CN107011328B

CN107011328B - 一种兰索拉唑化合物的晶型及其结晶制备方法

Info

Publication number: CN107011328B
Application number: CN201710312484.7A
Authority: CN
Inventors: 郝红勋; 宗书亦; 陈文展; 侯宝红; 陈伟翰; 林兴; 尹秋响; 王静康; 鲍颖; 谢闯
Original assignee: GUANGZHOU DAGUANG PHARMACEUTICAL CO Ltd; Tianjin University
Current assignee: GUANGZHOU DAGUANG PHARMACEUTICAL CO Ltd; Tianjin University
Priority date: 2017-05-05
Filing date: 2017-05-05
Publication date: 2019-10-15
Anticipated expiration: 2037-05-05
Also published as: CN107011328A

Abstract

本发明涉及一种兰索拉唑晶型化合物晶型及其结晶制备方法。兰索拉唑晶型外观为棒状。TGA分析结果显示，在184℃±2℃有特征峰。在室温搅拌下，将兰索拉唑固体加入无水乙醇或乙酸乙酯中，配成0.015～0.03g/ml的悬浮液；放置于超声微波组合系统中同时进行超声与微波处理将固体完全溶解,得到澄清的溶液；向溶液中加入碳酸氢钠调节PH值为9～12；然后向溶液中滴加溶析剂；降温至0～5℃，养晶5～10h；用石油醚洗涤，并真空抽滤所得到的悬浮液,得湿产物；干燥后得到最终兰索拉唑晶型产品；纯度高于99％，收率高于90％，平均粒径在850～900μm，有利于后续的制剂、储存和运输；在药物制剂中有很大的优势。

Description

一种兰索拉唑化合物的晶型及其结晶制备方法

技术领域

本发明属于医药分离技术领域，特别涉及一种兰索拉唑化合物的晶型及其结晶制备方法。

背景技术

兰索拉唑(lansoprazole)的化学名称为2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，分子式为C₁₆H₁₄F₃N₃O₂S，分子量为369.36，外观为白色结晶粉末。结构式如式(I)。

兰索拉唑(lansoprazole)是日本武田公司开发的质子泵抑制剂，作用于胃壁细胞的H⁺-K⁺-ATP酶，阻止壁细胞的H⁺运到胃中，从而抑制胃酸分泌。临床上用于胃溃疡、反流性食管炎、十二指肠溃疡、卓-艾(Zollinger-Ellison)综合征(胃泌素瘤)的治疗，尤其对幽门螺杆菌起抑制作用。

兰索拉唑有多种晶型。European Journal of Pharmaceutical Sciences,4(SI)，1996，第182页提出了兰索拉唑A、B晶型，其中B晶型不稳定，但没有提供A、B晶型的X射线粉末衍射的数据。CN1681802A中提出了兰索拉唑D、E、F晶型。CN102180866A中提出了兰索拉唑M、N晶型。CN102234265A、CN102558154A等等，公开了众多不同的兰索拉唑的晶型。

尽管现有技术开发了众多兰索拉唑的晶型，但粒度普遍较低，依然存在稳定性低，堆密度小，流动性不好，存在安全隐患等问题。药物的流动性和稳定性等性质对药物的后续加工、运输、储存，保证药物疗效和安全性，防止药物不良反应的发生具有重要意义。而晶体药物的物理性质是由分子在晶胞中的形态和取向决定的，因此还需开发优化的兰索拉唑新晶型。

发明内容

本发明公开一种兰索拉唑晶型化合物晶型及其结晶制备方法。

本发明所述的兰索拉唑化合物晶型的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝5.2±0.2，5.5±0.2，10.5±0.2，11.2±0.2，15.8±0.2，16.8±0.2，17.8±0.2，18.4±0.2，21.1±0.2，22.7±0.2，24.8±0.2，25.4±0.2，27.6±0.2，28.3±0.2度处有特征峰，如图1所示。

所述的兰索拉唑晶型，TGA分析结果显示，其在184℃±2℃有特征峰，为分解温度，如图2所示。

所述的兰索拉唑晶型，其外观如图3所示，为棒状。

本发明所述的兰索拉唑晶体化合物的制备方法：步骤如下：

(1)在室温、搅拌作用下，将兰索拉唑固体加入无水乙醇或乙酸乙酯中，配制成0.015～0.03g/ml的悬浮液；

(2)将悬浮液放置于超声微波组合系统中同时进行超声与微波处理将固体完全溶解,得到澄清的溶液；

(3)向超声后的溶液中加入碳酸氢钠调节PH值为9～12；

(4)然后向溶液中滴加溶析剂，溶析剂用量为乙醇溶液的0.4～1.0倍；

(5)降温至0～5℃，养晶5～10h；

(6)用石油醚洗涤，并真空抽滤所得到的悬浮液,得湿产物；

(7)干燥后得到最终兰索拉唑晶型产品。

所述方法步骤(2)超声微波时间是3～10min，超声波温度为30～40℃，作用频率为20～60KHz，超声波的功率100～300W；微波频率为1500～2450MHz，微波的功率为200W。

所述方法步骤(4)中，溶析剂选自蒸馏水、二氯甲烷、正己烷、新戊烷、异己烷、环己烷、石油醚中的一种或几种的混合物。

所述方法步骤(4)中，溶析剂的滴加速率是每分钟滴加溶析剂体积的0.2％～2.5％。

所述方法步骤(5)中，溶液的降温速率是0.05～1℃/min。

所述方法步骤(7)中，干燥条件是在60～90℃下真空干燥24h。

所述方法中，结晶方式为超声-溶析-冷却耦合结晶。

该产品晶习呈棒状，经过马尔文激光粒度分析仪测定平均粒径在850～900μm之间，粒度分布均匀，堆密度更高，流动性更好，有利于后续的制剂、储存和运输。在药物制剂中占有很大的优势。

对本产品进行长期稳定性试验，其在温度为40℃，相对湿度为75±5％条件下贮存60天内颜色、形态、纯度未发生明显变化，产品稳定性良好，考察结果如表1所示。

表1兰索拉唑产品稳定性考察表

10天

20天

30天

40天

50天

60天

性状

白色晶体

纯度

99.3％

99.2％

99.1％

本发明申请人通过重复专利CN1681802A中兰索拉唑晶型D及专利CN102180866A中兰索拉唑晶型M,将其与本发明产品进行对比，对比情况如表2所示。

表2本申请产品和现有技术产品对比

由表2可以看出，本发明产品与传统片状晶型不同，晶习呈棒状；重复实验经马尔文粒度分析仪测得平均粒径在850～900μm之间，远大于兰索拉唑晶型D及晶型M；本发明产品堆密度为0.49g/cm³，较文献兰索拉唑晶型D提高25％，较文献晶型M提高19％；本产品休止角小于兰索拉唑晶型D和晶型M，可见流动性更好，有利于药物的包装；经由TGA测量分析本产品分解温度为184±2℃，高于兰索拉唑晶型D和晶型M，热稳定性更高。

此外，通过动态蒸汽吸附仪对三种晶型的吸湿性进行了考察，考察结果如附图4所示。由附图4可以看出，兰索拉唑晶型D的吸湿性最强，高于20％，其次是晶型M，处于10-20％之间，本发明产品吸湿性最弱，低于10％，所以本产品更有利于药物后续的储存和运输。

本发明的兰索拉唑晶型不含任何结晶水和结晶溶剂，易操作，耗能少，经济性高，实验周期短，本产品的收率高达90％以上，产品纯度达到99％以上，制备工艺稳定，重现性高，利于大规模产业化实施。

附图说明

图1：兰索拉唑晶型的X-射线粉末衍射图；

图2：兰索拉唑晶型的TGA分析图；

图3：兰索拉唑晶型的显微镜照片；

图4：兰索拉唑晶型D,晶型M和本产品吸湿性考察图。

具体实施方式

实施例1：

(1)在室温、搅拌作用下，将1.05g兰索拉唑固体加入70ml无水乙醇中形成悬浮液；(2)将悬浮液放置于超声微波组合反应系统中同时进行超声与微波5min将固体溶解，得到澄清的溶液，超声温度为30℃，频率50KHz，功率150W；溶液微波频率2000MHz，微波的功率为200W；(3)向超声后的溶液中加入碳酸氢钠调节PH值为10；(4)以0.3ml/min的速率向溶液中滴加30ml蒸馏水；(5)以0.1℃/min的冷却速率将悬浮液降温至0℃，养晶5h；(6)用石油醚洗涤，并真空抽滤所得到的悬浮液,得湿产物；(7)将所得产物在60℃、真空条件下干燥24h至恒重，得到兰索拉唑晶型产品。

产品的X－射线粉末衍射图在衍射角2θ＝5.18，5.50，10.49，11.16，15.77，16.74,17.85，18.49，21.17，22.63，24.79，25.35，27.65，28.38度处有特征峰，TGA分析图无失重，在184.3℃处分解，高于传统晶型的熔点，具有更好的热稳定性。产品外观为棒状，经马尔文激光粒度分析仪测量D₅₀为850μm，产品纯度99.2％,过程收率92.6％。

实施例2：

(1)在室温、搅拌作用下，将1.41g兰索拉唑固体加入50ml无水乙醇中形成悬浮液；(2)将悬浮液放置于超声微波组合反应系统中同时进行超声与微波5min将固体溶解，得到澄清的溶液，超声温度为40℃，频率20KHz，功率100W；溶液微波频率2450MHz，微波的功率为200W；(3)向超声后的溶液中加入碳酸氢钠调节PH值为12；(4)以0.1ml/min的速率向溶液中滴加20ml环己烷；(5)以0.05℃/min的冷却速率将悬浮液降温至3℃，养晶8h；(6)用石油醚洗涤，并真空抽滤所得到的悬浮液,得湿产物；(7)将所得产物在70℃、真空条件下干燥24h至恒重，得到兰索拉唑晶型产品。

产品的X－射线粉末衍射图在衍射角2θ＝5.17，5.50，10.47，11.15，15.77，16.72,17.85，18.48，21.17，22.62，24.78，25.35，27.62，28.34度处有特征峰，TGA分析图无失重，在185.1℃处分解，高于传统晶型的熔点，具有更好的热稳定性。产品外观为棒状，经马尔文激光粒度分析仪测量D₅₀为897μm，产品纯度99.1％,过程收率94.1％。

实施例3：

(1)在室温、搅拌作用下，将1.49g兰索拉唑固体加入50ml乙酸乙酯中形成悬浮液；(2)将悬浮液放置于超声微波组合反应系统中同时进行超声与微波3min将固体溶解，得到澄清的溶液，超声温度为35℃，频率60KHz，功率300W；溶液微波频率1800MHz，微波的功率为200W；(3)向超声后的溶液中加入碳酸氢钠调节PH值为9；(4)以0.1ml/min的速率向溶液中滴加50ml二氯乙烷；(5)以0.07℃/min的冷却速率将悬浮液降温至5℃，养晶5h；(6)用石油醚洗涤，并真空抽滤所得到的悬浮液,得湿产物；(7)将所得产物在80℃、真空条件下干燥24h至恒重，得到兰索拉唑晶型产品。

产品的X－射线粉末衍射图在衍射角2θ＝5.15，5.50，10.49，11.16，15.77，16.74,17.85，18.49，21.17，22.63，24.79，25.35，27.65，28.38度处有特征峰，TGA分析图无失重，在184.8℃处分解，高于传统晶型的熔点，具有更好的热稳定性。产品外观为棒状，经马尔文激光粒度分析仪测量D₅₀为854μm，产品纯度99.4％,过程收率91.6％。

实施例4：

(1)在室温、搅拌作用下，将1.80g兰索拉唑固体加入60ml无水乙醇中形成悬浮液；(2)将悬浮液放置于超声微波组合反应系统中同时进行超声与微波8min将固体溶解，得到澄清的溶液，超声温度为30℃，频率40KHz，功率150W；溶液微波频率1500MHz，微波的功率为200W；(3)向超声后的溶液中加入碳酸氢钠调节PH值为11；(4)以0.75ml/min的速率向溶液中滴加30ml异己烷；(5)以0.5℃/min的冷却速率将悬浮液降温至0℃，养晶10h；(6)用石油醚洗涤，并真空抽滤所得到的悬浮液,得湿产物；(7)将所得产物在70℃、真空条件下干燥24h至恒重，得到兰索拉唑晶型产品。

产品的X－射线粉末衍射图在衍射角2θ＝5.18，5.52，10.49，11.16，15.79，16.74,17.85，18.49，21.18，22.65，24.79，25.36，27.66，28.39度处有特征峰，TGA分析图无失重，在184℃处分解，高于传统晶型的熔点，具有更好的热稳定性。产品外观为棒状，经马尔文激光粒度分析仪测量D₅₀为900μm，产品纯度99.2％,过程收率94.0％。

实施例5：

(1)在室温、搅拌作用下，将1.62g兰索拉唑固体加入50ml无水乙醇中形成悬浮液；(2)将悬浮液放置于超声微波组合反应系统中同时进行超声与微波10min将固体溶解，得到澄清的溶液，超声温度为35℃，频率50KHz，功率150W；溶液微波频率2200MHz，微波的功率为200W；(3)向超声后的溶液中加入碳酸氢钠调节PH值为10；(4)以0.05ml/min的速率向溶液中滴加10ml蒸馏水和10ml石油醚的混合液；(5)以1.0℃/min的冷却速率将悬浮液降温至5℃，养晶10h；(6)用石油醚洗涤，并真空抽滤所得到的悬浮液,得湿产物；(7)将所得产物在90℃、真空条件下干燥24h至恒重，得到兰索拉唑晶型产品。

产品的X－射线粉末衍射图在衍射角2θ＝5.15，5.50，10.49，11.16，15.77，16.74,17.85，18.49，21.17，22.63，24.79，25.35，27.65，28.38度处有特征峰，TGA分析图无失重，在185.2℃处分解，高于传统晶型的熔点，具有更好的热稳定性。产品外观为棒状，经马尔文激光粒度分析仪测量D₅₀为851μm，产品纯度99.1％,过程收率92.6％。

本发明公开和提出的兰索拉唑化合物的晶型及其制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。

Claims

1.一种兰索拉唑化合物的晶体，其特征在于该晶体为棒状晶体，X-射线粉末衍射图在衍射角2θ＝5.2±0.2，5.5±0.2，10.5±0.2，11.2±0.2，15.8±0.2，16.8±0.2，17.8±0.2，18.4±0.2，21.1±0.2，22.7±0.2，24.8±0.2，25.4±0.2，27.6±0.2，28.3±0.2度处有特征峰。

2.如权利要求1所述的兰索拉唑的晶体，其特征是TGA分析图显示在184℃±2℃处分解。

3.如权利要求1或2所述的兰索拉唑化合物的晶体的制备方法，其特征是步骤如下：

(2)将悬浮液放置于超声微波组合系统中同时进行超声与微波将固体溶解，得到澄清的溶液；

(3)向超声后的溶液中加入碳酸氢钠调节pH值为9～12；

(5)降温至0～5℃，养晶5～10h；

(6)用石油醚洗涤，并真空抽滤所得到的悬浮液，得湿产物；

(7)干燥后得到最终兰索拉唑晶型产品；

所述步骤(4)中溶析剂选自蒸馏水、二氯甲烷、正己烷、新戊烷、异己烷、环己烷、石油醚中的一种或几种的混合物；所述步骤(4)中溶析剂的滴加速率是每分钟滴加溶析剂体积的0.2％～2.5％。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征是所述步骤(2)中超声微波时间是3～10min，超声波温度为30～40℃，作用频率为20～60KHz，超声波的功率100～300W；微波频率为1500～2450MHz，微波的功率为200W。

5.如权利要求3所述的制备方法，其特征是所述步骤(5)中降温速率为0.05～1℃/min。

6.如权利要求3所述的制备方法，其特征是所述步骤(7)中干燥条件是温度为60～90℃、真空条件下进行24h。