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CN107033094A - 一种药物共晶的晶型及其制备方法和组合物 - Google Patents

一种药物共晶的晶型及其制备方法和组合物 Download PDF

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CN107033094A CN201610084946.XA CN201610084946A CN107033094A CN 107033094 A CN107033094 A CN 107033094A CN 201610084946 A CN201610084946 A CN 201610084946A CN 107033094 A CN107033094 A CN 107033094A
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pentahydrate
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许永翔
杨浩
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Nanjing Cavendish Bio Engineering Technology Co Ltd
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Nanjing Cavendish Bio Engineering Technology Co Ltd
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    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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Abstract

本发明公开了一种药物共晶的晶型，即AHU377缬沙坦三钠半五水合物共晶的晶型。此外，本发明还公开了上述共晶晶型的制备方法及其组合物。

Description

一种药物共晶的晶型及其制备方法和组合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种药物共晶的晶型及其制备方法和药物组合物。
背景技术
中国专利CN101098689A公开了一种AHU-377与缬沙坦的共晶复合物(LCZ696)，化学名为[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠半五水合物，同时公开了该复合物的晶型及无定形物，而且公开了该共晶的制备方法(需要加入晶种而得到)。
此外，中国专利申请CN201510384430.2公开了一种LCZ696共晶的制备方法，将精制的缬沙坦与AHU377五钠半五水合物按摩尔比1∶1混合值得。
中国专利申请CN201510317119.6也公开了一种LCZ696共晶的制备方法，将AHU377在乙腈和15ml异丙醇混合溶剂中加入缬沙坦升温至50～55℃，搅拌至溶清；保温和搅拌下滴入氢氧化钠水溶液，加入丙酮拌析晶经干燥得到LCZ696白色粉末状固体再经正丁醇和邻二甲苯混合溶剂、活性炭加热回流，析晶，干燥后即得LCZ696纯品。
对于LCZ696而言，本领域存在着这样的需求：适于工业化规模生产、理化性能优异的新晶型。
发明内容
本发明人令人惊奇地发现了一种AHU377缬沙坦三钠半五水合物共晶的新晶型，成功地克服了现有技术存在的不足。
本发明的目的是提供一种AHU377缬沙坦三钠半五水合物共晶的晶型。
本发明的另一个目的是提供上述晶型的制备方法。
本发明的第三个目的是提供包含上述晶型的药物组合物。
具体地说，本发明提供了一种AHU377缬沙坦三钠半五水合物共晶的晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射(XRPD)图中，以度表示的2θ±0.1在4.20、5.20、8.36、9.94、12.52、14.98、16.98、17.82、18.10、18.82、19.42、20.04、20.82、22.68、25.20和27.12处有衍射峰。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种AHU377缬沙坦三钠半五水合物共晶的晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射(XRPD)图中，在d值为21.0、17.0、10.6、8.9、7.1、5.9、5.2、5.0、4.9、4.7、4.6、4.4、4.3、3.9、3.5和3.3处有衍射峰。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种AHU377缬沙坦三钠半五水合物共晶的晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射(XRPD)图具有下列的衍射峰：
。
另一方面，本发明提供了上述AHU377缬沙坦三钠半五水合物共晶新晶型的制备方法，包括如下步骤：
(1)将AHU-377钙盐加入乙酸乙酯和盐酸中，20-30℃搅拌至全溶，保温搅拌，分相，经后处理得AHU-377游离酸；
(2)将步骤(1)得到的AHU-377游离酸加入丙酮中，再加入缬沙坦，室温搅拌；滴加氢氧化钠水溶液，保温搅拌。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的AHU377缬沙坦三钠半五水合物共晶新晶型的制备方法，其中，步骤(1)中AHU-377钙盐与步骤(2)中缬沙坦的摩尔比为2∶1。
第三方面，本发明提供了包含上述AHU377缬沙坦三钠半五水合物共晶新晶型的药物组合物以及药用辅料。这里，所述的药用辅料可选自赋形剂、粘合剂、崩解剂、助流剂和润滑剂中一种或多种。
在本发明的实施方案中，本发明提供的AHU377缬沙坦三钠半五水合物共晶新晶型药物组合物，其中，所述赋形剂包括但不限于：微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、乳糖、甘露醇、磷酸氢钙、木糖醇；优选微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇，用量范围10％～80％。
在本发明的实施方案中，本发明提供的AHU377缬沙坦三钠半五水合物共晶新晶型药物组合物，其中，所述粘合剂包括但不限于：聚乙烯吡咯 烷酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、黄原胶、海藻酸钠；优选聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素，用量范围2％～20％。
在本发明的实施方案中，本发明提供的AHU377缬沙坦三钠半五水合物共晶新晶型药物组合物，其中，所述崩解剂包括但不限于：羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮；优选低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠，用量范围1％～30％。
在本发明的实施方案中，本发明提供的AHU377缬沙坦三钠半五水合物共晶新晶型药物组合物，其中，所述助流剂和润滑剂包括但不限于：二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇、氢化植物油、富马酸硬脂酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸；用量范围0.1％～10％。
在本发明中实施例1和2的AHU377缬沙坦三钠半五水合物共晶新晶型在和上述要用辅料以一定比例混合制成的胶囊或采用直压制得的片剂在pH6.8的缓冲盐条件下具有30分钟内大于85％以上的良好的溶出度。
在本发明中实施例1和2的AHU377缬沙坦三钠半五水合物共晶新晶型在和上述要用辅料以一定比例混合制成的胶囊或压制的片剂，在40度加速条件下考察3个月，扫描其X-RPD图谱保持一致。
在本发明中，本发明所涉及的X-粉末衍射测试仪器及测试条件为：阳极转靶X-射线衍射仪D/max-2500/PC型(日本理学)；铜靶、石墨单色器、管电压40kv、管电流100mA、发散狭缝与防散射狭缝均为1°、接收狭缝为0.3mm、扫描速度5°/min、扫描范围3～40°。
具体实施方式
下面通过实例来具体说明本发明的实施方式，对于本领域的技术人员而言，下列实施例不构成对本发明保护范围的限定，同时根据本发明的教导，采用等同替换修改而得到的技术方案仍属于本发明的保护范围。
实施例1
1将AHU-377钙盐4.3g中加入乙酸乙酯40mL，1N盐酸40mL，20-30℃搅拌至全溶，保温搅拌10min，分相，有机相用水50mL*3洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓干，得AHU-377游离酸。
2向AHU-377游离酸中加入丙酮60mL，并在瓶外做标记，继续加入丙酮20mL，并做标记，加入缬沙坦4.35g，室温搅拌5min，慢慢加入1.18g氢氧化钠的2mL水溶液，保温搅拌0.5h(大量白色固体析出)。
3将反应液升温至40-45℃，加入乙酸乙酯40mL，保温搅拌0.5h，40℃减压浓缩体积至约80mL，再次于40-45℃加入乙酸乙酯60mL，保温搅拌0.5h，减压浓缩体积至约60mL，再次于40-45℃下加入乙酸乙酯80mL，保温搅拌0.5h，减压浓缩至体积约60mL，保温搅拌0.5h，降温至25-30℃，保温搅拌1h，抽滤，乙酸乙酯淋洗，滤饼于35℃真空干燥至恒重，得白色固体8.5g，收率88％。卡氏法测得水分：5.3％；
实施例2
1将AHU-377钙盐13.9g中加入乙酸乙酯65mL，1N盐酸65mL，20-30℃搅拌至全溶，保温搅拌10min，分相，有机相用水50mL*3洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓干，得AHU-377游离酸。
2向AHU-377游离酸中加入丙酮140mL，缬沙坦14g，室温搅拌5min，慢慢加入3.8g氢氧化钠的24.5mL水溶液，保温搅拌0.5h。
3将上述反应液40℃减压浓缩至干，得到玻璃状粘稠物，再次加入丙酮140mL，室温下搅拌析晶(大量白色固体析出)，保温搅拌1h，抽滤，丙酮淋洗，35℃减压干燥至恒重，得到白色固体25.7g，收率83％。卡氏法测得水分：5.1％。

Claims (6)

1.一种AHU377缬沙坦三钠半五水合物共晶的晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射(XRPD)图中，以度表示的2θ±0.1在4.20、5.20、8.36、9.94、12.52、14.98、16.98、17.82、18.10、18.82、19.42、20.04、20.82、22.68、25.20和27.12处有衍射峰。
2.一种AHU377缬沙坦三钠半五水合物共晶的晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射(XRPD)图中，在d值为21.0、17.0、10.6、8.9、7.1、5.9、5.2、5.0、4.9、4.7、4.6、4.4、4.3、3.9、3.5和3.3处有衍射峰。
3.如权利要求1或2所述的晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射(XRPD)图具有下列的衍射峰：
。
4.如权利要求1-3中任一项所述晶型的制备方法，包括如下步骤：
(1)将AHU-377钙盐加入乙酸乙酯和盐酸中，20-30℃搅拌至全溶，保温搅拌，分相，经后处理得AHU-377游离酸；
(2)将步骤(1)得到的AHU-377游离酸加入丙酮中，再加入缬沙坦，室温搅拌；滴加氢氧化钠水溶液，保温搅拌。
5.如权利要求4所述的制备方法，其中，步骤(1)中AHU-377钙盐与步骤(2)中缬沙坦的摩尔比为2∶1。
6.包含权利要求1-3中任一项所述晶型的药物组合物。
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