CN107011273A - 一种合成6‑碘‑3‑(2,3‑二氯苯基)吡嗪‑2‑胺的方法 - Google Patents
一种合成6‑碘‑3‑(2,3‑二氯苯基)吡嗪‑2‑胺的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107011273A CN107011273A CN201710308478.4A CN201710308478A CN107011273A CN 107011273 A CN107011273 A CN 107011273A CN 201710308478 A CN201710308478 A CN 201710308478A CN 107011273 A CN107011273 A CN 107011273A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- amine
- pyrazine
- ethyl acetate
- chloro
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- -1 iodine 3 (2,3 dichlorophenyl) pyrazine Chemical compound 0.000 title claims abstract description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 title abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 29
- SXFRDDSPNXCCNE-UHFFFAOYSA-N (2,3-dichlorophenoxy)boronic acid Chemical class OB(O)OC1=CC=CC(Cl)=C1Cl SXFRDDSPNXCCNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 30
- XFTQRUTUGRCSGO-UHFFFAOYSA-N pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=CN=CC=N1 XFTQRUTUGRCSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 claims description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 11
- UZAXEXBMDHIXNU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-chloropyrazine Chemical class ClC1=CN=CC(Br)=N1 UZAXEXBMDHIXNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 claims description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 7
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 6
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MVLZKBZSJRLPAX-UHFFFAOYSA-N 6-(2,3-dichlorophenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=CN=CC(C=2C(=C(Cl)C=CC=2)Cl)=N1 MVLZKBZSJRLPAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 5
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical class ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims description 3
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- GELVZYOEQVJIRR-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrazine Chemical compound ClC1=CN=CC=N1 GELVZYOEQVJIRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 10
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- UAZFZHXRKHSGLQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(2,3-dichlorophenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC(Cl)=CN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl UAZFZHXRKHSGLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M iodate Chemical compound [O-]I(=O)=O ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- JRHPOFJADXHYBR-HTQZYQBOSA-N (1r,2r)-1-n,2-n-dimethylcyclohexane-1,2-diamine Chemical compound CN[C@@H]1CCCC[C@H]1NC JRHPOFJADXHYBR-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000006416 CBr Chemical group BrC* 0.000 description 1
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010485 C−C bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008015 Hemeproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089792 Hemeproteins Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWJBITNFDYHWBU-UHFFFAOYSA-N [I].[I] Chemical compound [I].[I] SWJBITNFDYHWBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/20—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本发明公开了一种合成6‑碘‑3‑(2,3‑二氯苯基)吡嗪‑2‑胺的方法，该方法包括如下步骤：(1)3‑溴‑6‑氯吡嗪‑2‑胺与2,3‑二氯苯硼酸发生Suzuki偶联反应，制得6‑氯‑3‑(2,3‑二氯苯基)吡嗪‑2‑胺；(2)6‑氯‑3‑(2,3‑二氯苯基)吡嗪‑2‑胺与HI发生取代反应，制得所述6‑碘‑3‑(2,3‑二氯苯基)吡嗪‑2‑胺。本发明方法工艺操作简单，反应条件单一，选择性高，副产物少，收率较高。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体的合成技术领域，尤其是涉及一种3-溴-6-氯吡嗪-2-胺经过Suzuki偶联反应、取代反应制得6-碘-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺的方法。
背景技术
碘代芳环化合物是现代药物合成(尤其是偶联反应)中碳-碳键形成的重要结构单元,C-X(X＝F,Cl,Br,I)键能一般遵循C-F>C-Cl>C-Br>C-I的规律。因此，碘代芳环化合物比氯代芳环化合物和溴代芳环化合物更容易发生偶联反应。
已有技术中引入碘的方法主要有两种：基本上可以分为两大类:一类是间接碘化,通过Sandmeyer反应或通过卤素-碘交换反应；另一类是直接碘化,即将单质碘或含碘化合物在一定条件下与芳香化合物反应而直接碘化。I-是一个很好的亲核试剂，多卤代芳烃与碘交换时，会生成多碘取代的产品，选择性不好控制。
文献Exploring the Strength of the H-Bond in Synthetic Models for HemeProteins:The Importance of the N-H Acidity of the Distal Base，By Alberti,Mariza N.et al.From Chemistry-A European Journal,22(29),10194-10202；2016.以氟代芳烃为原料上碘的反应，选择性不好，收率低且难以分离，不利于放大生产。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明申请人提供了一种合成6-碘-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺的方法。本发明方法工艺操作简单，反应条件单一，选择性高，副产物少，收率较高。
本发明的技术方案如下：
一种合成6-碘-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺的方法，所述方法包括如下步骤：
(1)3-溴-6-氯吡嗪-2-胺与2,3-二氯苯硼酸发生Suzuki偶联反应，制得6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺；
(2)6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺与HI发生取代反应，制得所述6-碘-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺。
所述Suzuki偶联反应过程为:将3-溴-6-氯吡嗪-2-胺与2,3-二氯苯硼酸溶于二氧六环与水的混合溶剂中，再加入2-3当量碳酸铯和0.05-0.15当量的Pd(dppf)Cl2，再升温至70℃-100℃反应1-3h，反应结束，产物倒入水中，加入乙酸乙酯萃取，粗品用展开剂乙酸乙酯/石油醚过柱纯化，制得6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺。
所述3-溴-6-氯吡嗪-2-胺与2,3-二氯苯硼酸的摩尔比为2∶3；所述二氧六环与水的体积比为4:1；所述展开剂中乙酸乙酯与石油醚的体积比为1∶10。
所述取代反应过程为：将6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺加入到55％氢碘酸中，加热到25-60℃反应24-72h，冷却用饱和的碳酸氢钠溶液调中和，加入乙酸乙酯萃取，粗品用展开剂乙酸乙酯/石油醚，过柱纯化，制得所述6-碘-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺；所述6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺与HI的摩尔比为3∶100；所述展开剂中乙酸乙酯与石油醚的体积比为1∶10。
所述取代反应过程为：将6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺加入到55％氢碘酸中，加热到60℃反应48h，冷却用饱和的碳酸氢钠溶液调中和，加入乙酸乙酯萃取，粗品用展开剂乙酸乙酯/石油醚(V:V＝1/10)，过柱纯化，制得所述6-碘-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺；所述6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺与HI的摩尔比为3:100；所述展开剂中乙酸乙酯与石油醚的体积比为1∶10。
本发明有益的技术效果在于：
本发明反应选择性高，副产物少，所得的产品纯度高，稳定性好，且完全符合作为药物中间体的使用要求。避免了已有工艺选择性不好，收率低且难以分离的缺点。
本发明第二步取代反应，尝试已有文献条件如：零下65℃正丁基锂拔氯，碘单质上碘，反应失败，检测反应变杂；盐酸作溶剂，碘化钠上碘，90℃反应，检测反应变杂；反(1R,2R)-N,N’-二甲基-1,2-环己烷二胺作催化剂，碘化亚铜，碘化钠上碘，乙腈做溶剂，100℃反应，检测不反应；三甲基氯硅烷，碘化钠，乙腈做溶剂，制备三甲基碘硅烷，100℃反应，检测不反应；最后氢碘酸直接上碘，25℃反应，检测原料反应了80％左右后，达到动态平衡状态，基本没有进展，而加热到90℃反应时，检测反应变杂，发生多取代反应，拿不到纯品。本发明氢碘酸直接上碘，最优温度是60℃，操作简单，所需原料也少，节约了成本，产率也高。
本发明Suzuki偶联反应，3-溴-6-氯吡嗪-2-胺与2,3-二氯苯硼酸，碳酸铯在二氧六环/水混合溶剂中溶解性较好，有利于反应的进行，溶剂和碱要综合考虑选择，二者间的配合还可以是氢氧化钡/95％乙醇、碳酸钠/二氧六环、碳酸铯/N,N-二甲基甲酰胺、磷酸钾/甲苯，具体到实际的应用上还要考虑底物在这些溶剂中的溶解性。
附图说明
图1为本发明示意图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。
实施例1
一种合成6-碘-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺的方法，所述方法包括如下步骤：
(1)6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺的制备
向500mL的单口茄形瓶中加入3-溴-6-氯吡嗪-2-胺(14.0g，67.3mmol，1eq)和2,3-二氯苯硼酸(19.3g，101mmol，1.5eq)，再加入188mL的二氧六环与47mL水的混合溶剂，加入碳酸铯(54.8g，168mmol，2.5eq)和Pd(dppf)Cl2(5.5g，6.7mmol，0.1eq)，氮气保护下，再升温至90℃反应2h，倒入水中，加入乙酸乙酯萃取，粗品用乙酸乙酯/石油醚(1/10)为展开剂过柱纯化，展开剂旋干，真空干燥得绿色固体8.7g，即所述6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺(收率47％，HPLC纯度98％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85(s,1H),7.73(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.47(t,J＝7.8Hz,1H),7.38(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.70(s,2H)。
(2)6-碘-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺的制备
向500mL的单口茄形瓶中加入6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺(7.30g，26.74mmol，1eq)溶于55％氢碘酸中(198g，0.85mol，32eq)，加热到60℃反应48h，冷却用饱和的碳酸氢钠溶液调中和，加入乙酸乙酯萃取，粗品用乙酸乙酯/石油醚(1/10)为展开剂过柱纯化，展开剂旋干，展开剂旋干，真空干燥得黄色固体7.5g，即所述6-碘-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺(收率77％，HPLC纯度95％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.04(s,1H),7.72(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.46(t,J＝7.8Hz,1H),7.38(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.62(s,2H)。
实施例2
一种合成6-碘-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺的方法，所述方法包括如下步骤：
(1)6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺的制备
向500mL的单口茄形瓶中加入3-溴-6-氯吡嗪-2-胺(14.0g，67.3mmol，1eq)和2,3-二氯苯硼酸(19.3g，101mmol，1.5eq)，再加入188mL的二氧六环与47mL水的混合溶剂，氮气保护下，加入碳酸铯(43.8g，134.6mmol，2eq)和Pd(dppf)Cl2(8.2g，10.1mmol，0.15eq)，再升温至70℃反应3h，倒入水中，加入乙酸乙酯萃取，粗品用乙酸乙酯/石油醚(1/10)为展开剂过柱纯化，展开剂旋干，真空干燥得绿色固体7.7g，即所述6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺(收率42％，HPLC纯度95％)。
(2)6-碘-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺的制备
向500mL的单口茄形瓶中加入6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺(7.30g，26.74mmol，1eq)溶于55％氢碘酸中(198g，0.85mol，32eq)，25℃反应48h，冷却用饱和的碳酸氢钠溶液调中和，加入乙酸乙酯萃取，粗品用乙酸乙酯/石油醚(1/10)为展开剂过柱纯化，展开剂旋干，展开剂旋干，真空干燥得黄色固体6.8g，即所述6-碘-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺(收率70％，HPLC纯度80％)。
实施例3
一种合成6-碘-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺的方法，所述方法包括如下步骤：
(1)6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺的制备
向500mL的单口茄形瓶中加入3-溴-6-氯吡嗪-2-胺(14.0g，67.3mmol，1eq)和2,3-二氯苯硼酸(19.3g，101mmol，1.5eq)，再加入188mL的二氧六环与47mL水的混合溶剂，氮气保护下，加入碳酸铯(65.6g，201.9mmol，3eq)和Pd(dppf)Cl2(2.8g，3.4mmol，0.05eq)，再升温至100℃反应1h，倒入水中，加入乙酸乙酯萃取，粗品用乙酸乙酯/石油醚(1/10)为展开剂过柱纯化，展开剂旋干，真空干燥得绿色固体7.2g，即所述6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺(收率39％，HPLC纯度92％)。
(2)6-碘-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺的制备
向500mL的单口茄形瓶中加入6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺(7.30g，26.74mmol，1eq)溶于55％氢碘酸中(198g，0.85mol，32eq)，加热到60℃反应24h，冷却用饱和的碳酸氢钠溶液调中和，加入乙酸乙酯萃取，粗品用乙酸乙酯/石油醚(1/10)为展开剂过柱纯化，展开剂旋干，展开剂旋干，真空干燥得黄色固体7.1g，即所述6-碘-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺(收率73％，HPLC纯度88％)。
Claims (5)
1.一种合成6-碘-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺的方法，其特征在于所述方法包括如下步骤：
(1)3-溴-6-氯吡嗪-2-胺与2,3-二氯苯硼酸发生Suzuki偶联反应，制得6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺；
(2)6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺与HI发生取代反应，制得所述6-碘-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述Suzuki偶联反应过程为:将3-溴-6-氯吡嗪-2-胺与2,3-二氯苯硼酸溶于二氧六环与水的混合溶剂中，再加入2-3当量碳酸铯和0.05-0.15当量的Pd(dppf)Cl2，再升温至70℃-100℃反应1-3h，反应结束，产物倒入水中，加入乙酸乙酯萃取，粗品用展开剂乙酸乙酯/石油醚过柱纯化，制得6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述3-溴-6-氯吡嗪-2-胺与2,3-二氯苯硼酸的摩尔比为2:3；所述二氧六环与水的体积比为4:1；所述展开剂中乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:10。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述取代反应过程为：将6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺加入到55％氢碘酸中，加热到25-60℃反应24-72h，冷却用饱和的碳酸氢钠溶液调中和，加入乙酸乙酯萃取，粗品用展开剂乙酸乙酯/石油醚，过柱纯化，制得所述6-碘-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺；所述6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺与HI的摩尔比为3:100；所述展开剂中乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:10。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述取代反应过程为：将6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺加入到55％氢碘酸中，加热到60℃反应48h，冷却用饱和的碳酸氢钠溶液调中和，加入乙酸乙酯萃取，粗品用展开剂乙酸乙酯/石油醚，过柱纯化，制得所述6-碘-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺；所述6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺与HI的摩尔比为3:100；所述展开剂中乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:10。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710308478.4A CN107011273A (zh) | 2017-05-04 | 2017-05-04 | 一种合成6‑碘‑3‑(2,3‑二氯苯基)吡嗪‑2‑胺的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710308478.4A CN107011273A (zh) | 2017-05-04 | 2017-05-04 | 一种合成6‑碘‑3‑(2,3‑二氯苯基)吡嗪‑2‑胺的方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107011273A true CN107011273A (zh) | 2017-08-04 |
Family
ID=59450406
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710308478.4A Pending CN107011273A (zh) | 2017-05-04 | 2017-05-04 | 一种合成6‑碘‑3‑(2,3‑二氯苯基)吡嗪‑2‑胺的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN107011273A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111303020A (zh) * | 2020-04-26 | 2020-06-19 | 阿里生物新材料（常州）有限公司 | 一种5-氯-2-（吡啶-3-基）吡啶-3-胺的合成方法 |
| CN112979565A (zh) * | 2021-03-24 | 2021-06-18 | 阿里生物新材料（常州）有限公司 | 一种2-氯-5-（二氟甲氧基）吡嗪的合成方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1253551A (zh) * | 1997-03-01 | 2000-05-17 | 葛兰素集团有限公司 | 吡嗪化合物 |
-
2017
- 2017-05-04 CN CN201710308478.4A patent/CN107011273A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1253551A (zh) * | 1997-03-01 | 2000-05-17 | 葛兰素集团有限公司 | 吡嗪化合物 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| JORGE GARCIA FORTANET，ET AL.: "Allosteric Inhibition of SHP2: Identification of a Potent, Selective, and Orally Efficacious Phosphatase Inhibitor", 《J. MED. CHEM.》 * |
| OHTA, AKIHIRO,ET AL.: "Reactions of the monoxides of 2,6-disubstituted pyrazines with phosphoryl chloride and acetic anhydride", 《JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111303020A (zh) * | 2020-04-26 | 2020-06-19 | 阿里生物新材料（常州）有限公司 | 一种5-氯-2-（吡啶-3-基）吡啶-3-胺的合成方法 |
| CN111303020B (zh) * | 2020-04-26 | 2022-05-13 | 阿里生物新材料（常州）有限公司 | 一种5-氯-2-（吡啶-3-基）吡啶-3-胺的合成方法 |
| CN112979565A (zh) * | 2021-03-24 | 2021-06-18 | 阿里生物新材料（常州）有限公司 | 一种2-氯-5-（二氟甲氧基）吡嗪的合成方法 |
| CN112979565B (zh) * | 2021-03-24 | 2022-05-13 | 阿里生物新材料（常州）有限公司 | 一种2-氯-5-（二氟甲氧基）吡嗪的合成方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20140121379A1 (en) | Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids | |
| WO2006001266A1 (ja) | ２－アリールプリン誘導体の製造方法 | |
| Wu et al. | Copper-catalyzed direct synthesis of 3-methylene-2-arylisoindolin-1-ones with calcium carbide as a surrogate of gaseous acetylene | |
| CN106632298A (zh) | 一种泰地唑胺的制备方法及其中间体 | |
| CN107011273A (zh) | 一种合成6‑碘‑3‑(2,3‑二氯苯基)吡嗪‑2‑胺的方法 | |
| CN103373989A (zh) | 盐酸帕唑帕尼的中间体的制备方法 | |
| CN104860923A (zh) | 富马酸沃诺拉赞的制备方法 | |
| CN105985316A (zh) | 一种曲格列汀及其盐的制备方法 | |
| JP2010508330A (ja) | トリフルオロエトキシトルエン類の調製法 | |
| US8022227B2 (en) | Method of synthesizing 1H-indazole compounds | |
| CN112300088A (zh) | 一种2,4-二卤代-6-芳基取代三嗪类衍生物的合成方法 | |
| CN105924431A (zh) | 化合物克唑替尼的合成工艺 | |
| CN103992307B (zh) | 一种克里唑替尼的制备方法 | |
| CN103373963B (zh) | 盐酸帕唑帕尼的中间体及其制备方法 | |
| CN110885291B (zh) | 一种3-氯-5-（二氟甲氧基）苯甲胺的合成方法 | |
| CN104418793A (zh) | 抗阿茨海默症药物Lu-AE-58054的制备方法 | |
| JP4161290B2 (ja) | ピリミジニルアルコール誘導体の製造方法及びその合成中間体 | |
| CN113454066B (zh) | 制备6-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克酰胺的工艺 | |
| CN105503787A (zh) | 一种索非布韦中间体的纯化方法 | |
| CN106632015A (zh) | 慢阻肺药物罗氟司特的制备方法 | |
| JP6175136B2 (ja) | ２，２−ジフルオロエチルアミンをアルキル化することによる２，２−ジフルオロエチルアミン誘導体の調製方法 | |
| CN107235910B (zh) | 一种尼洛胺的合成方法 | |
| CN111072554A (zh) | 一种4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法 | |
| EP1795529B1 (en) | Process for producing N-(Hetero)Aryl-substituted nitrogen-containing heteroaryl compound | |
| CN119661449A (zh) | 一种5-(二氟甲氧基)吡嗪-2-胺的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20170804 |