LXX)可以根据方案44通过在醇中在室温或回流下使用乙酸催化制备。如果需要，使用纯化方法，例如硅胶色谱法或研磨。
方案45
方法AK
中间体(LXXII)可以根据方案45通过在溶剂例如醇或水中与羟胺反应从4-甲酰基吡啶制备。
方案46
方法AL
中间体(LXXIV)可以根据方案46在溶剂例如醇、DCE、DCM、THF水或甲苯中，在室温下或加热数小时，通过4-甲酰基吡啶与胺(任选地包含正交保护的反应位点)反应，并通过任选地加入催化剂如路易斯酸来制备。随后在溶剂如乙腈中与TMSCN反应。任选地，可以除去保护基，并且如果需要，使用纯化方法，例如硅胶色谱法。
方案47
方法AM
中间体(LXXVI)可以根据方案47通过在室温下或加热数小时，使用溶剂如湿甲苯或四氢呋喃，碱如碳酸铯或叔丁醇钾，催化剂例如Pd2(dba)3，任选的盐如氯化锂，和所需的亲核试剂如一氧化碳来制备。如果需要，采用纯化方法如硅胶色谱法。
方案48
方法AN
中间体(LXXVIII)可根据方案48由中间体(LXXVII)类似于方法M制备。
方案49
方法AO
中间体(LXXX)可根据方案49由中间体(LXXIX)类似于方法N制备。
方案50
方法AP
中间体(LXXXII)可以根据方案50从中间体(LXXXI)类似于方法N制备。
方案51
方法AQ
中间体(LXXXIV)可以根据方案51由中间体(LXXXIII)类似于方法M制备。
方案52
方法AR
中间体(LXXXVI)可以由中间体(LXXXV)根据方案52通过在溶剂例如醇或水中与羟胺反应制备。
方案53
方法AS
中间体(LXXXVIII)可以从根据方案53的肟(LXXXVII)(任选地含有正交保护的反应位点)制备，通过使用在合适的溶剂例如醇中的还原剂，例如氢气氛在合适催化剂如钯/炭上进行。任选地，可以除去保护基，并且如果需要，使用纯化方法，例如硅胶色谱法。
生物测定方法
在体外AlphaLISA测定中测试本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药。将酶溶于酶缓冲液中并在酶缓冲液中孵育，之后将其加入到本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药在DMSO的溶液中。然后在加入底物溶液之前将反应混合物孵育另外的一段时间，然后将所得混合物再次孵育。加入受体珠和来自储液的悬浮的表观遗传学(Epigenetic)缓冲液，并且在加入表观遗传学缓冲液中的链霉亲和素供体珠的悬浮液之前再次孵育悬液。再培养一段时间后，读板。结果显示在下表1中。化合物32和116可以分别代谢为化合物4和93。
表1：HDME抑制**
**nd＝未测定
在组蛋白赖氨酸脱甲基酶免疫荧光测定中测试本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药，用于转染和非转染细胞中的IC50值测定，以证明本申请的化合物在人骨肉瘤癌细胞系中抑制H3K4的脱甲基化能力。收获U2OS细胞并接种到含有培养基和本申请的化合物的多孔板中。在细胞与化合物孵育后，洗涤细胞，通过固定收获，并再次洗涤。随后，使细胞透化并在室温下进行封闭。在与H3K4me3第一抗体孵育后，洗涤细胞，与第二抗体孵育，并再次洗涤。最后，添加PBS并进行高通量成像和分析。
在MCF7细胞中进行的细胞增殖测定中测试本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药抑制人乳腺癌细胞系增殖的能力。在加入化合物之前接种细胞并孵育。将化合物在完全培养基中稀释并以一式两份加入板中。加入化合物后，收获并分析板。简言之，将ATP lite溶液加入每个孔中，涡旋板，随后在黑暗中孵育，然后分析发光以测定EC50值。用悬液和贴壁细胞进行增殖测定。
测试本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药以确定它们抑制被转染以表达特定组蛋白赖氨酸脱甲基酶的人骨肉瘤细胞系中的特定H3赖氨酸的脱甲基化的能力。在转染前接种U2OS细胞。转染后，收获细胞并接种到含有培养基和化合物的多孔板中。在细胞与化合物孵育后，洗涤细胞，通过固定收获，并再次洗涤。随后，使细胞透化，进行封闭，然后将细胞与第一抗体孵育。与第一抗体孵育后，洗涤细胞，与第二抗体孵育，并再次用PBS洗涤3次。最后，对分成HA+(转染的细胞)和HA-(未转染的细胞)的各细胞进行高通量成像和分析，并测定IC50值。
本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药在体外增殖测定中并结合治疗标准活性成分进行测试。将细胞以合适的密度接种在含有本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药和来自治疗标准的活性成分的标准培养基中。然后将细胞孵育另外的时间段，之后任选地用标准培养基更换培养基或任选更换含有本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药和来自治疗标准的活性成分的标准培养基。孵育和更换循环可以重复多次。连续地或在某些时间点使用标准成像技术或者细胞数目或活力的标准测定来监测细胞生长或药物耐受性。用悬液和贴壁细胞进行增殖测定。
治疗方法
另一方面，本申请涉及治疗在受试者中HDME起作用的疾病的方法，所述方法包括向有需要的所述受试者施用治疗有效量的至少一种本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药。所述疾病可以是如本文所述的任何疾病或紊乱，例如在“HDME-依赖性疾病”部分中提及的实例，并且所述化合物可以单独施用或以药物组合物例如在“药物组合物”部分提及的实例的形式施用。
因此，本申请还涉及本文所定义的本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药，用作用于治疗HDME依赖性疾病的药物。
除非另有说明，本文所用的术语“治疗”是指逆转、减轻、抑制该术语所适用的疾病、紊乱或病症的过程，或者预防所述疾病、紊乱或病症或者所述疾病、紊乱或病症的一个或者多个症状，并且包括施用本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药，以预防症状或并发症的发作，或缓解症状或并发症，或消除疾病、病症或紊乱。优选治疗是治愈性的或改善性的。
在一个实施方案中，本申请涉及在有需要的受试者中治疗HDME依赖性疾病的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所定义的本申请的化合物或药学上可接受的盐或溶剂合物或前药。HDME依赖性疾病可以是如上文所述的任何HDME依赖性疾病。优选地，HDME-依赖性疾病是鳞状细胞癌或上述任何其它癌症。
因此，本申请还涉及本文所定义的本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药，其用于治疗HDME依赖性疾病，例如用于治疗的癌症。
此外，本申请还涉及本文所定义的本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药用于制备用于治疗HDME依赖性疾病的药物组合物的用途。
在治疗HDME依赖性疾病的方法的一个实施方案中，本文所定义的本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药与一种或多种其他活性物质联合给药。所述活性物质可以是任何活性物质，优选如下文“组合治疗”部分中所述的活性物质。更优选地，所述一种或多种其他活性物质选自由抗增殖剂或抗肿瘤剂组成的组。
抑制作用
本申请还涉及在抑制一种或多种HDME的活性的方法中的本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药。本申请还涉及本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药，用作可用于抑制一种或多种HDME的药物。本申请还涉及本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药，用于抑制一种或多种HDME。本申请还涉及本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药用于制备用于抑制HDME的药物组合物的用途。在这方面，所述一种或多种HDME可以是任何HDME，然而优选所述一种或多种HDME选自JmjC(Jumonji)家族，更优选所述一种或多种HDME是人类JmjC家族的HDME，甚至更优选属于KDM7、PHF8、KDM6、KDM5、KDM4或KDM2家族的HDME。在一个实施方案中，所述HDME选自KDM4C，KDM2B，PHF8，KDM6A和KDM5B。该方法包括使细胞与本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药接触。在一个实施方案中，该方法还规定所述化合物以有效产生足以抑制细胞中组蛋白脱甲基化的浓度的量存在。
本申请的化合物还可以相对于另一种HDME对一种HDME有选择性。“选择性”被定义为化合物的一种性质，藉此所述化合物的量足以实现来自特定受体类型、亚型、类别或亚类的所需反应，并且对其他受体类型的活性影响显著更小或基本上很少或没有。在一个实施方案中，选择性化合物对所需HDME受体活性的影响可以是对其它HDME受体类型(例如KDM7，PHF8，KDM6，KDM5，KDM4，KDM2)活性的影响的至少10倍。在一个实施方案中，选择性化合物对所需受体活性的影响可以是对其它受体类型活性的影响的至少20倍，或至少50倍，或至少100倍，或至少1,000倍，或至少10,000倍，或至少100,000倍，或大于100,000倍。在一个实施方案中，本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药对KDM2具有选择性。在一个实施方案中，本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药对PHF8具有选择性。在一个实施方案中，本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药对KDM4具有选择性。在一个实施方案中，本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药对KDM5具有选择性。在一个实施方案中，本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药对KDM6具有选择性。在一个实施方案中，本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药对KDM7具有选择性。
在一个实施方案中，在通过所述HDME使组蛋白底物脱甲基化的测定中，本申请的化合物能够减少或优选抑制通过所述HDME的所述脱甲基化。在一个实施方案中，所述组蛋白底物可以是任何组蛋白，但优选组蛋白H3或其片段。在一个实施方案中，为包含K4、K9、K27或K36的H3片段。优选地，就所述脱甲基化测试而言，所述抑制作为为本申请的化合物的IC50测定。
就通过任何所述HDME对任何所述组蛋白底物脱甲基化而言，本申请的优选化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药的IC50为1μM或低于1μM，更优选低于300nM，例如低于100nM，例如低于50nM。在一个实施方案中，本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药的IC50为1μM或低于1μM。在一个实施方案中，小于500nM。在一个实施方案中，小于100nM。在一个实施方案中，对于在至少一个赖氨酸上甲基化的组蛋白H3的脱甲基化，小于50nM。
在一个实施方案中，如下文实施例2所述测定IC50。因此，在一个实施方案中，本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药的IC50为1μM或低于1μM。在一个实施方案中，小于500nM。在一个实施方案中，小于100nM。在一个实施方案中，当如本文实施例之一所述测定所述IC50时，小于50nM。
本申请的特别优选的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药是当在异种移植模型中进行测试时导致肿瘤尺寸减小和/或转移瘤数目减少的化合物(Morton andHoughton,Nature Protocols,2(2)247-250,2007)。
药物组合物
在本申请的一个方面，提供了药物组合物，其包含本文所定义的至少一种本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药作为活性成分，并且任选地包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，稀释剂和/或载体。本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药可以单独地或与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂组合地以单剂量或多剂量施用。合适的药学上可接受的载体，稀释剂和赋形剂包括惰性固体稀释剂或填充剂，无菌水溶液和各种有机溶剂。
可以根据常规技术，例如在Remington:The Science and Practice ofPharmacy,21st Edition,2000,Lippincott Williams&Wilkins中公开的那些常规技术，用药学上可接受的载体或稀释剂以及任一其它已知的佐剂和赋形剂一起配制药物组合物。
通过将本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂组合而形成的药物组合物可以以多种剂型的形式容易地给药，所述多种剂型例如作为片剂，粉剂，锭剂，糖浆剂，栓剂，可注射溶液等。在粉剂中，载体是细碎的固体例如滑石或淀粉，其与细碎的活性组分混合。在片剂中，活性组分与具有必要粘合性质的载体以合适的比例混合，并压制成所需的形状和尺寸。
药物组合物可以专门制备用于通过任何合适的途径给药，所述任何合适的途径例如口服和肠胃外(包括皮下，肌内，鞘内，静脉内和皮内)途径。应当理解，优选的途径将取决于待治疗的受试者的整体状况和年龄，待治疗的病症的性质和选择的活性成分。
用于口服给药的药物组合物包括固体剂型，例如胶囊，片剂，糖衣丸，丸剂，锭剂，粉剂和颗粒剂。在合适的情况下，它们可以用包衣如肠溶衣制备，或者可以根据本领域熟知的方法制备它们以提供活性成分的控释，例如持续释放或延长释放。
对于片剂或胶囊形式的口服给药，本文所定义的本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药可以适当地与口服的无毒的药学上可接受的载体如乙醇、甘油、水等组合。此外，根据需要，可以向混合物中加入合适的粘合剂，润滑剂，崩解剂，调味剂和着色剂。合适的粘合剂包括例如乳糖，葡萄糖，淀粉，明胶，阿拉伯胶，黄蓍胶，海藻酸钠，羧甲基纤维素，聚乙二醇，蜡等。润滑剂包括例如油酸钠，硬脂酸钠，硬脂酸镁，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠等。崩解剂包括例如淀粉，甲基纤维素，琼脂，膨润土，黄原胶，淀粉羟乙酸钠，交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钠等。用于胶囊的另外的赋形剂包括Macrogols或脂质。
对于固体组合物例如片剂的制备，将本申请的活性化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药与一种或多种赋形剂(例如上述的赋形剂)以及其它药物稀释剂例如水混合以制备含有本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药的均质混合物的固体预制剂组合物。术语“均质”应理解为是指本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药均匀地分散在整个组合物中，使得该组合物可以容易地再分为等效的单位剂型，例如片剂或胶囊。
用于口服或肠胃外施用本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药的液体组合物包括例如水溶液，糖浆，酏剂，水性悬液或油性悬液和具有可食用的油(例如棉籽油，芝麻油，椰子油或花生油)乳液。用于水性悬液的合适的分散剂或助悬剂包括合成或天然瓜尔胶例如黄蓍胶，藻酸盐，阿拉伯胶，葡聚糖，羧甲基纤维素钠，明胶，甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。
用于胃肠外施用的药物组合物包括无菌水性和非水性可注射溶液，分散液，悬浮液或乳液，以及待在使用前在无菌可注射溶液或分散液中重新溶解的无菌粉末。对于肠胃外给药，可以使用在芝麻油或花生油、丙二醇水溶液或在无菌水溶液中含有本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药的溶液。如果需要，这种水溶液应当适当缓冲，并且首先用足够的盐水或葡萄糖使该液体稀释剂等渗。这些特定的水溶液特别适用于静脉内、肌内，皮下和腹膜内给药。油溶液适合于关节内、肌内和皮下注射目的。
在无菌条件下制备所有这些溶液通过本领域技术人员熟知的标准药物技术容易地完成。
储库型可注射组合物也涵盖在本申请的范围内。
除了上述成分，本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药的组合物可以包括一种或多种另外的成分，例如稀释剂，缓冲剂，调味剂，着色剂，表面活性剂，增稠剂，防腐剂例如羟基苯甲酸甲酯(包括抗氧化剂)，乳化剂等。
本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药的合适剂量将取决于患者的年龄和状况，待治疗的疾病的严重性和执业医师熟知的其它因素。化合物可以例如根据不同的给药方案(例如每天两次，每天一次或间隔(例如每周一次))口服，肠胃外或局部给药。一般地，单剂量为0.01至100mg/kg体重，优选约0.05至75mg/kg体重，更优选0.1至50mg/kg体重，最优选0.1至25mg/kg体重。化合物可以作为推注(bolus)(即全部日剂量一次施用)施用，或以分开的剂量每天两次或多次施用。基于上述剂量范围的变化可以由具有普通技术的医师考虑已知的考虑因素如待治疗的人的体重、年龄和状况、痛苦的严重程度和特定的施用途径来进行。
本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药也可以被制备为单剂量或多剂量形式的仅包含一种或多种其它活性物质或者与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂组合的药物组合物。合适的药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂如上文所述，并且所述一种或多种其它活性物质可以是任何活性物质，或优选如下文“组合治疗”部分中所述的活性物质。
化合物的临床条件和其他用途
如本文所定义的根据本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药可用于治疗HDME依赖性疾病、紊乱或病症。治疗可包括向哺乳动物(优选人，更优选患有HDME依赖性疾病的人)施用治疗有效量的如本文所定义的根据本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药。
组蛋白H3尾部上的赖氨酸残基的甲基化和脱甲基化构成描绘在转录上有活性和无活性的染色质的重要表观遗传标记。例如，组蛋白H3上的赖氨酸9(H3K9)的甲基化通常与表观遗传学沉默的染色质相关(Fischle,W.,et.al.(2003),Curr.Opinion Cell Biol.15,172-83；Margueron,R.,et al.(2005),Curr.Opinion Genet.Dev.15,163-76)，而组蛋白3上的赖氨酸4的甲基化与有转录活性的染色质相关。类似地，赖氨酸27组蛋白H3(H3K27)标记在其二甲基化和三甲基化状态下是抑制性的，而发现赖氨酸36组蛋白H3标记与基因激活相关(Barski,A.et al.(2007),Cell,129,823-37；Vakoc,C.et al.(2006)Mol.Cell.Biol.26,9185-95；Wagner,E.J.&Carpenter,P.B.(2012)Nature Mol.Cell Biol13,115-26)。然而，表观遗传标记的甲基化状态和它们对转录的影响之间的这些一般性关联规则也有许多例外。
如通过SUV39H1敲除小鼠的研究所证实的，H3K9标记的三甲基变体的缺失导致染色体畸变和易患癌症(Peters,A.H.et al.,Cell 107,323-37,2001)。JMJD2C蛋白(KDM4C，GASC1)已经被鉴定为H3K9标记的擦除物(组蛋白脱甲基酶)，并且如果其表达和活性不被严格控制，则可以促进癌症(Cloos,P.et al.(2006),Nature 442,307-11；Klose,R.J.et al.(2006),Nature442,312-16；Liu,G.et al.(2009),Oncogene 28,4491-500)。例如，已有显示如果JMJD2C在细胞中过表达，则JMJD2C诱导转化的表型，如生长因子非依赖性生长，不依赖贴壁的生长和非黏附性乳腺球群细胞(mammosphere)形成(Liu,G.et al.(2009),Oncogene 28,4491-500)。这些发现得到JMJD2C在一系列人类肿瘤(如鳞状细胞癌，转移性肺癌，前列腺癌，乳腺癌和其它几种肿瘤)中的过表达的支持(Yang,Z.Q.et al.(2000)Cancer Res.60,4735-39；Yang,Z.Q.et al.(2001)Jpn.J.Cancer Res.92,423-28；Hu,N.etal.(2005)Cancer Res.65,2542-46；Liu,G.et al.(2009)Oncogene 28,4491-500；Wissmann,M.et al.(2007)Nat.Cell Biol.9,347-53)，表明JMJD2C作为致癌基因的潜在重要性。
JMJD2A蛋白(KDM4A，JHDM3A)显示与JMJD2C类似的性质。JMJD2A在其JmjC催化结构域中显示与JMJD2C的高序列同一性，是H3K9标记的擦除物，并且已经显示在前列腺癌中过表达(Cloos,P.et al.,Nature442,307-11,2006)。已经显示JMJD2A与雌激素受体α(ER-α)相互作用，并且JMJD2A的过表达增强雌激素依赖性转录，并且JMJD2A的下调减少了精神ER-α靶基因细胞周期蛋白D1的转录(Kawazu et al.,(2011)PLoS One 6；Berry et al.,(2012)Int.J.Oncol.41)。此外，已经表明，无催化活性的JMJD2A刺激ER-α介导的转录的能力受到损害，表明JMJD2A的抑制剂可能有益于治疗ER-α阳性乳腺肿瘤(Berry et al.,(2012)Int.J.Oncol.41)。
同样，H3K4标记的三甲基变体的擦除物(JARID1B(KDM5B，PLU1))也已经被鉴定为潜在致癌基因。在癌症中，JARID1B最有可能作为经由消除H3K4三甲基化的肿瘤抑制基因的阻遏物，导致受影响染色质区域中减少的转录激活。JARID1B的致癌潜力被刺激细胞系中的增殖证实，并且通过JARID1B表达的shRNA敲低研究进一步验证，所述敲低研究显示抑制以下细胞的增殖：MCF7人乳腺癌细胞，SW780和RT4膀胱癌细胞，A549和LC319肺癌细胞和体外4T1小鼠肿瘤细胞和/或小鼠异种移植实验(Yamane K.et al.(2007),Mol.Cell 25,801-12；Hayami S.et al.(2010)Mol.Cancer 9,59；Catchpole S et al.(2011),Int.J.Oncol.38,1267-77)。最后，JARID1B在前列腺癌中过表达，并与恶性肿瘤和不良预后相关(Xiang Y.et al.(2007)PNAS 104)。此外，JARID1B的高活性与雌激素受体阳性乳腺肿瘤患者的不良结果相关(Yamamoto S et al.(2014)Cancer Cell 25)。
JARID1A(KDM5A，RBP2)也是H3K4标记的三甲基变体和二甲基变体的擦除物。JARID1A在胃癌中过表达(Zeng et al.,(2010)Gastroenterology138)，其基因在子宫颈癌中扩增(Hidalgo et al,(2005)BMC Cancer 5)。已经提出JARID1A是通过雌激素的细调的孕酮受体表达调节物(Stratmann and Haendler(2011)FEBS J 278)。与JARID1B一起，JARID1A参与维持连续肿瘤生长所需的并且对细胞毒性治疗和靶向治疗有抗性的缓慢生长的癌细胞群(Roesch,et al,(2010)Cell 141；Sharma,et al.,(2010)Cell 141)。JARID1A是Rb+/-和Men1缺陷型小鼠中的肿瘤起始和进展所需要的(Lin,et al.,(2011)PNAS 108)。来自Pasini的数据显示JARID1A结合多梳家族蛋白靶基因，其通过确定细胞命运决定的基因的转录抑制参与调节重要的细胞过程如胚胎发生，细胞增殖和干细胞自我更新(Pasiniet al.,(2008)Genes&Dev 22)。此外，JARID1A还显示结合PRC2复合物，并且是PRC2靶基因的调节物(Pasini et al.,(2008)Genes&Dev 22)。
另一个潜在的致癌基因，H3K36标记的二甲基变体的擦除物JHDM1B(KDM2B，FBXL10)，已经显示在人类癌症中高度表达(Tzatsos A et al.(2009),PNAS 106(8),2641-6；He,J.et al.(2011),Blood 117(14),3869-80)。FBXL10的敲低导致小鼠胚胎成纤维细胞(MEF)中的衰老，其可以通过有催化活性(而不是无催化活性)的JHDM1B的表达来挽救(PfauR et al.(2008),PNAS 105(6),1907-12；He J et al.(2008),Nat.Struct.Mol.Biol.15,1169-75)。JHDM1B使肿瘤抑制基因Ink4b(p15Ink4b)上的H3K36me2脱甲基化，从而沉默该衰老介导基因在MEF和白血病细胞中的表达(He,J.et al.(2008),Nat.Struct.Mol.Biol.15,1169-75；He,J.et al.(2011),Blood 117(14),3869-80)。He等人进一步证明JHDM1B的催化依赖性，因为催化活性在小鼠AML模型中白血病的发展中是必须的。
表观遗传酶(特别是潜在致癌基因JARID1B，JARID1A，JMJD2C，JMJD2A和JHDM1B)的组蛋白脱甲基酶类的抑制剂将提供用于干预癌症和其它增殖性疾病的新方法。对于作为影响全世界数百万人的最具破坏性的疾病之一，仍然高度需要有效的和特异性的抗癌化合物。
所述HDME可以是任意的HDME，然而优选地，本方法的HDME选自JmjC(Jumonji)家族，如在Cloos,P.et.al.,Genes&Development 22,1115-1140,2008andet al.(2013),Nature Reviews Drug Discovery 12,917-30中描述，其全部内容通过引用并入本文。更优选地，所述HDME是人JmjC家族的HDME。
本申请还涉及如本文定义的本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药，其用于治疗HDME依赖性疾病，例如用于治疗癌症。
术语“HDME依赖性疾病”是指至少在疾病的一些情况下以升高的HDME表达和/或活性为特征的任意疾病，或通过降低HDME的活性而改善的疾病。因此，待用HDME抑制剂即本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药治疗的疾病可以是增殖性或过度增殖性疾病，其包括良性或恶性肿瘤，例如选自由以下组成的组的增殖性或过度增殖性疾病：脑癌，肾癌，肝癌，肾上腺癌，膀胱癌，乳腺癌，胃癌(例如胃肿瘤)，卵巢癌，食道癌，结肠癌，直肠癌，前列腺癌，胰腺癌，肺癌，阴道癌，甲状腺癌，肉瘤，胶质母细胞瘤，多发性骨髓瘤或胃肠癌，例如结肠癌或结肠直肠腺瘤，或颈部和头部的肿瘤，表皮过度增殖，例如牛皮癣，前列腺增生，瘤形成(包括上皮性状的瘤形成(包括乳腺癌)，和白血病。
在一个实施方案中，本文所定义的本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药可用于治疗一种或多种癌症。术语“癌症”是指由肿瘤细胞增殖引起的任何癌症，例如实体瘤，肿瘤，癌，肉瘤，白血病，淋巴瘤等。特别地，可以通过本申请的化合物、组合物和方法治疗的癌症包括但不限于：心脏：肉瘤(血管肉瘤，纤维肉瘤，横纹肌肉瘤，脂肪肉瘤)，粘液瘤，横纹肌瘤，纤维瘤，脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管原癌(鳞状细胞，未分化小细胞，未分化大细胞，腺癌)，肺泡(支气管)癌，支气管腺瘤，肉瘤，淋巴瘤，软骨瘤性错构瘤，间皮瘤；胃肠道：食管(鳞状细胞癌，腺癌，平滑肌肉瘤，淋巴瘤)，胃(癌，淋巴瘤，平滑肌肉瘤)，胰腺(导管腺癌，胰岛素瘤，胰高血糖素瘤，胃泌素瘤，类癌瘤，舒血管肠肽瘤)，小肠(腺癌，淋巴瘤，类癌瘤，纤维瘤)，大肠(腺癌，肾小管腺瘤，绒毛状腺瘤，错构瘤，平滑肌瘤)；泌尿生殖道：肾脏(腺癌，胚胎瘤，肾母细胞瘤，淋巴瘤，白血病)，膀胱和尿道(鳞状细胞癌，移行细胞癌，腺癌)，前列腺(腺癌，肉瘤)，睾丸(精原细胞瘤，畸胎瘤，胚胎癌，畸胎上皮癌(teratocarcfnoma)，绒毛膜癌，肉瘤，间质细胞癌，纤维瘤，纤维腺瘤，腺样瘤，脂肪瘤)；肝：肝癌(肝细胞癌)，胆管癌，肝母细胞瘤，血管肉瘤，肝细胞腺瘤，血管瘤；骨：骨肉瘤(骨肉瘤)，纤维肉瘤，恶性纤维组织细胞瘤，软骨肉瘤，尤因氏肉瘤，恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)，多发性骨髓瘤，恶性巨细胞肿瘤脊索瘤，骨软骨瘤(osteochronfroma)(骨软骨外生骨疣)，良性软骨瘤，软骨母细胞瘤，软骨粘液纤维瘤，骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统：颅骨(骨瘤，血管瘤，肉芽肿，黄瘤，变形性骨炎)，脑膜(脑膜瘤，脑膜肉瘤，神经胶质过多)，脑(星形细胞瘤，成神经管细胞瘤，神经胶质瘤，室管膜瘤，生殖细胞瘤[松果体瘤]，多形性胶质母细胞瘤，少突胶质细胞瘤，神经鞘瘤，视网膜母细胞瘤，先天性肿瘤)，脊索(神经纤维瘤，脑膜瘤，神经胶质瘤，肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)，子宫颈(子宫颈癌，肿瘤前宫颈发育不良)，卵巢(卵巢癌，浆液性囊腺癌，粘液性囊腺癌，未分类癌，颗粒泡膜细胞瘤，Sertoli-Leydig细胞瘤，无性细胞瘤，恶性畸胎瘤)，外阴(鳞状细胞癌，上皮内癌，腺癌，纤维肉瘤，黑色素瘤)，阴道(透明细胞癌，鳞状细胞癌，葡萄状肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤)，输卵管(癌)；血液学：血液(急性骨髓白血病，慢性骨髓白血病，急性成淋巴细胞性白血病，慢性成淋巴细胞性白血病，骨髓增生性疾病，多发性骨髓瘤，骨髓增生异常综合征)，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；皮肤：恶性黑素瘤，基底细胞癌，鳞状细胞癌，Karposi肉瘤，痣发育不良性痣，脂肪瘤，血管瘤，皮肤纤维瘤，瘢痕瘤，牛皮癣；和肾上腺：神经母细胞瘤。
在一个实施方案中，本文所述的本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药可用于治疗选自以下的一种或多种癌症：白血病，包括急性白血病和慢性白血病，如急性淋巴细胞性白血病(ALL)，急性骨髓性白血病(AML)，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)，慢性骨髓性白血病(CML)和毛细胞白血病；淋巴瘤，如皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)，非皮肤外周T细胞淋巴瘤，与人T细胞淋巴营养病毒(HTLV)相关的淋巴瘤，例如成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)，霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤，大细胞淋巴瘤，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)；伯基特淋巴瘤；间皮瘤，原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤；多发性骨髓瘤；儿童实体瘤如脑肿瘤，成神经细胞瘤，视网膜母细胞瘤，胚胎瘤，骨肿瘤和软组织肉瘤，成人的常见实体瘤如头颈癌(例如口腔癌，喉癌和食管癌)，泌尿生殖癌(如前列腺癌，膀胱癌，肾癌，子宫癌，卵巢癌，睾丸癌，直肠癌和结肠癌)，肺癌，乳腺癌，胰腺癌，黑素瘤和其他皮肤癌，胃癌，脑肿瘤，肝癌和甲状腺癌。
在一个实施方案中，本文定义的本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药可用于治疗鳞状细胞癌。优选地，所述鳞状细胞癌是可以在许多不同器官(包括皮肤，嘴唇，口，食管，膀胱，前列腺，肺，阴道和子宫颈)中出现的鳞状上皮癌类型的癌症；脑癌，即神经母细胞瘤，成胶质细胞瘤和其他恶性和良性脑肿瘤；乳腺癌，胰腺癌和多发性骨髓瘤。
在一个实施方案中，本文定义的本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药可用于治疗脑癌，成人的肿瘤例如头颈癌(例如口腔癌，喉癌和食管癌)，泌尿生殖癌(例如，前列腺癌，膀胱癌，肾癌，子宫癌，卵巢癌，睾丸癌，直肠癌和结肠癌)和乳腺癌。
本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药可用作治疗的其它癌症形式可以在Stedman’s Medical Dictionary(Lippincott Williams&Wilkins,28th Ed.,2005)中找到，其通过引用整体并入本文。
在一个实施方案中，由本文定义的本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药治疗的疾病选自持续性增殖性或过度增殖性病症，例如血管发生，例如牛皮癣；卡波西肉瘤；再狭窄，例如支架诱导的再狭窄；子宫内膜异位；霍奇金病；白血病；血管瘤；血管纤维瘤；眼部疾病，例如新生血管性青光眼；肾疾病，例如肾小球肾炎；恶性肾硬化；血栓性微血管病变综合征；移植排斥和肾小球病；纤维化疾病，例如肝硬化；肾小球系膜细胞增殖性疾病；神经组织损伤；和在球囊导管治疗之后抑制血管的再闭塞，在血管修复术中或在插入用于保持血管敞开的机械装置(例如支架)之后用作免疫抑制剂，用作无疤伤口愈合的辅助，和治疗老年斑和接触性皮炎。
本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药适合作为药物组合物中的活性剂，其特别有效地用于治疗细胞增殖性或过度增殖性疾病和/或与失调的基因表达相关的疾病。这样的药物组合物具有治疗有效量的本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药，以及其它药学上可接受的赋形剂、载体和稀释剂。本文所用的短语“治疗有效量”表示对宿主或宿主的细胞、组织或器官施用以实现治疗效果(例如改善性的或可替代地治疗性的效果，例如抗肿瘤效应，如减少或优选抑制恶性癌细胞、良性肿瘤细胞或其它增殖细胞的增殖或任何其它HDME依赖性疾病)所需的量。
本申请的另一方面是药物组合物，其包含：治疗有效量的本文所定义的本申请的至少一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，并与至少一种其它抗癌化合物组合；药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
组合治疗
本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药也可有利地与一种或多种其它抗增殖剂或抗肿瘤剂组合使用。这样的抗增殖剂包括但不限于其它HDME抑制剂，蛋白酶体抑制剂，包括硼替佐米(bortezomib)(Valcade)和卡非佐米(Carfilzomib)，芳香酶抑制剂；抗雌激素；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性剂；烷化剂；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤抗代谢物；铂化物；靶向/降低蛋白酪氨酸或丝氨酸或苏氨酸激酶活性的化合物；靶向/降低脂质激酶活性的化合物；靶向/降低碳水化合物激酶活性的化合物，以及其它抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物；戈那瑞林激动剂；抗雄激素；血管抑制性类固醇；甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；双磷酸盐；生物反应调节剂；抗增殖抗体；乙酰肝素酶抑制剂；Ras致癌同种型的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；血液恶性肿瘤治疗剂；靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制剂；替莫唑胺(TEMOD AL(R))；亚叶酸；免疫刺激剂，例如BCG、IL-2或IFN-α，抗体，例如抗CTLA-4单克隆抗体易普利姆玛(Yervoy)，利妥昔单抗或赫赛汀，以及癌症疫苗；线粒体活性的抑制剂/调节剂，例如二甲双胍。
如本文所定义的本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药也可以有利地与已知的治疗方法(例如施用激素或肿瘤细胞损伤方法，特别是电离辐射)组合使用。
如本文所定义的本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药还可以用作放射增敏剂，包括例如处理对放射治疗表现出较差敏感性的肿瘤。
术语“组合”意指一种剂量单位形式的固定组合或用于组合施用的多部分之试剂盒，其中本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药、以及组合伴侣可以独立地在同一时间或在特别允许组合伴侣显示协作的(例如协同的)效应的时间段内分开地施用，或其任一组合。
本文所用的短语“芳香酶抑制剂”涉及抑制雌激素产生即分别将底物雄烯二酮和睾酮转化为雌酮和雌二醇的化合物。该术语包括但不限于类固醇，尤其是阿他美坦(atamestane)，依西美坦(exemestane)和福美司坦(formestane)，特别是非类固醇，尤其是氨鲁米特(aminoglutethimide)，罗美昔芬(roglethimide)，吡托西坦(pyridoglutethimide)，曲洛司坦(trilostane)，睾内酯(testolactone)，酮康唑(ketokonazole)，伏罗唑(vorozole)，法倔唑(fadrozole)，阿那曲唑(anastrozole)和来曲唑(letrozole)。依西美坦可以例如以其市售形式例如以商标AROMASIN市售的形式施用。福美坦可以例如以其市售形式例如以商标LENTARON市售的形式施用。法倔唑可以例如以其市售形式例如以商标AFEMA的形式施用。阿那曲唑可以例如以其市售形式例如以商标ARIMIDEX市售的形式施用。来曲唑可以例如以其市售形式例如以商标FEMARA或FEMAR市售的形式施用。氨鲁米特可以例如以其市售形式例如以商标ORIMETEN市售的形式施用。包含作为芳香酶抑制剂的化疗剂的应用的组合特别可用于治疗激素受体阳性肿瘤，例如乳腺肿瘤。
本文所用的术语“抗雌激素”涉及在雌激素受体水平拮抗雌激素作用的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以例如以其市售形式例如以商标NOLVADEX市售的形式施用。雷洛昔芬盐酸盐可以例如以其市售形式例如以商标EVISTA市售的形式施用。氟维司群可以如US4,659,516中所公开的那样配制，或者可以例如以其市售形式例如以商标FASLODEX市售的形式施用。包含抗雌激素化疗剂的应用的组合特别可用于治疗雌激素受体阳性肿瘤，例如乳腺肿瘤。
本文所用的术语“抗雄激素药”涉及能够抑制雄性激素的生物效应的任一物质，包括但不限于比卡鲁胺(CASODEX)，其可以例如如US4,636,505中所公开的那样配制。
如本文所用的短语“促性腺激素激动剂”包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和醋酸戈舍瑞林。戈舍瑞林公开于美国专利4,100,274中，并且可以例如以其市售形式例如以商标ZOLADEX市售的形式施用。阿巴瑞克可以例如如美国专利5,843,901中所公开的那样配制。
本文所用的短语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不限于托泊替康、吉马替康、伊立替康、喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱缀合物PNU-166148(WO99/17804中的化合物AI)。伊立替康可以例如以其市售形式例如以商标CAMPTOSAR市售的形式施用。拓扑替康可以例如以其市售形式例如以商标HYCAMTIN市售的形式施用。
本文所用的短语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环类如多柔比星(包括脂质体制剂，例如CAELYX)、柔红霉素、表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星，蒽醌米托蒽醌和异丙肾上腺素，和鬼臼毒素依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以例如以其市售形式例如以商标ETOPOPHOS市售的形式施用。替尼泊苷可以例如以其市售形式例如以商标VM 26-BRISTOL市售的形式施用。多柔比星可以例如以其市售形式例如以商标ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN市售的形式施用。表柔比星可以例如以其市售形式例如以商标FARMORUBICIN市售的形式施用。伊达比星可以例如以其市售形式例如以商标ZAVEDOS市售的形式施用。米托蒽醌可以例如以其市售形式例如以商标NOVANTRON市售的形式施用。
短语“微管活性剂”是指微管稳定剂、微管去稳定剂和微管蛋白聚合抑制剂，包括但不限于紫杉烷类例如紫杉醇和多西他赛，长春花生物碱例如长春花碱，包括硫酸长春花碱，长春新碱，包括长春新碱硫酸盐和长春瑞滨，discodermolide，秋水仙碱和埃博霉素及其衍生物，例如埃博霉素B或D或其衍生物。紫杉醇可以例如以其市售形式例如TAXOL施用。多西他赛可以例如以其市售形式例如以商标TAXOTERE市售的形式施用。硫酸长春碱可以例如以其市售形式例如以商标VINBLASTIN R.P.的形式施用。硫酸长春新碱可以例如以其市售形式例如以商标FARMISTIN施用。Discodermolide可以例如如美国专利5,010,099中所公开的那样获得。还包括在WO98/10121、US6,194,181、WO98/25929、WO98/08849、WO99/43653、WO98/22461和WO 00/31247中公开的埃博霉素衍生物。包括埃坡霉素A和/或B。
本文所用的短语“烷化剂”包括但不限于环磷酰胺，异环磷酰胺，美法仑或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺可以例如以其市售形式例如以商标CYCLOSTIN市售的形式施用。异环磷酰胺可以例如以其市售形式例如以商标HOLOXAN市售的形式施用。
短语“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”涉及抑制被称为组蛋白脱乙酰酶的酶类的至少一个实例的化合物，并且这些化合物通常具有抗增殖活性。以前公开的HDAC抑制剂包括公开在例如WO 02/22577中的化合物，包括N-羟基-3-[4-{[(2-羟乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺，N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]2E-2-丙烯酰胺及其药学上可接受的盐。其还包括辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)。其它公开的HDAC抑制剂包括丁酸及其衍生物，包括苯基丁酸钠，沙利度胺，曲古柳菌素A和曲毒素(trapoxin)。
术语“抗肿瘤抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶或5-FU，卡培他滨，吉西他滨，DNA脱甲基试剂，例如5-氮杂胞苷和地西他滨，甲氨蝶呤和依达曲沙，以及叶酸拮抗剂例如培美曲塞。卡培他滨可以例如以其市售形式例如以商标XELODA市售的形式施用。吉西他滨可以例如以其市售形式例如以商标GEMZAR市售的形式施用。还包括单克隆抗体曲妥珠单抗，其可以例如以其市售形式例如以商标HERCEPTIN市售的形式施用。
本文所用的短语“铂化物”包括但不限于卡铂，顺铂化物，顺铂和奥沙利铂。卡铂可以例如以其市售形式例如以商标CARBOPLAT市售的形式施用。奥沙利铂可以例如以其市售形式例如以商标ELOXATIN市售的形式施用。
如本文所用的短语“靶向/降低蛋白质酪氨酸或丝氨酸或苏氨酸激酶活性的化合物”包括但不限于吉非替尼(gefinitib)，厄洛替尼(erlotinib)，拉帕替尼(lapatinib)，foretinib，卡波替尼(cabozantinib)，维莫司尼(vemurafenib)或舍曲西尼(selumetinib)(AZD6244)。吉非替尼可以例如以其市售形式例如以商标IRESSA市售的形式施用。埃洛替尼可以例如以其市售形式例如以商标TARCEVA市售的形式施用。拉帕替尼可以例如以其市售形式例如以商标TYKERB和TYVERB施用。卡波西尼可以例如以其市售形式例如以商标COMETRIQ市售的形式施用。瑞莫替尼可以例如以其市售形式例如以商标CELBORAF市售的形式施用。可以例如如US2012/0282179中所公开的那样配制Foretinib。舍曲西尼(AZD6244)可以例如如US 2008/0177082和US 2009/0246274中公开的那样配制。其它合适的蛋白激酶抑制剂包括但不限于阿法替尼(Afatanib)(Gilotrif,Boeringer Ingelheim)，阿西替尼(Axitinib)(Inlyta,Pfizer)，博舒替尼(Bosutinib)(Bosulif,Wyeth)，克唑替尼(Crizotinib)(Xalkori,Pfizer)，达拉非尼(Dabrafenib)(Tafinlar,GSK)，达沙替尼(Dasatinib)(Sprycel，Bristol-Myfit公司)，厄洛替尼(Elotinib)(Tarceva,OSI)，依维莫司(Everolimus)(Afinitor，Novartis)，吉非替尼(Gefitinib)(Iressa,Astrazeneca)，依鲁替尼(Ibrutinib)(Imbruvica,Pharmacyclics and J&J)，艾代拉里斯片(Idelalisib)(Zydelig,Gilead)，Imatanib(Gleevec，Novartis)，尼洛替尼(Nilotinib)(Tasigna,Novartis)，帕唑帕尼(Pazopanib)(Votrient，GlaxoSmithKline)，帕纳替尼(Ponatinib)(Iclusig,Ariad)，瑞戈非尼(Regorafenib)(Stivarga,Bayer)，芦可替尼(Ruxolitinib)(Jakafi,Incyte)，西罗莫司(Sirolimus)(Rapamune，Wyeth)，索拉非尼(Sorafenib)(Nexavar，Bayer)，舒尼替尼(Sunitinib)(Sutent,Pfizer)，托法替尼(Tofacitinib)(Xeljanz,Pfizer)，替西罗莫司(Temsirolimus)(Torisel,Wyeth)，曲美替尼(Trametinib)(Mekinist,GSK)，凡德他尼(Vandetanib)(Caprelsa,IPR Pharms)以及可以在文献中找到的其他人提出的蛋白激酶抑制剂。
肿瘤细胞损伤方法是指诸如电离辐射的方法。短语“电离辐射”在上下文中是指作为电磁射线(例如X射线和γ射线)或颗粒(例如α和β颗粒)发生的电离辐射。电离辐射在但不限于放射治疗中提供，并且是本领域已知的。参见例如Hellman,Principles ofRadiation Therapy,Cancer,in Principles and Practice of Oncology,Devita etal.,Eds.,4th Edition,Vol.1,pp.248-275(1993)。
如本文所用的短语“血管抑制性类固醇”是指血管生成的阻断剂或抑制剂，例如，阿奈可他(anecortave)，曲安奈德(triamcinolone)，氢化可的松(hydrocortisone)，11-α-表羟基氢化可的松(11-[alpha]-epihydrocotisol)，皮甾酮(cortexolone)，17α-羟孕酮(17[alpha]-hydroxyprogesterone)，皮质酮(corticosterone)，脱氧皮质酮(desoxycorticosterone)，睾酮(testosterone)，雌酮(estrone)和地塞米松(dexamethasone)。
其它化疗剂包括但不限于植物生物碱，激素剂和拮抗剂；生物反应调节剂，优选淋巴因子或干扰素；反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物或具有其它或未知作用机制的各种药剂。
由代码号、通用名或商品名标识的活性剂的结构可以取自标准纲要《默克索引》(“The Merck Index”)的实际版本或者来自数据库例如Patents International(例如IMSWorld Publications)。
可以与本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药组合使用的上述化合物可以如本领域中例如文献中所描述的那样制备和施用。
此外，本申请的化合物可用于表征组蛋白脱甲基酶的功能和结构相似性的方法中，所述方法包括取一组至少两种组蛋白脱甲基酶和一组至少两种式I化合物，并确定每种所述式I化合物抑制每种所述组蛋白脱甲基酶的活性，并产生反映组蛋白脱甲基酶在所述化合物抑制方面的相似性程度的相似性指数。
实施例
实施例1：本申请的化合物的制备
通用方法和材料
下表2显示了根据本申请的化合物的实例，并且指出可以在其合成中使用的途径。所有化学品均购自Sigma-Aldrich,Alfa Aesar,Matrix,Combiblock,Oakwood,andChembridge。无水溶剂为Aldrich Sure/SealTM牌。所有反应均在干燥氮气氛下使用干溶剂进行。通过在Sigma-Aldrich 0.25mm硅胶板(荧光指示剂)上进行的薄层色谱监测反应。在UV光(254nm)下可视化斑点。在Biotage SNAP Flash System或从Silicycle,Inc.获得的硅胶60(粒径0.032-0.063mm)上进行快速柱色谱法。使用Micromass Quattro Ultima质谱仪以电喷雾正(ES+)或负(ES-)离子模式获得低分辨率ES(电喷雾)质谱。在Bruker AM-300光谱仪上记录1H-NMR谱，并使用残留的非氘代溶剂作为内标进行校准。使用Spinworks版本2.5(由马尼托巴大学化学系的Kirk Marat博士开发)处理光谱。在带有光电二极管阵列检测器、Waters 600控制器、Waters 100泵和Waters 717自动进样器的Waters 2996上进行制备型HPLC，在254和280nm处进行UV检测。流速：15mL/分钟，运行时间30分钟。溶剂：0-100％(H2O-MeOH)，有和没有加入TFA(0.1％)。使用的柱是Supelco C18,25cm×21.2mm，粒径为10微米。
表2(#SR＝可类似地根据所列出的合成路线编号制备)
表2中的化合物的说明性制备如下。
通用操作
通用操作A(酯水解)
将酯溶解在溶剂例如MeOH-THF-H2O(1:1:1)中，并加入碱金属氢氧化物例如KOH(1.0当量(eq))。将反应混合物在室温下搅拌。真空除去溶剂，得到产物的碱金属盐。任选将产物脱保护并通过色谱法纯化(如果需要)。
通用操作B(还原胺化)
将醛和具有任选被保护的官能团的胺(1.3当量)在溶剂如1,2-二氯乙烷中的溶液在室温下搅拌1-24小时，然后加入NaBH(AcO)3(2当量)加入。将混合物在室温下搅拌。任选将产物脱保护并通过色谱法纯化(如果需要)。
通用操作C(铃木-宫浦交叉偶联)
将[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dppf)2Cl2)(0.03当量)、炔基三氟硼酸钾(2.0当量)和三乙胺(Et3N)添加至溴化物在溶剂如THF中的溶液中。将反应混合物回流。真空除去溶剂，通过色谱法纯化产物(如果需要)。
通用操作D(胺的Boc保护)
将二叔丁基碳酸酯(Boc2O)(1.2当量)和NaHCO3(4.0当量)加入到胺在THF/H2O中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌。蒸发得到标题化合物，通过色谱法纯化该标题化合物(如果需要)。
通用操作E(还原腈、叠氮化物和肟)
将腈、叠氮化物或肟和Pd/C在溶剂例如MeOH中的浆液在H2存在下搅拌。通过过滤和纯化色谱法(如果需要)分离产物。
通用操作F(磺酸酯的亲核取代)
将亲核试剂(例如叠氮化物(2.0当量))加入到磺酸酯在溶剂(例如二甲基甲酰胺)中的溶液中，并通过浓缩反应混合物分离产物。用溶剂如二氯甲烷研磨，如果需要通过色谱法纯化。
通用操作G(磺酸酯的形成)
用磺酰氯(2当量)和三乙胺(2当量)处理溶解在溶剂例如二氯甲烷中的醇。通过水性后处理和色谱法(如果需要)分离产物。
通用操作H(肟的形成)
在0℃下，将盐酸羟胺(1.3当量)和Na2CO3(0.5当量)加入到醛在溶剂例如H2O中的悬液中。将反应混合物在室温下搅拌。在0℃下过滤，得到标题化合物，或者在后处理和色谱法(如果需要)后分离产物。
通用操作I(苄醇的氧化)
苄醇的混合物可以在溶剂例如甲苯或二氯甲烷中通过MnO2、戴斯-马丁过碘烷或通过斯文氧化进行氧化。过滤、水性后处理、通过色谱纯化(如果需要)，可得到标题化合物。
通用操作J(邻苯二甲酰亚胺至伯胺)
将一水合肼(1.5当量)加入烷基邻苯二甲酰亚胺在溶剂如EtOH(乙醇)中的溶液中。将反应混合物回流3小时。将混合物在0℃下过滤，蒸发滤液，得到标题化合物，如果需要，通过色谱法纯化该标题化合物。
通用操作K(Mitsunobu反应)
将偶氮二羰基化合物(1.3eq)例如1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶、PPh3(1.3eq)和合适的亲核试剂如邻苯二甲酰亚胺(1.3eq)加入到醇在溶剂如THF的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌。将混合物在0℃下过滤，后处理得到标题化合物，如果需要，通过色谱法纯化该标题化合物。
通用操作L(来自2(或6)-甲基吡啶的2(或6)-羟甲基吡啶)
将m-CPBA(间氯过氧苯甲酸)(1.2eq)加入到2-甲基吡啶在0℃的DCM(二氯甲烷)的溶液中，然后将所得混合物在室温下搅拌。将得自水性后处理的残余物溶于DCM和TFAA(三氟乙酸酐)(10当量)。然后将混合物在室温下搅拌。水性后处理得到标题化合物，如果需要，通过色谱法纯化该标题化合物。
通用操作M(来自醇的烷基醚)
将NaH(60％，在矿物油中，1.5当量)和烷基卤化物如甲基碘(3.0当量)加入伯醇在DMF(二甲基甲酰胺)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。水性后处理得到标题化合物，如果需要，通过色谱法纯化该标题化合物。
通用操作N(芳族化合物的取代)
向芳族化合物在-78℃下的溶剂例如THF的溶液中加入正丁基锂(1当量)，然后加入新蒸馏的DMF(1当量)，并将所得混合物在0℃下搅拌。水性后处理得到标题化合物，如果需要，通过色谱法纯化该标题化合物。
通用操作O(1,5-取代的咪唑的合成)
烷基醛、烷基胺和甲苯磺酰基甲基异腈在无水溶剂如DMF中的混合物在室温下搅拌。水性后处理得到标题化合物，如果需要，通过色谱法纯化该标题化合物。
通用操作P(三唑的合成)
由[(叔丁氧基羰基)氨基]乙酸、胺和其它合适的试剂根据文献操作(参考：Journal of Medicinal Chemistry,2007,50,1939-1957)制备。
通用操作Q(去除保护基)
在室温下，将酸如盐酸、三氟乙酸或乙酸加入至2-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-6-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸甲酯在溶剂例如水、THF或DCM中的溶液中。将反应混合物搅拌1小时至过夜。通过浓缩和柱色谱法分离(如果需要)产物。
通用操作R(氰基插入)
在溶剂例如DCM中的化合物例如2-甲氧基-5-苯乙氧基吡啶1-氧化物用试剂例如二甲基氨基甲酰氯和三甲基甲硅烷基氯处理12小时。通过水性后处理和色谱法(如果需要)分离产物。
通用操作S(N-氧化物的形成)
在0℃下将氧化剂例如m-CPBA(间氯过氧苯甲酸)加入到2-甲氧基-5-(2-苯乙氧基)吡啶在溶剂例如二氯甲烷的溶液中，然后将所得混合物在室温下搅拌。通过水性后处理和色谱法(如果需要)分离产物。
通用操作T(N或O-烷基化)
向在6-甲氧基吡啶-3-醇例如DMF或THF中的溶液中加入碱如K2CO3和(2-溴乙基)苯。可以将混合物加热或在室温下过夜。通过水性后处理和色谱法(如果需要)分离产物。
通用操作U(甲硅烷基醚的形成)
在0℃下，将叔丁基二甲基甲硅烷基氯加入到醇(2,6-二(羟甲基)吡啶-4-羧酸甲酯)、三乙胺和4-二甲基氨基吡啶在溶剂例如二氯甲烷中的溶液中，在室温搅拌过夜。通过水性后处理和色谱法(如果需要)分离产物。
合成路线
合成路线A
合成路线B
合成路线C
合成路线D
实施例
2-{[({1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲基)氨基]甲基}-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-4-羧酸(6):
自2-({[(叔丁氧基)羰基]({1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲基)氨基}甲基)-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作A，在蒸发至干之后，得到钠盐形式的标题化合物，为褐色固体。将钠盐溶于HCl(浓)中并真空蒸发，得到黄色固体形式的标题化合物的HCl盐。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.90(s,1H),7.21(s,1H),5.75(s,2H),4.77(s,2H),1.92(s,3H).ES-MS:379[M+1].
(S)-2-[({5H,6H,7H-环戊二烯[b]吡啶-7-基}氨基)甲基]-6-甲基吡啶-4-羧酸
自(S)-甲基6-[({5H,6H,7H-环戊二烯[b]吡啶-7-基}氨基)甲基]-2-甲基吡啶-4-羧酸酯实施通用步骤A，在蒸发至干之后，得到钾盐形式的标题化合物，为褐色固体。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ8.34(d,1H),7.21(m,1H),4.22(t,1H),4.03(s,2H),2.56(s,3H)ppm.ES-MS:282[M-1].
2-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)氨基]甲基}-6-(羟甲基)吡啶-4-羧酸
自2-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)氨基]甲基}-6-(羟甲基)吡啶-4-羧酸甲酯。蒸发至干，得到钾盐形式的标题化合物，其为白色固体。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ8.46(s,1H),7.81(s,1H),7.71(s,1H),7.27(t,2H),7.08(t,2H),5.38(s,2H),4.69(s,2H),3.94(s,2H),3.09(s,2H)ppm.ES-MS:370[M-1].
2-(羟甲基)-6-[({[5-甲基-4-(3-苯基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}氨基)甲基]吡啶-4-羧酸
由2-(羟甲基)-6-[({[5-甲基-4-(3-苯基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}氨基)甲基]吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作A。蒸发至干，得到钾盐形式的标题化合物，为无色胶状物。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.82(s,1H),7.69(s,1H),7.30-7.21(m,3H),7.20-7.13(m,2H),4.70(s,2H),4.03(t,2H),3.88(s,2H),3.85(s,2H),2.66(t,2H),2.33(s,3H),2.09-1.98(m,2H)ppm.ES-MS:394[M-1].
2-{[({1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲基)氨基]甲基}-6-(羟甲基)吡啶-4-羧酸
自2-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-6-{[({1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸乙酯实施通用操作A。蒸发至干，得到钾盐形式的标题化合物。溶于HCl(浓)中，真空蒸发，得到HCl盐。通过制备型HPLC纯化，得到TFA盐形式的标题化合物，为无色胶状物。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.98(s,1H),7.82(s,1H),7.39-7.26(m,4H),7.16-7.09(m,2H),5.38(s,2H),4.78(s,2H),4.37(s,2H),4.34(s,2H)ppm.ES-MS:371[M+1].
2-[({[6-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)吡啶-2-基]甲基}氨基)甲基]-6-甲基吡啶-4-羧酸
自6-[({[6-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)吡啶-2-基]甲基}氨基)甲基]-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作A。蒸发至干，得到钾盐形式的标题化合物，为白色固体。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.60(s,1H),7.53(s,1H),7.32-7.14(m,6H),6.57(d,1H),4.15(t,2H),3.86(s,3H),3.80(s,2H),3.73(s,2H),3.04(t,2H),2.52(s,3H)ppm.ES-MS:406[M-1].
2-(羟甲基)-6-[({[5-甲基-4-(4-甲基戊基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}氨基)甲基]吡啶-4-羧酸
自2-(羟甲基)-6-[({[5-甲基-4-(4-甲基戊基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}氨基)甲基]吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作A。蒸发至干，得到钾盐形式的标题化合物。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.77(s,1H),7.66(s,1H),4.67(s,2H),4.03(t,2H),3.94(s,2H),3.90(s,2H),2.38(s,3H),1.67(m,2H),1.50(m,1H),1.14(m,2H),0.84(d,6H).ES-MS:362[M+1].
2-{[({1-[(4-氟苯基)甲基]-4-(羟甲基)-1H-咪唑-2-基}甲基)氨基]甲基}-6-(羟甲基)吡啶-4-羧酸
由2-{[({1-[(4-氟苯基)甲基]-4-(羟甲基)-1H-咪唑-2-基}甲基)氨基]甲基}-6-(羟甲基)吡啶-4-羧酸乙酯实施通用操作A。蒸发至干，得到钾盐形式的标题化合物。溶于HCl(浓)中，真空蒸发，得到HCl盐。通过制备型HPLC纯化，得到TFA盐形式的标题化合物，为无色油状物。1H NMR(300MHz,CD3OD):δppm 8.00(s,1H),7.70(s,1H),7.20-6.90(m,5H),5.30(s,2H),4.80(s,2H),4.70(s,2H),4.50(s,2H),4.30(s,2H).ES-MS:401[M+1].
2-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)氨基]甲基}-6-(羟甲基)吡啶-4-羧酸
自2-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)氨基]甲基}-6-(羟甲基)吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作A。蒸发至干，得到钾盐形式的标题化合物。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.81(s,1H),7.61(s,1H),7.18-7.04(m,4H),5.37(s,2H),4.69(s,2H),3.94(s,2H),3.92(s,2H),2.32(s,3H)ppm.ES-MS:386[M+1].
2-{[({5-乙基-4-[(4-氟苯基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)氨基]甲基}-6-甲基吡啶-4-羧酸
由6-{[({5-乙基-4-[(4-氟苯基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)氨基]甲基}-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作A。蒸发至干，得到钾盐形式的标题化合物，为无色胶状物。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.62(s,1H),7.52(s,1H),7.12-7.01(m,4H),5.35(s,2H),3.90(s,2H),3.86(s,2H),2.64(q,2H),2.49(s,3H),1.21(t,3H)ppm.ES-MS:384[M+1].
2-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)氨基]甲基}-6-甲基吡啶-4-羧酸
自6-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)氨基]甲基}-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作A。蒸发至干，得到钾盐形式的标题化合物，为无色胶状物。通过制备型HPLC纯化，得到TFA盐形式的标题化合物，为无色胶状物。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.69(s,1H),7.66(s,1H),7.11-6.99(m,4H),5.25(s,2H),4.50(s,2H),4.43(s,2H),2.52(s,3H),2.49(s,3H)ppm.ES-MS:370[M+1].
2-{[({5-乙基-4-[(4-氟苯基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)氨基]甲基}-6-(羟甲基)吡啶-4-羧酸
自2-{[({5-乙基-4-[(4-氟苯基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)氨基]甲基}-6-(羟甲基)吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作A。蒸发至干，得到钾盐形式的标题化合物，为无色胶状物。溶于TFA水溶液中，真空蒸发，得到TFA盐。通过制备型HPLC纯化，得到TFA盐形式的标题化合物，为无色胶状物。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.87(s,1H),7.69(s,1H),7.04-6.94(m,4H),5.20(s,2H),4.64(s,2H),4.50(s,2H),4.38(s,2H),2.67(q,2H),3.10(s,3H)ppm.ES-MS:400[M+1].
2-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-5-(噻吩-2-基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)氨基]甲基}-6-(羟甲基)吡啶-4-羧酸
由2-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-5-(噻吩-2-基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)氨基]甲基}-6-(羟甲基)吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作A。蒸发至干，得到钾盐形式的标题化合物，为无色胶状物。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.78(s,1H),7.65(s,1H),7.21(d,1H),6.97-6.86(m,4H),6.83(t,1H),6.76(s,1H),5.31(s,2H),4.65(s,2H),4.30(s,2H),3.86(s,2H),3.83(s,2H)ppm.ES-MS:468[M+1].
2-甲基-6-{[({1-[2-(嘧啶-5-基)乙基]-1H-咪唑-2-基}甲基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸
自2-甲基-6-{[({1-[2-(嘧啶-5-基)乙基]-1H-咪唑-2-基}甲基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作A。蒸发至干，得到钠盐形式的标题化合物，为黄色固体。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ9.08(s,1H),8.72(s,2H),7.97(s,1H),7.93(s,1H),7.62(s,1H),7.54(s,1H),4.57(t,2H),4.51(s,2H),4.42(s,2H),3.28(t,2H),2.69(s,3H)ppm.ES-MS:353[M+1].
2-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-5-(甲基硫基)-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)氨基]甲基}-6-甲基吡啶-4-羧酸
自2-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-5-(甲基硫基)-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作A。蒸发至干，得到钾盐形式的标题化合物。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.82(s,1H),7.78(s,1H),7.14(d,2H),7.22(t,2H),5.27(s,2H),4.61(s,2H),4.52(s,2H),2.71(s,3H),2.65(s,3H)ppm.
2-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-5-丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)氨基]甲基}-6-(羟甲基)吡啶-4-羧酸
自2-[(乙酰氧基)甲基]-6-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-5-丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作A。蒸发至干，得到钾盐形式的标题化合物。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.75(s,1H),7.63(s,1H),7.08-6.99(m,4H),5.32(s,2H),4.63(s,2H),3.86(s,4H),2.56(t,2H),1.65-1.53(m,2H),0.87(t,3H)ppm.
2-(羟甲基)-6-[({[6-甲氧基-3-(2-甲基丙基)吡啶-2-基]甲基}氨基)甲基]吡啶-4-羧酸
由2-[(乙酰氧基)甲基]-6-[({[6-甲氧基-3-(2-甲基丙基)吡啶-2-基]甲基}氨基)甲基]吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作A。用三氟乙酸中和，然后蒸发至干，得到标题化合物。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ8.06(s,1H),7.88(s,1H),7.57(d,1H),6.77(d,1H),4.81(s,2H),4.61(s,2H),4.48(s,2H),3.98(s,3H),2.45(d,2H),1.88-1.75(m,1H),0.94(d,6H)ppm.
2-[({[5-乙基-4-(4-甲基戊基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}氨基)甲基]-6-(羟甲基)吡啶-4-羧酸
由2-[(乙酰氧基)甲基]-6-[({[5-乙基-4-(4-甲基戊基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}氨基)甲基]吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作A。蒸发至干，得到标题化合物的钠盐。溶解在HCl中并蒸发，得到HCl盐形式的标题化合物，为浅黄色固体。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ8.01(s,1H),7.90(s,1H),4.85(s,2H),4.78(s,2H),4.71(s,2H),4.17(t,2H),3.11(q,2H),1.81-1.69(m,2H),1.61-1.50(m,1H),1.43(t,3H),1.30-1.20(m,2H),0.86(d,6H)ppm.
2-甲基-6-[({[4-(3-苯基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}氨基)甲基]吡啶-4-羧酸
自2-甲基-6-(((4-(3-苯基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基氨基)甲基)吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作A，得到钠盐形式的标题化合物，为白色固体。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ8.49(s,1H),7.68(s,1H),7.59(s,1H),7.27(m,2H),7.19(m,3H),4.18(t,2H),3.97(s,2H),3.89(s,2H),2.66(t,2H),2.55(s,3H),2.15(m,2H)ppm.ES-MS:366[M+1].
2-(羟甲基)-6-[({[4-(3-苯基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}氨基)甲基]吡啶-4-羧酸
自2-[(乙酰氧基)甲基]-6-[({[4-(3-苯基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}氨基)甲基]吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作A，得到钠盐形式的标题化合物，为白色固体。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ8.44(s,1H),7.80(s,1H),7.69(s,1H),7.25-7.13(m,5H),4.68(s,2H),4.13(t,2H),3.92(s,2H),3.87(s,2H),2.70(t,2H),2.12(m,2H)ppm.ES-MS:382[M+1].
2-[({[5-乙基-4-(3-苯基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}氨基)甲基]-6-(羟甲基)吡啶-4-羧酸
自2-[({[5-乙基-4-(3-苯基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}氨基)甲基]-6-(羟甲基)吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作A，得到钠盐形式的标题化合物，为白色固体。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.85(s,1H),7.72(s,1H),7.32-7.20(m,5H),4.72(s,2H),4.07(t,2H),3.90(m,4H),2.68(m,4H),2.06(m,2H),1.32(s,3H)ppm.ES-MS:410[M+1].
2-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-5-(1-羟基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)氨基]甲基}-6-(羟甲基)吡啶-4-羧酸
自2-[(乙酰氧基)甲基]-6-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-5-(1-羟基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作A，得到钠盐形式的标题化合物，为白色固体。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.81(s,1H),7.68(s,1H),7.20-7.04(m,4H),5.54(s,2H),4.91(q,1H),3.90(s,2H),3.83(s,2H),1.58(d,3H)ppm.ES-MS:416[M+1].
2-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-5-(1-羟基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)氨基]甲基}-6-甲基吡啶-4-羧酸
自6-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-5-(1-羟基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)氨基]甲基}-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作A，得到钠盐形式的标题化合物，为白色固体。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.82(s,1H),7.76(s,1H),7.25-7.10(m,4H),5.49(s,2H),5.04(q,1H),4.58(s,2H),4.38(d,2H),2.53(s,3H),1.68(d,3H)ppm.ES-MS:400[M+1].
2-[({[3-(苄氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基]甲基}氨基)甲基]-6-甲基吡啶-4-羧酸
自6-[({[3-(苄氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基]甲基}氨基)甲基]-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作A，得到钠盐形式的标题化合物，为白色固体。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.70(s,1H),7.80(s,1H),7.60(m,5H),7.30(d,1H),6.80(d,1H),4.50(s,2H),3.90(m,7H),2.55(s,3H)ppm.ES-MS:392[M+1].
2-[({[3-(苄氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基]甲基}氨基)甲基]-6-(羟甲基)吡啶-4-羧酸
从2-[(乙酰氧基)甲基]-6-[({[3-(苄氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基]甲基}氨基)甲基]吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作A，得到钠盐形式的标题化合物，为白色固体。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.70(s,1H)7.60(s,1H),7.35(m,6H),6.50(d,1H),5.00(s,2H),4.70(s,2H),3.90(s,2H),3.80(s,5H)ppm.ES-MS:410[M+1].
2-[({2-[3-(苄氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基]乙基}氨基)甲基]-6-(羟甲基)吡啶-4-羧酸
由2-[(乙酰氧基)甲基]-6-[({2-[3-(苄氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基]乙基}氨基)甲基]吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作A。蒸发至干，得到钠盐形式的标题化合物，为白色固体。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.80(s,1H)7.60(s,1H),7.30(m,6H),6.50(d,1H),5.00(s,2H),4.60(s,2H),3.90(s,2H),3.80(s,3H),3.00(s,4H)ppm.ES-MS:422[M+1].
2-{[({1-[(4-氟苯基)甲基]-5-[(1Z)-丙-1-烯-1-基]-1H-咪唑-2-基}甲基)氨基]甲基}-6-甲基吡啶-4-羧酸
自6-{[({1-[(4-氟苯基)甲基]-5-[(1Z)-丙-1-烯-1-基]-1H-咪唑-2-基}甲基)氨基]甲基}-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作A。蒸发至干，得到标题化合物，为钠盐。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.63(s,1H),7.54(s,1H),7.03-6.94(m,5H),6.10(d,1H),5.86-5.76(m,1H),5.32(s,2H),3.87(s,2H),3.83(s,2H),2.51(s,3H),1.84(d,3H)ppm.ES-MS:395[M+1].
2-{[({5-环丁基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲基)氨基]甲基}-6-甲基吡啶-4-羧酸
自6-{[({5-环丁基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲基)氨基]甲基}-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作A。蒸发至干，得到钠盐形式的标题化合物，为棕色固体。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.61(s,1H),7.52(s,1H),7.01(t,2H),7.12(s,1H),6.93(t,2H),5.20(s,2H),3.84(s,2H),3.76(s,2H),3.37-3.20(m,1H),2.50(s,3H),2.21—1.93(m,4H),1.86-1.74(m,2H)ppm.ES-MS:409[M+1].
2-{[({1-[(4-氟苯基)甲基]-5-(甲基硫基)-1H-咪唑-2-基}甲基)氨基]甲基}-6-甲基吡啶-4-羧酸
自6-{[({1-[(4-氟苯基)甲基]-5-(甲基硫基)-1H-咪唑-2-基}甲基)氨基]甲基}-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作A。蒸发至干，得到钠盐形式的标题化合物，为棕色固体。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.63(s,1H),7.54(s,1H),7.12(s,1H),7.01(d,4H),5.43(s,2H),3.84(s,2H),3.77(s,2H),2.51(s,3H),2.09(s,3H)ppm.ES-MS:401[M+1].
2-[({[5-乙基-1-(4-甲基戊基)-1H-咪唑-2-基]甲基}氨基)甲基]-6-甲基吡啶-4-羧酸
自6-[({[5-乙基-1-(4-甲基戊基)-1H-咪唑-2-基]甲基}氨基)甲基]-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作A。通过制备型HPLC纯化，得到TFA盐形式的标题化合物，为无色胶状物。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.86(s,1H),7.82(s,1H),7.26(s,1H),4.35(s,2H),4.24(s,2H),4.14(t,2H),2.75-2.61(m,5H),1.82-1.67(m,2H),1.65-.1.50(m,1H),1.38-1.19(m,5H),0.90(d,6H)ppm.ES-MS:359[M+1].
2-{[({1-[1-(4-氟苯基)戊-3-炔-1-基]-1H-咪唑-2-基}甲基)氨基]甲基}-6-甲基吡啶-4-羧酸
自6-{[({1-[1-(4-氟苯基)戊-3-炔-1-基]-1H-咪唑-2-基}甲基)氨基]甲基}-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作A。蒸发至干，得到钠盐形式的标题化合物，为棕色固体。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.67(s,1H),7.58(s,1H),7.34-7.20(m,3H),7.03(t,2H),6.91(s,1H),5.84(t,1H),4.0-3.77(m,4H),3.06-2.94(m,2H),2.54(s,3H),1.61(t,3H)ppm.ES-MS:407[M+1].
2-{[({5-乙基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲基)氨基]甲基}-6-(羟甲基)吡啶-4-羧酸
自2-{[({5-乙基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲基)氨基]甲基}-6-(羟甲基)吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作A。蒸发至干，得到钠盐形式的标题化合物，为棕色固体。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.77(s,1H),7.65(s,1H),7.09-6.88(m,4H),6.68(s,1H),5.26(s,2H),4.67(s,2H),3.88(s,2H),3.78(s,2H),2.42(q,2H),1.16(t,3H)ppm.ES-MS:399[M+1].
2-{[({1-[(4-氟苯基)甲基]-5-(丙-1-烯-2-基)-1H-咪唑-2-基}甲基)氨基]甲基}-6-甲基吡啶-4-羧酸
自6-{[({1-[(4-氟苯基)甲基]-5-(丙-1-烯-2-基)-1H-咪唑-2-基}甲基)氨基]甲基}-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作A。通过制备型HPLC纯化，得到TFA盐形式的标题化合物，为无色胶状物。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.83(d,2H),7.40(s,1H),7.14-7.00(m,4H),5.47(s,2H),5.34(s,1H),5.10(s,1H),4.39(s,2H),4.36(s,2H),2.56(s,3H),1.91(s,3H)ppm.ES-MS:395[M+1].
2-[({[5-(2-氨基甲酰基乙基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基]甲基}氨基)甲基]-6-甲基吡啶-4-羧酸
自6-({[(叔丁氧基)羰基]({[5-(2-氨基甲酰基乙基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基]甲基})氨基}甲基)-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作A。蒸发至干，得到钠盐形式的标题化合物，为无色固体。溶于TFA中并蒸发，得到TFA盐形式的标题化合物，为无色胶状物。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.83(s,2H),7.33(s,1H),7.17-6.98(m,4H),5.49(s,2H),4.45(s,2H),4.32(s,2H),2.77(t,2H),2.59(s,3H),2.48(t,2H)ppm.ES-MS:426[M+1].
2-[({[5-乙基-1-(噻吩-2-基甲基)-1H-咪唑-2-基]甲基}氨基)甲基]-6-甲基吡啶-4-羧酸
自6-[({[5-乙基-1-(噻吩-2-基甲基)-1H-咪唑-2-基]甲基}氨基)甲基]-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作A。蒸发至干，得到钠盐形式的标题化合物，为棕色固体。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.63(s,1H),7.54(s,1H),7.29(d,1H),6.92(t,1H),6.82(s,1H),6.65(s,1H),5.47(s,2H),3.87(s,4H),2.61-2.50(m,5H),1.21(t,3H)ppm.ES-MS:371[M+1].
1-[6-(2-{[({5-乙基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲基)氨基]甲基}-6-甲基吡啶-4-基)-5-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基]-2,2,2-三氟乙-1-酮
自N-({5-乙基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲基)-N-({6-甲基-4-[7-(三氟乙酰基)-5-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基]吡啶-2-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯实施通用操作Q。蒸发至干，得到TFA盐形式的标题化合物，为棕色固体。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.48(s,1H),7.30(s,1H),7.14(s,1H),7.09(t,2H),6.99(t,2H),6.94(s,1H),5.45(s,2H),4.51(s,2H),4.41(s,2H),4.02(d,1H),3.72(d,1H),3.25(t,2H),2.71(s,3H),2.56(q,2H),1.30(t,3H),0.77-0.59(m,2H),0.55-0.40(m,2H)ppm.ES-MS:546[M+1].
1-(6-{2-[({[3-(苄氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基]甲基}氨基)甲基]-6-(羟甲基)吡啶-4-基}-5-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮
自N-{[3-(苄氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基]甲基}-N-[(6-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-4-[7-(三氟乙酰基)-5-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基]吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯实施通用操作Q。通过色谱法纯化，得到TFA盐形式的标题化合物，为无色胶状物。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.61-7.26(m,7H),7.58(d,1H),6.96-6.62(m,2H),5.13(s,2H),4.77(s,2H),4.52(s,2H),4.42(s,2H),4.13-3.99(m,1H),3.92(s,3H),3.84-3.72(m,1H),3.40-3.08(m,2H),0.72-0.61(m,2H),0.55-0.35(m,2H)ppm.ES-MS:573[M+1].
中间体
(S)-甲基-6-[({5H,6H,7H-环戊二烯[b]吡啶-7-基}氨基)甲基]-2-甲基吡啶-4-羧酸酯:
自2-(氨基甲基)-6-甲基吡啶-4-羧酸甲酯和(S)-5H,6H,7H-环戊二烯[b]吡啶-7-胺实施通用操作B，在通过色谱法纯化之后，得到标题化合物，为黄色油状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.41(d,1H),7.76(s,1H),7.58(s,1H),7.53(d,1H),7.10(t,1H),4.30(t,1H),4.15(m,2H),3.93(s,3H),3.01(m,1H),2.86(m,1H),2.62(s,3H),2.47(m,1H),1.97(m,1H)ppm.ES-MS:298[M+1].
2-(((叔丁氧基羰基)((1-(4-氟苄基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)甲基)-6-(丙-1-炔-1-基)异烟酸甲酯:
从2-溴-6-({[(叔丁氧基)羰基]({1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲基)氨基}甲基)吡啶-4-羧酸甲酯和丙炔基三氟硼酸钾实施通用操作C，在通过色谱法纯化后得到标题化合物，为黄色油状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.74(s,1H),7.44(s,1H),7.04(m,4H),6.92(s,1H),6.82(s,1H),5.30(s,2H),4.74(s,2H),4.53(s,2H),3.93(s,3H),2.09(s,3H),1.29(m,9H).
2-溴-6-({[(叔丁氧基)羰基]({1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲基)氨基}甲基)吡啶-4-羧酸甲酯:
自2-溴-6-{[({1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作D，得到标题化合物，为黄色油状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.85(s,1H),7.52(s,1H),7.07(m,4H),6.85(m,2H),5.31(s,2H),4.74(s,2H),4.56(s,2H),3.95(s,3H),1.32(s,9H).
2-溴-6-{[({1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸甲酯:
自1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-甲醛和2-(氨基甲基)-6-溴吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作B，得到标题化合物，为浅黄色油状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.88(s,1H),7.76(s,1H),7.02(m,5H),6.83(s,1H),5.20(s,2H),3.96(s,2H),3.94(s,3H),3.86(s,2H).
2-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)氨基]甲基}-6-(羟甲基)吡啶-4-羧酸甲酯
自2-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-6-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作Q。通过色谱法纯化，得到标题化合物，为无色胶状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.08(s,1H),7.73(s,1H),7.70(s,1H),7.15(t,2H),7.05(t,2H),5.28(s,2H),4.81(s,2H),3.99-3.93(m,7H)ppm.
2-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-6-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸甲酯
自2-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-6-甲酰基吡啶-4-羧酸甲酯和{4-[(4-氟苯基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲胺实施通用操作B。通过色谱法纯化，得到标题化合物，为无色胶状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.08(s,1H),7.95(s,1H),7.65(s,1H),7.14(t,2H),7.05(t,2H),5.29(s,2H),4.86(s,2H),3.98-3.93(m,7H),0.98(s,9H),0.14(s,6H)ppm.
2-(羟甲基)-6-[({[5-甲基-4-(3-苯基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}氨基)甲基]吡啶-4-羧酸甲酯
自2-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-6-[({[5-甲基-4-(3-苯基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}氨基)甲基]吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作Q。通过色谱法纯化，得到标题化合物，为无色胶状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.73(s,1H),7.70(s,1H),7.33-7.21(m,3H),7.17-7.11(m,2H),5.47(brs,2H),4.80(s,2H),4.00-3.90(m,7H),2.67(t,2H),2.35(s,3H),2.10-1.97(m,2H)ppm.
2-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-6-[({[5-甲基-4-(3-苯基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}氨基)甲基]吡啶-4-羧酸甲酯
自2-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-6-甲酰基吡啶-4-羧酸甲酯和[5-甲基-4-(3-苯基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲胺实施通用操作B。通过色谱法纯化，得到标题化合物，为无色胶状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.94(s,1H),7.67(s,1H),7.33-7.19(m,3H),7.16-7.11(m,2H),4.85(s,2H),3.99-3.86(m,9H),2.67(t,2H),2.36(s,3H),2.10-1.93(m,2H),0.98(s,9H),0.14(s,6H)ppm.
2-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-6-{[({1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸乙酯
自2-(氨基甲基)-6-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-4-羧酸乙酯和1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-甲醛实施通用操作B。通过色谱法纯化，得到标题化合物，为浅黄色胶状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.94(s,1H),7.69(s,1H),7.27(s,1H),7.12-6.95(m,4H),6.84(s,1H),5.21(s,2H),4.84(s,2H),4.41(q,2H),3.94(s,2H),3.87(s,2H),1.41(t,3H),0.98(s,9H),0.14(s,6H)ppm.
6-[({[6-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)吡啶-2-基]甲基}氨基)甲基]-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯
自6-甲酰基-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯和[6-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)吡啶-2-基]甲胺实施通用操作B。通过色谱法纯化，得到标题化合物，为浅黄色胶状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.73(s,1H),7.58(s,1H),7.33-7.20(m,5H),7.12(d,1H),6.55(d,1H),4.13(t,2H),3.95(s,2H),3.94(s,3H),3.90(s,3H),3.89(s,2H),3.07(t,2H),2.61(s,3H)ppm.
2-(羟甲基)-6-[({[5-甲基-4-(4-甲基戊基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}氨基)甲基]吡啶-4-羧酸甲酯
自2-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-6-[({[5-甲基-4-(4-甲基戊基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}氨基)甲基]吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作Q。水性后处理得到标题化合物，为无色胶状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.8(brs,2H),4.8(s,2H),4.1-3.9(m,9H),2.4(s,3H),1.7(m,2H),1.5(m,1H),1.3(m,2H),0.85(d,6H).
2-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-6-[({[5-甲基-4-(4-甲基戊基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}氨基)甲基]吡啶-4-羧酸甲酯
自2-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-6-甲酰基吡啶-4-羧酸甲酯和[5-甲基-4-(4-甲基戊基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲胺实施通用操作B。通过色谱法纯化，得到标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.8(s,1H),7.6(s,1H),4.8(s,2H),4.1-3.9(m,9H),2.4(s,3H),1.6(m,2H),1.5(m,1H),1.3(m,2H),1.0(s,9H),0.85(d,6H),0.1(s,6H).
2-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-6-{[({1-[(4-氟苯基)甲基]-4-(羟甲基)-1H-咪唑-2-基}甲基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸乙酯
自1-[(4-氟苯基)甲基]-4-(羟甲基)-1H-咪唑-2-甲醛和2-(氨基甲基)-6-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-4-羧酸乙酯实施通用操作B。通过色谱法纯化，得到标题化合物。为黄色油状物。H NMR 1H NMR(300MHz,CDCl3):δppm 7.90(s,1H),7.60(s,1H),7.00-6.80(m,5H),5.10,5.30(2s,2H),4.70(s,2H),4.45(2s,2H),4.40(q,2H),4.00(s,2H),3.80(2s,2H),1.35(t,3H),1.00(s,9H),0.20(s,6H).
2-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)氨基]甲基}-6-(羟甲基)吡啶-4-羧酸甲酯
自2-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-6-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作Q。通过色谱法纯化，得到标题化合物，为无色胶状物。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.89(s,1H),7.72(s,1H),7.19-7.03(m,4H),5.35(s,2H),4.72(s,2H),3.99(s,4H),3.95(s,3H),2.31(s,3H).
2-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-6-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸甲酯
自2-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-6-甲酰基吡啶-4-羧酸甲酯和{4-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲胺实施通用操作B。通过色谱法纯化，得到标题化合物，为无色油状物。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.93(s,1H),7.63(s,1H),7.04-6.96(m,4H),5.23(s,2H),4.83(s,2H),3.96(s,3H),3.94(s,2H),3.92(s,2H),2.34(s,3H),0.98(s,9H),0.14(s,6H)ppm.
6-{[({5-乙基-4-[(4-氟苯基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)氨基]甲基}-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯
自6-甲酰基-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯和{5-乙基-4-[(4-氟苯基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲胺实施通用操作B。通过色谱法纯化，得到标题化合物，为无色胶状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.55(s,2H),7.03-6.93(m,4H),5.22(s,2H),3.94-3.84(m,7H),2.60(q,2H),2.56(s,3H),1.28(t,3H)ppm.
6-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)氨基]甲基}-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯
自6-甲酰基-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯和{4-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲胺实施通用操作B。通过色谱法纯化，得到标题化合物，为无色胶状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.56(s,1H),7.55(s,1H),7.00(s,2H),6.98(s,2H),5.23(s,2H),3.96-3.86(m,4H),3.91(s,3H),2.56(s,3H),2.32(s,3H)ppm.
2-{[({5-乙基-4-[(4-氟苯基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)氨基]甲基}-6-(羟甲基)吡啶-4-羧酸甲酯
自2-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-6-{[({5-乙基-4-[(4-氟苯基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作Q。通过色谱法纯化，得到标题化合物，为无色胶状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.76(s,1H),7.59(s,1H),6.99-6.92(m,4H),5.21(s,2H),4.76(s,2H),3.91-3.86(m,4H),3.87(s,3H),2.58(q,2H),1.25(t,3H)ppm.
2-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-6-{[({5-乙基-4-[(4-氟苯基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸甲酯
自2-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-6-甲酰基吡啶-4-羧酸甲酯和{5-乙基-4-[(4-氟苯基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲胺实施通用操作B。通过色谱法纯化，得到标题化合物，为无色胶状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.89(s,1H),7.60(s,1H),7.01-6.93(m,4H),5.21(s,2H),4.79(s,2H),3.93(s,3H),3.90(s,2H),3.88(s,2H),2.59(q,2H),1.28(t,3H),0.95(s,9H),0.10(s,6H)ppm.
2-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-5-(噻吩-2-基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)氨基]甲基}-6-(羟甲基)吡啶-4-羧酸甲酯
自2-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-6-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-5-(噻吩-2-基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作Q。通过色谱法纯化，得到标题化合物，为无色胶状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.73(s,1H),7.63(s,1H),7.15(d,1H),6.97-6.83(m,5H),6.75(s,1H),5.14(s,2H),4.77(s,2H),4.21(s,2H),3.96-3.87(m,5H),3.82(s,2H)ppm.
2-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-6-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-5-(噻吩-2-基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸甲酯
自2-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-6-甲酰基吡啶-4-羧酸甲酯和{4-[(4-氟苯基)甲基]-5-(噻吩-2-基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲胺实施通用操作B。通过色谱法纯化，得到标题化合物，为无色胶状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.91(s,1H),7.60(s,1H),7.15(d,1H),6.97-6.83(m,5H),6.76(s,1H),5.14(s,2H),4.80(s,2H),4.21(s,2H),3.93(s,3H),3.91(s,2H),3.88(s,2H),0.96(s,9H),0.12(s,6H)ppm.
2-甲基-6-{[({1-[2-(嘧啶-5-基)乙基]-1H-咪唑-2-基}甲基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸甲酯
自1-[2-(嘧啶-5-基)乙基]-1H-咪唑-2-甲醛和2-(氨基甲基)-6-甲基吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作B。通过色谱法纯化，得到标题化合物，为浅黄色油状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ9.08(s,1H),8.43(s,2H),7.27(s,1H),6.96(s,1H),6.93(s,1H).6.75(s,1H),4.28(t,2H),3.90(s,3H),3.81(s,2H),3.45(s,2H),3.09(t,2H),2.58(s,3H)ppm.
6-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-5-(甲基硫基)-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)氨基]甲基}-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯
自6-甲酰基-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯和{4-[(4-氟苯基)甲基]-5-(甲基硫基)-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲胺实施通用操作B。通过色谱法纯化，得到标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.58(s,1H),7.56(s,1H),7.14(d,2H),7.22(t,2H),5.33(s,2H),4.81(s,2H),4.78(s,2H),3.90(s,3H),2.75(s,3H),2.73(s,3H)ppm.
2-[(乙酰氧基)甲基]-6-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-5-丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸甲酯
自{4-[(4-氟苯基)甲基]-5-丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲胺和2-[(乙酰氧基)甲基]-6-甲酰基吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作B。通过色谱法纯化，得到标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3),δppm:7.73(s,1H),7.67(s,1H),7.02-6.93(m,4H),5.22(s,2H),5.19(s,2H),3.93(s,5H),3.88(s,2H),2.56(t,2H),2.24(bs,1H),2.16(s,3H),1.77-1.65(m,2H),0.94(t,3H)ppm.
2-[(乙酰氧基)甲基]-6-[({[6-甲氧基-3-(2-甲基丙基)吡啶-2-基]甲基}氨基)甲基]吡啶-4-羧酸甲酯
自[6-甲氧基-3-(2-甲基丙基)吡啶-2-基]甲胺和2-[(乙酰氧基)甲基]-6-甲酰基吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作B。通过色谱法纯化，得到标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.92(s,1H),7.76(s,1H),7.30(d,1H),6.56(d,1H),5.26(s,2H),4.07(s,2H),3.96(s,3H),3.94(s,3H),3.88(s,2H),2.38(d,2H),2.18(s,3H),1.83-1.68(m,1H),0.88(d,6H)ppm.
2-[(乙酰氧基)甲基]-6-[({[5-乙基-4-(4-甲基戊基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}氨基)甲基]吡啶-4-羧酸甲酯
自[5-乙基-4-(4-甲基戊基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲胺和2-[(乙酰氧基)甲基]-6-甲酰基吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作B。通过色谱法纯化，得到标题化合物，为黄色油状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.78(s,2H),5.26(s,2H),4.01(s,2H),3.99(s,2H),3.97(s,3H),3.92(t,2H),2.72(q,2H),2.31(s,1H),2.20(s,3H),1.74-1.63(m,2H),1.58-1.48(m,1H),1.42(t,3H),1.23-1.15(m,2H),0.87(d,6H)ppm.
2-甲基-6-[({[4-(3-苯基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}氨基)甲基]吡啶-4-羧酸甲酯
自(2-甲酰基-6-甲基)吡啶-4-羧酸甲酯和(4-(3-苯基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲胺实施通用操作B。通过色谱法纯化，得到标题化合物，为白色固体。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.09(s,1H),7.61(s,2H),7.27(m,3H),7.13(d,2H),4.07(t,2H),4.00(s,2H),3.93(m,7H),2.66(t,2H),2.61(s,3H),2.15(m,2H)ppm.
2-[(乙酰氧基)甲基]-6-[({[4-(3-苯基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}氨基)甲基]吡啶-4-羧酸甲酯
自2-(乙酰氧基甲基)-6-甲酰基-4-羧酸甲酯和(4-(3-苯基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲胺实施通用操作B。通过色谱法纯化，得到标题化合物，为无色油状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.11(s,1H),7.78(s,1H),7.76(s,1H),7.32-7.13(m,5H),5.26(s,2H),4.08(t,2H),3.95(s,3H),3.99(d,2H),3.80(s,2H),2.67(t,2H),2.19(s,3H),2.12(m,2H)ppm.
2-[({[5-乙基-4-(3-苯基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}氨基)甲基]-6-(羟甲基)吡啶-4-羧酸甲酯
自2-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-6-[({[5-乙基-4-(3-苯基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}氨基)甲基]吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作Q，得到标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.74(s,1H),7.70(s,1H),7.32-7.13(m,5H),4.81(s,2H),3.97-3.88(m,9H),2.14(m,4H),2.04(m,2H),1.36(s,3H)ppm.
2-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-6-[({[5-乙基-4-(3-苯基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}氨基)甲基]吡啶-4-羧酸甲酯
自2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-6-甲酰基吡啶-4-羧酸甲酯和(5-乙基-4-(3-苯基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲胺实施通用操作B。通过制备型TLC纯化，得到标题化合物，为无色油状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.94(s,1H),7.66(s,1H),7.31-7.12(m,5H),4.82(s,2H),3.98-3.84(m,9H),2.66(m,4H),2.02(m,2H),1.368(s,3H),0.98(s,9H),0.12(s,6H)ppm.
2-[(乙酰氧基)甲基]-6-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-5-(1-羟基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)氨基]甲基}吡啶-4-羧酸甲酯
自2-(乙酰氧基甲基)-6-甲酰基-4-羧酸甲酯和1-[5-(氨基甲基)-4-[(4-氟苯基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]乙-1-醇实施通用操作B。通过制备型TLC纯化，得到标题化合物，为无色油状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.73(s,1H),7.69(s,1H),7.07-6.94(m,4H),5.20(s,2H),4.87(q,1H),3.94(s,3H),3.92(s,2H),3.80(s,2H),2.17(s,3H),1.58(d,3H)ppm.
6-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-5-(1-羟基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)氨基]甲基}-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯
自2-甲酰基-6-甲基吡啶-4-羧酸甲酯和1-(5-(氨基甲基)-4-(4-氟苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙醇实施通用操作B。通过色谱法纯化，得到标题化合物，为无色油状物。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.57(s,1H),7.55(s,1H),7.08-6.95(m,4H),5.47(s,2H),4.87(q,1H),3.93(s,3H),3.89(s,2H),3.81(s,2H),2.57(s,3H),1.60(d,3H)ppm.
6-[({[3-(苄氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基]甲基}氨基)甲基]-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯
自2-甲酰基-6-甲基吡啶-4-羧酸甲酯和(3-(苄氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基)甲胺实施通用操作B。通过色谱法纯化，得到标题化合物，为无色油状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.75(s,1H),7.57(s,1H),7.38-7.32(m,5H),7.20(d,2H),5.02(s,2H),4.02(s,2H),4.01(s,2H),3.92(s,3H),3.91(s,3H),2.59(s,3H)ppm.
2-[(乙酰氧基)甲基]-6-[({[3-(苄氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基]甲基}氨基)甲基]吡啶-4-羧酸甲酯
自2-(乙酰氧基甲基)-6-甲酰基吡啶-4-羧酸甲酯和(3-(苄氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基)甲胺实施通用操作B。通过色谱法纯化，得到标题化合物，为无色油状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.90(s,1H)7.75(s,1H),7.35(m,5H),7.10(d,1H),6.50(d,1H),5.20(s,2H),5.00(s,2H),4.05(s,2H),4.00(s,2H),3.90(s,3H),3.80(s,3H),2.20(s,3H)ppm.
2-[(乙酰氧基)甲基]-6-[({2-[3-(苄氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基]乙基}氨基)甲基]吡啶-4-羧酸甲酯
自2-(乙酰氧基甲基)-6-甲酰基吡啶-4-羧酸甲酯和2-(3-(苄氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基)乙-1-胺实施通用操作B。通过色谱法纯化，得到标题化合物，为无色油状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.82(s,1H),7.77(s,1H),7.40-7.32(m,5H),7.21(d,1H),6.55(d,1H),5.22(s,2H),5.02(s,2H),4.08(s,2H),3.96(s,3H),3.88(s,3H),3.12(m,4H),2.19(s,3H)ppm.
6-{[({1-[(4-氟苯基)甲基]-5-[(1Z)-丙-1-烯-1-基]-1H-咪唑-2-基}甲基)氨基]甲基}-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯
自1-[(4-氟苯基)甲基]-5-[(1Z)-丙-1-烯-1-基]-1H-咪唑-2-甲醛和6-(氨基甲基)-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作B。通过色谱法纯化，得到标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.59(s,1H),7.56(s,1H),7.06(s,1H),7.00-6.90(m,4H),5.99(d,1H),5.82-5.71(m,1H),5.24(s,2H),3.93(m,5H),3.87(s,2H),2.58(s,3H),1.88(d,3H)ppm.
6-{[({5-环丁基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲基)氨基]甲基}-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯
自6-(氨基甲基)-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯和5-环丁基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-甲醛实施通用操作B。通过色谱法纯化，得到标题化合物，为黄色油状物。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.58(s,1H),7.55(s,1H),7.05-6.84(m,4H),6.76(s,1H),5.11(s,2H),3.92(s,3H),3.91(s,2H),3.79(s,2H),3.26-3.11(m,1H),2.57(s,3H),2.20-1.75(m,6H)ppm.
6-{[({1-[(4-氟苯基)甲基]-5-(甲基硫基)-1H-咪唑-2-基}甲基)氨基]甲基}-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯
自6-(氨基甲基)-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯和1-[(4-氟苯基)甲基]-5-(甲基硫基)-1H-咪唑-2-甲醛实施通用操作B。通过色谱法纯化，得到标题化合物，为黄色油状物。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.60(s,1H),7.56(s,1H),7.19(S,1H),6.98(d,4H),5.37(s,2H),3.94(s,3H),3.92(s,2H),3.81(s,2H),2.59(s,3H),2.07(s,3H)ppm.
6-[({[5-乙基-1-(4-甲基戊基)-1H-咪唑-2-基]甲基}氨基)甲基]-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯
自6-(氨基甲基)-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯和5-乙基-1-(4-甲基戊基)-1H-咪唑-2-甲醛实施通用操作B。通过色谱法纯化，得到标题化合物，为黄色油状物。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.68(s,1H),7.58(s,1H),6.68(s,1H),3.99(s,2H),3.94(s,3H),3.89(s,2H),3.84(t,2H),2.60(s,3H),2.52(q,2H),1.79-1.44(m,4H),1.35-.1.11(m,4H),0.90(d,6H)ppm.
6-{[({1-[1-(4-氟苯基)戊-3-炔-1-基]-1H-咪唑-2-基}甲基)氨基]甲基}-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯
自6-(氨基甲基)-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯和1-[1-(4-氟苯基)戊-3-炔-1-基]-1H-咪唑-2-甲醛实施通用操作B。通过色谱法纯化，得到标题化合物，为黄色油状物。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.67(s,1H),7.58(s,1H),7.34-7.20(m,3H),7.03(t,2H),6.91(s,1H),5.84(t,1H),4.0-3.77(m,7H),3.06-2.94(m,2H),2.54(s,3H),1.61(t,3H)ppm.
2-{[({5-乙基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲基)氨基]甲基}-6-(羟基l甲基)吡啶-4-羧酸甲酯
自2-(氨基甲基)-6-(羟甲基)吡啶-4-羧酸甲酯和5-乙基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-甲醛实施通用操作B。通过色谱法纯化，得到标题化合物，为黄色油状物。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.70(s,1H),7.67(s,1H),7.07-6.87(m,4H),6.78(s,1H),5.31(s,2H),4.80(s,2H),3.99(s,2H),3.95(s,3H),3.82(s,2H),2.39(q,2H),1.20(t,3H)ppm.
6-{[({1-[(4-氟苯基)甲基]-5-(丙-1-烯-2-基)-1H-咪唑-2-基}甲基)氨基]甲基}-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯
自2-(氨基甲基)-6-甲基吡啶-4-羧酸甲酯和1-[(4-氟苯基)甲基]-5-(丙-1-烯-2-基)-1H-咪唑-2-甲醛实施通用操作B。通过色谱法纯化，得到标题化合物，为黄色油状物。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.59(s,1H),7.55(s,1H),7.09-6.82(m,5H),5.30(s,2H),5.01(s,1H),4.82(s,1H),3.93(s,3H),3.91(s,2H),3.78(s,2H),2.58(s,3H),2.01(s,3H)ppm.
6-({[(叔丁氧基)羰基]({[5-(2-氨基甲酰基乙基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基]甲基})氨基}甲基)-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯
自6-[({[5-(2-氨基甲酰基乙基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基]甲基}氨基)甲基]-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作D。通过色谱法纯化，得到标题化合物，为黄色油状物。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.55(s,1H),7.38(s,1H),7.00(t,2H),6.88(t,2H),6.76(s,1H),5.31(s,2H),4.71(s,2H),4.46(s,2H),3.93(s,3H),2.71(t,2H),2.58(s,3H),2.45(t,2H),1.22(s,9H)ppm.
6-[({[5-(2-氨基甲酰基乙基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基]甲基}氨基)甲基]-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯
自2-(氨基甲基)-6-甲基吡啶-4-羧酸甲酯和3-{1-[(4-氟苯基)甲基]-2-甲酰基-1H-咪唑-5-基}丙酰胺通用操作B。通过色谱法纯化，得到标题化合物，为黄色油状物。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.55(s,1H),7.37(s,1H),6.99(t,2H),6.87(t,2H),6.76(s,1H),5.31(s,2H),3.97(s,2H),3.92(s,2H),3.93(s,3H),2.71(t,2H),2.58(s,3H),2.45(t,2H)ppm.
6-[({[5-乙基-1-(噻吩-2-基甲基)-1H-咪唑-2-基]甲基}氨基)甲基]-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯
自2-(氨基甲基)-6-甲基吡啶-4-羧酸甲酯和5-乙基-1-(噻吩-2-基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛实施通用操作B。通过色谱法纯化，得到标题化合物，为黄色油状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.63(S,1H),7.57(s,1H),7.24(d,1H),6.94(t,1H),6.83(s,1H),6.73(s,1H),5.37(s,2H),3.96(s,2H),3.93(s,3H),3.92(s,2H),2.59(s,3H),2.53(q,2H),1.24(t,3H)ppm.
N-({5-乙基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲基)-N-({6-甲基-4-[7-(三氟乙酰基)-5-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基]吡啶-2-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯
向N-({5-乙基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲基)-N-[(6-甲基-4-{5-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基}吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯的1,2-二氯乙烷溶液中加入三氟乙酸酐。将反应混合物在室温下搅拌5小时。通过色谱法纯化，得到标题化合物，为棕色固体。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.08-6.92(m,3H),7.90-6.70(m,5H),5.28(s,2H),4.72(s,2H),4.46(s,2H),4.08(d,1H),3.74(d,1H),3.24-2.95(m,2H),2.54(s,3H),2.36(q,2H),1.42-1.07(m,12H),0.78-0.57(m,2H),0.52-0.29(m,2H)ppm.
N-({5-乙基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲基)-N-[(6-甲基-4-{5-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基}吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
将N-({5-乙基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲基)-N-[(4-甲酰基-6-甲基吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯和[1-(氨基甲基)环丙基]甲醇在1,2-二氯乙烷中的混合物在室温下搅拌3小时，浓缩，得到标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.08-6.92(m,3H),7.90-6.70(m,5H),5.28(s,2H),4.72(s,2H),4.46(s,2H),4.08(d,1H),3.74(d,1H),3.24-2.95(m,2H),2.54(s,3H),2.36(q,2H),1.42-1.07(m,12H),0.78-0.57(m,2H),0.52-0.29(m,2H)ppm.
N-({5-乙基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲基)-N-[(4-甲酰基-6-甲基吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
自N-({5-乙基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲基)-N-{[4-(羟甲基)-6-甲基吡啶-2-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯实施通用操作I，得到标题产物，为无色油状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):9.96(s,1H),7.35(s,1H),7.19(s,1H),6.97(t,2H),6.84(t,2H),6.71(s,1H),5.27(s,2H),4.69(s,2H),4.47(s,2H),2.58(s,3H),2.31(q,2H),1.40-1.07(m,12H)ppm.
N-({5-乙基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲基)-N-{[4-(羟甲基)-6-甲基吡啶-2-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯
自N-({5-乙基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲基)-N-{[4-(羟甲基)-6-甲基吡啶-2-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯实施通用操作D，得到标题化合物，为无色油状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ6.98-6.90(m,3H),6.84-6.77(m,2H),6.73(s,1H),6.68(s,1H),5.20(s,2H),4.62(s,2H),4.49(s,2H),4.26(s,2H),2.39(s,3H),2.30(q,2H),1.31-1.09(m,12H)ppm.
(2-{[({5-乙基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲基)氨基]甲基}-6-甲基吡啶-4-基)甲醇
向6-{[({5-乙基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲基)氨基]甲基}-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯的乙醇溶液中加入NaBH4，并回流2小时。通过色谱法纯化，得到标题化合物，为无色油状物1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.01-6.85(m,6H),6.70(s,1H),5.19(s,2H),4.57(s,2H),3.74(s,2H),3.71(s,2H),2.45(s,3H),2.36(q,2H),1.17(t,3H)ppm.
6-{[({5-乙基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲基)氨基]甲基}-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯
自5-乙基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-甲醛和6-(氨基甲基)-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作B。通过色谱法纯化，得到标题化合物，为黄色油状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.57(s,1H),7.54(s,1H),7.00-6.85(m,4H),6.74(s,1H),5.17(s,2H),3.91(m,5H),3.80(s,2H),2.56(s,3H),2.36(q,2H),1.17(t,3H)ppm.
N-{[3-(苄氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基]甲基}-N-[(6-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-4-[7-(三氟乙酰基)-5-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基]吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
向N-{[3-(苄氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基]甲基}-N-[(6-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-4-{5-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基}吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯的1,2-二氯乙烷溶液中三氟乙酸酐。将反应混合物在室温下搅拌5小时。通过色谱法纯化，得到标题化合物，为无色油状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.40-7.03(m,9H),6.55(d,1H),4.99(s,2H),4.85-4.49(m,6H),4.17-4.01(m,1H),3.87(s,3H),3.83-3.70(m,1H),3.39-3.12(m,1H),3.07-2.97(m,1H),1.44-1.36(m,9H),0.94(s,9H),0.77-0.60(m,2H),0.45-0.28(m,2H),0.10(d,6H)ppm.
N-{[3-(苄氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基]甲基}-N-[(6-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-4-{5-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基}吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
将N-{[3-(苄氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基]甲基}-N-[(6-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-4-甲酰基吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯和[1-(氨基甲基)环丙基]甲醇在1,2-二氯乙烷中的混合物在室温下搅拌3小时，并浓缩，得到无色油状标题化合物，其为闭环形式(标题化合物)和开放形式(亚胺)的1:1混合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.19(s,0.5H),7.66(d,0.5H),7.52(d,0.5H),7.44(s,0.5H),7.39-7.28(m,5.5H),7.17-7.11(m,1H),6.56-6.51(m,1H),5.18(d,0.5H),5.00-4.96(m,2H),4.81-4.75(m,3H),4.73-4.69(m,1H),4.65-4.61(m,1H),4.58-4.52(m,1H),4.24(d,0.5H),3.89(s,1.5H),3.88(s,1.5H),3.67-3.64(m,2H),3.47(d,0.5H),3.36(d,0.5H),2.42(d,0.5H),1.44-1.36(m,9H),0.97(s,4.5H),0.96(s,4.5H),0.66-0.34(m,4H),0.13(s,3H),0.11(s,3H)ppm.
N-{[3-(苄氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基]甲基}-N-[(6-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-4-甲酰基吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
自N-{[3-(苄氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基]甲基}-N-[(6-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-4-(羟甲基)吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯实施通用操作I，得到标题化合物，为无色油状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):10.05(d,1H),7.76(s,1H),7.58(d,1H),7.39-7.27(m,5H),7.15(d,1H),6.53(d,1H),4.98(d,2H),4.84(s,2H),4.80(s,1H),4.74(s,1H),4.67(s,1H),4.59(s,1H),3.86(s,3H),1.40(s,9H),0.97(s,9H),0.14(s,6H)ppm.
N-{[3-(苄氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基]甲基}-N-[(6-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-4-(羟甲基)吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
向2-[({[3-(苄氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基]甲基}[(叔丁氧基)羰基]氨基)甲基]-6-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-4-羧酸酯的乙醇溶液中加入NaBH4并回流2小时。通过色谱法纯化，得到标题化合物，为无色油状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.38-7.28(m,6H),7.19(d,1H),7.14(dd,1H),6.53(d,1H),4.97(s,2H),4.77(s,2H),4.74-4.68(m,4H),4.61(s,1H),4.55(s,1H),3.87(s,3H),2.27-2.15(m,1H),1.40(d,9H),0.96(s,9H),0.11(s,6H)ppm.
2-[({[3-(苄氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基]甲基}[(叔丁氧基)羰基]氨基)甲基]-6-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-4-羧酸甲酯
自2-[({[3-(苄氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基]甲基}氨基)甲基]-6-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作D。通过色谱法纯化，得到标题化合物，为无色油状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.90(s,1H),7.72(s,1H),7.38-7.30(m,5H),7.15(d,1H),6.54(d,1H),4.99(s,2H),4.81(s,2H),4.78(s,1H),4.73(s,1H),4.65(s,1H),4.57(s,1H),3.95(s,3H),3.88(s,3H),1.41(d,9H),0.97(s,9H),0.13(s,6H)ppm.
2-[({[3-(苄氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基]甲基}氨基)甲基]-6-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-4-羧酸甲酯
自[3-(苄氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基]甲胺和2-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-6-甲酰基吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作B。通过色谱法纯化，得到标题化合物，为黄色油状物1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.92(s,1H),7.81(s,1H),7.38-7.30(m,5H),7.20(d,1H),6.56(d,1H),5.02(s,2H),4.86(s,2H),4.02(s,2H),4.00(s,2H),3.94(s,3H),3.91(s,3H),0.98(s,9H),0.13(s,6H)ppm.
试剂
(S)-5H,6H,7H-环戊二烯[b]吡啶-7-胺:
自(S)-7-叠氮基-5H,6H,7H-环戊二烯[b]吡啶实施通用操作E得到标题化合物。该标题产物可以用作本文所述的一种或多种合成路线中的试剂。其用于下一步，无需进行表征。
(S)-7-叠氮基-5H,6H,7H-环戊二烯[b]吡啶:
自(R)-5H,6H,7H-环戊二烯[b]吡啶-7-基甲磺酸酯实施通用操作F得到标题化合物。用于下一步骤而无需纯化。
(R)-5H,6H,7H-环戊二烯[b]吡啶-7-基甲磺酸酯:
自(R)-5H,6H,7H-环戊二烯[b]吡啶-7-醇实施通用操作G得到标题化合物。其用于下一步骤而无需纯化。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.51(d,1H),7.61(d,1H),7.19(m,1H),5.37(m,1H),3.23(m,1H),3.15(s,3H),2.93(m,1H),2.65(m,1H),2.45(m,1H)ppm.
(R)-5H,6H,7H-环戊二烯[b]吡啶-7-醇:
向(S)-Me-CBS(1当量)的THF溶液中加入硼烷-THF(1M，在THF中)(0.2当量)，并将所得混合物在室温下搅拌30分钟。然后将THF中的5H,6H,7H-环戊二烯[b]吡啶-7-酮(1当量)(由文献方法(Pereira,C.S.,et als.,Synlett 2013,24(7),837-838)制备)加入到反应混合物中，然后滴加硼烷-THF(1M，在THF中)(1.0当量)，将所得混合物搅拌过夜，然后用甲醇淬灭，水性后处理和柱色谱纯化得到标题产物，为棕色固体。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.44(d,1H),7.58(d,1H),7.15(m,1H),5.32-5.22(m,1H),3.05(m,1H),2.86(m,1H),2.56(m,1H),2.07(m,1H)ppm.
2-(氨基甲基)-6-甲基吡啶-4-羧酸甲酯：
自2-[(羟基亚氨基)甲基]-6-甲基吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作E，得到标题化合物，为黄色油状物。标题化合物可以用作本文所述的一种或多种合成路线中的试剂。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.61(s,1H),7.54(s,1H),3.97(s,2H),3.91(s,3H),2.58(s,3H),2.12(s(br),2H).
2-[(羟基亚氨基)甲基]-6-甲基吡啶-4-羧酸甲酯：
自2-甲酰基-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯实施通用操作H得到标题化合物，为白色固体。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.30(s,1H),8.18(s(br),1H),8.13(s,1H),7.71(s,1H),3.97(s,3H),2.97(s,3H).
2-甲酰基-6-甲基吡啶-4-羧酸甲酯：
自2-(羟甲基)-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯实施通用操作I得到标题化合物，为白色固体。标题化合物可以用作本文所述的一种或多种合成路线中的试剂。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ10.07(s,1H),8.26(s,1H),7.93(s,1H),3.96(s,3H),2.72(s,3H).
2-(羟甲基)-6-甲基吡啶-4-羧酸甲酯：
将(NH4)2S2O8的水溶液在回流下加入2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯的甲醇溶液中。然后将所得反应混合物在回流下搅拌。水性后处理和从DCM中重结晶，得到标题化合物，为白色固体。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.60(s,2H),4.78(s,2H),3.93(s,3H),3.81(s(br),1H),2.61(s,3H).
2-(氨基甲基)-6-溴吡啶-4-羧酸甲酯：
自2-溴-6-[(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)甲基]吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作J得到标题化合物，为黄色油状物。标题化合物可以用作本文所述的一种或多种合成路线中的试剂。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.84(s,1H),7.76(s,1H),3.97(s,2H),3.91(s,3H),2.65(s(br),2H).
2-溴-6-[(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)甲基]吡啶-4-羧酸甲酯：
自2-溴-6-(羟甲基)吡啶-4-羧酸甲酯和邻苯二甲酰亚胺实施通用操作K得到标题化合物，为白色固体。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.89(m,3H),7.78(m,2H),7.70(s,1H),4.72(s,2H),3.93(s,3H).
2-溴-6-(羟甲基)吡啶-4-羧酸甲酯：
自6-溴-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作L获得标题化合物，为浅黄色油状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.91(s,1H),7.85(s,1H),4.81(s,2H),3.96(s,3H).
2-(氨基甲基)-6-(甲氧基甲基)吡啶-4-羧酸甲酯：
自2-[(羟基亚氨基)甲基]-6-(甲氧基甲基)吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作E得到标题化合物，为黄色油状物。标题化合物可以用作本文所述的一种或多种合成路线中的试剂。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.83(s,1H),7.74(s,1H),4.62(s,2H),4.03(s,2H),3.95(s,3H),3.50(s,3H),2.03(s(br),2H).
2-[(羟基亚氨基)甲基]-6-(甲氧基甲基)吡啶-4-羧酸甲酯：
自2-甲酰基-6-(甲氧基甲基)吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作H得到标题化合物，为白色固体。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.29(s,1H),8.23(s,1H),7.98(s,1H),7.86(s(br),1H),4.67(s,2H),3.98(s,3H),3.53(s,3H).
2-甲酰基-6-(甲氧基甲基)吡啶-4-羧酸甲酯：
自2-(羟甲基)-6-(甲氧基甲基)吡啶-4-羧酸酯实施通用操作I得到标题化合物，为黄色固体。标题化合物可以用作本文所述的一种或多种合成路线中的试剂。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ10.06(s,1H),8.32(s,1H),8.17(s,1H),4.68(s,2H),3.96(s,3H),3.51(s,3H).
2-(羟甲基)-6-(甲氧基甲基)吡啶-4-羧酸甲酯：
自2-(甲氧基甲基)-6-甲基吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作L得到标题化合物，为浅黄色油状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.86(s,1H),7.74(s,1H),4.80(s,2H),4.61(s,2H),3.94(s,3H),3.49(s,3H).
2-(甲氧基甲基)-6-甲基吡啶-4-羧酸甲酯：
自2-(羟甲基)-6-甲基吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作M得到标题化合物，为无色油状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.77(s,1H),7.62(s,1H),4.60(s,2H),3.94(s,3H),3.50(s,3H),2.61(s,3H).
5-乙基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-甲醛：
自5-乙基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑实施通用操作N得到无色油状的标题产物。标题产物可以用作本文所述的一种或多种合成路线中的试剂。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ9.73(s,1H),7.12(s,1H),7.03-6.86(m,4H),5.58(s,2H),2.50(q,2H),1.22(t,3H)ppm.ES-MS:233[M+1].
5-乙基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑：
自丙醛和4-氟苄胺实施通用操作O得到标题产物，为黄色油状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.38(s,1H),6.99-6.80(m,4H),6.74(s,1H),4.93(s,2H),2.31(q,2H),1.08(t,3H)ppm.ES-MS:205[M+1].
1-[(4-氟苯基)甲基]-5-(丙-2-基)-1H-咪唑-2-甲醛：
自1-[(4-氟苯基)甲基]-5-(丙-2-基)-1H-咪唑实施通用操作N得到无色油状的标题产物。标题化合物可以用作本文所述的一种或多种合成路线中的试剂。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ9.75(s,1H),7.20(s,1H),7.06-6.90(m,4H),5.63(s,2H),2.94-2.77(m,1H),1.22(d,6H)ppm.ES-MS:247[M+1].
1-[(4-氟苯基)甲基]-5-(丙-2-基)-1H-咪唑：
自异丁醛和4-氟苄胺实施通用操作O得到标题产物，为黄色油状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.41(s,1H),7.02(d,4H),6.87(s,1H),5.07(s,2H),2.79-2.64(m,1H),1.19(d,6H)ppm.ES-MS:219[M+1].
5-(丁-2-基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-甲醛：
自5-(丁-2-基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑实施通用操作N得到无色油状的标题产物。标题产物可以用作本文所述的一种或多种合成路线中的试剂。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ9.77(s,1H),7.18(s,1H),7.08-6.92(m,4H),5.63(s,2H),2.71-2.55(m,1H),1.69-1.48(m,2H),1.17(d,3H),0.82(t,3H)ppm.ES-MS:261[M+1].
5-(丁-2-基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑：
自2-甲基丁醛和4-氟苄胺实施通用操作O得到标题产物，为黄色油状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.41(s,1H),7.02(d,4H),6.85(s,1H),5.05(s,2H),2.56-2.41(m,1H),1.67-1.48(m,2H),1.14(d,3H),0.82(t,3H)ppm.ES-MS:233[M+1].
1-[(4-氟苯基)甲基]-5-(戊-2-基)-1H-咪唑-2-甲醛：
自1-[(4-氟苯基)甲基]-5-(戊-2-基)-1H-咪唑实施通用操作N得到无色油状的标题产物。标题产物可以用作本文所述的一种或多种合成路线中的试剂。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ9.77(s,1H),7.18(s,1H),7.06-6.92(m,4H),5.64(s,2H),2.78-2.63(m,1H),1.61-1.44(m,2H),1.30-1.13(m,5H),0.80(t,3H)ppm.ES-MS:275[M+1].
1-[(4-氟苯基)甲基]-5-(戊-2-基)-1H-咪唑：
自2-甲基戊醛和4-氟苄胺实施通用操作O得到标题产物，为黄色油状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.42(s,1H),7.02(d,4H),6.84(s,1H),5.05(s,2H),2.63-2.49(m,1H),1.60-1.35(m,2H),1.31-1.15(m,2H),1.12(d,3H),0.82(t,3H)ppm.ES-MS:247[M+1].
{4-[(4-氟苯基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲胺
自[(叔丁氧基羰基)氨基]乙酸和(4-氟苯基)甲胺实施通用操作P得到标题化合物，为无色胶状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.08(s,1H),7.20-7.02(m,4H),5.23(s,2H),3.97(s,2H),1.60(br s,2H)ppm.
[5-甲基-4-(3-苯基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲胺
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.37-7.16(m,5H),3.94-3.85(m,4H),2.70(t,2H),2.35(s,3H),2.10-1.99(m,2H),1.51(br s,2H)ppm.
[6-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)吡啶-2-基]甲胺
自6-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)吡啶-2-甲腈实施通用操作E。如果需要，通过色谱法纯化，得到标题化合物，为淡黄色胶状物。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.49(d,1H),7.35-7.20(m,5H),7.76(d,1H),4.29(t,2H),4.03(s,2H),3.92(s,3H),3.10(t,2H)ppm.
6-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)吡啶-2-甲腈
自2-甲氧基-5-(2-苯基乙氧基)吡啶-1-鎓-1-醇盐实施通用操作R。通过色谱法纯化，得到标题化合物，为橙色固体。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.38-7.22(m,6H),6.89(d,1H),4.25(t,2H),3.91(s,3H),3.16(t,2H)ppm.
2-甲氧基-5-(2-苯基乙氧基)吡啶-1-鎓-1-醇盐
自2-甲氧基-5-(2-苯基乙氧基)吡啶实施通用操作S。通过色谱法纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.02(d,1H),7.36-7.23(m,5H),6.89(m,1H),6.79(d,1H),4.14(t,2H),4.03(s,3H),3.08(t,2H)ppm.
2-甲氧基-5-(2-苯基乙氧基)吡啶
自6-甲氧基吡啶-3-醇实施通用操作T。通过色谱法纯化，得到标题化合物，为棕色油状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.81(d,1H),7.37-7.17(m,6H),6.68(d,1H),4.17(t,2H),3.90(s,3H),3.09(t,2H)ppm.
[5-甲基-4-(4-甲基戊基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲胺
自N-{[(4-甲基戊基)氨基硫代(carbamothioyl)]甲基}氨基甲酸叔丁酯和乙酰肼实施通用操作P。通过色谱法纯化，得到标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ4.4(brs,2H),3.8(t,2H),2.4(s,3H),1.6(m,2H),1.5(m,1H),1.2(m,2H),1.4(s,9H),1.2(m,2H),0.85(d,6H).
1-[(4-氟苯基)甲基]-4-(羟甲基)-1H-咪唑-2-甲醛
自{1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-4-基}甲醇实施通用操作N。水性后处理并通过色谱纯化，得到标题化合物，为黄色油状物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δppm 9.80(s,1H),6.90-7.20(m,5H),5.50(s,2H),4.55(s,2H).
{1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-4-基}甲醇
由1H-咪唑-4-基甲醇和1-(溴甲基)-4-氟苯实施通用操作T。通过色谱法纯化，得到标题化合物，为黄色油状物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δppm7.40(s,1H),6.90-7.20(m,4H),6.80(s,1H),5.00(s,2H),4.50(s,2H).
2-(氨基甲基)-6-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-4-羧酸乙酯
自2-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-6-氰基吡啶-4-羧酸乙酯实施通用操作E。通过色谱法纯化，得到标题化合物，为无色油状物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δppm8.00(s,1H),7.80(s,1H),4.80(s,2H),4.50(s,2H),4.35(m,2H),1.35(t,3H),1.00(s,9H),0.20(s,6H).
2-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-6-氰基吡啶-4-羧酸乙酯
自2-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-4-(乙氧基羰基)吡啶-1-鎓-1-醇盐实施通用操作R。通过色谱法纯化，得到标题化合物，为无色油状物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δppm 8.25(s,1H),8.00(s,1H),4.90(s,2H),4.30(m,2H),1.35(t,3H),1.00(s,9H),0.20(s,6H).
2-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-4-(乙氧基羰基)吡啶-1-鎓-1-醇盐
自2-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-4-(乙氧基羰基)吡啶-1-鎓-1-醇盐实施通用操作S。通过色谱法纯化，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3):δppm 8.10(m,2H),7.70(d,1H),4.90(s,2H),4.30(m,2H),1.35(t,3H),1.00(s,9H),0.20(s,6H).
{4-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲胺
自[(叔丁氧羰基)氨基]乙酸、(4-氟苯基)甲胺和乙酰肼实施通用操作P，得到标题化合物，为黄色胶状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ6.97(s,2H),6.95(s,2H),5.14(s,2H),3.87(s,2H),2.26(s,3H)ppm.
{5-乙基-4-[(4-氟苯基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲胺
由[(叔丁氧羰基)氨基]乙酸、(4-氟苯基)甲胺和丙酰肼实施通用操作P，得到标题化合物，为黄色胶状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ6.98(s,2H),6.95(s,2H),5.15(s,2H),3.86(s,2H),2.58(q,2H),1.21(t,3H)ppm.
2-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-6-甲酰基吡啶-4-羧酸甲酯
自2-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-6-(羟甲基)吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作I。通过色谱法纯化，得到标题化合物，为无色胶状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ10.07(s,1H),8.34(s,1H),8.29(s,1H),4.96(s,2H),3.99(s,3H),0.98(s,9H),0.16(s,6H)ppm.
2-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-6-(羟甲基)吡啶-4-羧酸甲酯
自2,6-双(羟甲基)吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作U。通过色谱法纯化，得到标题化合物，为无色油状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.96(s,1H),7.69(s,1H),4.88(s,2H),4.80(s,2H),3.97(s,3H),3.69(s,1H),0.98(s,9H),0.15(s,6H)ppm.
2,6-双(羟甲基)吡啶-4-羧酸甲酯
根据文献操作(参考：Org.Lett.2014,16,2787-2789)合成。将(NH4)2S2O8的水溶液在回流下加入吡啶-4-羧酸甲酯的甲醇溶液中。水性后处理和柱色谱法得到标题化合物，为无色胶状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.23(s,2H),4.16(s,4H),3.24(s,3H)ppm.
{4-[(4-氟苯基)甲基]-5-(噻吩-2-基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲胺
自[(叔丁氧基羰基)氨基]乙酸、(4-氟苯基)甲胺和2-(噻吩-2-基)乙酰肼实施通用操作P，得到标题化合物，为黄色胶状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.06(d,1H),6.92-6.77(m,5H),6.70(s,1H),5.05(s,2H),4.15(s,2H),3.81(s,2H),1.60(s,2H)ppm.
1-[2-(嘧啶-5-基)乙基]-1H-咪唑-2-甲醛
自1H-咪唑-2-甲醛和5-(2-氯乙基)嘧啶实施通用操作T。通过色谱法纯化，得到标题化合物，为无色油状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ9.83(s,1H),9.11(s,1H),8.52(s,2H),7.28(s,1H),6.97(s,1H),4.64(t,2H),3.11(t,2H)ppm.
5-(2-氯乙基)嘧啶
向2-(嘧啶-5-基)乙-1-醇的DCM溶液中加入0℃的SOCl2并在室温下搅拌2小时。浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ9.13(s,1H),8.65(s,2H),3.75(t,2H),3.08(t,2H)ppm.
{4-[(4-氟苯基)甲基]-5-(甲基硫基)-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲胺
从(4-(4-氟苄基)-5-(甲硫基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯实施通用操作Q得到标题化合物，得到标题化合物，其不经进一步表征直接用于下一步。
[4-(4-氟苄基)-5-(甲硫基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
向(4-(4-氟苄基)-5-巯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯的乙醇溶液中加入1N NaOH，然后加入0℃的MeI的EtOH溶液，在室温下搅拌12小时。水性后处理和(如果需要)色谱法得到标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.12(t,2H),7.04(t,2H),5.16(s,2H),5.15-5.08(br s,1H),4.45(s,2H),2.70(s,3H),1.40(s,9H)ppm.
N-({4-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基硫基-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯
标题化合物由Pct.Int.Appl.,2011130661,20Oct 2011.中概述的通用操作获得。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.38(t,2H),7.10(t,2H),5.34(s,2H),4.22(s,2H),1.40(s,9H)ppm.
{4-[(4-氟苯基)甲基]-5-丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲胺
自[(叔丁氧基羰基)氨基]乙酸、(4-氟苯基)甲胺和丁酰肼实施通用操作P得到标题化合物，将其不经进一步表征用于下一步骤。
[6-甲氧基-3-(2-甲基丙基)吡啶-2-基]甲胺
自6-甲氧基-3-(2-甲基丙基)吡啶-2-甲腈实施通用操作E。通过色谱法纯化，得到标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.31(d,1H),6.56(d,1H),3.95(s,3H),3.88(s,2H),2.40(d,2H),1.86-1.70(m,3H),0.91(d,6H)ppm.
6-甲氧基-3-(2-甲基丙基)吡啶-2-腈
自2-甲氧基-5-(2-甲基丙基)吡啶-1-鎓-1-醇盐实施通用操作R。通过色谱法纯化，得到标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.48(d,1H),6.90(d,1H),3.95(s,3H),2.65(d,2H),2.01-1.87(m,1H),0.97(d,6H)ppm.
2-甲氧基-5-(2-甲基丙基)吡啶-1-鎓-1-醇盐
自2-甲氧基-5-(2-甲基丙基)吡啶实施通用操作S。通过色谱纯化得到标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.12(s,1H),7.10(d,1H),6.83(d,1H),4.07(s,3H),2.39(d,2H),1.91-1.77(m,1H),0.92(d,6H)ppm.
2-甲氧基-5-(2-甲基丙基)吡啶
自5-溴-2-甲氧基吡啶和异丁基硼酸实施通用操作C。通过色谱法纯化，得到标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.94(s,1H),7.37(dd,1H),6.68(d,1H),3.93(s,3H),2.40(d,2H),1.88-1.74(m,1H),0.91(d,6H)ppm.
[5-乙基-4-(4-甲基戊基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲胺
自4-甲基戊-1-胺、N-Boc甘氨酸和丙酰肼实施通用操作P，得到标题化合物，为黄色液体。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ4.00(s,2H),3.87(t,2H),2.73(q,2H),1.75-1.51(m,5H),1.41(t,3H),1.27-1.18(m,2H),0.90(d,6H)ppm.
[4-(3-苯基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲胺
自[(叔丁氧基羰基)氨基]乙酸、3-苯基丙-1-胺和N-Boc甘氨酸和甲酰肼实施通用操作P，得到标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.09(s,1H),7.34-7.15(m,5H),4.00(m,4H),2.68(t,2H),2.16(m,2H)ppm.
[5-乙基-4-(3-苯基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲胺
自[(叔丁氧基羰基)氨基]乙酸、3-苯基丙-1-胺和N-Boc甘氨酸和丙酰肼实施通用操作P，得到标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.32-7.15(m,5H),4.05(s,2H),3.98(t,2H),2.68(t,2H),2.58(q,2H),2.02(m,2H),1.31(t,3H)ppm.
2-[(乙酰氧基)甲基]-6-甲酰基吡啶-4-羧酸甲酯
通用操作I自2-[(乙酰氧基)甲基]-6-(羟甲基)吡啶-4-羧酸甲酯得到标题化合物，为灰白色固体。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ10.12(s,1H),8.41(s,1H),8.13(s,1H),5.38(s,2H),4.01(s,3H),2.22(s,3H)ppm.
2-[(乙酰氧基)甲基]-6-(羟甲基)吡啶-4-羧酸甲酯
自6-[(乙酰氧基)甲基]-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯实施通用操作L得到标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.78(s,2H),5.27(s,2H),4.82(s,2H),3.96(s,3H),2.18(s,3H)ppm.
6-[(乙酰氧基)甲基]-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯
在室温下，用乙酸酐和三乙胺在DCM中处理6-(羟甲基)-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯。水性后处理得到标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.65(s,1H),7.61(s,1H),5.20(s,2H),3.92(s,3H),2.59(s,3H),2.15(s,3H)ppm.
1-[5-(氨基甲基)-4-[(4-氟苯基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]乙-1-醇
由4-甲基戊-1-胺、N-Boc甘氨酸和丙酰肼实施通用操作P得到标题化合物，为黄色液体。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.06(m,4H),5.42(s,2H),4.90(q,1H),3.79(s,2H),1.61(d,3H)ppm.
2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙酰肼
将2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙酸甲酯、肼和乙醇加热至回流。通过色谱法纯化，得到标题化合物，为无色油状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.70(br,1H),4.31(m,1H),3.84(br s,2H),1.41(d,3H),0.93(s,9H),0.12(s,3H),0.11(s,3H)ppm.
2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙酸甲酯
自2-羟基丙酸甲酯实施通用操作U得到标题化合物，为无色油状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ4.31(m,1H),3.71(s,3H),1.39(d,3H),0.89(s,9H),0.09(s,3H),0.06(s,3H)ppm.
(3-(苄氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基)甲胺
自3-(苄氧基)-6-甲氧基吡啶-2-甲腈实施通用操作E得到标题化合物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.30(m,6H)7.15(d,1H)6.50(d,1H),5.00(s,2H),3.90(s,2H),3.80(s,3H)ppm.
3-(苄氧基)-6-甲氧基吡啶-2-甲腈
自5-(苄氧基)-2-甲氧基吡啶-1-鎓-1-醇盐实施通用操作R提供标题化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.30(m,6H)6.85(d,1H),5.00(s,2H),3.90(s,3H)ppm.
5-(苄氧基)-2-甲氧基吡啶-1-鎓-1-醇盐
自5-(苄氧基)-2-甲氧基吡啶实施通用操作S得到标题化合物，为黄色固体。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.10(d,1H)7.40(m,5H),6.95(dd,1H),6.80(d,1H),5.00(s,2H),4.10(s,3H)ppm.
5-(苄氧基)-2-甲氧基吡啶
自6-甲氧基吡啶-3-醇实施通用操作T得到标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.80(s,1H)7.30(m,6H),6.70(d,1H),5.00(s,2H),3.90(s,3H)ppm.
2-[3-(苄氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基]乙-1-胺
自2-(3-(苄氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基)乙腈实施通用操作E得到标题化合物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.40(m,5H),7.20(d,1H),6.60(d,1H),5.00(s,2H),3.90(s,3H),3.20(m,2H),3.00(m,2H)ppm.
2-(3-(苄氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基)乙腈
向3-(苄氧基)-2-(氯甲基)-6-甲氧基吡啶的DMSO溶液中加入NaCN并在60℃加热4小时。水性后处理和纯化，得到标题化合物，为黄色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.40(m,5H),7.30(d,1H),6.70(d,1H),5.05(s,2H),3.90(s,3H),3.80(s,2H)ppm.
3-(苄氧基)-2-(氯甲基)-6-甲氧基吡啶
向(3-(苄氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基)甲醇在DCM中的溶液中加入三甲胺。在0℃下滴加SOCl2。将反应混合物在室温下搅拌2小时。水性后处理，得到标题化合物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.40(m,5H),7.30(d,1H),6.60(d,1H),5.10(s,2H),4.70(s,2H),3.90(s,3H)ppm.
[3-(苄氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基]甲醇
自3-(苄氧基)-6-甲氧基-2-甲基吡啶实施通用操作L得到标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.39(m,5H),7.24(d,1H),6.61(d,1H),5.07(s,2H),4.76(s,2H),3.94(s,3H)ppm.
3-(苄氧基)-6-甲氧基-2-甲基吡啶
将3-溴-6-甲氧基-2-甲基吡啶、苄醇、CuI、1,10-菲咯啉、Cs2CO3在甲苯中的混合物在100℃下搅拌48小时。通过色谱法纯化，得到标题化合物，为无色油状物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.35(m,5H)7.15(d,1H),6.50(d,1H),5.00(s,2H),3.89(s,2H),2.50(s,3H)ppm.
1-[(4-氟苯基)甲基]-5-[(1Z)-丙-1-烯-1-基]-1H-咪唑-2-甲醛
自2-(1,3-二氧戊环-2-基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-5-[(1Z)-丙-1-烯-1-基]-1H-咪唑实施通用操作Q。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ9.81(s,1H),7.41(s,1H),7.09-6.96(m,4H),6.19-6.03(m,2H),5.62(s,2H),1.95(d,3H)ppm.
2-(1,3-二氧戊环-2-基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-5-[(1Z)-丙-1-烯-1-基]-1H-咪唑
根据文献操作(Ref:J.Org.Chem.2007,72,3741-3749)自2-(1,3-二氧戊环-2-基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-5-碘代-1H-咪唑和三丁基(1Z)-丙-1-烯-1-基锡烷在DMF中制备。通过色谱法纯化，得到标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.11(s,1H),7.06-6.97(m,4H),5.97-5.89(m,1H),5.94(s,1H),5.85-5.73(m,1H),5.24(s,2H),4.11-3.97(m,4H),1.86(d,3H)ppm.
2-(1,3-二氧戊环-2-基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-5-碘代-1H-咪唑
自2-(1,3-二氧戊环-2-基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑和碘实施通用操作N。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.19(s,1H),7.08-6.98(m,4H),5.88(s,1H),5.29(s,2H),4.08-3.96(m,4H)ppm.
5-环丁基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-甲醛
自5-环丁基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑实施通用操作N得到标题化合物，为无色油状物。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ9.76(s,1H),7.23(s,1H),7.05-6.89(m,4H),5.52(s,2H),3.43-3.26(m,1H),2.32-1.84(m,6H)ppm.
5-环丁基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑
自丙醛和4-甲基戊-1-胺实施通用操作O得到标题产物，为黄色油状物。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.43(s,1H),7.01(d,4H),6.90(s,1H),4.96(s,2H),3.30-3.14(m,1H),2.23-1.76(m,6H)ppm.
1-[(4-氟苯基)甲基]-5-(甲基硫基)-1H-咪唑-2-甲醛
自2-(1,3-二氧戊环-2-基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-5-(甲基硫基)-1H-咪唑实施通用操作Q。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ9.73(s,1H),7.31(s,1H),7.21-7.08(m,2H),7.07-6.94(m,2H),5.64(s,2H),2.54(s,3H),2.13(s,3H)ppm.
2-(1,3-二氧戊环-2-基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-5-(甲基硫基)-1H-咪唑
自2-(1,3-二氧戊环-2-基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑和二甲硫醚实施通用操作N。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.17-7.07(m,2H),7.06-6.96(m,2H),6.71(s,1H),5.88(s,1H),5.37(s,2H),4.14-3.93(m,4H),2.07(s,3H)ppm.
5-乙基-1-(4-甲基戊基)-1H-咪唑-2-甲醛
自5-乙基-1-(4-甲基戊基)-1H-咪唑实施通用操作N得到无色油状的标题产物。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ9.70(s,1H),7.07(s,1H),4.24(t,2H),2.61(q,2H),1.75-1.60(m,2H),1.61-1.48(m,2H),1.32(t,3H),1.26-1.15(m,1H),0.86(d,6H)ppm.
5-乙基-1-(4-甲基戊基)-1H-咪唑
自丙醛和4-甲基戊-1-胺实施通用操作O得到标题产物，为黄色油状物。H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.43(s,1H),6.76(s,1H),3.80(t,2H),2.54(q,2H),1.80-1.65(m,2H),1.63-1.47(m,2H),1.28(t,3H),1.25-1.14(m,1H),0.89(d,6H)ppm.
1-[1-(4-氟苯基)戊-3-炔-1-基]-1H-咪唑-2-甲醛
自2-(1,3-二氧戊环-2-基)-1-[1-(4-氟苯基)戊-3-炔-1-基]-1H-咪唑实施通用操作Q。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ9.83(s,1H),7.34(s,1H),7.32(s,1H),7.27(t,2H),7.05(t,2H),6.57(t,1H),3.03-2.95(m,2H),1.69(t,3H)ppm.
2-(1,3-二氧戊环-2-基)-1-[1-(4-氟苯基)戊-3-炔-1-基]-1H-咪唑
在-78℃下，将TMEDA和正丁基锂加入到2-(1,3-二氧戊环-2-基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑在溶剂如THF中的溶液中。在相同温度下搅拌3分钟，加入1-溴丁-2-炔并在相同温度下继续搅拌1小时，然后将反应混合物温热至室温。水性后处理得到标题化合物，如果需要，通过色谱法纯化。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.34(s,1H),7.32(s,1H),7.27(t,2H),7.05(t,2H),5.97(s,1H),5.77(t,1H),4.23-3.97(m,4H),3.03-2.93(m,2H),1.71(t,3H)ppm.
5-乙基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-甲醛
自5-乙基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑实施通用操作N。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ9.77(s,1H),7.16(s,1H),7.00(d,4H),5.60(s,2H),2.54(q,2H),1.26(t,3H)ppm.
5-乙基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑
由丙醛和4-氟苄胺实施通用操作O。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.38(s,1H),6.99-6.80(m,4H),6.74(s,1H),4.93(s,2H),2.31(q,2H),1.08(t,3H)ppm.
1-[(4-氟苯基)甲基]-5-(丙-1-烯-2-基)-1H-咪唑-2-甲醛
自1-[(4-氟苯基)甲基]-5-(丙-1-烯-2-基)-1H-咪唑实施通用操作N。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ9.76(s,1H),7.29-7.19(m,2H),7.06-6.92(m,3H),5.67(s,2H),5.32(s,1H),5.08(s,1H),2.03(s,3H)ppm.
1-[(4-氟苯基)甲基]-5-(丙-1-烯-2-基)-1H-咪唑
自2-甲基丙-2-烯醛和4-氟苄胺实施通用操作O得到标题产物，为黄色油状物。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.46(s,1H),7.37-7.14(m,2H),7.13-6.89(m,3H),5.21(s,2H),5.05(s,1H),4.90(s,1H),2.03(s,3H)ppm.
3-{1-[(4-氟苯基)甲基]-2-甲酰基-1H-咪唑-5-基}丙酰胺
自3-{1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基}丙酰胺实施通用操作N。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ9.83(s,1H),7.19(s,1H),7.05-6.99(m,4H),5.68(s,2H),2.73(t,2H),2.47(t,2H)ppm.
3-{1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基}丙酰胺
将7N氨水中的3-{1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基}丙酸甲酯在MeOH中的混合物在密封容器中加热至85℃达12小时。通过柱色谱法纯化，得到标题化合物，为无色油状物。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.43(s,1H),7.08-6.92(m,4H),6.79(s,1H),6.66(br s,1H),5.95(br s,1H),5.03(s,2H),2.73(t,2H),2.45(t,2H)ppm.
3-{1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基}丙酸甲酯
自4-氧代丁酸甲酯和4-氟苄胺制备实施通用操作O。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.48(s,1H),7.04(d,4H),6.85(s,1H),5.08(s,2H),3.67(s,3H),2.74(t,2H),2.57(t,2H)ppm.
5-乙基-1-(噻吩-2-基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛
自[5-乙基-1-(噻吩-2-基甲基)-1H-咪唑-2-基]甲醇实施通用操作I得到无色油状的标题产物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ9.73(s,1H),7.19(d,1H),7.08(s,1H),6.92(s,1H),6.88(t,1H),5.71(s,2H),2.67(q,2H),1.29(t,3H)ppm.
[5-乙基-1-(噻吩-2-基甲基)-1H-咪唑-2-基]甲醇
将甲基5-乙基-1-(噻吩-2-基甲基)-1H-咪唑、多聚甲醛和粉末状分子筛在无水DMSO中的混合物在密封容器中在140℃下加热15小时。水性后处理和通过色谱纯化，得到标题化合物，为无色油状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.21(d,1H),6.92(t,1H),6.82(s,1H),6.63(s,1H),5.36(s,2H),4.63(s,2H),2.50(q,2H),1.21(t,3H)ppm.
5-乙基-1-(噻吩-2-基甲基)-1H-咪唑
自丙醛和噻吩-2-基-甲胺实施通用操作O。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.48(s,1H),7.27(d,1H),6.96(t,1H),6.88(s,1H),6.82(s,1H),5.19(s,2H),2.54(q,2H),1.25(t,3H)ppm.
实施例2：用于IC50值测定的组蛋白赖氨酸脱甲基酶αLISA试验
测定本申请的化合物在体外抑制不同酶的组蛋白赖氨酸脱甲基酶活性的能力。(表3)。
以类似于PerkinElmer所述的方案(Roy et al.PerkinElmer Technical Note:AlphaLISA#12,Apr.2011)进行测定。将酶(最终测定浓度为0.1-2.5nM)溶于酶缓冲液中并在酶缓冲液中孵育10分钟，然后将5μL加入到5μL化合物的3％DMSO溶液中。将反应混合物再孵育10分钟，然后加入5μL底物溶液，然后将所得混合物在室温下孵育。加入10μL受体珠和来自储液的悬浮的表观遗传学缓冲液(Perkin Elmer AL008)，并将悬液在室温下避光孵育，然后加入10μL链霉亲和素供体珠(Perkin Elmer6760002)在表观遗传缓冲液中的悬液。在室温下在黑暗中孵育后，读板。结果示于表1中。化合物32和116可分别代谢为化合物4和93。
表3:
底物：
BK9M2:生物素-ARTKQTAR(KMe2)STGGKAPRKQ-NH2(AnaSpec64359)(SEQ ID.:1)
BK9M3:生物素-ARTKQTAR(KMe3)STGGKAPRKQ-NH2(Caslo,丹麦)(SEQ ID.:2)
H3K4M3B:H-ART(Kme3)QTARKSTGGKAPRKQLA-NH-生物素(Caslo,丹麦)(SEQ ID.:3)
BK27M3:生物素-ATKAAR(Kme3)SAPATGGVKKPHRY-NH2(Caslo,Denmark)(SEQ ID.:4)
BH3K36M2:RKAAPATGGVK(Me2)KPHRYRPGTVK-(生物素)(Anaspec)(SEQ ID.:5)
底物溶液：底物(最终测定浓度50-200nM)，50mM Hepes(pH7.4-8.0)，0.003％Tween-20，0.1％BS，25μML-Asc，10μMα-KG。酶缓冲液：50mM Hepes(pH7.4-8.0)，0.003-0.01％Tween-20，0.1％BSA；5μM(NH4)2Fe(SO4)2。
表1：HDME抑制**
**nd＝未测定
实施例3：用于在细胞中测定IC50值的组蛋白赖氨酸脱甲基酶免疫荧光测定
如本文所述测定本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药抑制人骨肉瘤癌细胞系中H3K4的脱甲基化的能力。
收获U2OS细胞并接种到含有化合物的培养基中的多孔板中。所用的培养基是含有5％FBS和青霉素/链霉素的DMEM。在细胞与化合物孵育20小时后，将细胞在PBS中洗涤一次，通过用甲醛4％水溶液固定收获，并在PBS中洗涤2次。随后，将细胞在含有0.2％Triton X-100的PBS中在室温下透化10分钟。在含有0.2％Triton X-100和5％FBS的PBS中在室温下进行封闭45分钟。将细胞与在封闭溶液中以1:1000稀释的H3K4me3第一抗体(CellSignaling，#9751S)在4℃孵育过夜。在与第一抗体孵育后，用PBS洗涤细胞3次，与在封闭溶液中1:1000稀释的第二抗体(Alexa fluor 594山羊抗兔IgG，Invitrogen，A11012)和Hoechst(20μg/ml)(Sigma，33342)孵育，再用PBS洗涤3次。最后，加入PBS，并通过IN CellAnalyzer 1000(GE Healthcare)进行高通量成像和分析。IC50值基于细胞中H3K4me3标记的染色的平均测量。
实施例4：用于EC50确定的细胞增殖测定
如本文所述测定本申请化合物抑制人乳腺癌细胞系增殖的能力。
将MCF7细胞以1250细胞/孔接种在黑色96孔板中的50μl培养基/孔中。将细胞孵育24小时，然后加入本申请的化合物。将化合物在完全培养基(50微升/孔)中稀释，并一式两份加入板中。孔中培养基的总体积为100微升，DMSO的终浓度为0.5％。所用完全培养基是DMEM和含有10％FBS和青霉素/链霉素的含有GlutaMAX。
在加入化合物后120小时，收获平板并根据厂商推荐通过ATPlite 1步骤(PerkinElmer，目录号6016739)进行分析。简单地说，将100μlATP lite溶液加入到每个孔中，将板在700rpm下涡旋2分钟，随后在黑暗中孵育20分钟，然后在EnSpire 2300Multilabel读数器(Perkin Elmer)上分析发光。使用GraphPad Prism 6计算EC50值。
实施例5：用于在细胞中测定IC50值的组蛋白赖氨酸脱甲基酶免疫荧光测定
如本文所述确定本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药抑制已被转染以表达特定组蛋白赖氨酸脱甲基酶的人骨肉瘤细胞系中特定H3赖氨酸的脱甲基的能力。
在转染前24小时接种U2OS细胞。根据制造商的推荐，使用Fugene HD转染试剂进行转染。转染后6小时，收获细胞并接种到多孔板中的含有化合物的培养基中。所用的培养基是含有5％FBS和青霉素/链霉素的DMEM。在细胞与化合物孵育20小时后，将细胞在PBS中洗涤一次，通过用甲醛4％水溶液固定收获细胞，并在PBS中洗涤2次。随后，将细胞在含有0.2％Triton X-100的PBS中在室温下透化10分钟。在含有0.2％Triton X-100和5％FBS的PBS中在室温下进行封闭45分钟。将细胞与在封闭溶液中以1μg/ml稀释的第一抗体在4℃孵育过夜。在测定中使用的第一抗体是HA.11(Covance，MMS-101P)，并且检测标记的抗体列于下表4中。在与第一抗体孵育后，用PBS洗涤细胞3次，与在封闭溶液中1:1000稀释的第二抗体(Alexa fluor 594山羊抗兔IgG，Invitrogen，A11012；Alexa flour 488驴抗小鼠IgG，Invitrogen，A21202)和Hoechst(20μg/ml)(Sigma，33342)孵育，并再次用PBS洗涤3次。最后，加入PBS，并通过IN Cell Analyzer1000(GE Healthcare)进行高通量成像和分析。机器人软件分析各细胞，并将其分为HA+(转染细胞)和HA-(未转染细胞)。IC50值基于转染细胞中下表4中列出的标记的染色的平均测量。
表4
实施例6：与其它活性治疗剂组合的体外增殖试验
本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药在体外增殖测定中与治疗标准活性成分组合进行测试。将细胞以合适的密度接种在含有化合物和活性成分的标准培养基中。然后将细胞孵育另外的时间段，之后任选地用标准培养基更换培养基或任选更换含有化合物和活性成分的标准培养基。孵育和更换循环可以重复多次。连续地或在某些时间点使用标准成像技术或标准测定来针对细胞数目或存活力监测细胞生长或药物耐受性。
等同方案
在不脱离本发明的精神或本质特征的情况下，本申请可以以其它具体形式实施。因此，前述实施例在所有方面都被认为是说明性的而不是限制本文所描述的申请。因此，本申请的范围由所附权利要求而不是由前述描述指示，并且在权利要求的等效含义和范围内的所有改变旨在被包含在其中。

Claims (94)

1.一种具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物
其中：
Q选自CO2H、CO2R20、-CH＝NR12、–W、-CH2NHR13、–CH＝O和-CH(OR17)2；
M是CH或N；
A选自–C(R2)2C(O)-、-C(R2)2C(R2)2C(O)-、C3-10烷基、-Z-C3-10亚环烷基、-Z-亚杂环基、-Z-亚杂芳基和-Z-亚芳基，其中所述C3-10烷基、-Z-亚环烷基、-Z-亚杂环基、-Z-亚杂芳基和-Z-亚芳基任选地被一个或多个R3取代，或A和Y形成C3-10环烷基或者杂环；
Y选自-H、-NR6R7、-OR7、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基和芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基任选地被一个或多个R3取代；
R1选自-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基任选被一个或多个选自-OH、芳基、C1-6烷氧基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、-NR6R7、-F和C3-6环烷基的取代基所取代；或R1与A-Y和它所连接的氮原子一起形成任选被一个或多个独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10环烷基的取代基取代的含氮杂环，其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基任选被一个或多个独立选自-OH、芳基、C1-6烷氧基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、-NR6R7、-F和C3-6环烷基的取代基取代；或R1和R18与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10环烷基的取代基取代的含氮杂环，其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基任选被一个或多个独立选自-OH、芳基、C1-6烷氧基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、-NR6R7、-F和C3-6环烷基的取代基取代；
每个R2独立地选自-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基任选被一个或多个独立地选自-OH、芳基、C1-6烷氧基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、-F、C3-6环烷基、-Z-杂环基、-Z-芳基、-Z-杂芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-OR7、卤素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7的取代基取代；或相邻碳原子上的两个R2取代基与它们所连接的碳原子一起形成C4-10环烷基或者杂环；或在同一碳原子上的两个R2取代基与它们所连接的碳原子一起形成C3-10环烷基或者杂环；或者R2和Y与它们所连接的碳原子一起形成C4-10环烷基或者杂环；
每个R3独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环基、-Z-芳基、-Z-杂芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-OR7、卤素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7，其中所述杂环基任选被一个或多个R4取代，并且其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个R5取代；或在同一碳原子上的两个R3可以与它们所连接的碳原子一起形成C3-10环烷基或杂环；
Z选自单键、C1-4亚烷基、亚杂环基和C3-6亚环烷基；
每个R4独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C3-10环烷基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-H、-OR7、卤素、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR6R7和-COOR7；
每个R5独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、-CN、-F、-Cl、-Br、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-H、-OR7、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR6R7和-COOR7；
每个R6和R7独立地选自-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环基、-Z-杂芳基和-Z-芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基任选地被一个或多个R8取代；或者R6和R7可以与它们所连接的N原子一起形成任选被一个或多个R8取代的杂环；
每个R8独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环基、-Z-杂芳基、-Z-芳基、-Z-NR10R11、-Z-C(＝O)-NR10R11、-Z-OR9、卤素、-CN、-Z-SR9、-Z-SOR9、-Z-SO2R9和-Z-COOR9，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基任选被一个或多个独立地选自C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C3-6环烷基、-Z-杂环基、-Z-杂芳基、-Z-芳基、-Z-NR10R11、-Z-C(＝O)-NR10R11、-Z-OR9、卤素、-CN、-Z-SR9、-Z-SOR9、-Z-SO2R9和-Z-COOR9的取代基取代；其中所述杂环基任选被一个或多个R4取代，并且其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个R5取代；
每个R9独立地选自-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环基、-Z-芳基和-Z-杂芳基，其中所述杂环基任选被一个或多个R4取代，并且其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个R5取代；
R10和R11中的每一个独立地选自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基和C6-14芳基，其中所述杂环基任选被一个或多个R4取代，并且其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个R5取代；或R10和R11可以与它们所连接的N原子一起形成任选被一个或多个R4取代的5至7元杂环；
当Q为-CH＝NR12时，R12选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环基、-Z-芳基、-Z-杂芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-OR7、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7和-Z-COOR7，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基任选地被一个或多个R3取代；
当Q是-CH2NHR13时，R13选自-H、-C(O)R7、-C(O)C(O)R7、-C(O)C(O)OR7、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环基和-Z-单环杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基和杂芳基任选被一个或多个R8取代；或R13是-CR14R15NR6R7、-CR14R15CN、或者-CR14R15OR7，其中每个R14和R15独立地选自-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基和C6-14芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基任选被一个或多个R3取代；或其中R14和R15与居间碳原子一起形成任选被一个或多个R3取代的C3-10环烷基或者C5-10-环烯基环；
当Q是W时，W选自：被R16在N上取代的1,3-二氮杂环烷-2-基，任选进一步被一个或多个R3取代，并且任选地含有一个或两个氧代基团；被R16在N上取代的1,3-硫氮杂烷-2-基，任选进一步被一个或多个R3取代并任选地含有一个或两个氧代基团；和被R16在N上取代的1,3-氧氮杂环烷-2-基，任选进一步被一个或多个R3取代，并且任选地含有一个或两个氧代基团，其中在所有三种情形中，在同一碳原子上的两个R3可以与它们所连接的碳原子一起形成C3-10环烷基或杂环；
R16选自-H、-C(O)R7、-C(O)C(O)R7和-C(O)C(O)OR7；
当Q是-CH(OR17)2时，每个R17独立地是R3；或其中两个R17与居间的-O-CH-O-一起形成任选地被一个或多个R3取代并任选地含有一至两个氧代基团的杂环；
R18选自-H、C1-6烷基、C1-6氟烷基、C1-6羟烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基和C3-7氧烷基；或R18和A与它们所连接的原子一起形成杂环；或R18和Y与它们所连接的原子一起形成杂环；或者R18和R1与它们所连接的原子一起形成杂环；
R19选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基任选被一个或多个独立地选自芳基、C1-6烷氧基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、C3-6环烷基、-Z-杂环基、-Z-芳基、-Z-杂芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-OR7、卤素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7的取代基取代；并且可以任选地通过与Y或A连接形成环芳结构；和
当Q是CO2R20时，R20选自C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环基、-Z-芳基和-Z-杂芳基，其中所述C1-8烷基、C3-10环烷基和杂环基任选被一个或多个R4取代，并且其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个如上所定义的R5取代。
2.权利要求1的化合物，其中A选自-Z-亚杂环基、-Z-亚芳基和-Z-亚杂芳基。
3.权利要求1或2的化合物，其中A是-Z-亚杂芳基。
4.权利要求1或2的化合物，其中A是-Z-亚芳基。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中Y是-H或C1-8烷基。
6.权利要求1-5任一项所述的化合物，其中R3是-Z-芳基。
7.权利要求1-6任一项所述的化合物，其中Z是单键或C1-4亚烷基。
8.权利要求1-7任一项所述的化合物，其中R1是-H。
9.权利要求1-8任一项所述的化合物，其中R18是-H。
10.权利要求1-9任一项所述的化合物，其中R19是C1-8烷基、C2-8烯基、或者C2-8炔基，任选地被一个或多个-Z-NR6R7或者-Z-OR7取代。
11.权利要求1-10任一项所述的化合物，其中R19是任选被一个-Z-OR7取代的C1-8烷基。
12.权利要求1-11任一项的化合物，其中R19是甲基。
13.权利要求1-11任一项所述的化合物，其中R19是-CH2OH。
14.权利要求1-13任一项所述的化合物，其中M是CH。
15.权利要求1-14任一项所述的化合物，其中Q是CO2H。
16.权利要求1的化合物，其具有式(II)，
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
其中：
D是任选被一至三个R23取代的Z-亚杂芳基；
E是任选被一至三个R24取代的Z-芳基或Z-杂芳基；
每个R23独立地选自-H、-NR6R7、-OR7、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、C5-10杂环基、C5-14杂芳基和C6-14芳基；
每个R24独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、-CN、-F、-Cl、-Br、氨基甲酰基和–OH；和
n为0至3。
17.权利要求16的化合物，其中D是任选被一至三个R23取代的咪唑基。
18.权利要求16的化合物，其中D是任选被一至三个R23取代的吡啶基。
19.权利要求16的化合物，其中D是任选地被一至三个R23取代的三唑基。
20.权利要求16-19任一项所述的化合物，其中每个R23独立地选自-H、-OR7、C1-8烷基。
21.权利要求16-20任一项所述的化合物，其中每个R23是H。
22.权利要求16-20任一项所述的化合物，其中R23是OR7。
23.权利要求16-20任一项所述的化合物，其中R23是C1-8-烷基。
24.权利要求16-20或23任一项所述的化合物，其中R23是C1-4-烷基。
25.权利要求16-20、23或24任一项的化合物，其中R23是甲基、乙基、丙基、异丙基、或者丁基。
26.权利要求16-20或23-25任一项所述的化合物，其中R23是乙基。
27.权利要求16-26任一项所述的化合物，其中E是任选被一至三个R24取代的Z-芳基。
28.权利要求16-27任一项所述的化合物，其中每个R24是C1-6烷基、-F、-Cl或-Br。
29.权利要求16-28任一项所述的化合物，其中R24是-F。
30.权利要求16-29任一项所述的化合物，其中R19是-CH2OH。
31.权利要求16-29中任一项所述的化合物，其中R19是甲基。
32.权利要求16-31任一项所述的化合物，其中Q是CO2H。
33.权利要求1的化合物，其具有式(III)，
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
Z是N或CRZ；
RN、RC和RZ各自独立地选自–H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环基、-Z-芳基、-Z-杂芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-OR7、卤素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7，其中所述杂环基任选被一个或多个R4取代，并且其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个R5取代；和
n为1或2。
34.权利要求33的化合物，其中Z是CRZ。
35.权利要求33或34的化合物，其中RZ选自–H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-C(＝O)-R7和-Z-COOR7。
36.权利要求33的化合物，其中Z是N。
37.权利要求33-36任一项所述的化合物，其中RC是–H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7和-Z-SR7。
38.权利要求33-37任一项所述的化合物，其中RN选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C2-6烯基、-Z-芳基和-Z-杂芳基。
39.权利要求33-38任一项所述的化合物，其中n是1。
40.权利要求33-38任一项的化合物，其中n为2。
41.权利要求33-40任一项所述的化合物，其中R19是-CH2OH。
42.权利要求33-40任一项所述的化合物，其中R19是甲基。
43.权利要求33-42任一项所述的化合物，其中Q是CO2H。
44.权利要求1的化合物，其具有式(IV)，
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R30和R31独立地选自–H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环基、-Z-芳基、-Z-杂芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-OR7、卤素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7，其中所述杂环基任选被一个或多个R4取代，并且其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个R5取代；和
n为1或2。
45.权利要求44的化合物，其中R30是–H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C3-10环烷基、-Z-杂环基、-Z-芳基、或者-Z-杂芳基。
46.权利要求44或45的化合物，其中R30是C1-6烷基、-Z-芳基、或者-Z-杂芳基。
47.权利要求44-46任一项所述的化合物，其中R31是–H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环基、-Z-芳基、-Z-杂芳基、-Z-NR6R7、-Z-OR7、卤素、或者-Z-SR7。
48.权利要求44-47任一项所述的化合物，其中R31是–H、C1-6烷基、C1-4羟烷基、C3-10环烷基、-Z-芳基、-Z-杂芳基、-Z-NR6R7、-Z-OR7、或者-Z-SR7。
49.权利要求44-48任一项所述的化合物，其中n是1。
50.权利要求44-48任一项的化合物，其中n为2。
51.权利要求44-50任一项所述的化合物，其中R19是-CH2OH。
52.权利要求44-50任一项所述的化合物，其中R19是甲基。
53.权利要求44-52任一项所述的化合物，其中Q是CO2H。
54.权利要求1的化合物，其具有式(V)，
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R32、R33和R34独立地选自–H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环基、-Z-芳基、-Z-杂芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-OR7、卤素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7，其中所述杂环基任选被一个或多个R4取代，并且其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个R5取代。
55.权利要求54的化合物，其中R32是C1-6烷基、C1-4氟烷基、C2-6烯基、-Z-芳基、或者-Z-杂芳基。
56.权利要求54或55的化合物，其中R33是–H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、或者-Z-SR7。
57.权利要求54-56任一项所述的化合物，其中R34是–H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-C(＝O)-R7、或者-Z-COOR7。
58.权利要求54-57任一项所述的化合物，其中R19是-CH2OH。
59.权利要求54-57任一项所述的化合物，其中R19是甲基。
60.权利要求54-59任一项所述的化合物，其中Q是CO2H。
61.式(VI)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
其中：
M是CH或N；
A选自–C(R2)2C(O)-、-C(R2)2C(R2)2C(O)-、C3-10烷基、-Z-C3-10亚环烷基、-Z-亚杂环基、-Z-亚杂芳基和-Z-亚芳基，其中所述C3-10烷基、-Z-亚环烷基、-Z-亚杂环基、-Z-亚杂芳基和-Z-亚芳基任选地被一个或多个R3取代，或A和Y形成C3-10环烷基或者杂环；
Y选自-H、-NR6R7、-OR7、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基和芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基任选地被一个或多个R3取代；
R1选自-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基任选被一个或多个选自-OH、芳基、C1-6烷氧基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、-NR6R7、-F和C3-6环烷基的取代基取代；或R1与A-Y和它所连接的氮原子一起形成任选被一个或多个独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10环烷基的取代基取代的含氮杂环，其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基任选被一个或多个独立选自-OH、芳基、C1-6烷氧基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、-NR6R7、-F和C3-6环烷基的取代基取代；或R1和R18与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10环烷基的取代基取代的含氮杂环，其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基任选被一个或多个独立选自-OH、芳基、C1-6烷氧基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、-NR6R7、-F和C3-6环烷基的取代基取代；
每个R2独立地选自-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基任选被一个或多个独立地选自-OH、芳基、C1-6烷氧基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、-F、C3-6环烷基、-Z-杂环基、-Z-芳基、-Z-杂芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-OR7、卤素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7的取代基取代；或相邻碳原子上的两个R2取代基与它们所连接的碳原子一起形成C4-10环烷基或杂环；或在同一碳原子上的两个R2取代基与它们所连接的碳原子一起形成C3-10环烷基或杂环；或者R2和Y与它们所连接的碳原子一起形成C4-10环烷基或杂环；
每个R3独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环基、-Z-芳基、-Z-杂芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-OR7、卤素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7，其中所述杂环基任选被一个或多个R4取代，并且其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个R5取代；或在同一碳原子上的两个R3可以与它们所连接的碳原子一起形成C3-10环烷基或杂环；
Z选自单键、C1-4亚烷基、亚杂环基和C3-6亚环烷基；
每个R4独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C3-10环烷基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-H、-OR7、卤素、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR6R7和-COOR7；
每个R5独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、-CN、-F、-Cl、-Br、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-H、-OR7、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR6R7和-COOR7；
每个R6和R7独立地选自-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环基、-Z-杂芳基和-Z-芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基任选地被一个或多个R8取代；或者R6和R7可以与它们所连接的N原子一起形成任选被一个或多个R8取代的杂环；
每个R8独立地选自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环基、-Z-杂芳基、-Z-芳基、-Z-NR10R11、-Z-C(＝O)-NR10R11、-Z-OR9、卤素、-CN、-Z-SR9、-Z-SOR9、-Z-SO2R9和-Z-COOR9，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基任选被一个或多个独立地选自C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C3-6环烷基、-Z-杂环基、-Z-杂芳基、-Z-芳基、-Z-NR10R11、-Z-C(＝O)-NR10R11、-Z-OR9、卤素、-CN、-Z-SR9、-Z-SOR9、-Z-SO2R9和-Z-COOR9的取代基取代；其中所述杂环基任选被一个或多个R4取代，并且其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个R5取代；
每个R9独立地选自-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、-Z-杂环基、-Z-芳基和-Z-杂芳基，其中所述杂环基任选被一个或多个R4取代，并且其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个R5取代；
R10和R11各自独立地选自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基和C6-14芳基，其中所述杂环基任选被一个或多个R4取代，并且其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个R5取代；或R10和R11可以与它们所连接的N原子一起形成任选被一个或多个R4取代的5至7元杂环；
R18选自-H、C1-6烷基、C1-6氟烷基、C1-6羟烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基和C3-7氧烷基；或R18和A与它们所连接的原子一起形成杂环；或R18和Y与它们所连接的原子一起形成杂环；或者R18和R1与它们所连接的原子一起形成杂环；
R19选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基任选被一个或多个独立地选自芳基、C1-6烷氧基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、C3-6环烷基、-Z-杂环基、-Z-芳基、-Z-杂芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(＝O)-NR6R7、-Z-NR6-C(＝O)-R7、-Z-C(＝O)-R7、-Z-OR7、卤素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7的取代基取代；并且可以任选地通过与Y或A连接形成环芳结构；和
其中：
R21是(R22)2N-或者R22O，其中R22是任选被一个或多个独立选自-OH、芳基、C1-6烷氧基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、-F、氨磺酰基团和C3-6环烷基的取代基取代的C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基和芳氧基；其中(R22)2N-中的一个R22任选为-H。
62.权利要求61的化合物，其中：
M是CH；
A选自-Z-亚杂环基、-Z-亚芳基和-Z-亚杂芳基；
Y选自-H和C1-8烷基；
R1是H；
每个R3独立地选自-Z-杂环基、-Z-芳基和-Z-杂芳基；
R18是H；
Z选自单键和C1-4亚烷基；和
R19是甲基。
63.权利要求61的化合物，其中：
M是CH；
A选自-Z-亚杂环基、-Z-亚芳基和-Z-亚杂芳基；
Y选自-H和C1-8烷基；
R1是H；
每个R3独立地选自-Z-杂环基、-Z-芳基和-Z-杂芳基；
R18是H；
Z选自单键和C1-4亚烷基；和
R19是-CH2OH。
64.权利要求61-63任一项所述的化合物，其中R21是(R22)2N-。
65.权利要求64的化合物，其中一个R22是-H，另一个R22是C1-8烷基或C3-10环烷基。
66.权利要求61-63任一项所述的化合物，其中R21是R22O。
67.权利要求66的化合物，其中R22是任选地被一个或多个-F取代的C1-8烷基。
68.权利要求1的化合物，其具有式(IIIa)，
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
69.权利要求1的化合物，其具有式(IIIb)，
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
70.权利要求1的化合物，其具有式(IIIc)，
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
71.权利要求1的化合物，其具有式(IIId)，
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
72.权利要求1的化合物，其具有式(IIIe)，
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
73.权利要求1的化合物，其具有式(IIIf)，
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
74.权利要求1的化合物，其具有式(IIIg)，
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
75.权利要求68-74任一项所述的化合物，其中R19选自C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，任选地被一个或多个-Z-NR6R7或者-Z-OR7取代。
76.权利要求68-75任一项的化合物，其中R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基，任选被一个-OH取代。
77.权利要求68-76任一项的化合物，其中Q选自CO2H、W和CO2R2。
78.权利要求1的化合物，选自以下任一种：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
79.权利要求1的化合物，选自以下任一种：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
80.一种药物组合物，包含权利要求1-79任一项的至少一种化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂和/或载体。
81.根据权利要求80的药物组合物，其包含一种或多种其它活性物质。
82.根据权利要求1-79任一项的化合物，作为可用于治疗HDME-依赖性疾病的药物。
83.根据权利要求1-79任一项所述的化合物，用于治疗HDME-依赖性疾病。
84.根据权利要求1-79任一项的化合物用于制备用于治疗HDME依赖性疾病的药物组合物的用途。
85.一种用于治疗有需要的受试者的HDME依赖性疾病的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-79中任一项的至少一种化合物或药学上可接受的盐或溶剂合物。
86.一种抑制HDME的方法，包括使细胞与有效产生足以抑制细胞中组蛋白脱甲基化的浓度的量的权利要求1-79任一项所述的化合物接触。
87.权利要求86的方法，其中所述HDME是KDM7家族、PHF8家族、KDM6家族、KDM5家族、KDM4家族或KDM2家族的成员。
88.权利要求86或87的方法，其中所述HDME是KDM4C、KDM2B、PHF8、KDM6A或KDM5B。
89.根据权利要求1-79任一项所述的化合物用于制备用于抑制HDME的药物组合物的用途，其中所述HDME是KDM7家族、PHF8家族、KDM6家族、KDM5家族、KDM4家庭或KDM2家族的成员。
90.根据权利要求1-79任一项所述的化合物用于制备用于抑制HDME的药物组合物中的用途，其中所述HDME是KDM4C、KDM2B、PHF8、KDM6A或KDM5B。
91.根据权利要求1-79任一项所述的化合物，作为可用于抑制HDME的药物，其中所述HDME是KDM7家族、PHF8家族、KDM6家族、KDM5家族、KDM4家族或KDM2家族的成员。
92.根据权利要求1-79任一项所述的化合物，作为可用于抑制HDME的药物，其中所述HDME是KDM4C、KDM2B、PHF8、KDM6A或KDM5B。
93.根据权利要求1-79任一项所述的化合物，用于抑制HDME，其中所述HDME是KDM7家族、PHF8家族、KDM6家族、KDM5家族、KDM4家族或KDM2家族的成员。
94.根据权利要求1-79任一项所述的化合物，其用于抑制HDME，其中所述HDME是KDM4C、KDM2B、PHF8、KDM6A或KDM5B。
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