CN107057095A - 一种交联的复合聚乙烯醇材料 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物医药领域的植介入材料及药物载体材料，具体是涉及一种交联的复合聚乙烯醇材料。本发明提供一种交联的复合聚乙烯醇材料，按重量份计，所述交联的复合聚乙烯醇材料包括交联的聚乙烯醇75~99.5份；功能因子0.5~25份。本发明所提供的交联的复合聚乙烯醇材料不易发生聚集现象，且具有良好的安全性及生物相容性。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域的植介入材料及药物载体材料，具体是涉及一种交联的复合聚乙烯醇材料。
背景技术
1955年，Vanderhoff等成功地合成了单分散的聚苯乙烯微球，开辟了高分子科学的新的研究领域。高分子微球不仅有固相化载体特有的易于分离和提取的优点，还具有廉价、比表面积大、单分散性好、易于制备及功能化等特点。目前，高分子微球已广泛运用于材料科学，化学工程，信息科学等领域。
聚乙烯醇是一种由聚醋酸乙烯醇解而得到的水溶性高分子，它是一种水溶性高分子材料，由于其良好的成膜性及成膜后的抗拉强度、耐磨损性、耐弯曲性等机械性能，被广泛运用在多个领域，如纤维加工、纸加工、薄膜等制造工业；PVA也可以与其他材料混合，形成复合材料。现有技术中已经有采用静电纺丝技术制备聚乙烯醇/二氧化钛复合纳米纤维膜的相关技术，这种材料具有良好的光催化性能，有望在环境污染治理、污水处理等领域得到应用。
聚乙烯醇是由聚醋酸乙烯酯经碱催化醇解而得的，作为药用辅料，具有易溶于水、成膜性好、粘接力强、热稳定性高、毒性低、无刺激性且不易降解等特点，近年来，在医药工业中应用日趋广泛。相继开发了聚乙烯醇水溶液在眼科、伤口敷料和人工关节等方面的应用，聚乙烯醇薄膜在药用膜，人工肾膜、血管移植等方面的应用，聚乙烯醇微球在药物缓释方面的应用等。此外，聚乙烯醇还是一种较好的医用栓塞材料，可作为治疗肿瘤血管栓塞术、动静脉畸形、出血等病症的有效手段，也可作为一种长效除皱美容注射填充材料与靶向药物载体，但是，目前使用的聚乙烯醇微球存在如下缺点：1、组织不容易长入，与生物组织相容性有待进一步改善；2、作为药物载体缺乏靶向性；3、作为药物载体材料需要在制备过程中加入药物制备成载药膜或载药微球等形式，影响临床中医生对药物选择的自由发挥。因此，聚乙烯醇材料的进一步探索功能改进对于其多方面推广应用具有积极作用。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种交联的复合聚乙烯醇材料及其制备方法和用途，用于解决现有技术中的问题。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明第一方面提供一种交联的复合聚乙烯醇材料，按重量份计，所述交联的复合聚乙烯醇材料包括：
交联的聚乙烯醇 75～99.5份；
功能因子 0.5～25份；
所述功能因子与交联的聚乙烯醇交联。
在本发明一些具体实施方式中，所述交联的复合聚乙烯醇材料的粒径为0.01～1500um。
在本发明一些具体实施方式中，所述交联的复合聚乙烯醇材料的粒径为5～1200um。
在本发明一些具体实施方式中，所述交联的复合聚乙烯醇材料的粒径为40～1200um。
在本发明一些具体实施方式中，所述交联的复合聚乙烯醇材料为交联的复合聚乙烯醇微球。
在本发明一些具体实施方式中，所述交联的聚乙烯醇的交联度为2％～18％。
在本发明一些具体实施方式中，交联的聚乙烯醇为聚乙烯醇分子通过交联剂交联的聚合物。
在本发明一些具体实施方式中，所述交联剂选自醛、乙二醇二缩水甘油醚、丙三醇二缩水甘油醚、环氧氯丙烷、三氯氧磷、三偏磷酸钠、三聚磷酸钠、六偏磷酸钠、混合酸酐、柠檬酸中的一种或多种的组合。
在本发明一些具体实施方式中，所述醛选自甲醛、戊二醛中的一种或多种的组合。
在本发明一些具体实施方式中，所述功能因子通过交联剂与交联的聚乙烯醇交联。
在本发明一些具体实施方式中，所述交联剂选自醛、乙二醇二缩水甘油醚、丙三醇二缩水甘油醚、环氧氯丙烷、三氯氧磷、三偏磷酸钠、三聚磷酸钠、六偏磷酸钠、混合酸酐、柠檬酸中的一种或多种的组合。
在本发明一些具体实施方式中，所述醛选自甲醛、戊二醛中的一种或多种的组合。
在本发明一些具体实施方式中，所述功能因子选自多肽、肝素、靶向单抗、羧甲基壳聚糖、壳聚糖、羧甲基淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基葡聚糖、玻璃酸钠、海藻酸钠、硫酸软骨素、胶原蛋白、聚乙二醇中的一种或多种组合。
在本发明一些具体实施方式中，所述肝素的分子量为3000～30000。
在本发明一些具体实施方式中，羧甲基壳聚糖的分子量为3000～100000。
在本发明一些具体实施方式中，壳聚糖的分子量为5000～300000。
在本发明一些具体实施方式中，羧甲基淀粉的分子量为3000～100000。
在本发明一些具体实施方式中，羧甲基纤维素的分子量为3000～100000。
在本发明一些具体实施方式中，羧甲基葡聚糖的分子量为10000～200000。
在本发明一些具体实施方式中，玻璃酸钠的分子量为10000～1000000。
在本发明一些具体实施方式中，海藻酸钠的分子量为10000～600000。
在本发明一些具体实施方式中，硫酸软骨素的分子量为10000～50000。
在本发明一些具体实施方式中，胶原蛋白的分子量为50000～300000。
在本发明一些具体实施方式中，聚乙二醇的分子量为200～6000。
在本发明一些具体实施方式中，所述多肽为含有羟基的多肽，优选为包含RGD肽段的多肽、包含LDV肽段的多肽、包含IKVAV肽段的多肽、包含YIGSR肽段的多肽、包含PDSGR肽段的多肽、包含RYVVLPR肽段的多肽、包含LGTIPG肽段的多肽、包含LRE肽段的多肽、包含RNIAEIIKDA肽段的多肽、包含VTXG肽段的多肽、包含REDVs肽段的多肽、包含DGEAs肽段的多肽、包含GPIbs肽段的多肽、包含SIKVAN肽段的多肽、包含TTSCFPVPGHDLVC肽段的多肽、包含VGVAPG肽段的多肽、胶原多肽、含羟基的聚谷氨酸多肽、或含羟基的聚赖氨酸多肽中的一种或多种的组合。
在本发明一些具体实施方式中，所述靶向单抗包括但不仅限于抗CD20单抗、抗表皮生长因子受体(EGFR)单抗、抗Her-2单抗或抗VEGF单抗中的一种或多种的组合。
本发明第二方面提供所述的交联的复合聚乙烯醇材料的制备方法，包括如下步骤：将聚乙烯醇和功能因子在交联剂和催化剂存在的条件下反应，制备获得所述交联的复合聚乙烯醇材料。
在本发明一些具体实施方式中，所述反应为乳化交联反应。
在本发明一些具体实施方式中，聚乙烯醇的分子量为20000～300000。
在本发明一些具体实施方式中，聚乙烯醇的分子量为30000～200000。
在本发明一些具体实施方式中，将溶解有聚乙烯醇和功能因子的水相分散于油相中进行反应。
在本发明一些具体实施方式中，油相为液体石蜡、植物油、司盘80中的一种或多种的组合。
在本发明一些具体实施方式中，油相和水相的比例为1:1～10:1。
在本发明一些具体实施方式中，水相中聚乙烯醇的浓度为0.5～20wt％。
在本发明一些具体实施方式中，水相中功能因子的浓度为0.05～15wt％。
在本发明一些具体实施方式中，聚乙烯醇和功能因子的重量比为1：0.1～1.5。
在本发明一些具体实施方式中，交联剂选自醛、乙二醇二缩水甘油醚、丙三醇二缩水甘油醚、环氧氯丙烷、三氯氧磷、三偏磷酸钠、三聚磷酸钠、六偏磷酸钠、混合酸酐、柠檬酸中的一种或多种的组合。
在本发明一些具体实施方式中，所述醛选自甲醛、戊二醛中的一种或多种的组合。
在本发明一些具体实施方式中，所述交联剂相对聚乙烯醇的质量比为0.01～1:1。
在本发明一些具体实施方式中，反应在酸性或碱性的条件下进行，催化剂选自氯化钠、硫酸钠、次磷酸钠、甲醇中的一种或多种的组合。
在本发明一些具体实施方式中，反应在pH为3～6或8～12的条件下进行。
在本发明一些具体实施方式中，所述催化剂与交联剂的质量比为0.1:1～10:1。
在本发明一些具体实施方式中，反应温度可以是20-90℃。
在本发明一些具体实施方式中，交联反应结束后，进行固液分离，固相物洗涤、干燥后即得所述交联的复合聚乙烯醇材料。
本发明第三方面提供所述的交联的聚乙烯醇载体材料在制备植介入材料和/或药物载体材料中的用途。
附图说明
图1显示为PVA原料的红外光谱示意图。
图2显示为交联PVA的红外光谱示意图。
图3显示为三偏磷酸钠的31P-NMR谱图示意图。
图4显示为PVA原料的31P-NMR谱图示意图。
图5显示为PVA与三偏磷酸钠物理混合的31P-NMR谱图示意图。
图6显示为三偏磷酸钠交联PVA的31P-NMR谱图示意图。
图7显示为本发明扫描电子显微镜示意图。
图8显示为本发明交联的PVA微球粒径分布示意图。
图9显示为本发明接触角测定结果示意图。
图10显示为本发明溶胀曲线和溶胀率示意图。
图11显示为本发明微球的光学显微镜照片示意图。
具体实施方式
聚乙烯醇具有一定的生物相容性，且不易降解，可作为优良的药物载体材料，而本发明发明将功能因子与聚乙烯醇交联，具有更好的生物相容性和靶向性，在制备植介入材料和/或药物载体材料中具有更好的应用前景，在此基础上完成了本发明。
本发明一方面提供一种交联的复合聚乙烯醇材料，按重量份计，所述交联的复合聚乙烯醇材料可以包括如下组分：
交联的聚乙烯醇 75～99.5份；
功能因子 0.5～25份；
所述所述功能因子与交联的聚乙烯醇交联，从而分布于交联的聚乙烯醇中。
本发明所提供的交联的复合聚乙烯醇材料中，本领域技术人员可根据需要调整载体材料的形状和大小。例如，所述交联的聚乙烯醇载体材料可以是交联的聚乙烯醇载体颗粒，更具体可以是交联的聚乙烯醇载体微球，载体材料的粒径通常可以在制备过程中通过对原料浓度、搅拌速度、反应温度、反应时间等参数进行调整，以获得不同粒径大小的交联的聚乙烯醇载体材料。所述交联的聚乙烯醇载体材料的粒径的范围具体可以是0.01～1500um，也可以是5～1200um，具体可以是5～20um、20～40um、40～60um、60～80um、80～100um、100～150um、150～200um、200～250um、250～300um、300～350um、350～400um、400～450um、450～500um、500～550um、550～600um、600～650um、650～700um、700～750um、750～800um、800～850um、850～900um、900～950um、950～1000um、1000～1050um、1050～1100um、1100～1150um、1150～1200um。
本发明所提供的交联的复合聚乙烯醇材料中，按重量份计，交联的聚乙烯醇载体材料所包括的交联的聚乙烯醇的重量份可以为75～99.5份，具体可以是75～80份、80～85份、85～90份、90～95份、95～99.5份。所述交联的聚乙烯醇载体材料中，交联的聚乙烯醇的含量通常可以不低于50wt％、不低于60wt％、不低于70wt％、不低于75wt％、不低于80wt％、不低于85wt％、不低于90wt％、或不低于95wt％。交联的聚乙烯醇通常是通过交联剂使得聚乙烯醇分子之间形成交联而制备获得的，制备交联的聚乙烯醇时所使用的聚乙烯醇的分子量通常可以是20000～300000，也可以是30000～200000，具体可以是20000～40000、40000～60000、60000～80000、80000～100000、100000～120000、120000～140000、140000～160000、160000～180000、180000～200000、200000～220000、220000～240000、240000～260000、260000～280000、280000～300000；制备获得的交联的聚乙烯醇的交联度通常可以是2％～18％、5％～16％、2％～4％、4％～6％、6％～8％、8％～10％、10％～12％、12％～14％、14％～16％、或16％～18％，所述交联度通常指参与交联反应的基团摩尔数占总可反应基团摩尔数的百分比，通常表征高分子链的交联程度。通常来说，所使用的交联剂能够通过聚乙烯醇分子上的羟基实现聚乙烯醇分子之间的进行交联，例如，所述交联剂可以是醛、乙二醇二缩水甘油醚、丙三醇二缩水甘油醚、环氧氯丙烷、三氯氧磷、三偏磷酸钠、三聚磷酸钠(STMP)、六偏磷酸钠、混合酸酐、柠檬酸等中的一种或多种的组合，所述醛可以是例如甲醛、戊二醛等中的一种或多种的组合。在本发明一优选实施方式中，所述交联剂为三偏磷酸钠(STMP)和/或柠檬酸，从而可以使得制备获得的交联的聚乙烯醇具有更好的生物相容性。
本发明所提供的交联的复合聚乙烯醇材料中，按重量份计，交联的聚乙烯醇载体材料所包括的功能因子的重量份可以为0.5～25份，具体可以是0.5～1份、1～2份、2～4份、4～6份、6～8份、8～10份、10～12份、12～14份、14～16份、16～18份、18～20份、20～22份、或22～25份。所述功能因子可以均匀分布于交联的聚乙烯醇中。所述功能因子可以是包括但不限于多肽、肝素、靶向单抗、羧甲基壳聚糖、壳聚糖、羧甲基淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基葡聚糖、玻璃酸钠、海藻酸钠、硫酸软骨素、胶原蛋白、聚乙二醇等中的一种或多种组合。所述肝素的分子量可以为3000～30000；羧甲基壳聚糖的分子量可以为3000～100000；壳聚糖的分子量可以为5000～300000；羧甲基淀粉的分子量可以为3000～100000；羧甲基纤维素的分子量可以为3000～100000；羧甲基葡聚糖的分子量可以为10000～200000；玻璃酸钠的分子量可以为10000～1000000；海藻酸钠的分子量可以为10000～600000；硫酸软骨素的分子量可以为10000～50000；胶原蛋白的分子量可以为50000～300000；聚乙二醇的分子量可以为200～6000。本领域技术人员可选择合适的方式将功能因子分布于交联的聚乙烯醇中，例如，可以采用交联的方法。所述多肽可以是线性的，也可以是环形的，由于多肽通常可以含有氨基、羧基、羟基等基团，所以多肽可以与聚乙烯醇分子发生交联，从而可以在交联反应后使得多肽分布于交联的聚乙烯醇中。例如，所述多肽可以是含有羟基的多肽，具体可以是包含RGD肽段的多肽、包含LDV肽段的多肽、包含IKVAV肽段的多肽、包含YIGSR肽段的多肽、包含PDSGR肽段的多肽、包含RYVVLPR肽段的多肽、包含LGTIPG肽段的多肽、包含LRE肽段的多肽、包含RNIAEIIKDA肽段的多肽、包含VTXG肽段的多肽、包含REDVs肽段的多肽、包含DGEAs肽段的多肽、包含GPIbs肽段的多肽、包含SIKVAN肽段的多肽、包含TTSCFPVPGHDLVC肽段的多肽、包含VGVAPG肽段的多肽等(大写字母代表L型氨基酸，小写字母代表D型氨基酸，下同)、胶原多肽、含羟基的聚谷氨酸多肽、或含羟基的聚赖氨酸多肽等中的一种或多种的组合。在本发明一具体实施方式中，所述多肽为包含RGD肽段的多肽，所述包含RGD肽段的多肽可以是例如GRGD、RGDS、GRGDS、GRGDSY、GRGDSPC、cyclo-RGDFV、cyclo-DFVRA、或cyclo-DFKRG等。在本发明另一具体实施方式中，功能因子还可以是靶向单抗，例如：抗CD20单抗、抗表皮生长因子受体(EGFR)单抗、抗Her-2单抗或抗VEGF单抗中的一种或多种的组合。
本发明所提供的交联的复合聚乙烯醇材料中，本领域技术人员可选择合适的交联体系，以使得功能因子分子与聚乙烯醇分子之间通过交联剂形成交联，从而使得功能因子分布于交联的聚乙烯醇中。通常来说，所使用的交联剂能够通过聚乙烯醇分子上的羟基与功能因子分子上的基团(例如，羧基、氨基、羟基等)，实现功能因子分子与聚乙烯醇分子之间的交联，例如，当功能因子分子上含有羟基时，所述交联剂可以是醛、乙二醇二缩水甘油醚、丙三醇二缩水甘油醚、环氧氯丙烷、三氯氧磷、三偏磷酸钠、三聚磷酸钠(STMP)、六偏磷酸钠、混合酸酐、柠檬酸等中的一种或多种的组合，所述醛可以是例如甲醛、戊二醛等中的一种或多种的组合。在本发明一优选实施方式中，所述交联剂为三偏磷酸钠(STMP)和/或柠檬酸，从而可以使得制备获得的交联聚乙烯微球具有更好的生物相容性。
本发明另一方面提供所述交联的复合聚乙烯醇材料的制备方法，包括如下步骤：将聚乙烯醇和功能因子在交联剂和催化剂存在的条件下反应，制备获得所述交联的复合聚乙烯材料。所述反应具体可以是交联反应，更具体可以是乳化交联反应，聚乙烯醇分子和功能因子分子之间可以在交联剂和/或催化剂的作用下，相互键合交联成网络结构的较稳定分子，所使用的聚乙烯醇的相对分子量通常可以是20000～300000，也可以是30000～200000。
本发明所提供的交联的复合聚乙烯醇材料的制备方法中，聚乙烯醇和功能因子通常分散于适量的水中，并可以进一步将溶解有聚乙烯醇和功能因子的水相分散于油相中进行交联反应。本领域技术人员可选择合适的溶剂种类并适当调整溶剂用量，例如，油相具体可以是液体石蜡、植物油、司盘80等中的一种或多种的组合，再例如，油相和水相的比例可以是1:1～10:1或3:1～5:1，再例如，水相中聚乙烯醇的浓度可以是0.5～20wt％或1～20wt％，功能因子的浓度可以是0.05～15wt％，聚乙烯醇和功能因子的重量比可以为1：0.1～1.5、1：0.1～0.5、1：0.5～1.0、或1：1.0～1.5。在本发明一优选实施方式中，所述溶剂可以是液体石蜡和司盘80，液体石蜡和司盘80之间的质量比例为100：1～2：1。
本发明所提供的交联的复合聚乙烯醇材料的制备方法中，本领域技术人员可选择合适的交联剂的种类和用量用于聚乙烯醇和功能因子之间的交联反应，通常来说，所述交联剂可以是醛、乙二醇二缩水甘油醚、丙三醇二缩水甘油醚、环氧氯丙烷、三氯氧磷、三偏磷酸钠、三聚磷酸钠(STMP)、六偏磷酸钠、混合酸酐、柠檬酸等中的一种或多种的组合，所述醛可以是例如甲醛、戊二醛等中的一种或多种的组合。在本发明一优选实施方式中，所述交联剂为三偏磷酸钠(STMP)和/或柠檬酸，从而可以使得制备获得的交联的复合聚乙烯醇材料具有更好的生物相容性，所述交联剂相对聚乙烯醇的质量比可以为0.01～1:1。
本发明所提供的交联的复合聚乙烯醇材料的制备方法中，本领域技术人员可选择合适的催化剂的种类和用量用于聚乙烯醇和功能因子之间的交联反应，通常来说，反应可以在酸性或碱性的条件下进行，例如，可以在pH为3～6或8～12的条件下进行，本领域技术人员可选择合适的pH调节剂对反应体系的pH进行调节，例如可以使用NaOH溶液和/或HCl溶液等。本领域技术人员还可根据反应体系选择合适催化剂的种类，例如，所使用的催化剂可以是氯化钠、硫酸钠、次磷酸钠、甲醇等中的一种或多种的组合，从而可以使得制备获得的交联的复合聚乙烯醇材料具有更好的生物相容性，所述催化剂与交联剂的质量比可以为0.1:1～10:1。
本发明所提供的交联的复合聚乙烯醇材料的制备方法中，本领域技术人员可根据反应体系(例如，聚乙烯醇、各种功能因子、交联剂、催化剂等)确定合适的反应条件，以形成功能因子和聚乙烯醇之间的交联，并进一步形成交联有功能因子的复合聚乙烯醇载体材料。例如，反应温度可以是20～90℃。
本发明所提供的交联的复合聚乙烯醇材料的制备方法中，本领域技术人员可根据反应进程控制反应时间，并可以在反应完成后选择合适的方式将交联的复合聚乙烯醇材料进行纯化分离。例如，交联反应结束后，进行固液分离，固相物洗涤、干燥后即得所述交联的复合聚乙烯醇材料，洗涤所使用的溶剂可以是例如无水乙醇、异丙醇、纯水等。
本发明另一方面提供所述交联的复合聚乙烯醇材料在制备植介入材料和/或药物载体材料中的用途。所述植介入材料具体可以是医用材料和/或者长效美容材料，具体可以是例如栓塞材料、注射填充材料等，所述药物载体材料具体可以是作为药物(活性成分)的载体用于制备药物，这些药物可以是例如肿瘤治疗药物，具体可以是例如烷化剂、顺铂等。
本发明所提供的交联的复合聚乙烯醇材料的优点在于：
(1)作为规则的颗粒(例如，微球型)相比于不规则形状的颗粒，具有不易堵塞导管；更易于贴合在圆筒状的血管管腔内壁实现完全闭塞血管；表面光滑，不易吸附小颗粒，降低了小颗粒可导致的误栓塞及并发症的发生；比表面积比颗粒小，不易发生聚集现象。
(2)交联剂优选的三偏磷酸钠STMP或柠檬酸是一种对人体无毒的钠盐，在催化剂的条件下，易与聚合物中的-OH基团发生交联酯化反应，克服了传统依赖于醛类交联剂造成的毒副作用风险问题，安全性及生物相容性更好。
(3)功能因子(例如，多肽、多糖)能提高材料表面的细胞粘附和增殖能力，从材料学、工程学角度考虑，化学合成功能因子(例如，多肽)比整体蛋白可控性更强，用于修饰材料时，能够按需调节细胞和细胞外基质(Extracellular matrix,ECM)的生长，故在组织工程领域被越来越多地采用。而且应用功能因子(例如，多肽)能克服使用蛋白时只有部分蛋白能发挥作用以及发挥作用的时间有限等问题，功能因子(例如，多肽)稳定性也较好，能耐受修饰过程中的各种处理，而且在体内也比较稳定；功能因子(例如，多肽)空间位阻较小，能高密度地结合在材料上，这可以弥补其粘附性低于蛋白的缺点。此外，采用功能因子(例如，多肽)对材料表面进行修饰，还可以引入细胞识别位点，模拟生物体的细胞外基质环境，从而较好地改善材料的细胞亲和性，提高材料的生物相容性。
(4)功能因子(例如：多肽、单抗)能提高材料对特定细胞或组织的靶向性，
(5)功能因子中所列带电荷物质，例如：肝素、靶向单抗、羧甲基壳聚糖、羧甲基淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基葡聚糖、玻璃酸钠、海藻酸钠、硫酸软骨素、胶原蛋白以及多肽中带电荷的如聚谷氨酸多肽、聚赖氨酸多肽等能增强本材料对带电荷药物及药物复合物的吸附，提升本材料对药物的包封率和对药物的缓释控释性能，且便宜在生产制备中或医生在临床上使用本材料对所需药物装载。
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
须知，下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或装置。
此外应理解，本发明中提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步骤前后还可以存在其他方法步骤或在这些明确提到的步骤之间还可以插入其他方法步骤，除非另有说明。而且，除非另有说明，各方法步骤的编号仅为鉴别各方法步骤的便利工具，而非为限制各方法步骤的排列次序或限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容的情况下，当亦视为本发明可实施的范畴。
实施例中所使用的主要仪器与试剂信息如下：
聚乙烯醇(PVA 124)：化学纯，国药集团化学试剂有限公司；
液体石蜡，化学纯，国药集团化学试剂有限公司；
傅里叶红外光谱仪，Nicolet Nexus 670，Thermo Elec Co Ltd；
固体核磁共振波谱仪，AVANCEⅢ，Bruker；
表面接触角测量仪，Easy Drop FM40，Kruss GmbH。
实施例1
交联的聚乙烯醇微球的制备
在搅拌条件下，在100mL烧杯中加入40ml液体石蜡，再加入2.0g表面活化剂Span-80，构成连续相油相；搅拌一段时间后，向油相中加入20ml质量分数为5％的PVA水溶液，充分混合后，加入1g STMP作为交联剂，最后加入1ml NaOH作为催化剂。设置转速为400r/min，温度为50℃，反应时间为16h。
交联反应结束后，静置30min。加入少量的无水乙醇，放入离心机中进行离心，取出上清液，将沉淀物反复用无水乙醇、异丙醇以及纯水洗涤，最后放入鼓风干燥箱中干燥24h，得到白色粉末，即为所述交联的聚乙烯醇微球，微球的粒径大致分布在1～20um，平均粒径为11.5um，经筛分即可得到所需粒径。
实施例2
1)红外光谱分析：
将PVA原料和实施例1制备获得的交联的聚乙烯醇微球分别与溴化钾混合研磨、压片后在3900～600cm-1范围内进行红外扫描。比较反应前后的特征峰，分析产物的结构，确定交联产物的生成，实验结果如图1、图2所示。
由于PVA中含有大量的-OH，会与STMP发生酯化反应，产生交联，生成磷酸酯类产物。对照PVA和交联之后的PVA谱图可以发现，交联之后的PVA在3200～3500cm-1范围内的羟基峰有所变化，说明STAM与PVA中的羟基发生了反应。在2937cm-1处的吸收峰为主链亚甲基(-CH2-)的不对称伸缩振动峰。该峰在交联之后的PVA中变得圆滑，且峰的强度有所降低。在1165cm-1处，出现了新的吸收峰，根据现有文献资料可把其归结为P＝O的振动峰。在1095cm-1处为C-O的吸收峰，对比两图可发现，此处的吸收峰强度变强，是原料和三偏磷酸钠交联之后生成P-O-C基团造成的。
2)核磁共振波谱分析：
采用的是德国布鲁克的AVANCEⅢ300MHz固体核磁共振波谱仪，并用高功率质子去耦31P NMR光谱分析样品。该仪器1H的共振频率为300.16MHz，31P的共振频率为121.50MHz，将STMP、PVA、PVA和STMP的物理混合样品以及实施例1制备的交联的聚乙烯醇微球的样品粉末、分别放入直径为5mm的Zro转子中，转速为8kHz。P的化学位移以85％的磷酸作为参考。所有的循环延迟时间为5s，扫描次数为1024次，实验结果如图3-6所示(其中，样品1：STMP；样品2：PVA；样品3：PVA和STMP的物理混合；样品4：实施例1制备的交联的聚乙烯醇微球)。
在图3-6中，由样品2谱可知，PVA中不存在P元素；对比样品1和样品3谱可以发现，PVA和STMP物理混合的谱和STMP原料的谱相同，说明物理混合后，没有新产物生成；根据现有文献可知，在-19.05ppm处为STMP的特征峰，代表P＝O；除此以外在5.47ppm，-4.89ppm，-15.75ppm处出现的峰，这是由于在制备STMP过程中的副产物残留，其分布对应磷酸钠、焦磷酸钠、多聚磷酸钠；将样品4谱与样品1或样品3谱对比可以发现，样品4谱在多处出现新的峰，由此可分析推断得：-16.03ppm处对应的产物为三磷酸单聚物(如：单聚乙烯醇三磷酸(MPTP))，-6.38ppm处推断是单聚乙烯醇双磷酸酯(MPDP)的特征峰,而2.72ppm处可归属于单聚乙烯醇单磷酸酯(MPMP)和双聚乙烯醇单磷酸酯(DPMP)。从样品4中还可以发现在-19.3ppm处仍然存在着P＝O的特征峰，以及-18.30ppm处对应的三聚磷酸钠(STPP)的峰，这是因为PVA的粘性比较大，故无法将产物中的杂质完全清除而导致的。从反应前后的谱图的差异可以看出：PVA与STMP之间发生了交联反应。
3)扫描电子显微镜分析：
取一定量实施例1制备的未经筛分的微球，置于扫描电镜下，观测微球的表面形貌以及求微球的平均粒径。
Di＝Σnidi/Σni (1)
其中Dn为平均粒径，di为微球的直径，ni为该粒径微球的数目。
扫表电子显微镜如图7所示，粒径分布图如图8所示。可以看出，微球的粒径大致分布在1～20μm，根据公式计算得出微球的平均粒径为11.5μm，可满足药物载体对微球粒径的要求。
4)接触角分析：
采用座滴法测量微球的接触角，使用去离子水作为液体样品。取一定量的实施例1制备获得的交联的聚乙烯醇微球，压片，放入样品台上，调整样品台高度调整钮，使样品台上升，让聚乙烯醇压片能够承接挤出的液滴，并能在其表面形成液滴。记录此时的接触角大小，并多次测量，取平均值。
接触角是指在气、液、固三相交点处所作的气-液界面的切线穿过液体与固-液交界线之间的夹角θ，是表征液体在固体表面润湿性的重要参数之一，其可以反映液体在一定固体表面的润湿程度。若θ<90°，则固体表面是亲水性的，即液体较易润湿固体，其角越小，表示润湿性越好；若θ>90°，则固体表面是疏水性的，即液体不容易润湿固体，容易在表面上移动。
由于PVA微球表面含有大量羟基，所以具有很好的亲水性，以致于液体样品不能在PVA微球表面形成液滴，而是在非常短的时间(1s)内浸入到压片中，具体检测结果参见图9，图9中，从左至右、从上到下(a-f)显示了液滴在聚乙烯醇压片上的运动过程。
5)溶胀率测定：
精密称取实施例1制备的微球50mg(W1)，将其浸泡于0.9％的生理盐水中，分别在浸泡15min，30min，45min，60min，75min，90min时取出微球，擦干微球表面的水分，再进行称重(W2)。按照公式(2)计算溶胀率，并绘制溶胀率与时间的关系曲线：
分别在0～90min时取7个时间点，每隔15min从生理盐水中取出微球，擦干表面水分后称量其重量，计算微球的溶胀率，并绘制出溶胀率与时间的关系曲线，如图10所示。从上图可以看出，干燥微球在0～15min内快速膨胀，15～30min内溶胀速率逐渐降低，至30min时达到饱和状态。且微球的饱和溶胀率为119.6％。
6)交联的PVA微球表面羟基的数量
取50ml质量分数为25％的NaCl溶液，向其中加入50mg实施例制备的交联的PVA微球粉末，超声振荡将微球打散；将pH计插入到配置好的溶液中，用磁力搅拌器慢速搅拌；一边搅拌，一边向其中加入浓度为0.1mol/L的HCl标准溶液，使得溶液的pH为4；最后向混合溶液中滴加浓度为0.01mol/L的NAOH标准溶液进行反滴定，滴定到pH值为9，而且PH值保持5min不变时方可视为滴定终点。并用公式(3)计算微球表面所含羟基的数量：
其中N为羟基的数量，V为所用NAOH的体积(单位为ml)，M为PVA的质量，即0.05g。
最终所使用的0.01mol/L NAOH溶液的体积为0.15ml，由公式(3)可计算，微球表面所带羟基的数量为
说明交联之后微球表面依然带有大量的活性羟基，这就使得微球有较好的亲水性。
实施例3
交联的复合聚乙烯醇材料的制备方法：
在搅拌条件下，向40ml液体石蜡中加入2.0g表面活化剂Span-80，构成连续相油相；搅拌一段时间后，向油相中加入10ml质量分数为5％PVA和0.2％含RGD多肽的水溶液，充分混合后，加入0.4g三偏磷酸钠和0.1g三聚磷酸钠作为交联剂，最后加入1ml NaOH作为催化剂。设置转速为400r/min，温度为50℃，反应时间为16h。
交联反应结束后，静置30min。加入少量的无水乙醇，放入离心机中进行离心，取出上清液，将沉淀物反复用无水乙醇，异丙醇以及纯水洗涤，最后放入鼓风干燥箱中干燥24h，得到白色粉末，即为所述交联的复合聚乙烯醇(微球)材料，交联度约为9％-11％，制备获得的微球的光学显微镜照片如图11所示。
交联复合聚乙烯醇微球吸附载药验证试验：取上述方法制备获得的干燥复合聚乙烯醇微球50毫克备用，取200毫克药物如替拉扎明(tirapazamine、TPZ)，用20毫升生理盐水搅拌充分溶解，加入1毫升7％稀盐酸溶液使TPZ药物带上正电荷；之后将该药液与50毫克微球充分混合后搅拌20分钟，静置50分钟便于微球通过离子交换机制继续吸附TPZ药物，除去上面颜色较浅上清液，清洗，得载有TPZ药物的深红色微球，吸附量约为83％。
实施例4
交联的复合聚乙烯醇材料的制备方法：
在搅拌条件下，向80ml液体石蜡中加入6.0g表面活化剂Span-80，构成连续相油相；搅拌一段时间后，向油相中加入20ml质量分数为5％PVA和0.15％含肝素的水溶液，充分混合后，加NaOH水溶液调节pH值为10，滴加混合酸酐，搅拌，反应温度为40℃，最后加入稀酸调节pH值6.5，过滤，洗涤、干燥，即为所述交联的复合聚乙烯醇材料，光学显微镜观测结果和吸附载药验证试验结果与实施例3制备获得材料相近。
实施例5
交联的复合聚乙烯醇材料的制备方法：
在搅拌条件下，向80ml液体石蜡中加入4.0g表面活化剂Span-80，构成连续相油相；搅拌一段时间后，向油相中加入20ml质量分数为4％PVA和0.8％含羧甲基纤维素的水溶液，充分混合后，加入0.5g柠檬酸和0.5g次磷酸钠，搅拌，反应温度为85℃，反应30min，过滤，洗涤、干燥，即为所述交联的复合聚乙烯醇材料，光学显微镜观测结果和吸附载药验证试验结果与实施例3制备获得材料相近。
实施例6
交联的复合聚乙烯醇材料的制备方法：
在搅拌条件下，向80ml液体石蜡中加入3.0g表面活化剂Span-80，构成连续相油相；搅拌一段时间后，向油相中加入30ml质量分数为4％PVA和0.8％含羧甲基壳聚糖的水溶液，充分混合后，用稀酸调节pH值为3，滴入10％戊二醛溶液2ml，搅拌，反应温度为45℃，反应2小时，加入一定量的甲醇，高速搅拌，过滤，洗涤、干燥，即为所述交联的复合聚乙烯醇材料，光学显微镜观测结果和吸附载药验证试验结果与实施例3制备获得材料相近。
实施例7
交联的复合聚乙烯醇材料的制备方法：
在搅拌条件下，向80ml液体石蜡中加入3.0g表面活化剂Span-80，构成连续相油相；搅拌一段时间后，向油相中加入30ml质量分数为4％PVA和0.1％含羧甲基淀粉的溶液，充分混合后，用NaOH溶液调节pH值为11，加入环氧氯丙烷溶液1ml，搅拌，反应温度为35℃，反应6小时，高速搅拌，过滤，洗涤、干燥，即为所述交联的复合聚乙烯醇材料，光学显微镜观测结果和吸附载药验证试验结果与实施例3制备获得材料相近。
实施例8
交联的复合聚乙烯醇材料的制备方法：
在搅拌条件下，向80ml液体石蜡中加入4.0g表面活化剂Span-80，构成连续相油相；搅拌一段时间后，向油相中加入20ml质量分数为4％PVA和0.8％含羧甲基葡聚糖的水溶液，充分混合后，加入0.5g柠檬酸和0.5g次磷酸钠，搅拌，反应温度为85℃，反应30min，过滤，洗涤、干燥，即为所述交联的复合聚乙烯醇材料，光学显微镜观测结果和吸附载药验证试验结果与实施例3制备获得材料相近。
实施例9
交联的复合聚乙烯醇材料的制备方法：
在搅拌条件下，向80ml液体石蜡中加入3.0g表面活化剂Span-80，构成连续相油相；搅拌一段时间后，向油相中加入30ml质量分数为4％PVA和0.8％含玻璃酸钠的水溶液，充分混合后，用稀酸调节pH值为3，滴入10％戊二醛溶液2ml，搅拌，反应温度为45℃，反应2小时，加入一定量的甲醇，高速搅拌，过滤，洗涤、干燥，即为所述交联的复合聚乙烯醇材料，光学显微镜观测结果和吸附载药验证试验结果与实施例3制备获得材料相近。
实施例10
交联的复合聚乙烯醇材料的制备方法：
在搅拌条件下，向80ml液体石蜡中加入3.0g表面活化剂Span-80，构成连续相油相；搅拌一段时间后，向油相中加入30ml质量分数为4％PVA和0.5％含硫酸软骨素的溶液，充分混合后，用NaOH溶液调节pH值为11，加入环氧氯丙烷溶液1ml，搅拌，反应温度为35℃，反应6小时，高速搅拌，过滤，洗涤、干燥，即为所述交联的复合聚乙烯醇材料，光学显微镜观测结果和吸附载药验证试验结果与实施例3制备获得材料相近。
实施例11
交联的复合聚乙烯醇材料的制备方法：
在搅拌条件下，向80ml液体石蜡中加入4.0g表面活化剂Span-80，构成连续相油相；搅拌一段时间后，向油相中加入20ml质量分数为4％PVA和0.8％含胶原蛋白的水溶液，充分混合后，加入0.5g柠檬酸和0.5g次磷酸钠，搅拌，反应温度为85℃，反应30min，过滤，洗涤、干燥，即为所述交联的复合聚乙烯醇材料，光学显微镜观测结果和吸附载药验证试验结果与实施例3制备获得材料相近。
实施例12
交联的复合聚乙烯醇材料的制备方法：
在搅拌条件下，向80ml液体石蜡中加入3.0g表面活化剂Span-80，构成连续相油相；搅拌一段时间后，向油相中加入30ml质量分数为4％PVA和1％含聚乙二醇与0.5％含羟基聚赖氨酸多肽的溶液，充分混合后，用NaOH溶液调节pH值为11.5，加入2％三氯氧磷和15％硫酸钠，搅拌，反应温度为25℃，反应2小时，高速搅拌，过滤，洗涤、干燥，即为所述交联的复合聚乙烯醇材料，光学显微镜观测结果和吸附载药验证试验结果与实施例3制备获得材料相近。
实施例13
交联的复合聚乙烯醇材料的制备方法：
在搅拌条件下，向80ml液体石蜡中加入4.0g表面活化剂Span-80，构成连续相油相；搅拌一段时间后，向油相中加入20ml质量分数为4％PVA和0.2％含RYVVLPR肽段的多肽与0.5％含玻璃酸钠的水溶液，充分混合后，加入0.5g柠檬酸和0.5g次磷酸钠，搅拌，反应温度为85℃，反应30min，过滤，洗涤、干燥，即为所述交联的复合聚乙烯醇材料，光学显微镜观测结果和吸附载药验证试验结果与实施例3制备获得材料相近。
实施例14
交联的复合聚乙烯醇材料的制备方法：
在搅拌条件下，向80ml液体石蜡中加入6.0g表面活化剂Span-80，构成连续相油相；搅拌一段时间后，向油相中加入20ml质量分数为5％PVA和0.5％含玻璃酸钠与0.5％含肝素的水溶液，充分混合后，加NaOH水溶液调节pH值为10，滴加混合酸酐，搅拌，反应温度为40℃，最后加入稀酸调节pH值6.5，过滤，洗涤、干燥，即为所述交联的复合聚乙烯醇材料，光学显微镜观测结果和吸附载药验证试验结果与实施例3制备获得材料相近。
实施例15
交联的复合聚乙烯醇材料的制备方法：
在搅拌条件下，向80ml液体石蜡中加入3.0g表面活化剂Span-80，构成连续相油相；搅拌一段时间后，向油相中加入30ml质量分数为4％PVA和0.5％含羧甲基葡聚糖与0.2％含SIKVAN肽段的多肽的水溶液，充分混合后，用稀酸调节pH值为3，滴入10％戊二醛溶液2ml，搅拌，反应温度为45℃，反应2小时，加入一定量的甲醇，高速搅拌，过滤，洗涤、干燥，即为所述交联的复合聚乙烯醇材料，光学显微镜观测结果和吸附载药验证试验结果与实施例3制备获得材料相近。
综上所述，本发明有效克服了现有技术中的种种缺点而具高度产业利用价值。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。
Claims (12)
1.一种交联的复合聚乙烯醇材料，按重量份计，所述交联的复合聚乙烯醇材料包括：
交联的聚乙烯醇 75～99.5份；
功能因子 0.5～25份；
所述功能因子与交联的聚乙烯醇交联。
2.如权利要求1所述的一种交联的复合聚乙烯醇材料，其特征在于，所述交联的复合聚乙烯醇材料的粒径为0.01～1500um，优选为5～1200um，更优选为40～1200um；
和/或，所述交联的复合聚乙烯醇材料为交联的复合聚乙烯醇微球；
和/或，所述交联的聚乙烯醇的交联度为2％～18％。
3.如权利要求1所述的一种交联的复合聚乙烯醇材料，其特征在于，交联的聚乙烯醇为聚乙烯醇分子通过交联剂交联的聚合物，所述交联剂优选为醛、乙二醇二缩水甘油醚、丙三醇二缩水甘油醚、环氧氯丙烷、三氯氧磷、三偏磷酸钠、三聚磷酸钠、六偏磷酸钠、混合酸酐、柠檬酸中的一种或多种的组合，所述醛优选为甲醛、戊二醛中的一种或多种的组合。
4.如权利要求1所述的一种交联的复合聚乙烯醇材料，其特征在于，所述功能因子通过交联剂与交联的聚乙烯醇交联，所述交联剂优选为醛、乙二醇二缩水甘油醚、丙三醇二缩水甘油醚、环氧氯丙烷、三氯氧磷、三偏磷酸钠、三聚磷酸钠、六偏磷酸钠、混合酸酐、柠檬酸中的一种或多种的组合，所述醛优选为甲醛、戊二醛中的一种或多种的组合。
5.如权利要求1所述的一种交联的复合聚乙烯醇材料，其特征在于，所述功能因子选自多肽、肝素、靶向单抗、羧甲基壳聚糖、壳聚糖、羧甲基淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基葡聚糖、玻璃酸钠、海藻酸钠、硫酸软骨素、胶原蛋白、聚乙二醇中的一种或多种组合。
6.如权利要求5所述的一种交联的复合聚乙烯醇材料，其特征在于，还包括如下技术特征中的一种或多种：
A1)所述肝素的分子量为3000～30000；
A2)羧甲基壳聚糖的分子量为3000～100000；
A3)壳聚糖的分子量为5000～300000；
A4)羧甲基淀粉的分子量为3000～100000；
A5)羧甲基纤维素的分子量为3000～100000；
A6)羧甲基葡聚糖的分子量为10000～200000；
A7)玻璃酸钠的分子量为10000～1000000；
A8)海藻酸钠钠的分子量为10000～600000；
A9)硫酸软骨素的分子量为10000～50000；
A10)胶原蛋白的分子量为50000～300000；
A11)聚乙二醇的分子量为200～6000。
7.如权利要求5所述的一种交联的复合聚乙烯醇材料，其特征在于，所述多肽为含有羟基的多肽，优选为包含RGD肽段的多肽、包含LDV肽段的多肽、包含IKVAV肽段的多肽、包含YIGSR肽段的多肽、包含PDSGR肽段的多肽、包含RYVVLPR肽段的多肽、包含LGTIPG肽段的多肽、包含LRE肽段的多肽、包含RNIAEIIKDA肽段的多肽、包含VTXG肽段的多肽、包含REDVs肽段的多肽、包含DGEAs肽段的多肽、包含GPIbs肽段的多肽、包含SIKVAN肽段的多肽、包含TTSCFPVPGHDLVC肽段的多肽、包含VGVAPG肽段的多肽、胶原多肽、含羟基的聚谷氨酸多肽、或含羟基的聚赖氨酸多肽中的一种或多种的组合。
8.如权利要求5所述的一种交联的复合聚乙烯醇材料，其特征在于，所述靶向单抗选自抗CD20单抗、抗表皮生长因子受体单抗、抗Her-2单抗或抗VEGF单抗中的一种或多种的组合。
9.如权利要求1-8任一权利要求所述的交联的复合聚乙烯醇材料的制备方法，包括如下步骤：将聚乙烯醇和功能因子在交联剂和催化剂存在的条件下反应，制备获得所述交联的复合聚乙烯醇材料。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，还包括如下技术特征中的一种或多种：
B1)所述反应为乳化交联反应；
B2)聚乙烯醇的分子量为20000～300000，优选为30000～200000；
B3)将溶解有聚乙烯醇和功能因子的水相分散于油相中进行反应；
B4)交联剂选自醛、乙二醇二缩水甘油醚、丙三醇二缩水甘油醚、环氧氯丙烷、三氯氧磷、三偏磷酸钠、三聚磷酸钠、六偏磷酸钠、混合酸酐、柠檬酸中的一种或多种的组合，所述醛优选为甲醛、戊二醛中的一种或多种的组合；
B5)所述交联剂相对聚乙烯醇的质量比为0.01～1:1；
B6)反应在酸性或碱性的条件下进行，优选在pH为3～6或8～12的条件下进行，催化剂选自氯化钠、硫酸钠、次磷酸钠、甲醇中的一种或多种的组合；
B7)所述催化剂与交联剂的质量比为0.1:1～10:1；
B8)反应温度可以是20～90℃；
B9)交联反应结束后，进行固液分离，固相物洗涤、干燥后即得所述交联的复合聚乙烯醇材料。
11.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，还包括如下技术特征中的一种或多种：
C1)油相为液体石蜡、植物油、司盘80中的一种或多种的组合；
C2)油相和水相的比例为1～10:1；
C3)水相中聚乙烯醇的浓度为0.5～20wt％；
C4)水相中功能因子的浓度为0.05～15wt％；
C5)聚乙烯醇和功能因子的重量比为1：0.1～1.5。
12.如权利要求1-8任一权利要求所述的交联的复合聚乙烯醇材料在制备植介入材料和/或药物载体材料中的用途。
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