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CN107028912A - 一种厄贝沙坦胶囊的制备方法 - Google Patents

一种厄贝沙坦胶囊的制备方法 Download PDF

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CN107028912A CN201710397882.3A CN201710397882A CN107028912A CN 107028912 A CN107028912 A CN 107028912A CN 201710397882 A CN201710397882 A CN 201710397882A CN 107028912 A CN107028912 A CN 107028912A
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Abstract

本发明公开了一种厄贝沙坦胶囊的制备方法，以及在仿制药一致性评价中的应用。本发明将厄贝沙坦与各种辅料混合制软材后，通过挤压制粒的方法制粒，干燥后，与润滑剂混合均匀，填充胶囊。本发明制备工艺生产的厄贝沙坦胶囊，其体外多条溶出曲线与原研品(产品名称：厄贝沙坦片；商品名：安博维；规格：0.15g；生产厂商：Sanofi Winthrop Industrie)一致，在加速试验和长期试验稳定性考察过程中，有关物质无明显变化，与原研品生物等效。

Description

一种厄贝沙坦胶囊的制备方法
技术领域
本发明涉及一种厄贝沙坦胶囊的制备方法，以及在仿制药一致性评价领域中的应用。
背景技术
随着社会经济发展和人们生活方式的变化，我国高血压患病率呈日益增长态势。据统计，2014年我国有3亿多高血压患者，18岁及以上成人高血压患病率为27.2％，与2010年中国居民营养与慢性病状况调查的数据(年龄≧18岁人群高血压患病率为25.2％)相比，高血压患病率呈明显增长。因此对于高血压的控制与治疗是我国公共卫生的一项重大工程。
高血压是一种长期的慢性疾病，在许多情况下需要终身治疗。然而，大多数高血压患者甚至需要联合治疗才能达到目标血压(BP)，即＜140/90毫米汞柱。临床常用的药物为β受体阻滞剂、硝酸盐、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂等。
厄贝沙坦片是一种有效的、口服活性的选择性血管紧张素II受体(AT1亚型)拮抗剂，可高选择性地在体循环和局部组织内全面拮抗AngⅡ的受体AT1亚型，阻断不同代谢途径合成的AngⅡ，对AT1受体产生不可逆的或非竞争性的抑制，由此而产生抑制血管收缩和醛固酮分泌等作用，从而降低血压，改善心功能作用，且有治疗充血性衰竭、糖尿病肾病等作用，相较于其他临床治疗药物，厄贝沙坦具有降压作用显著，药物不良反应小(如不引起刺激性干咳等)，口服吸收良好等优点，此外，对高血压伴有心衰和Ⅱ型糖尿病肾病也有一定疗效。
厄贝沙坦结构式
Thomson Newport数据库显示，1997年8月31日，法国赛诺菲(SANOFI AVENTIS)公司在荷兰上市了Irbesartan Tablet(商品名：APROVEL)，规格为75mg、150mg、300mg，用于治疗原发性高血压，合并高血压的2型糖尿病肾病的治疗。同年获FDA批准后在美国上市，商品名为“AVAPRO”，规格为75mg、150mg、300mg。目前，法国赛诺菲公司在全球71个国家或地区上市了厄贝沙坦片剂，规格包括75mg、150mg、300mg。厄贝沙坦胶囊仅在中国、中美洲上市，规格有75mg、150mg、300mg。
FDA关于Sanofi的“AVAPRO”Medical Review中描述了一个PPK1690的研究。一项单中心、随机开放、四周期交叉试验中，12名健康男性志愿者随机分为四组，空腹时口服5mg、25mg、100mg胶囊，餐后(FDA标准餐)口服25mg胶囊，清洗期为2周。服药前和服药后0.5，1，1.5，2，2.5，3，4，6，8，10，12，24，36，48，72，96，120h采集血样，其中空腹和餐后口服25mg胶囊的试验数据表明：餐后Tmax延迟30min左右，但Cmax、AUC0-t均不受食物的影响，90％CI符合生物等效规定，因此认为食物对厄贝沙坦的生物利用度无影响，厄贝沙坦胶囊的空腹和餐后是具有生物等效性的。详细数据参见表1。
表1 PPK1690研究中厄贝沙坦胶囊空腹和餐后药代动力学参数
FDA关于Sanofi的“AVAPRO”Medical Review中描述了CV131-056的研究。在一项开放、单中心、单剂量、双周期交叉试验中，16名健康男性受试者随机分为两个组，受试者在空腹或餐后(FDA高脂肪膳食)条件下口服300mg厄贝沙坦片，清洗期为1周。在服药前和服药后0.17，0.33，0.67，1，1.5，2，3，4，6，8，12，16，24，30，36，48，60，72h采集血样。结果表明：餐后Tmax延迟，Cmax增长9.1％，AUC0-∞增长3.4％，但二者90％CI均在生物等效性规定范围(80％～125％)内，因此认为Cmax、AUC0-∞基本不受食物摄取的影响，食物对厄贝沙坦的药代动力学没有显著统计学意义。详细数据参见表2。
表2 CV131-056研究中厄贝沙坦胶囊空腹和餐后药代动力学参数
空腹 餐后 P值 比值(90％CI)
Cmax(ng/mL) 2988±929 3277±1103 0.306 1.09(0.94-1.26)
AUC0-t 22841±7293 24611±12143 0.638 1.07(0.92-1.17)
Tmax(hr) 1.0(0.3-4.0) 1.75(1.0-8.0) 0.140 NS
T1/2(hr) 15.0±5.3 18.3±9.8 0.123 NS
PMDA关于厄贝沙坦片的申报资料概要中描述了ALI2487的研究。一项随机开放，交叉试验中，6名日本健康成年男性志愿者随机分为两组，在空腹或餐后(标准餐)口服25mg厄贝沙坦胶囊，清洗期为2周。服药前和服药后0.5，1，1.5，2，3，4，6，8，10，12，16，24，36，48h采集血样，结果表明：与空腹相比，餐后Tmax显著延长，临床上有统计学意义，Cmax降低，AUC0-∞轻微减少16％，因此认为食物对厄贝沙坦的药代动力学影响作用很小。详细数据参见表3。
表3 ALI2487研究中厄贝沙坦胶囊空腹和餐后药代动力学参数
药代参数 空腹 餐后 P值
Cmax(ng/mL) 618.27±237.64 418.95±159.77 0.0578
AUC0-∞(ng.hr/mL) 2268.13±597.77 1906.67±554.18 0.0093*
Tmax(hr) 1.42±0.49 3.00±1.10 0.0270*
T1/2，α(hr) 1.05±0.15 18.3±9.8 0.2302
T1/2，β(hr) 14.43±6.16 17.77±14.56 0.4869
通过FDA、PMDA等关于厄贝沙坦的临床试验可得知，即使食物导致厄贝沙坦的药代动力学发生改变，如Cmax、AUC0-t、AUC0-∞降低或增长，但这种差异极其小，且90％CI在规定范围内，并不影响临床意义，认为空腹和餐后是具有生物等效性的。
申请号为201210230661.4的专利(专利权人：扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司)，公开了“一种厄贝沙坦胶囊及其制备方法”，所述厄贝沙坦胶囊主要包括厄贝沙坦、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、硬脂酸镁，采用沸腾一步制粒法，即将混合、制粒、干燥三个步骤在沸腾一步制粒机的密闭容器内一次完成，制得的颗粒粒度均匀一致，流动性好，胶囊装量差异小，溶出度好，且比常规湿法制粒工艺步骤少，生产设备少，生产成本低，效率高，产率高。该专利仅描述了其制备工艺，未对其制备的产品进行全面的质量评估，特别是在不同溶出介质中的溶出曲线，有关物质等，也未与原研品进行全面的比较。
申请号为201410233928.4的专利(申请人：扬子江药业集团北京海燕药业有限公司)，公布了“厄贝沙坦的药物组合物及其制备方法和用途”。该发明采用热熔挤出制粒机热熔制粒或喷雾型固体分散体制备机将厄贝沙坦和载体材料制成厄贝沙坦固体分散体，再将其与适量的稀释剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、助流剂和润滑剂混合制成片剂。本发明通过将厄贝沙坦制成固体分散体，进而制成片剂，提高了药物的溶出度，获得了较好的吸收和生物利用度。尽管厄贝沙坦在105℃，24hrs比较稳定，但是，厄贝沙坦的熔点约为180～181℃，采用热熔挤出工艺时，物料温度需升至180～181℃以上，厄贝沙坦原料药和各种辅料可能会发生降解，增加了药物不稳定的风险。
厄贝沙坦为白色至类白色结晶性粉末，几乎不溶于水，微溶于乙醇及二氯甲烷。酸碱平衡系数Pka为4.70±0.06，油水分配系数Log P为5.03。本公司产品为无溶剂合物或水合物存在，本产品存在多晶型现象，本公司产品为晶型A。厄贝沙坦为低溶解度、高渗透性药物，为BCS分类Ⅱ类。
厄贝沙坦在高温(105℃，24hrs)条件下比较稳定；在酸性(1M HCl，4hrs)和碱性(1M NaOH，2hrs)条件下不稳定，容易发生降解，生成有关物质I；在氧化(30％H2O2，24hrs)条件下也不稳定，也会产生一些氧化降解物。
有关物质I结构式
根据CFDA发布的《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》中选择原则第一条，“参比制剂首选国内上市的原研药品”。法国赛诺菲公司生产的厄贝沙坦片(产品名称：厄贝沙坦片；商品名：安博维；规格：0.15g；生产厂商：Sanofi Winthrop Industrie)是境外首个获准上市，具有完整和充分的安全性、有效性数据的药品，且与本品具有相同的活性成分及给药途径，因此确定其作为珠海润都制药股份有限公司厄贝沙坦胶囊(规格：0.15g)的参比制剂。
在厄贝沙坦胶囊一致性评价过程中，金标准是厄贝沙坦胶囊与法国赛诺菲公司生产的厄贝沙坦片生物等效，这是没有任何争议的。片剂由于有一个崩解的过程，在溶出介质中的前15～30分钟，溶出明显慢于胶囊剂。由于胶囊剂与片剂的体外溶出特征不同，因此，开发出一种与片剂体外溶出曲线一致的胶囊剂是非常困难的。本发明采用挤出制粒的方法制备厄贝沙坦胶囊，其体外多条溶出曲线与原研品(产品名称：厄贝沙坦片；商品名：安博维；规格：0.15g；生产厂商：Sanofi Winthrop Industrie)一致，在加速试验和长期试验稳定性考察过程中，有关物质无明显变化，与原研品生物等效。
发明内容
本发明的目的提供一种厄贝沙坦胶囊的制备方法。
本发明采用挤出制粒的方法制备厄贝沙坦胶囊，其体外多条溶出曲线与原研品(产品名称：厄贝沙坦片；商品名：安博维；规格：0.15g；生产厂商：Sanofi WinthropIndustrie)一致，在加速试验和长期试验稳定性考察过程中，有关物质无明显变化，与原研品生物等效。
本发明所述厄贝沙坦胶囊由药物活性成份与药用辅料制成的药物组合物和普通胶囊壳组成。所述药物组合物是由药物活性成份、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂组成。
本发明胶囊的内容物由厄贝沙坦、填充剂、崩解剂、粘合剂制成软材后，通过挤压制粒工艺制备成药物颗粒，干燥后与润滑剂混合而成。
具体地，本发明的制备方法，包括以下步骤：
(1)备料
按处方领料，做好标记。
(2)原辅物料的处理
将原辅物料于振动筛过60目筛。
(3)称量
按处方设计量称量原料药及辅料。
(4)粘合剂溶液的配制
领取粘合剂，以75％的乙醇配制粘合剂溶液。
(5)制软材
将称量的原辅物料依次投入湿法混合制粒机中，搅拌，混合5分钟。将粘合剂加入至加浆装置中，开启手动加浆，制软材，使湿颗粒达到握之成团，触之即散状态。
(6)制粒
将上述制好的软材置挤压制粒机中，筛网直径控制在10目。
(7)干燥
将上述挤压制粒得到的厄贝沙坦颗粒置流化床中进行干燥，物料温度设置在50℃，至水份不高于2％，收料。
(8)整粒
将上述干燥的厄贝沙坦颗粒置筛网粒径为2mm的整粒机中整粒。
(9)总混
整粒完成后，加入润滑剂，置三维混合机中混合5分钟。
(10)中间体检测
总混后，取样，检测含量。
(11)填充
按实际检测含量计算填充量，在胶囊填充机中填充。
(12)铝塑泡罩
将填充好的产品用铝塑泡罩机铝塑和泡罩。
(13)外包
将铝塑和泡罩好的产品外包。
优选的，本发明的厄贝沙坦胶囊的制备方法，包括以下步骤：
取厄贝沙坦和辅料，过60目筛备用，取厄贝沙坦和填充剂、崩解剂置于湿法制粒机设备中，混合5分钟。称取粘合剂，以75％的乙醇配制粘合剂溶液。将粘合剂加入至加浆装置中，开启手动加浆，制软材，使湿颗粒达到握之成团，触之即散状态。将上述制好的软材置筛网直径为10目的旋转式挤压制粒机中，旋转挤压制粒。设置物料温度50℃，将上述挤压制粒得到的厄贝沙坦颗粒置沸腾干燥机中进行干燥，至水份不高于2％，收料。16目整粒。加入润滑剂，置三维混合机中混合5分钟。取样，检测中间体含量。按实际检测含量计算填充量，在胶囊填充机中填充。铝塑泡罩，外包。取成本送样检则。
其中，所述厄贝沙坦为晶型为A型的厄贝沙坦，粒度分布D90的范围为50um～80um，D50的范围为小于10um。
其中，所述填充剂选择玉米淀粉、预胶化淀粉、糊精、乳糖、甘露醇、蔗糖、微晶纤维素中的任何一种或多种，优选玉米淀粉。
其中，所述崩解剂选择交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中一种或多种，优选交联聚维酮。
其中，所述粘合剂选择羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮中的一种或多种，优选羟丙甲纤维素。
其中，所述润滑剂选择微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠中的一种或多种，优选硬脂富马酸钠。
其中，所述的药物活性成份、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂，药物活性成份、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂，其质量比分别为(750～2000)：(500～1000)：(75～125)：(50～150)：(50～125)。
根据实施例之一，本发明的原料药和辅料的用量比例为：
厄贝沙坦750g、糊精500g、交联羧甲基纤维素钠75g、聚维酮75g、微粉硅胶75g。
或者，厄贝沙坦1000g、甘露醇750g、羧甲基淀粉钠100g、聚维酮150g、硬脂酸镁100g。
或者，厄贝沙坦1500g、玉米淀粉825g、交联聚维酮100g、羟丙甲纤维素50g、硬脂富马酸钠50g。
或者，厄贝沙坦2000g、玉米淀粉1000g、羧甲基淀粉钠125g、羟丙甲纤维素100g、滑石粉150g。
本发明相对于现有技术而言，在配方和制备方法都进行改进，特别是采取的挤出制备工艺生产厄贝沙坦胶囊，有效性地解决了胶囊剂与片剂体外溶出曲线不一致的问题，显著提高厄贝沙坦胶囊的溶出度和稳定性，同时还降低生产成本，缩短制备时间。
附图说明
图1、厄贝沙坦自制品(受试制剂A)与原研品(参比制剂R)的X-Ray衍射对比
图2、本专利使用的不同粒径分布的厄贝沙坦原料药
图3、本专利使用的不同粒径分布的厄贝沙坦原料药
图4、8名受试者分别空腹口服受试制剂A和参比制剂R后血浆中厄贝沙坦的平均血药浓度-时间曲线
图5、8名受试者分别空腹口服受试制剂A和参比制剂R后血浆中厄贝沙坦的平均血药浓度-时间半对数曲线
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明使用的物料由以下生产企业或供应商提供：厄贝沙坦原料药由珠海润都制药股份有限公司生产；糊精由山东华鲁药用辅料有限公司供应；玉米淀粉由东莞市东岳葡萄糖厂有限公司供应；甘露醇由德国默克公司生产和供应；羧甲淀粉钠由山东聊城阿华制药有限公司供应；交联羧甲纤维素钠由美国JRS公司供应；交联聚维酮XL由美国亚什兰公司供应；羟丙甲纤维素E5均由大连业建贸易公司供应；PVP K29由美国亚什兰公司供应；二氧化硅由湖州展望药业股份有限公司供应；硬脂酸镁由湖州展望药用辅料公司供应；滑石粉由广西龙胜华美滑石开发有限公司生产和供应；硬脂富马酸钠由上海昌为医药辅料技术有限公司供应；乙醇(95％)由广东顺冠气体溶剂有限公司生产和供应；纯化水由珠海润都制药股份有限公司生产；湿法混合制粒机(设备型号：GM400)由浙江小伦制药机械有限公司供应；旋转式挤压制粒机(ZLB-100)由张家港市创诚机械制造有限公司供应；沸腾干燥制粒机(设备型号：2BarFL-200)由重庆精工制药机械有限责任公司供应；整粒机(设备型号：FZB-450)由温州制药设备厂供应；多向运动混合机(HDA-1500)由浙江小伦制药机械有限公司供应；全自动胶囊填充机(NJP-3500C)由浙江富昌机械有限公司供应；铝塑泡罩包装机(DPP260K2)由上海江南制药机械有限公司供应；装盒机(HDZ-150B)由江西万申机械有限责任公司供应。原研品(产品名称：厄贝沙坦片；商品名：安博维；规格：0.15g；生产厂商：Sanofi Winthrop Industrie)
实施例1厄贝沙坦胶囊(规格：0.15g)的制备
按处方设计的物料种类领料，振动筛过60目筛。按处方设计量称量原料药及各种辅料，置湿法制粒机设备中，混合5分钟。称取粘合剂，以75％的乙醇配制粘合剂溶液。将粘合剂加入至加浆装置中，开启手动加浆，制软材，使湿颗粒达到握之成团，触之即散状态。将上述制好的软材置筛网直径为10目的旋转式挤压制粒机中，旋转挤压制粒。设置物料温度50℃，将上述挤压制粒得到的厄贝沙坦颗粒置沸腾干燥机中进行干燥，至水份不高于2％，收料。16目整粒。加入润滑剂，置三维混合机中混合5分钟。取样，检测中间体含量。按实际检测含量计算填充量，在胶囊填充机中填充。铝塑泡罩，外包。取成本送样检则。
实施例2本发明制备的厄贝沙坦胶囊(处方1、处方2、处方3、处方4)与原研品(R)的体外溶出曲线的对比
取实施例1制备的厄贝沙坦胶囊(处方1、处方2、处方3、处方4)与原研品(R)各12粒，按以下方法检测其在pH1.0的盐酸溶液、pH4.0的醋酸缓冲盐溶液、pH6.8磷酸盐缓冲液和水中的体外溶出曲线。处方见表4。
表5厄贝沙坦胶囊在4种不同溶出介质中的方法
溶出介质 方法 转速 表面活性剂
pH1.0的盐酸溶液 篮法 75转/分钟 无
pH4.0的醋酸缓冲液 篮法 100转/分钟 0.2％SDS
pH6.8的磷酸缓冲液 篮法 75转/分钟 无
水 篮法 75转/分钟 0.5％SDS
测定结果见表6、7、8、9。
表6厄贝沙坦胶囊A(处方1、处方2、处方3、处方4)和原研品R在pH1.0的盐酸溶液中的平均累积溶出度测定结果(n＝12)
表7厄贝沙坦胶囊A(处方1、处方2、处方3、处方4)和原研品R在pH4.0的醋酸缓冲液中的平均累积溶出度测定结果(n＝12)
表8厄贝沙坦胶囊A(处方1、处方2、处方3、处方4)和原研品R在pH6.8的磷酸缓冲液中的平均累积溶出度测定结果(n＝12)
表9厄贝沙坦胶囊A(处方1、处方2、处方3、处方4)和原研品R在水中的平均累积溶出度测定结果(n＝12)
由表6、7、8、9检测结果可知，A和R处方产品在pH1.0的盐酸溶液、pH4.0的醋酸缓冲盐溶液、pH6.8磷酸盐缓冲液和水中的体外溶出曲线与原研品(产品名称：厄贝沙坦片；商品名：安博维；规格：0.15g；生产厂商：Sanofi Winthrop Industrie)一致。
实施例3本发明制备方法制备的厄贝沙坦胶囊(处方3)与原研品(R)的加速试验稳定性研究对比
取厄贝沙坦胶囊A和R，对其进行铝塑泡罩包装后，于温度为40±2℃，湿度RH75％±5％的恒温恒湿箱中放置，于0个月、1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，检查其性状、含量、溶出度及有关物质，其结果如表10所示。
表10结果显示：按本发明制备的雷贝拉唑肠溶胶囊(A)在温度为40±2℃，湿度RH75％±5％的恒温恒湿箱中放置6个月，有关物质、溶出度及含量均未见显著变化，有关物质较原研品更低，表明本发明制备的厄贝沙坦胶囊稳定性更好。
实施例4本发明制备方法制备的厄贝沙坦胶囊(A，处方3)与原研品(R)在人体的药代动力学研究对比
本试验目的是评价中国健康受试者空腹口服厄贝沙坦胶囊(规格：0.15g，受试制剂)和厄贝沙坦片(参比制剂，商品名：安博诺，规格：0.15g，赛诺菲公司生产)后的药代动力学特点和生物等效性。受试者一旦入选，8名受试者随机化分成2组，每组4人。受试者禁食12小时后，试验当天早晨空腹给予受试制剂1粒或参比制剂1片(0.15g/人)，240mL温开水送服。受试者服药后2小时内禁止自由饮水，并在4小时后统一进低脂肪餐。
给药前在受试者肘静脉处安放一留置针，每次采血前抽0.3mL弃去，分别于给药前和给药后0.25h、0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、6h、8h、12h、24h、36h、48h(共15点)抽血4.0mL，置于事先已经贴好标签的肝素抗凝试管内，于冰水浴中放置，3500rpm离心10min，血浆转移至2mL EP管中，高速涡旋2min后于-70℃冷冻保存，待测。试验过程中对受试者进行临床监护，及时观察和记录不良事件。受试者于试验期间禁食烟、酒、茶以及各种饮料，严禁剧烈运动。
受试者按照签署知情同意书的先后顺序给予“筛选号”，体检合格的受试者按照筛选先后的顺序获得“试验号”，并将入组的8例受试者随机分为2组，每组4人，按照随机表中的随机要求分配一个给药顺序号。
受试者的试验号为EBST-01～EBST-08。如有受试者中途退出试验，应选择替补受试者按照同样的随机方案完成试验，替补受试者的号码为退出受试者的号码加100。例如若5号退出，则其替补号码为5+100＝105。若替补受试者中途也退出试验，则入选第二替补受试者，其号码为第一替补者号码加100，如上例为105+100＝205。
本试验建立了血浆中厄贝沙坦的LC-MS/MS测定方法，血浆中内源性物质不干扰样品的测定，厄贝沙坦的标准曲线定量范围为5ng/mL～4000ng/mL，线性关系良好。预试验生物样品分3个分析批进行测定，第一个分析批测定受试者001～004的血浆样品，第二个分析批测定受试者005～008的血浆样品，第3个分析批进行ISR考察。低、中、高三种浓度的质控样品的准确度均在100±15.0％范围内，ISR复测合格率为70.83％。参见表11-14。
表15厄贝沙坦胶囊A与R的ln Cmax方差分析
SS DF MS F-value P-value
受试者 0.547 7 0.078 4.731 0.038
药物 0.028 1 0.028 1.678 0.243
周期 0.011 1 0.011 0.676 0.442
误差 0.099 6 0.017
总体 0.685 15 0.046
表16 ln Cmax等效性分析:1-2α置信区间法(A：R)
表17雷贝拉唑钠肠溶胶囊A与R的ln AUCt方差分析
SS DF MS F-value P-value
受试者 0.777 7 0.111 7.031 0.015
药物 0.006 1 0.006 0.359 0.571
周期 0.001 1 0.001 0.061 0.813
误差 0.095 6 0.016
总体 0.879 15 0.059
表18 ln AUCt等效性分析:1-2α置信区间法(A：R)
表15～18可知，8名健康受试者单次口服受试制剂A和参比制剂R后，用LC-MS/MS法同时测定血浆中厄贝沙坦的浓度。采用DAS3.2.8软件估算的受试制剂A和参比制剂B的厄贝沙坦的AUC0-t分别为(8959.43±1916.29)ng·h/mL、(9405.32±2591.30)ng·h/mL；达峰时间Tmax分别为(1.56±0.73)h和(1.31±0.46)h；达峰浓度Cmax分别为(2148.75±501.30)ng/mL和(2307.5±428.94)ng/mL。分别根据血药浓度-时间曲线下面积AUC0-t算得个体相对生物用度f，A制剂与R制剂比较，个体平均生物利用度为：(99.6±1.8)％。总体相对生物利用度(F)：以AUC0-t计算，为96.3％，[1-2α]置信区间法计算得出置信区间为：85.2％～108.8％；以AUC0-∞计算为96.3％，置信区间为：85.8％～108.2％；以Cmax计算为92.0％，置信区间为：81.2％～104.3％；
当经非参数检验，P>0.05，受试制剂的溶出和吸收与参比制剂无显著性差异。采用Phoenix WinNonlin 6.4软件计算受试制剂和参比制剂数据，90％置信区间，Cmax的90％置信区间(81.71％～103.61％)；AUC0-t的90％置信区间为(85.52％～108.41％)；AUC0-∞的90％置信区间(85.29％～108.75％)。受试制剂A和参比制剂R的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的均值比(A/R)为92.01％，96.29％，96.31％。服用A、R制剂的药动学参数Cmax，AUC0-t和AUC0-∞的均值比均落在(80.00％～125.00％)的等效区间内。
综上所述，8名受试者口服受试制剂A与R后，生物等效。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种厄贝沙坦胶囊的制备方法，胶囊的内容物由厄贝沙坦、填充剂、崩解剂、粘合剂制成软材后，通过挤压制粒工艺制备成药物颗粒，干燥后与润滑剂混合而成。
2.根据权利要求1所述的制备方法，包括以下步骤：
(1)备料
按处方领料，做好标记，
(2)原、辅料的处理
将原、辅料于振动筛过60目筛，
(3)称量
按处方设计量称量原料药及辅料，
(4)粘合剂溶液的配制
领取粘合剂，以75％的乙醇配制粘合剂溶液，
(5)制软材
将称量的原辅物料依次投入湿法混合制粒机中，搅拌，混合5分钟，将粘合剂加入至加浆装置中，开启手动加浆，制软材，使湿颗粒达到握之成团，触之即散状态，
(6)制粒
将上述制好的软材置挤压制粒机中，筛网直径控制在10目，
(7)干燥
将上述挤压制粒得到的厄贝沙坦颗粒置流化床中进行干燥，物料温度设置在50℃，至水份不高于2％，收料，
(8)整粒
将上述干燥的厄贝沙坦颗粒置筛网粒径为2mm的整粒机中整粒，
(9)总混
整粒完成后，加入润滑剂，置三维混合机中混合5分钟，
(10)中间体检测
总混后，取样，检测含量，
(11)填充
按实际检测含量计算填充量，在胶囊填充机中填充，
(12)铝塑泡罩
将填充好的产品用铝塑泡罩机铝塑和泡罩，
(13)外包
将铝塑和泡罩好的产品外包。
3.根据权利要求1所述的制备方法，包括以下步骤：
取厄贝沙坦和辅料，过60目筛备用，取厄贝沙坦和填充剂、崩解剂置于湿法制粒机设备中，混合5分钟，称取粘合剂，以75％的乙醇配制粘合剂溶液，将粘合剂加入至加浆装置中，开启手动加浆，制软材，使湿颗粒达到握之成团，触之即散状态，将上述制好的软材置筛网直径为10目的旋转式挤压制粒机中，旋转挤压制粒，设置物料温度50℃，将上述挤压制粒得到的厄贝沙坦颗粒置沸腾干燥机中进行干燥，至水份不高于2％，收料，16目整粒，加入润滑剂，置三维混合机中混合5分钟，取样，检测中间体含量，按实际检测含量计算填充量，在胶囊填充机中填充，铝塑泡罩，外包，取成本送样检则。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，厄贝沙坦为晶型为A型的厄贝沙坦，粒度分布D90的范围为50um～80um，D50的范围为小于10um。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，填充剂选择玉米淀粉、预胶化淀粉、糊精、乳糖、甘露醇、蔗糖、微晶纤维素中的任何一种或多种，优选玉米淀粉。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，崩解剂选择交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中一种或多种，优选交联聚维酮。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，粘合剂选择羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮中的一种或多种，优选羟丙甲纤维素。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，润滑剂选择微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠中的一种或多种，优选硬脂富马酸钠。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，药物活性成份、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂，其质量比分别为(750～2000)：(500～1000)：(75～125)：(50～150)：(50～125)。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，原料药和辅料的用量比例为：
厄贝沙坦750g、糊精500g、交联羧甲基纤维素钠75g、聚维酮75g、微粉硅胶75g，
或者，厄贝沙坦1000g、甘露醇750g、羧甲基淀粉钠100g、聚维酮150g、硬脂酸镁100g，
或者，厄贝沙坦1500g、玉米淀粉825g、交联聚维酮100g、羟丙甲纤维素50g、硬脂富马酸钠50g，
或者，厄贝沙坦2000g、玉米淀粉1000g、羧甲基淀粉钠125g、羟丙甲纤维素100g、滑石粉150g。
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