CN107028880A - 一种盐酸右美托咪定注射液的生产工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种盐酸右美托咪定注射液的生产工艺，包括以下步骤：（1）配置前使用质量浓度为1.5‑3‰的乙二胺四乙酸二钠注射用水溶液对不锈钢配制罐和管道进行密闭循环处理，密闭循环温度为35‑55℃，密闭循环时间为15‑35min；（2）取处方量85‑90%的50‑60℃的注射用水于不锈钢配制罐中，加入处方量的盐酸右美托咪定、金属络合剂、氯化钠、聚乙二醇400，搅拌使溶解；降温至30‑40℃，用pH调节剂调节pH值至6‑7.5，再补充注射用水至处方量，搅拌，加入乙二胺四乙酸二钠改性活性炭搅拌吸附，滤除活性炭，经除菌过滤后灌装，再经灭菌、灯检、包装，即得；本发明在生产过程中对金属离子进行有效控制，最终所制得的注射液稳定性高、品质好，成分简单且杂质少。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种盐酸右美托咪定注射液的生产工艺。
背景技术
盐酸右美托嘧啶是α2-肾上腺素受体激动剂，其化学名为：(+)-4-(S)-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑盐酸盐。右美托咪定为美托咪定的活性右旋异构体，具有抗交感、镇静和镇痛的作用，与美托咪定相比，本品对中枢α2-肾上腺素受体激动的选择性更强，对α2-肾上腺素受体是可乐定的8倍。
在介导本品的主要药理和治疗效应中，α2A受体亚型起着重要作用，α2A受体存在于突触前和突触后，主要涉及抑制去甲肾上腺素的释放和神经元的兴奋。本品通过激动突触前膜α2受体，抑制了去甲肾上腺素的释放，并终止了疼痛信号的传导；通过激动突触后膜受体，右美托咪定抑制了交感神经活性从而引起血压和心率的下降；与脊髓内的α2受体结合产生镇痛作用时，可导致镇静及焦虑缓解。本品还能降低麻醉剂的用药剂量，改善手术中血液动力学的稳定性和降低心肌局部缺血的发生率。
本品在美国应用5年多的临床经验表明，盐酸右美托咪定可产生稳定的镇定和觉醒作用，对重症病人的生理及心理方面的需求有独特的协同作用，可明显减少诱导麻醉所需的麻醉剂用量；术前给予本品可减少术前和术后的阿片或非阿片类止痛剂的用量，这一特性对于麻醉和重症监护有重要的意义；其还可以促进儿茶酚胺血流动力学的稳定性，有效减轻气管插管、手术应激和麻醉及恢复早期血流动力学应答。
目前尽管其疗效显著，销量大，但是由于药物本身容易受金属离子的影响出现可见异物增多等问题，因此急需研制一种长期储存过程中安全稳定的盐酸右美托咪定注射液。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸右美托咪定注射液的生产工艺，在生产过程中对金属离子进行有效控制，最终所制得的注射液稳定性高、品质好，成分简单且杂质少。
为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：
一种盐酸右美托咪定注射液的生产工艺，包括以下步骤：
(1)配制前使用质量浓度为1.5-3‰的乙二胺四乙酸二钠注射用水溶液对不锈钢配制罐和管道进行密闭循环处理，密闭循环温度为35-55℃，密闭循环时间为15-35min；
(2)取处方量85-90％的50-60℃的注射用水于不锈钢配制罐中，加入处方量的盐酸右美托咪定、乙二胺四乙酸二钠、氯化钠、聚乙二醇400，搅拌使溶解；降温至30-40℃，用pH调节剂调节pH值至6-7.5，再补充注射用水至处方量，搅拌，加入乙二胺四乙酸二钠改性活性炭搅拌吸附，滤除乙二胺四乙酸二钠改性活性炭后，经除菌过滤后灌装，再经灭菌、灯检、包装，即得成品。
优选的，所述步骤(2)中盐酸右美托咪定、乙二胺四乙酸二钠、氯化钠、聚乙二醇400、注射用水的质量比为1：0.03-0.08：6-10：0.2-0.5：1000-1200。
优选的，所述乙二胺四乙酸二钠改性活性炭的制备方法为：在100℃、0.18MPa下，利用浓度为0.04mol/L乙二胺四乙酸二钠溶液对活性炭进行改性处理、固液比为1：8-10，反应40min，过滤，真空干燥即得。
优选的，所述pH调节剂为药学上可接受的pH调节剂；该药学上可接受的pH调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、盐酸、磷酸中的一种或其组合。
优选的，所述除菌过滤具体为：依次用0.5μm钛棒及0.22μm微孔过滤器除菌过滤。
优选的，所述乙二胺四乙酸二钠改性活性炭的加入量为注射用水总量的0.04-0.08％。
本发明的有益效果是：
本发明为有效控制药液中金属离子大的浓度，加入的乙二胺四乙酸二钠注射用水溶液能与多种金属进行络合，并且与金属离子络合的稳定常熟较大，能形成稳定的络合物，可有效减少金属离子对药物的不良影响。本发明采用活性炭可吸附去除药液中的热源、细菌、杂质等，可提高注射液的透光度，但是活性炭表面会存在一些金属离子如铜离子、汞离子、锌离子、铁离子等，会促使注射液中异物增多，影响注射液的透明度，本发明采用经乙二胺四乙酸二钠改性的后的活性炭，一方面可避免活性炭表面上的金属离子对注射液产生影响，另一方面可促进其对注射液中金属离子的吸收，有效增强注射液的稳定性，并使注射液的透明度提高了2％以上。
同时本发明中的注射液配方合理，最终所得的注射液稳定性高、品质好，成分简单且杂质少。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：盐酸右美托咪定注射液的制备
1、处方：盐酸右美托咪定1g、乙二胺四乙酸二钠0.05g、氯化钠8g、聚乙二醇4000.35g、注射用水1000ml。
2、制备方法：
包括以下步骤：
(1)配制前使用质量浓度为2.5‰的乙二胺四乙酸二钠注射用水溶液对不锈钢配制罐和管道进行密闭循环处理，密闭循环温度为40℃，密闭循环时间为30min；
(2)取处方量90％的60℃的注射用水于不锈钢配制罐中，加入处方量的盐酸右美托咪定、乙二胺四乙酸二钠、氯化钠、聚乙二醇400，搅拌使溶解；降温至35℃，用氢氧化钠溶液调节pH值至7，再补充注射用水至处方量，搅拌，加入注射用水总量0.07％的乙二胺四乙酸二钠改性活性炭搅拌吸附，滤除乙二胺四乙酸二钠改性活性炭后，依次用0.5μm钛棒及0.22μm微孔过滤器除菌过滤，然后灌装，再经灭菌、灯检、包装，即得成品。
上述乙二胺四乙酸二钠改性活性炭的制备方法为：在100℃、0.18MPa下，利用浓度为0.04mol/L乙二胺四乙酸二钠溶液对活性炭进行改性处理、固液比为1：9，反应40min，过滤，真空干燥即得。
实施例2：盐酸右美托咪定注射液的制备
1、处方：盐酸右美托咪定1g、乙二胺四乙酸二钠0.08g、氯化钠8g、聚乙二醇4000.5g、注射用水1200ml。
2、制备方法：
包括以下步骤：
(1)配制前使用质量浓度为3‰的乙二胺四乙酸二钠注射用水溶液对不锈钢配制罐和管道进行密闭循环处理，密闭循环温度为55℃，密闭循环时间为20min；
(2)取处方量90％的60℃的注射用水于不锈钢配制罐中，加入处方量的盐酸右美托咪定、乙二胺四乙酸二钠、氯化钠、聚乙二醇400，搅拌使溶解；降温至40℃，用氢氧化钠溶液调节pH值至7.5，再补充注射用水至处方量，搅拌，加入注射用水总量0.08％的乙二胺四乙酸二钠改性活性炭搅拌吸附，滤除乙二胺四乙酸二钠改性活性炭后，依次用0.5μm钛棒及0.22μm微孔过滤器除菌过滤，然后灌装，再经灭菌、灯检、包装，即得成品。
上述乙二胺四乙酸二钠改性活性炭的制备方法为：在100℃、0.18MPa下，利用浓度为0.04mol/L乙二胺四乙酸二钠溶液对活性炭进行改性处理、固液比为1：8，反应40min，过滤，真空干燥即得。
实施例3：盐酸右美托咪定注射液的制备
1、处方：盐酸右美托咪定1g、乙二胺四乙酸二钠0.05g、氯化钠6g、聚乙二醇4000.2g、注射用水1100ml。
2、制备方法：
包括以下步骤：
(1)配制前使用质量浓度为1.5‰的乙二胺四乙酸二钠注射用水溶液对不锈钢配制罐和管道进行密闭循环处理，密闭循环温度为40℃，密闭循环时间为20min；
(2)取处方量85％的50℃的注射用水于不锈钢配制罐中，加入处方量的盐酸右美托咪定、乙二胺四乙酸二钠、氯化钠、聚乙二醇400，搅拌使溶解；降温至30℃，用磷酸-磷酸二氢钠调节pH值至6，再补充注射用水至处方量，搅拌，加入注射用水总量0.04％的乙二胺四乙酸二钠改性活性炭搅拌吸附，滤除乙二胺四乙酸二钠改性活性炭后，依次用0.5μm钛棒及0.22μm微孔过滤器除菌过滤，然后灌装，再经灭菌、灯检、包装，即得成品。
上述乙二胺四乙酸二钠改性活性炭的制备方法为：在100℃、0.18MPa下，利用浓度为0.04mol/L乙二胺四乙酸二钠溶液对活性炭进行改性处理、固液比为1：10，反应40min，过滤，真空干燥即得。
实施例4：盐酸右美托咪定注射液的制备
1、处方：盐酸右美托咪定1g、乙二胺四乙酸二钠0.03g、氯化钠10g、聚乙二醇4000.4g、注射用水1000。
2、制备方法：
包括以下步骤：
(1)配制前使用质量浓度为2‰的乙二胺四乙酸二钠注射用水溶液对不锈钢配制罐和管道进行密闭循环处理，密闭循环温度为35℃，密闭循环时间为35min；
(2)取处方量88％的55℃的注射用水于不锈钢配制罐中，加入处方量的盐酸右美托咪定、乙二胺四乙酸二钠、氯化钠、聚乙二醇400，搅拌使溶解；降温至35℃，用磷酸-磷酸二氢钠调节pH值至6.5，再补充注射用水至处方量，搅拌，加入注射用水总量0.068％的乙二胺四乙酸二钠改性活性炭搅拌吸附，滤除乙二胺四乙酸二钠改性活性炭后，依次用0.5μm钛棒及0.22μm微孔过滤器除菌过滤，然后灌装，再经灭菌、灯检、包装，即得成品。
上述乙二胺四乙酸二钠改性活性炭的制备方法同实施例1。
实施例5：盐酸右美托咪定注射液的制备
1、处方：盐酸右美托咪定1g、乙二胺四乙酸二钠0.05g、氯化钠6g、聚乙二醇4000.4g、注射用水1000ml。
2、制备方法：
包括以下步骤：
(1)配制前使用质量浓度为3‰的乙二胺四乙酸二钠注射用水溶液对不锈钢配制罐和管道进行密闭循环处理，密闭循环温度为55℃，密闭循环时间为35min；
(2)取处方量85％的55℃的注射用水于不锈钢配制罐中，加入处方量的盐酸右美托咪定、乙二胺四乙酸二钠、氯化钠、聚乙二醇400，搅拌使溶解；降温至35℃，用氢氧化钠溶液调节pH值至7.5，再补充注射用水至处方量，搅拌，加入注射用水总量0.08％的乙二胺四乙酸二钠改性活性炭搅拌吸附，滤除乙二胺四乙酸二钠改性活性炭后，依次用0.5μm钛棒及0.22μm微孔过滤器除菌过滤，然后灌装，再经灭菌、灯检、包装，即得成品。
上述乙二胺四乙酸二钠改性活性炭的制备方法同实施例1。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (6)
1.一种盐酸右美托咪定注射液的生产工艺，其特征在于：包括以下步骤：
(1)配制前使用质量浓度为1.5-3‰的乙二胺四乙酸二钠注射用水溶液对不锈钢配制罐和管道进行密闭循环处理，密闭循环温度为35-55℃，密闭循环时间为15-35min；
(2)取处方量85-90％的50-60℃的注射用水于不锈钢配制罐中，加入处方量的盐酸右美托咪定、乙二胺四乙酸二钠、氯化钠、聚乙二醇400，搅拌使溶解；降温至30-40℃，用pH调节剂调节pH值至6-7.5，再补充注射用水至处方量，搅拌，加入乙二胺四乙酸二钠改性活性炭后搅拌吸附，滤除乙二胺四乙酸二钠改性活性炭后，经除菌过滤后灌装，再经灭菌、灯检、包装，即得成品。
2.根据权利要求1所述的盐酸右美托咪定注射液的生产工艺，其特征在于：所述步骤(2)中盐酸右美托咪定、乙二胺四乙酸二钠、氯化钠、聚乙二醇400、注射用水的质量比为1：0.03-0.08：6-10：0.2-0.5：1000-1200。
3.根据权利要求1所述的盐酸右美托咪定注射液的生产工艺，其特征在于：所述乙二胺四乙酸二钠改性活性炭的制备方法为：在100℃、0.18MPa下，利用浓度为0.04mol/L乙二胺四乙酸二钠溶液对活性炭进行改性处理、固液比为1：8-10，反应40min，过滤，真空干燥即得。
4.根据权利要求1所述的盐酸右美托咪定注射液的生产工艺，其特征在于：所述pH调节剂为药学上可接受的pH调节剂。
5.根据权利要求1所述的盐酸右美托咪定注射液的生产工艺，其特征在于：所述除菌过滤具体为：依次用0.5μm钛棒及0.22μm微孔过滤器除菌过滤。
6.根据权利要求1所述的盐酸右美托咪定注射液的生产工艺，其特征在于：所述EDTA改性活性炭的加入量为注射用水总量的0.04-0.08％。
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