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CN107056723A - 一种具有抑制血管内皮生长因子受体信号传导的化合物 - Google Patents

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CN107056723A
CN107056723A CN201710265852.7A CN201710265852A CN107056723A CN 107056723 A CN107056723 A CN 107056723A CN 201710265852 A CN201710265852 A CN 201710265852A CN 107056723 A CN107056723 A CN 107056723A
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CN
China
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compound
growth factor
factor receptor
vascular endothelial
signal transduction
Prior art date
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Pending
Application number
CN201710265852.7A
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English (en)
Inventor
金毅
刘玉文
杨庆益
张继虹
林军
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yunnan University YNU
Original Assignee
Yunnan University YNU
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Filing date
Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D263/57—Aryl or substituted aryl radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

一种具有抑制血管内皮生长因子受体信号传导的化合物，涉及医药领域，具体涉及一种苯并噁唑类药物，具体为2‑芳基苯并噁唑芳酰胺化合物。该化合物有非常高的抑制肿瘤细胞生长的活性，尤其对于血管表皮生长因子受体2亚型高表达的人结肠癌细胞的生长具有显著的抑制效果，可用于抗肿瘤药物。

Description

一种具有抑制血管内皮生长因子受体信号传导的化合物
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种苯并噁唑类药物。
背景技术
肿瘤是细胞异常表达的产物,它分为良性和恶性肿瘤。目前，恶性肿瘤已经成 为威胁人类健康的一大杀手。近年来，全球患癌症人数急剧增长，预计2025年全 世界因癌症死亡人数可能增至1900万。传统的肿瘤治疗方法都有不同程度的毒副 反应，有时还会产生耐受性以及出现并发症，很难从根本上治疗肿瘤。
癌症致死的主要原因之一是癌症晚期肿瘤细胞会发生转移。目前认为肿瘤细 胞转移主要以三种形式：第一，肿瘤细胞浸入血管内壁，形成转移灶；第二，通 过淋巴循环系统，进而进入淋巴-血液循环系统形成转移灶；第三，直接从肿瘤母 体脱落，进入周边组织。
肿瘤的生长分为无血管的缓慢生长期和有血管的快速增殖期。肿瘤需要新生 血管供应营养才能高速增殖，如果没有新生血管，原生肿瘤一般不会超过1-2mm， 一旦有新生血管生成，肿瘤细胞将会发生转移，继而导致患者死亡。
血管内皮生长因子(VEGF)，也称通透性因子(VPF)，它是促进血管生成众多介 导因子中最为重要的生长因子。它不仅在胚胎形成、细胞迁移和血管新生的过程 中起至关重要的调节作用，而且对血管生长有很强的诱导作用。肿瘤细胞分泌出 的VEGF需要通过与血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)结合，才能使血管产生 一系列的刺激作用，而血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR-2)是VEGF的最主 要受体，也是血管新生最主要的介导因子。VEGFR-2与VEGF结合的时候显示出 很强的酪氨酸激酶的活性，引起内皮细胞增殖与转移，诱导血管向肿瘤实体生长， 进入肿瘤细胞的吸氧范围，最终形成包裹着肿瘤实体的毛细血管网络，从而为肿 瘤生长提供优越的生长环境并最终致使肿瘤转移。由此可见，血管内皮细胞增殖 依赖于VEGFR-2，切断VEGFR-2与下游蛋白的信号传导能够有效地抑制血管新生。目前研究已表明在肿瘤细胞中VEGFR-2的异常表达和肿瘤的生长、迁移都有 关，所以阻断VEGF/VEGFR-2信号通路可以有效的干扰实体肿瘤血管的新生，导 致生长中的肿瘤细胞所需要的血液流动缓慢，甚至使肿瘤细胞因缺少营养而停止 增长。因此，VEGFR-2激酶便成为抗肿瘤血管新生治疗中较为理想的靶点。
目前,VEGFR-2信号途径的小分子抑制剂，第一代是索拉菲尼(Sorafenib)和舒 尼替尼(Sunitinib)，此外还有阿西替尼(Axitinib)、帕唑帕尼(Pazopanib)等的小分 子抑制剂已上市，还有至少100个的候选小分子药物正在进行不同阶段的临床试 验。寻找新型化学结构，抑制VEGFR-2的药物先导化合物是目前世界各大制药公 司及科研院所的热门课题。
发明内容
本发明目的是提供一种新的具有抑制血管内皮生长因子受体信号传导作用的 新化合物。
为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现。
一种具有抑制血管内皮生长因子受体信号传导的化合物，其特征在于该化合 物为2-芳基苯并噁唑芳酰胺化合物，具有如下结构：
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6选择H，Me，OMe，F，Cl，Br中的任意一种 为其取代基；
n＝0或1。
优选的，上述2-芳基苯并噁唑芳酰胺化合物有以下37种结构，具体如下表2。
表2
上表中，序号为优选化学结构式的编号，表中R1，R2，R3，R4，R5，R6所对应 的为该化学结构式所选择的取代基。
本发明化合物的合成反应如下所示：
具体包括以下步骤：
(1)2-芳基苯并噁唑(化合物3)的合成。将2,4二氨基苯酚(化合物1)和取 代苯甲酸(化合物2)溶于多聚磷酸(PPA)中，搅拌加热至170℃反应12h，TLC 检测原料反应完毕，停止搅拌，用浓KOH溶液中和至中性，有黑褐色的沉淀生成， 抽滤得到黑褐色的固体。黑褐色固体溶解于50mL乙酸乙酯中，分别用水50×2mL 和食盐水50mL洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥后，用硅胶柱层析分离得黄色或 者淡黄色棉花状2-芳基苯并噁唑(化合物3)。
(2)目标产物制备。在50mL圆底烧瓶中，加入取代苯甲酸或取代苯乙酸(化 合物4)，溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，再依次加入HOBT、EDCI和TEA，然 后在常温下磁力搅拌器搅拌10min左右，再加入用DMF溶解的2-苯基苯并噁唑(化 合物3)，常温搅拌，反应2-4h，TLC检测原料反应完毕，停止搅拌，加入乙酸乙 酯萃取，用稀盐酸洗涤2次，有机相用无水硫酸钠干燥，用硅胶柱层析分离可得到 得黄色、白色固体目标产物。
本发明的化合物用于抗肿瘤药物，所述肿瘤包括但不限于结肠癌、十二指肠 癌、前列腺癌、乳腺癌、黑素瘤、导管癌、肝癌、胰腺癌、肾癌、子宫内膜癌、 胃癌、非小细胞肺癌、神经恶性肿瘤和血液恶性肿瘤。
本发明2-芳基苯并噁唑芳酰胺的新化合物展示有非常高的抑制肿瘤细胞生长 的活性，尤其对于血管表皮生长因子受体2亚型高表达的人结肠癌细胞的生长具 有显著的抑制效果，其IC50值能达到7.6μM左右，而且在鸡胚尿囊膜模型中具有 良好的抗血管生成活性，具有较好的抗VEGF刺激HUVEC后细胞增殖的能力以 及抗VEGF刺激HUVEC后增殖的特异性。具体实施情况如下。
1、对上述37种化合物(表2中的5-1至5-37化合物)中的部分化合物体外 细胞水平的抗HCT116、SW480、MDA-MB-231进行实验。
以SRB染色法检测细胞活力，观察样品对肿瘤细胞增殖的影响，以评价样品 的抗肿瘤效果。采用的阳性参照化合物为舒尼替尼(Sunitinib)和索拉菲尼 (Sorafenib)。
细胞需要接种于96孔板，过夜培养，加入样品(T)，同时做不加对照样(C)和 加药前对照(T0)。加药前对照(T0)的细胞加入TCA进行固定，保留备用。
添加样本(T)和无对照样品(C)的细胞继续培养48小时后再固定。全部固定好 的细胞以SRB染液染色，再用醋酸溶液洗去游离的染料，空气干燥后加入Tris碱， 振荡溶解混匀后490nM测定OD值。依据OD值计算生长率，实验结果如表1。
如果T≥T0，生长率＝(T-T0)/(C-T0)×100％；如果T＜T0，(T-T0)/T0×100。初筛时每一个样品单浓度设双复孔，重复两次，生长抑制率大于50％的样品测定IC50值， 测定时每个样品梯度稀释五个浓度，每个浓度设双复孔。
Tabel 1.化合物对细胞株抑制活性IC50(μg/mL)
实验结果表明：这类2-芳基苯并噁唑酰胺类化合物是一类具有较好活性的肿 瘤生长抑制剂，对SW480的抑制活性较为明显。
2、进行鸡胚法筛选抗血管生成化合物实验，实验步骤如下：
(1)制备琼脂糖颗粒。首先，受试样品溶解于分析纯的DMSO中备用，然后在 79℃时，把备用液与2％的琼脂糖溶液混合制成10μL的琼脂糖颗粒(质量为5-100 μg)。
(2)受精鸡蛋的培养。在温度为37.5℃和相对湿度为62％的自动孵化的培养 箱里培养受精鸡蛋。培养70h和移除8mL的鸡蛋白后，在鸡蛋壳上打开一个小口， 可以在蛋壳上发现正在生长的萌发层。然后，用透明的胶带把这个小口封闭后， 受精鸡蛋又被送回到相对湿度为90％不转向的培养箱里。
(3)抗血管生成实验。培养75h后，把琼脂糖颗粒放置在血管区域，24h后， 可以抓获样品处理区的抗血管生成的图片。
(4)把得到的图片与阳性对照样的抑制图片进行对比，血管较细与对照样相似 的被看做是有积极的抑制活性。
由结果图可见，本发明化合物具有较好的抑制血管生成活性。
鸡胚实验显示，这些化合物对鸡胚的新生血管的生成有明显的抑制效果，这 类2-芳基苯并噁唑类化合物是一类高活性的新结构的肿瘤生长抑制剂。
附图说明
图1是本发明的分子结构图。
图2是对化合物5-12至5-37及生理盐水、阳性对照药索拉菲尼、苏尼替尼的 抗鸡胚新生血管生成作用的对照图；
其中，化合物库用量20nmol/蛋。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实 施例对本发明技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明 一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术 人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护 的范围。
实施例1：制备上述表2中化合物5-3，即3-溴-4-氯-N-(2-苯基-5-苯并噁唑基) 苯甲酰胺的制备。
所述3-溴-4-氯-N-(2-苯基-5-苯并噁唑基)苯甲酰胺，具有如下的化学结构式：
所述的化合物5-3制备方法如下：
选用1mmol取代苯甲酸或取代苯乙酸4，加入20mL圆底烧瓶中，取20mL的 DMF溶解，再依次加入1.5mmol的HOBT、1.5mmol的EDCI、2mmol的TEA三乙 胺，然后用常温磁力搅拌器搅拌10min左右，再加入用DMF溶解的取代2-苯基苯 并噁唑3，常温搅拌，反应2-4h，TLC检测原料反应完毕，停止搅拌，加入乙酸 乙酯15mL萃取，再用稀盐酸50mL洗2次，有机相用无水硫酸钠干燥30min，用 硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)分离可得到得黄白色固体产物即为本实 施例的化合物5-3。
核磁谱图数据为：黄色固体；Mp 207.8–209.7℃；IR(KBr):3370,3269,3072,2913,1642,1540,1475,1422,702,617；1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ＝7.59-7.64 (m,3H,ArH),7.72-7.80(m,3H,ArH),7.99-8.01(m,1H,ArH),8.18-8.19(d,J＝6.40 Hz,2H,ArH),8.26(s,1H,ArH),8.36-8.37(d,J＝1.65Hz,1H,ArH),10.55(s,1H, NH)；13CNMR(125MHz,DMSO-d6):δ＝110.99,111.82,119.21,121.99,127.62, 128.98,128.98,129.66,130.91,130.91,132.31,133.12,135.42,136.27,142.00,147.19, 163.44；HRMS(TOF ES+):m/zcalcd for C20H12BrClN2O2[M+Na]+,448.9650；found, 448.9663.
实施例2：制备上述表2中化合物5-1，即4-溴-3-氟-N-2-(2-苯基苯并噁唑-5-基)苯甲酰胺的制备。制备方法如实施例1，具有如下的化学结构式：
核磁谱图数据为：黄色固体；Mp 227.9–229.9℃；IR(KBr):3334,3064,1650,1544,1483,1279,1046,870,764,690；1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ＝7.58-7.61 (d,J＝7.20Hz,3H,ArH),7.73-7.96(m,5H,ArH),8.16-8.18(d,J＝7.15Hz,2H,ArH), 8.27(s,1H,ArH),10.53(s,1H,ArH)；13CNMR(125MHz,DMSO-d6):δ＝110.91, 111.80,116.08,116.27,119.17,125.63,126.74,127.58,127.58,129.59,129.59,132.24, 133.99,136.26,136.64,141.96,147.18,157.45,159.40；HRMS(TOF ES+):m/z calcd for C20H12BrFN2O2[M+Na]+,432.9952；found,432.9958.
实施例3：制备上述表2中化合物5-2，即4-氯-3-氟-N-2-(2-苯基苯并噁唑-5-基)苯甲酰胺的制备。制备方法如实施例1，具有如下的化学结构式：
核磁谱图数据为：黄色固体；Mp 216.9–218.5℃；IR(KBr):3346,3064,1654,1548,1479,1426,1058,812,694,637；1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ＝7.60-7.62 (d,J＝6.95Hz,3H,ArH),7.75-7.89(m,4H,ArH),7.99-8.02(d,J＝10.00Hz,1H, ArH),8.17-8.20(d,J＝7.20Hz,2H,ArH),8.27(m,1H,ArH)；13C NMR(125MHz, DMSO-d6):δ＝110.97,111.86,116.35,116.53,119.25,125.38,126.74,127.61, 127.61,129.63,129.63,131.13,132.29,135.99,136.26,141.97,147.21,163.37,163.60； HRMS(TOF ES+):m/z calcd forC20H12ClFN2O2[M+Na]+,389.0466；found,389.0464.
实施例4：制备上述表2中化合物5-4，即2-(3,4-二甲氧基苯基)-N-2-(2-苯基苯并噁唑-5-基)乙酰胺的制备。制备方法如实施例1，具有如下的化学结构式：
核磁谱图数据为：白色固体；Mp 170.1–170.6℃；IR(KBr):3269,3060,2991,2835,1650,1520,1471,1266,1152,1021,796,702,604；1HNMR(500MHz, DMSO-d6):δ＝3.61(s,2H,CH2),3.73(s,3H,OCH3),3.76(s,3H,OCH3),6.90-7.00 (m,3H,ArH),7.55-7.72(m,5H,ArH),8.16-8.18(m,3H,ArH),10.33(s,1H,NH)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ＝43.30,55.88,55.88,110.30,111.05,112.24,113.48, 117.90,121.51,126.77,127.58,127.58,128.67,129.62,129.62,132.25,136.91,142.04, 146.67,148.04,148.94,163.28,169.81；HRMS(TOF ES+):m/z calcd for C23H20N2O4 [M+Na]+,411.1312；found,411.1315.
实施例5：制备上述表2中化合物5-5，即N-(2-苯基苯并噁唑-5-基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰胺的制备。制备方法如实施例1，具有如下的化学结构式：
核磁谱图数据为：白色固体；Mp 175.7–177.6℃；IR(KBr):3252,3056,2987,2933,2835,1642,1593,1540,1467,1328,1242,1127,1005,792,698,604；1HNMR (500MHz,DMSO-d6):δ＝3.62(s,2H,CH2),3.64(s,3H,OCH3),3.78(s,6H,OCH3), 6.50-6.90(s,2H,ArH),7.55-7.73(m,5H,ArH),8.17-8.19(m,3H,ArH),10.34(s,1H, NH)；13CNMR(125MHz,DMSO-d6):δ＝43.95,56.20,56.20,60.33,106.93,106.93, 110.34,111.08,117.94,126.77,127.59,127.59,129.60,129.60,131.83,132.29,136.66, 136.86,142.04,146.70,153.08,163.29,169.48；HRMS(TOF ES+):m/z calcd for C25H22N2O5[M+Na]+,441.1418；found,441.1421.
实施例6：制备上述表2中化合物5-6，即4-溴-N-(2-(4-氯苯基苯并噁唑-5-基)-3-氟苯甲酰胺的制备。制备方法如实施例1，具有如下的化学结构式：
核磁谱图数据为：黄色固体；Mp 261.0–262.3℃；IR(KBr):3346,3068,1654,1544,1479,1099,821,731,637,498；1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ＝7.51-8.27 (m,10H,ArH),10.43-10.48(d,1H,NH)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ＝110.81, 111.83,116.03,116.23,119.30,125.52,128.68,129.18,129.64,129.90,133.88, 136.30,137.10,141.90,147.19,157.46,159.42,162.34,163.56；HRMS(TOF ES+):m/z calcd forC20H11BrClFN2O2[M+Na]+,466.9567；found,466.9569.
实施例7：制备上述表2中化合物5-7，即4-氯-N-(2-(4-氯苯基苯并噁唑-5-基)-3-氟苯甲酰胺的制备。制备方法如实施例1，具有如下的化学结构式：
核磁谱图数据为：黄色固体；Mp 250.2–250.7℃；IR(KBr):3350,1654,1544,1479,1099,817,739；1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ＝7.60-7.67(m,3H,ArH), 7.75(s,3H,ArH),7.87-8.28(m,5H,ArH),10.50(s,1H,NH)；13CNMR(125MHz, DMSO-d6):δ＝110.90,111.93,116.32,116.50,119.43,125.28,125.65,128.73,129.26, 129.53,129.53,129.73,129.73,129.92,131.05,136.33,136.60,137.16,141.96, 147.27,158.36,162.42,163.56；HRMS(TOF ES+):m/z calcd for C20H11Cl2FN2O2 [M+H]+,401.0256；found,401.0254.
实施例8：制备上述表2中化合物5-8，即3-溴-4-氯-N-(2-(4-氯苯基苯并噁唑-5-基)苯甲酰胺的制备。制备方法如实施例1，具有如下的化学结构式：
核磁谱图数据为：黄色固体；Mp 237.2–238.1℃；IR(KBr):3260,3072,2917,1642,1536,1471,829,727；1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ＝7.65-7.74(m,5H, ArH),7.98-8.00(d,J＝8.80Hz,1H,ArH),8.16-8.18(d,J＝6.70Hz,2H,ArH),8.25(s, 1H,ArH),8.35(s,1H,ArH),10.52(s,1H,NH)；13CNMR(125MHz,DMSO-d6):δ＝ 111.04,111.81,119.40,121.98,125.59,128.96,129.33,129.33,129.80,129.80,130.91, 133.11,135.40,136.37,136.81,137.08,141.88,147.21,162.41,163.43,HRMS(TOS ES+):m/z calcd forC20H11BrCl2N2O2[M+H]+,460.9452；found,460.9454.
实施例9：制备上述表2中化合物5-9，即N-(2-(4-氯苯基苯并噁唑-5-基)-2-(3,4,- 二甲氧基苯基)乙酰胺的制备。制备方法如实施例1，具有如下的化学结构式：
核磁谱图数据为：白色固体；Mp188.6–190.1℃；IR(KBr):3256,3048,2929, 2835,1642,1524,1471,1266,1152,1086,1025,850,723,608；1HNMR(500MHz, DMSO-d6):δ＝3.61(s,2H,CH2),3.73(s,3H,OCH3),3.77(s,3H,OCH3),6.90(s, 2H,ArH),6.99(s,1H,ArH),7.57-7.70(m,4H,ArH),8.13-8.17(m,3H,ArH),10.29 (s,1H,NH)；13CNMR(125MHz,DMSO-d6):δ＝43.29,55.86,55.92,110.30, 111.08,112.29,113.54,118.10,121.52,125.62,128.68,129.27,129.27,129.27,129.27, 137.02,141.96,146.68,148.06,148.97,162.31,169.78；HRMS(TOF ES+):m/z calcd for C23H19ClN2O4[M+Na]+,445.0922；found,445.0926.
实施例10：制备上述表2中化合物5-10，即N-(2-(4-氯苯基苯并噁唑-5-基) -2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰胺的制备。制备方法如实施例1，具有如下的化学结构 式：
核磁谱图数据为：白色固体；Mp 184.9–185.7℃；IR(KBr):3248,3085,2933,2831,1659,1561,1471,1340,1238,1127,1009,850,739,674；1H NMR(500MHz, DMSO-d6):δ＝3.63(s,2H,CH2),3.64-3.80(s,9H,OCH3),6.69(s,2H,ArH), 7.56-8.18(m,7H,ArH),10.34(s,1H,NH)；13CNMR(125MHz,DMSO-d6):δ＝43.94, 56.23,56.23,60.32,107.00,107.00,110.37,111.10,118.14,125.62,129.28,129.28, 129.77,129.77,129.77,131.79,136.75,137.00,141.97,146.72,153.09,162.33,169.44； HRMS(TOF ES+):m/zcalcd for C24H21ClN2O5[M+Na]+,445.0922；found,445.0926.

Claims (3)

1.一种具有抑制血管内皮生长因子受体信号传导的化合物，其特征在于该化合物为2-芳基苯并噁唑芳酰胺化合物，具有如下结构：
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6选择H，Me，OMe，F，Cl，Br中的任意一种为其取代基；n＝0或1。
2.如权利要求1所述的一种具有抑制血管内皮生长因子受体信号传导的化合物，其特征在于所述的2-芳基苯并噁唑芳酰胺化合物有以下37种结构，具体如下表2：
表2
3.如权利要求1所述的一种具有抑制血管内皮生长因子受体信号传导的化合物，其特征在于该化合物的制备工艺具体如下：
(1)2-芳基苯并噁唑的合成：将2,4二氨基苯酚和取代苯甲酸溶于多聚磷酸(PPA)中，搅拌加热至170℃反应12h，TLC检测原料反应完毕，停止搅拌，用浓KOH溶液中和至中性，有黑褐色的沉淀生成，抽滤得到黑褐色的固体。黑褐色固体溶解于50mL乙酸乙酯中，分别用水50×2mL和食盐水50mL洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥后，用硅胶柱层析分离得黄色或者淡黄色棉花状2-芳基苯并噁唑；
(2)目标产物制备：在50mL圆底烧瓶中，加入取代苯甲酸或取代苯乙酸，溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，再依次加入HOBT、EDCI和TEA，然后在常温下磁力搅拌器搅拌10min左右，再加入用DMF溶解的2-苯基苯并噁唑，常温搅拌，反应2-4h，TLC检测原料反应完毕，停止搅拌，加入乙酸乙酯萃取，用稀盐酸洗涤2次，有机相用无水硫酸钠干燥，用硅胶柱层析分离可得到得黄色、白色固体目标产物。
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