CN107050032A - 使用氟喹诺酮类治疗肺部细菌感染的方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及使用氟喹诺酮类治疗肺部细菌感染的方法。本文公开了使用氟喹诺酮抗生素治疗肺部细菌感染的方法，所述肺部细菌感染包括在厌氧条件下生长的细菌。所述氟喹诺酮抗生素可以例如是左氧氟沙星或氧氟沙星。还公开了通过将厌氧条件下生长的细菌暴露于有效抑制所述细菌生长的量的氟喹诺酮抗生素来抑制所述细菌的方法。
Description
本申请是申请日为2010年04月22日，申请号为201080018022.0，发明名称为“使用氟喹诺酮类治疗肺部细菌感染的方法”的申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求2009年4月24日提交的美国临时申请第61/172,625号的优先权权益。完整的优先权文件通过引用整体并入本文。
背景
领域
本申请涉及药物化学和医学领域。特别地，本申请涉及治疗肺部细菌感染的方法。
相关领域描述
与侵袭囊性纤维化(CF)患者的大多数慢性感染相关的病原体是铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)。根据囊性纤维化基金会(CFF)，大约55％的CF患者为铜绿假单胞菌所定殖。严重的肺病加重(exacerbation)是慢性铜绿假单胞菌感染的常见表现。
铜绿假单胞菌能够通过将硝酸盐或亚硝酸盐用于厌氧呼吸或通过发酵精氨酸而在厌氧条件下生长。CF患者的痰包含250-350μM的平均硝酸盐水平和可以包含高达1000μM的水平。因此，CF痰可以为铜绿假单胞菌细胞提供促进并维持厌氧条件下定殖的环境。
已证明，在CF患者肺中的稠密肺部分泌物内存在低氧压区域。尽管通常需氧，铜绿假单胞菌仍能在CF痰的这些微需氧环境内定殖和增殖。
概述
本文公开的一些实施方式涉及治疗肺部细菌感染的方法，所述方法包括施用治疗有效量的氟喹诺酮抗生素气雾剂，其中所述肺部细菌感染包括能够在厌氧条件下生长的细菌。
一些实施方式包括治疗肺部细菌感染的方法，所述方法包括施用治疗有效量的选自左氧氟沙星和氧氟沙星组成的组的氟喹诺酮抗生素的气雾剂，其中所述肺部细菌感染包括在厌氧条件下生长的细菌。
在一些实施方式中，所述方法包括测定所述肺部细菌感染中在厌氧条件下生长的细菌的存在。在一些实施方式中，所述细菌利用硝酸盐或亚硝酸盐在厌氧条件下生长。
一些实施方式还包括测定所述肺部细菌感染中利用硝酸盐或亚硝酸盐在厌氧条件下生长的细菌的存在。在一些实施方式中，所述细菌包括铜绿假单胞菌。在一些实施方式中，所述方法包括测定所述肺部细菌感染中铜绿假单胞菌的存在。
在一些实施方式中，所述氟喹诺酮抗生素是左氧氟沙星。在一些实施方式中，所述氟喹诺酮抗生素是氧氟沙星。
在一些实施方式中，至少部分的所述肺部细菌感染在厌氧条件下生长。在一些实施方式中，所述肺部细菌感染经鉴定具有至少部分的所述在厌氧条件下生长的细菌。
一些实施方式具有在患囊性纤维化受治疗者中的肺部细菌感染。一些实施方式具有特征在于包含至少250μM的硝酸盐水平的痰的肺部感染。在一些实施方式中，肺部细菌感染经鉴定具有包含至少250μM的硝酸盐水平的痰。
在一些实施方式中，所述治疗肺部细菌感染的方法不包括施用治疗有效量的选自妥布霉素、阿米卡星和氨曲南组成的组的抗生素。
在一些实施方式中，不施用治疗有效量的其它抗生素来治疗肺部细菌感染。在一些实施方式中，所述氟喹诺酮抗生素通过肺内递送而施用。在一些实施方式中，氟喹诺酮的治疗有效量为大于约5mg。在一些实施方式中，氟喹诺酮的治疗有效量为不超过约150mg。
一些实施方式具有抑制厌氧条件下生长的细菌的方法，所述方法包括将所述细菌暴露于有效抑制所述细菌生长的量的氟喹诺酮抗生素。
在一些实施方式中，所述细菌被暴露于包括至少约0.75mg/L的氟喹诺酮抗生素的混合物。在一些实施方式中，所述细菌包括铜绿假单胞菌。在一些实施方式中，所述细菌经鉴定为在厌氧条件下生长。
该方法的一些实施方式包括测定所述细菌的样品以确定所述细菌是否在厌氧条件下生长。在一些实施方式中，所述细菌的样品的特征在于至少250μM的硝酸盐水平。
在一些实施方式中，所述氟喹诺酮抗生素是左氧氟沙星。在一些实施方式中，所述氟喹诺酮抗生素是氧氟沙星。
附图简述
图1是示出多种抗微生物剂的需氧和厌氧MIC测试的表。
图2A是左氧氟沙星(LVX)的铜绿假单胞菌需氧和厌氧MIC分布的图表。
图2B是妥布霉素(TOB)的铜绿假单胞菌需氧和厌氧MIC分布的图表。
图2C是阿米卡星(AMK)的铜绿假单胞菌需氧和厌氧MIC分布的图表。
图2D是氨曲南(ATM)的铜绿假单胞菌需氧和厌氧MIC分布的图表。
图3A是菌株PAM1020(野生型)的随时间的铜绿假单胞菌平均log CFU/mL的图表。
图3B是菌株PAM1032(nalB)的随时间的铜绿假单胞菌平均log CFU/mL的图表。
图3C是菌株PAM1481(nalB gyrA)的随时间的铜绿假单胞菌平均log CFU/mL的图表。
图3D是菌株PAM1573(nalB gyrA(Thr83Ile))的随时间的铜绿假单胞菌平均logCFU/mL的图表。
优选实施方式详述
囊性纤维化是导致需要用抗生素治疗的频繁肺部细菌感染的遗传疾病。美国公开第2006/0276483号教导气雾化氟喹诺酮类及其在治疗细菌肺部感染中的用途，将该美国公开通过引用整体并入本文。
可在肺部细菌感染中存在的细菌的一些类型能够在厌氧条件下生长。已证明，在CF患者肺中的稠密肺部分泌物内存在低氧压区域。因而，肺部细菌感染可以具有在厌氧条件下生长的细菌。可见于CF患者的缺氧环境能够阻碍一些类别的抗生素的效力，因此，改良的治疗方法是必需的。
出人预料的是，已发现氟喹诺酮类对需氧条件和厌氧条件两者中生长的细菌展现相似的活性。
定义
术语“微生物”指微小生物体，诸如细菌或真菌。因而，该术语的任何公开还涉及与更窄类别的“细菌”相关的特征。例如，关于抗微生物化合物的描述还涉及使用抗生素。
术语“施用(administration)”或“施用(administering)”指将抗微生物药物组合物剂量供给脊椎动物的方法。优选的施用方法可以依多种因素而变化，所述因素例如药物组合物的组分、潜在或实际细菌感染部位、所涉及的微生物、以及实际微生物感染的严重性。
术语“哺乳动物”以其通常的生物学意义使用。因而，它具体包括人、牛、马、狗和猫，但还包括许多其它物种。
术语“微生物感染”指病原微生物在宿主生物体中的不期望增殖或侵袭的存在。这包括通常在哺乳动物或其它生物体体内或体表存在的微生物的过度生长。更一般地，微生物感染可以是一个或多个微生物群体的存在对宿主哺乳动物造成损害的任何情况。因而，当哺乳动物体内或体表存在过量的微生物群体时，或当一个或多个微生物群体的存在的作用是损害哺乳动物的细胞或其它组织时，存在微生物感染。
在诸如细菌的微生物应答抗微生物药剂的环境中，术语“易感性”指微生物对抗微生物药剂的存在的敏感度。因而，增加易感性意味着借助微生物细胞周围介质中较低浓度的抗微生物药剂，抑制该微生物。这等于在说，该微生物对该抗微生物药剂更为敏感。在大多数情况下，该抗微生物药剂的最低抑制浓度(MIC)将降低。
“治疗有效量”或“药物有效量”指氟喹诺酮抗微生物药剂的具有治疗性作用的量。对治疗有用的氟喹诺酮抗微生物药剂的剂量是治疗有效量。因而，如本文所用，治疗有效量指，那些产生如临床试验结果和/或模型动物感染研究所判断的期望治疗性作用的氟喹诺酮抗微生物药剂的量。在特定实施方式中，氟喹诺酮抗微生物药剂以预定剂量施用，因而治疗有效量会是所施用剂量。该量和氟喹诺酮抗微生物药剂的量可由本领域技术人员常规地确定，并依数种因素而变化，所述因素诸如所涉及的特定微生物菌株。该量还可以取决于患者身高、体重、性别、年龄和医疗史。对于预防性治疗，治疗有效量是会有效预防微生物感染的量。
“治疗性作用”在某种程度上缓解感染的一个或多个症状，并包括治愈感染。“治愈”表示活动性感染(active infection)的症状被清除，包括将参与感染的那些微生物的存活微生物的过量成员完全或基本上清除至位于或低于传统测量的检测阈值的程度。然而，感染的某些长期或永久影响甚至可在获得治愈后存在(诸如广泛组织损伤)。如本文所用，“治疗性作用”定义为如人临床结果或动物研究所测量的统计学显著的宿主细菌载量降低、抵抗力的出现或感染症状的改善。
如本文所用，“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”指为预防性和/或治疗性目的施用药物组合物。术语“预防性治疗”指治疗尚未被感染但对特定感染易感或有特定感染的风险的患者。术语“治疗性治疗”指将治疗给予已患有感染的患者。因而，在优选实施方式中，治疗是治疗有效量的氟喹诺酮抗微生物药剂(为治疗性或预防性目的)对哺乳动物的施用。
治疗方法
本文公开的一些实施方式是治疗肺部细菌感染的方法，所述方法包括施用治疗有效量的氟喹诺酮抗微生物剂的气雾剂，其中所述肺部细菌感染包括在厌氧条件下生长的细菌。
所述治疗有效量可以包括例如至少约5mg、至少约10mg、至少约20mg或至少约50mg。类似地，治疗有效量可以包括例如不超过约150mg、不超过约140mg、不超过约125mg或不超过约100mg。
因为氟喹诺酮类展现抗厌氧条件下生长的细菌的活性，所以该方法可以包括测定所述肺部细菌感染中在或能够在厌氧条件下生长的细菌的存在。例如，可以获取感染培养物和确定所存在细菌的类型。如果存在能够在厌氧条件下生长的细菌，那么可以使用包括施用氟喹诺酮的治疗。此外，使用此类测定法，可以使用其它标准以确定包括施用氟喹诺酮的治疗是否合适。当存在利用硝酸盐或亚硝酸盐在厌氧条件下生长的细菌时，或可选择地，当所述细菌是铜绿假单胞菌时，氟喹诺酮可为合适的。
可以使用多种氟喹诺酮类治疗肺部细菌感染。在一实施方式中，所述氟喹诺酮选自左氧氟沙星和氧氟沙星组成的组。在另一实施方式中，所述氟喹诺酮可以是左氧氟沙星。在又一实施方式中，氟喹诺酮可以是氧氟沙星。所述氟喹诺酮类可以是气雾剂形式以允许肺内递送。
在一些实施方式中，所述方法不包括用治疗有效量的妥布霉素、阿米卡星或氨曲南治疗肺部细菌感染。在另一实施方式中，不施用治疗有效量的其它抗微生物剂来治疗肺部细菌感染。
待治疗的肺部感染类型未特别限制。所述肺部感染可以包括见于囊性纤维化患者的感染。另外，可以使用所述方法治疗特征在于包含至少约250μM或至少约500μM的平均硝酸盐水平的痰的肺部细菌感染。最后，可以将所述方法用于具有至少部分在厌氧条件下生长的细菌的肺部细菌感染。
此外，涉及用于治疗的多种类型细菌，只要所述细菌在或能够在厌氧条件下生长。例如，所述细菌可以是铜绿假单胞菌。在一实施方式中，所述治疗包括利用硝酸盐或亚硝酸盐在或能够在厌氧条件下生长的细菌。
实施例
在如下实施例中更为详细地公开本申请的实施方式，所述实施例不以任何方式意在限制本发明范围。
细菌菌株和抗生素
用于易感性测试的114个CF铜绿假单胞菌分离株获自哥伦比亚大学易感性和协同性研究CF转诊中心(the CF Referral Center for Susceptibility&Synergy Studies atColumbia University)(New York,NY)和两个CF治疗剂研发网络(TDN)实验室(西雅图儿童医院(Seattle Children's Hospital),Seattle,WA和北卡罗来纳大学教堂山分校(University of North Carolina at Chapel Hill),Chapel Hill,NC)。约60％为最近的分离株(2004-2007)，而余下40％为1980-2004年分离。
铜绿假单胞菌菌株PAM1020(野生型)、PAM1032(nalB)、PAM1481(nalB gyrA(Asp87Tyr))和PAM1573(nalB gyrA(Thr83Ile))代表相关的外排介导的抗性机制(efflux-mediated resistance mechanism)和靶突变抗性机制，并用于左氧氟沙星时间-杀菌测定法(time-kill assay)。
用于这些研究的抗生素包括作为CF气雾化疗法在用或在研发的妥布霉素、左氧氟沙星、阿米卡星和氨曲南。对于需氧易感性测试，从LKT Laboratories(St.Paul,MN)购买了盐酸左氧氟沙星、硫酸妥布霉素和二硫酸阿米卡星，并从MP Biomedicals(Solon,OH)购买了氨曲南碱。从United States Pharmacopeia(Rockville,MD)购买了用于厌氧易感性测试的所有抗生素。
易感性测试
根据CLSI参考方法，使用肉汤微稀释方法获得抗生素MIC端点。参见Clinical andLaboratory Standards Institute.Methods for Dilution AntimicrobialSusceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically-Seventh Edition:Approved Standard M7-A7(需氧生长细菌的稀释抗微生物剂易感性测试方法—第七版：获准标准M7-A7).CLSI,Wayne,PA,USA,2006。对于需氧测试，连续稀释抗生素至如下浓度：0.03-32mg/L的左氧氟沙星和妥布霉素以及0.125-128mg/L的阿米卡星和氨曲南。厌氧易感性测试需要将1％硝酸钾(KNO3)加入调节阳离子的Mueller-Hinton肉汤(CAMHB)以允许铜绿假单胞菌的厌氧呼吸。对于厌氧测试，将冷冻的MIC平板解冻，并将其在厌氧培养室中过夜储存，以确保在接种测试菌株前清除所有氧气。对于厌氧易感性测试，所有抗生素的稀释范围是0.125-128mg/L。可能需要厌氧条件下多达48小时的延长的孵育，并且该延长的孵育为54％的所述分离株所需。
杀菌活性
进行需氧和缺氧的时间-杀菌测定法，以确定32-1,024mg/L浓度范围的左氧氟沙星的杀菌活性。左氧氟沙星的浓度在抗同基因铜绿假单胞菌菌株PAM1020(MIC＝0.125mg/L)、PAM1032(MIC＝1mg/L)、PAM1481(MIC＝4mg/L)和PAM1573(MIC＝8mg/L)的MIC的16倍至2,048倍的范围。将需氧和缺氧Mueller-Hinton肉汤(MHB)培养物稀释至1×107–1×108CFU/ml的初始接种物。通过将生长容器中的MHB体积最大化和省略37℃孵育期间的振摇，来模拟缺氧条件。使用这些条件或用去氧酶(Oxyrase)酶系统(Oxyrase,Inc.,Mansfield,OH)处理的MHB的生长速率相似。最终培养体积为10ml。在0、10、20、40、80和160分钟时，从每一培养物取出0.5ml样品，并立即用MHB洗涤两次以使左氧氟沙星延滞效应(carryover effect)最小化，用生理盐水对其连续稀释，并将其在Mueller-Hinton琼脂(MHA)上铺板。37℃下，孵育琼脂平板多达48小时，并评价杀菌活性。检出限为2log10CFU/ml。使用配对t检验，比较在任一条件下孵育后获得的细菌计数。
结果
需氧和厌氧MIC测试结果小结于图1所示表格。厌氧条件下左氧氟沙星的效力几乎不变；MIC50仅增至2倍，且MIC90无增长。相比之下，厌氧孵育将妥布霉素、阿米卡星和氨曲南的MIC几何平均值分别增至大约7倍、4倍和6倍，且在厌氧条件下，妥布霉素和氨曲南的MIC50值分别增至4倍和16倍。对妥布霉素、阿米卡星和氨曲南，多于40％的分离株具有增至>4倍的MIC，相比之下，对左氧氟沙星仅有4％。
图2A-D显示全部114个铜绿假单胞菌分离株对每一种抗生素的需氧和厌氧MIC结果分布。在厌氧条件下，妥布霉素、阿米卡星和氨曲南表现降低的效力，这由MIC分布的转移所示。相反，左氧氟沙星的需氧和厌氧MIC分布相似。
生成时间-杀菌曲线，以确定在模仿CF患者肺中存在的部分氧梯度(partialoxygen gradient)的需氧和缺氧条件下在气雾剂施用后获得的高浓度左氧氟沙星针对同基因铜绿假单胞菌菌株的杀菌活性。如图3所示，在两种条件下(p>0.05)，在每一左氧氟沙星浓度下，对于每一菌株，均观察到10分钟内的快速且持续的体外杀菌活性。
Claims (10)
1.选自左氧氟沙星和氧氟沙星组成的组的氟喹诺酮抗生素的气雾剂在制备用于治疗肺部细菌感染的药物中的用途，所述药物包括至少50mg的所述氟喹诺酮抗生素的气雾剂，其中所述肺部细菌感染包括在厌氧条件下生长的铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)，且其中所述细菌被暴露于浓度范围为从0.125mg/L到128mg/L或从32mg/L到1,024mg/L的所述氟喹诺酮抗生素。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述治疗肺部细菌感染包括，在施用所述氟喹诺酮抗生素之前，测定所述肺部细菌感染中在厌氧条件下生长的细菌的存在。
3.如权利要求1或2所述的用途，其中所述细菌能够利用硝酸盐或亚硝酸盐在厌氧条件下生长。
4.如权利要求3所述的用途，其中所述治疗肺部细菌感染包括，在施用所述氟喹诺酮抗生素之前，测定所述肺部细菌感染中能够利用硝酸盐或亚硝酸盐在厌氧条件下生长的细菌的存在。
5.如权利要求1所述的用途，其中所述治疗肺部细菌感染包括，在施用所述氟喹诺酮抗生素之前，测定所述肺部细菌感染中铜绿假单胞菌的存在。
6.如权利要求1-5中任一项所述的用途，其中所述氟喹诺酮抗生素是左氧氟沙星。
7.如权利要求1-5中任一项所述的用途，其中所述氟喹诺酮抗生素是氧氟沙星。
8.如前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述肺部细菌感染经鉴定具有至少部分的所述在厌氧条件下生长的细菌。
9.如前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述肺部细菌感染是在患囊性纤维化的受治疗者中。
10.如前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述肺部感染的特征在于包含至少250μM的硝酸盐水平的痰。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20170818 |