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CN106966986B - N-苄基硝基杂环烯酮缩胺类衍生物及合成方法和抗肿瘤应用 - Google Patents

N-苄基硝基杂环烯酮缩胺类衍生物及合成方法和抗肿瘤应用 Download PDF

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CN106966986B CN201710241452.2A CN201710241452A CN106966986B CN 106966986 B CN106966986 B CN 106966986B CN 201710241452 A CN201710241452 A CN 201710241452A CN 106966986 B CN106966986 B CN 106966986B
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Yunnan University YNU
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms

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Abstract

本发明涉及一种N‑苄基硝基杂环烯酮缩胺类衍生物及合成方法和抗肿瘤应用。该化合物的结构如式(I)所示：，式(I)；其中，X为氟、氯原子；Ar为苯基、单氟代苯基、单氯代苯基、三氟甲基取代苯基、硝基取代苯基、氰基取代苯基、2,4‑二氟苯基、3,5‑二氟苯基、2,6‑二氟苯基、甲基取代苯基、甲氧基取代苯基、吡啶基、取代吡啶基、噻吩基或取代噻吩基。本发明化合物对人肺癌(A549)、人结肠癌(HT29)、人胃癌(SGC7901)和人肝癌(HepG2)均具有优良的抗肿瘤活性。所发明化合物对人肺癌(A549)抑制活性均优于对照药物顺铂。本发明在制备抗肿瘤药物方面有广阔的应用前景。

Description

N-苄基硝基杂环烯酮缩胺类衍生物及合成方法和抗肿瘤应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种N-苄基硝基杂环烯酮缩胺类衍生物及合成方法和抗肿瘤应用。
背景技术
癌症是当今世界严重威胁人类生命与健康的重要疾病，越来越肆虐夺去更多生命。治疗和预防癌症已成为整个社会广泛关注的问题。2014年世界卫生组织发布《世界癌症报告》称，癌症已经成为全世界人类的最大致死原因。其中，肺癌已成为全球最大杀手，死亡率占癌症死亡率的19.4％；第二位肝癌的死亡率占9.1％。化学疗法是目前治疗肺癌的重要方法。研究和开发抗新型的抗肿瘤药物特别是抗肺癌的药物对减轻或治疗肺癌患者的病痛具有重要的现实意义。
N-苄基的硝基烯酮缩胺是新烟碱型类似物(如吡虫啉,哌虫啶等)，其中该类化合物中6-Cl-PMNI具有较好的杀虫活性；同时，N-苄基的硝基烯酮缩胺作为多功能合成砌块可用于合成具有潜在生物活性的含氮杂环化合物。李忠课题组开展一系列新烟碱类似物的研究工作，合成获得很多活性化合物(Bao,H.；Shao,X.；Zhang,Y.；Deng,Y.；Xu,X.；Liu,Z.；Li,Z.J.Agric.Food Chem.2016,64,5148；L u,S.；Zhuang,Y.；Wu,N.；Feng,Y.；Cheng,J.；Li,Z.；Chen,J.；Yuan,J.；Xu,X.J.Agri c.Food Chem.2013,61,10858；Shao,X.；Xu,Z.；Zhao,X.；Xu,X.；Tao,L.；Li,Z.；Qia n,X.J.Agric.Food Chem.2010,58,2690)。到目前为止，人们普遍关注N-苄基的硝基烯酮缩胺的杀虫活性，其它活性的研究较少。
卤化物在药物研究中具有重要作用，尤其是抗癌化合物。如抗癌药物凡德他尼、西地尼布、乐伐替尼、替沃扎尼、卡博替尼等化合物中均含有卤元素。卤化物中氟化物备受关注。因为，一方面由于氟原子的导入，使化合物的挥发性、扩散性、相溶性及表面活性增加，而位阻减小，故能充分发挥有机体的脂溶性，对生物体的多种相态、对膜及组织等的渗透等特性，即氟原子所产生的“伪拟效应”使含氟化合物常具有十分优越的生物活性。另一方面，含氟有机物被公认为环境友好化合物。以多卤代间苯二甲腈为反应原料合成的各类卤化物均具有较好的抗肿瘤或抗菌活性(Huang,C.；Yan,S.-J.；Zeng,X.-H.；Dai,X.-Y.；Zhang,Y.；Qing, C.；Lin,J.Eur.J.Med.Chem.2011,46,1172～1180；Huang,C.；Yan,S.-J.；Zeng,X.-H.；Sun,B.；La n,M.-B.；Lin,J.RSC Adv.2015,5,17444～17450；Sheng-Jiao Yan,YingDong,Qiong Peng,Yin-Xian Fan,Ji-Hong Zhang,Jun Lin.RSC Adv.2013,3,5563～5569；Sheng-Jiao Yan,Yong-Jiang Liu,Yu-Lan Chen,Lin Liu,JunLin.Bioorg.Med.Chem.Lett.2010,20,5225～5228；Sheng-Jiao Yan,Han Zheng,ChaoHuang,Yu-Yun Yan,Jun Lin.Bioorg.Med.Chem.Lett.2010,20,4432～4435)。
因此用多卤代间苯二甲腈与N-苄基硝基烯酮缩胺反应合成N-苄基的硝基烯酮缩胺衍生物对研究开发肿瘤药物具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术的不足，提供一种N-苄基硝基杂环烯酮缩胺类衍生物及合成方法和抗肿瘤应用；该类化合物具有抗肿瘤活性，特别是抗实体瘤活性，更准确地说是抗肺癌、结肠癌、胃癌、肝癌具有十分优异的活性。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
N-苄基硝基杂环烯酮缩胺类衍生物，该化合物的结构如式(I)所示：
式(I)中，X为氟原子或氯原子；Ar为苯基、单氟代苯基、单氯代苯基、三氟甲基取代苯基、硝基取代苯基、氰基取代苯基、2,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、甲基取代苯基、甲氧基取代苯基、吡啶基、取代吡啶基、噻吩基或取代噻吩基。
本发明还提供上述N-苄基硝基杂环烯酮缩胺类衍生物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
将式(II)结构的多卤代间苯二甲腈与式(III)结构的硝基杂环烯酮缩胺在加热研磨条件下或微波加热条件下进行反应，TLC跟踪，待反应完全后，用Na2CO3或NaHCO3的饱和水溶液调节反应液的pH至碱性，之后用有机溶剂萃取，取有机相，浓缩后经柱色谱分离，得到所述式(I)结构的N-苄基硝基杂环烯酮缩胺类衍生物；
在式(II)中，X为氟原子或氯原子；
在式(III)中，Ar为苯基、单氟代苯基、单氯代苯基、三氟甲基取代苯基、硝基取代苯基、氰基取代苯基、2,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、甲基取代苯基、甲氧基取代苯基、吡啶基、取代吡啶基、噻吩基或取代噻吩基。
饱和碳酸氢钠水溶液或饱和碳酸钠水溶液的作用是去除反应中产生的酸。
浓缩的程度没有具体要求，优选浓缩至没有溶剂。
进一步，优选的是，加热温度为110-160℃，反应时间为5～30分钟。
进一步，优选的是，所述的柱色谱分离采用的溶剂为石油醚/乙酸乙酯＝1:1～1:4，但不限于此。
进一步，优选的是，式(II)结构的多卤代间苯二甲腈与式(III)结构的硝基杂环烯酮缩胺的摩尔比为1:1～1.5。
本发明同时提供上述N-苄基硝基杂环烯酮缩胺类衍生物作为制备抗肿瘤药物的应用。
进一步，优选的是，所述的抗肿瘤药物为抗肺癌、抗结直肠癌、抗胃癌、抗肝癌药物。
本发明与现有技术相比，其有益效果为：
本发明利用简单易得的原料如式(II)所示结构与如式(III)所示结构出发，通过一锅法得到目标化合物(I)。本发明的合成工艺简单(只需一步反应)，产率高(66％～93％)，产物稳定，不需要催化剂，从而节省成本。
本发明的化合物均具有十分优异的抗肿瘤特别是对实体瘤，如人肺癌(A549)、人结肠癌(HT29)、人胃癌(SGC7901)和人肝癌(HepG2)，均具有优异的抗肿瘤活性。所发明化合物其抗肺癌(A549)的活性均明显优于阳性对照药物顺铂(DPP)；本发明化合物如化合物1和化合物14用L-02(正常人肝细胞)进行细胞毒性测试表明这两个化合物均为无毒(CC50>40μmol/L)。
本发明在制备抗肿瘤药物方面有广阔的运用前景。本发明采用无溶剂、无 催化剂一步反应简便合成N-苄基硝基杂环烯酮缩胺类衍生物库。
附图说明
图1为化合物1的核磁共振氢谱图。
图2为化合物1的高分辨质谱图。
图3为化合物5核磁共振氢谱图。
图4为化合物24的单晶结构图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细描述。
本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用材料、试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过购买获得的常规产品。
合成本发明的N-苄基硝基杂环烯酮缩胺类衍生物方法如下：
将式(II)结构的多卤代间苯二甲腈与式(III)结构的硝基杂环烯酮缩胺在加热研磨条件下或微波加热条件下进行反应，TLC跟踪，待反应完全后向反应物加入适量饱和碳酸钠水溶液或饱和碳酸氢钠水溶液调节反应液的pH至碱性，再加入适量有机溶剂进行萃取，取有机相，浓缩后经柱色谱分离纯化，得到所述式(I)结构的N-苄基硝基杂环烯酮缩胺类衍生物，具体反应式如下：
在式(II)中，X为氟原子或氯原子；
在式(III)中，Ar为苯基、单氟代苯基、单氯代苯基、三氟甲基取代苯基、硝基取代苯基、氰基取代苯基、2,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、甲基取代苯基、甲氧基取代苯基、吡啶基、取代吡啶基、噻吩基或取代噻吩基。
反应中，反应温度不作具体规定，常为110-160℃；反应时间不作具体规定，一般为5～30分钟。
反应过程采用TLC检测跟踪，反应完全后停止加热。先用适量饱和碳酸氢钠或碳酸钠水溶液将反应物转入到烧杯中，再用少许丙酮洗涤反应管或研钵并将此丙酮溶液合并到烧杯中，将烧杯中溶液倒入分液漏斗中后，再加入适量乙酸乙酯进行萃取，萃取后将有机层转移至圆底烧瓶中加入适量干燥剂(无水硫酸钠)干燥1小时后，抽滤除去干燥剂，有机层经浓缩干燥后，加入适量丙酮溶解后加入适量硅胶拌样后用柱色谱分离，柱色谱洗脱剂不作具体规定，常为乙酸乙酯/石油醚的混合溶剂。
丙酮再次清洗是为了将残留在反应管或研钵上的反应物转移至烧杯中，从而可以更为准确的计算产率。
柱色谱分离采用的溶剂优选为石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂＝1:1～1:4。
反应中，对于1摩尔的式(III)化合物，式(II)化合物用量为1-1.5摩尔。反应的收率一般在64-93％。
式(II)的化合物是公知的，是可商购的。
式(III)的化合物是公知的，或者可按照公知的方法制备。
本发明从多卤代间苯二甲腈(II)和易得原料硝基杂环烯酮缩胺类化合(III)出发，通过研磨法或微波法合成一系列新的N-苄基硝基杂环烯酮缩胺类衍生物(I)。
对本发明的化合物进行人类肿瘤细胞株实验：A549(肺癌)。将细胞测试用化合物孵育144小时，然后采用MTT测定法测量细胞毒性(测试方法参考文献:J.Med.Chem.2001,44,1594；Cancer Res.1987,47,936；Immunol.Methods 1983,65,55；Bioorg.Med.Chem.Lett.2010,20,48)。
所得数据证实，本发明的化合物对实体肿瘤肺癌有明显的活性，其中大部分发明化合物的抗肺癌活性均优于阳性对照药物顺铂。表明所发明化合物将有较好的抗肿瘤药物前景。
本发明化合物的日给药剂量为0.01mg-10mg/kg。优选的日给药剂量为约0.2mg至2mg/kg体重，对于体重约70kg的患者来说，采用在24小时内单次剂量给药约14mg至约140mg的活性物质。该剂量范围可进行调整以获得更好的治疗效果。本发明的活性化合物可通过口服、静脉内给药、肌内给药、皮下给药等方式给药。
本发明的化合物可与其它用于导致肿瘤退化的试剂组合给药，以协同增加 所述化合物的抗肿瘤效果。可用于本发明的化合物可分别与不同抗癌药物，如：顺铂、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、阿霉素、吉西他滨、紫杉酚、长春新碱、羟基喜树碱、拓扑替康、伊立替康组合给药(组合给药比例1：10～10：1)
本发明的药物组合物包含治疗有效量的至少一种发明的化合物与可药用的混合物。
口服组合物包含适用于口服给药的胶囊、片剂、丸剂、悬浮液或糖浆。
为制备用于肠胃外给药的药物组合物，可将活性成分掺入溶液或悬浮液中。
下面结合部分具体实施方案对本发明进行详述。这些实施例仅用于说明本发明，而不用于限制本发明的范围。实施例中的制备方案仅为优选方案，但本发明并不局限于优选制备方案。
下面结合部分具体实施方案对本发明进行详述。
第一部分本发明化合物的合成
实施例1:(E)-1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-2-((2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)(硝基)亚甲基)咪唑烷(化合物1)的合成:在研钵中加入四氟间苯二甲腈(1毫摩尔,0.2克)和2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉啶-1-基)甲基)吡啶(1毫摩尔,0.254克)后,充分研磨均匀，放在磁力搅拌上边加热边研磨，加热至反应温度110℃并保持此温度30分钟后。将反应物冷却至室温后，先用50毫升饱和碳酸氢钠水溶液将反应物转入到烧杯中，再用3毫升丙酮洗涤反应管或研钵并将此丙酮溶液合并到烧杯中，将烧杯中溶液倒入分液漏斗中后，再加入50毫升乙酸乙酯进行萃取，萃取后将有机层转移至圆底烧瓶中加入适量干燥剂(无水硫酸钠)干燥1小时后，抽滤除去干燥剂，有机层经浓缩干燥后，加入4毫升丙酮溶解后加入适量硅胶拌样后用柱色谱分离(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯混合溶剂＝1:4)得黄色固体产品,产率80％。熔点：149.9–151.9℃。
如图1所示，核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 500仪):δ＝9.45(br,1H,NH),8.26(d,J＝2.2Hz,1H,ArH),7.74(dd,J1＝8.3Hz,J2＝2.4Hz,1H,ArH),7.44–7.54(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),4.31(s,2H,NCH2),3.75–3.88(m,4H,NCH2,NCH2)。
核磁共振碳谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 500仪):δ＝161.5,159.3,154.7–154.9(m),152.8(d,J＝6.3Hz),150.6,149.5,145.1(dd,J1＝247.5Hz,J2＝11.3Hz),139.4,134.1(d,J＝15.0Hz),131.6,125.0,111.4, 108.6,100.8(d,J＝15.0Hz),97.8,92.8–93.1(m),51.1,50.1,43.0。
如图2所示，高分辨质谱C18H9ClF3N6O2[M-H]-,理论值433.0433；实测值,433.0430。
实施例2:(E)-1-苄基-2-((2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)(硝基)亚甲基)咪唑烷(化合物2)的合成:在研钵中加入四氟间苯二甲腈(1毫摩尔,0.2克)和1-苄基-2-(硝基亚甲基)咪唑啉啶(1.2毫摩尔,0.26克)后,充分研磨均匀，放在磁力搅拌上边加热边研磨，加热至120℃保持15分钟后停止加热，利用余热使反应完全。将反应物冷却至室温后，先用40毫升饱和碳酸氢钠水溶液将反应物转入到烧杯中，再用2毫升丙酮洗涤反应管或研钵并将此丙酮溶液合并到烧杯中，将烧杯中溶液倒入分液漏斗中后，再加入40毫升乙酸乙酯进行萃取，萃取后将有机层转移至圆底烧瓶中加入适量干燥剂(无水硫酸钠)干燥1小时后，抽滤除去干燥剂，有机层经浓缩干燥后，加入4毫升丙酮溶解后加入适量硅胶拌样后用柱色谱分离(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯混合溶剂＝1:1)得黄色固体产品(E)-1-苄基-2-((2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)(硝基)亚甲基)咪唑烷(化合物2),产率78％。熔点：178.5–180.5℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 500仪):δ＝9.52(br,1H,NH),7.26–7.35(m,3H,ArH,ArH,ArH),7.11–7.15(m,2H,ArH,ArH),4.20(s,2H,NCH2),3.74–3.88(m,4H,NCH2,NCH2)。
核磁共振碳谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 500仪):δ＝161.7,160.2(d,J＝263.8Hz),153.7(d,J＝277.5Hz),145.1(dd,J1＝246.3Hz,J2＝10.0Hz),136.3,133.8(d,J＝16.3Hz),129.4,128.5,127.1,111.4,108.5,101.2(d,J＝15.0Hz),97.7,93.0–93.4(m),53.4,51.4,43.3。
高分辨质谱C19H11F3N5O2[M-H]-,理论值398.0870；实测值,398.0868。
实施例3:(E)-1-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-2-((2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)(硝基)亚甲基)咪唑烷(化合物3)的合成:将四氟间苯二甲腈(1毫摩尔,0.2克)和2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉啶-1-基)甲基)噻唑(1.3毫摩尔,0.34克)加入到小研钵中充分研磨均匀。然后将混合物加入到5毫升的微波反应管中，微波加热热至130℃保持10分钟后停止加热。将反应物冷却至室温后，先用50毫升饱和碳酸氢钠水溶液将反应物转入到烧杯中，再用4毫升丙酮洗涤反应管或研钵并将此丙酮溶液合并到烧杯中，将烧杯中溶液倒入分液漏斗中后，再加入60毫 升乙酸乙酯进行萃取，萃取后将有机层转移至圆底烧瓶中加入适量干燥剂(无水硫酸钠)干燥1小时后，抽滤除去干燥剂，有机层经浓缩干燥后，加入5毫升丙酮溶解后加入适量硅胶拌样后用柱色谱分离(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯混合溶剂＝1:2)得黄色固体产品(E)-1-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-2-((2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)(硝基)亚甲基)咪唑烷(化合物3),产率85％。熔点：180.7–182.7℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 600仪):δ＝9.39(br,1H,NH),7.64(s,1H,ArH),4.47(s,2H,NCH2),3.70–3.83(m,4H,NCH2,NC H2)。
核磁共振碳谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 600仪):δ＝160.8,159.2(d,J＝4.5Hz),152.6–154.5(m),151.8,143.9–145.7(m),141.8,135.3,133.8(d,J＝15.0Hz),111.2,108.3,100.2(d,J＝13.5Hz),97.4,92.4–92.7(m),49.7,45.7,42.5。
高分辨质谱C16H7ClF3N6O2S[M-H]-,理论值438.9997；实测值,438.9999。
实施例4：(E)-1-(4-氰基苄基)-2-((2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)(硝基)亚甲基)咪唑烷(化合物4)的合成:在研钵中加入四氟间苯二甲腈(1毫摩尔,0.2克)和1-(4-氰基苄基)-2-(硝基亚甲基)咪唑啉啶(1.5毫摩尔,0.37克)后,充分研磨均匀，放在磁力搅拌上边加热边研磨，加热至反应温度160℃并保持此温度5分钟后。将反应物冷却至室温后，先用60毫升饱和碳酸氢钠水溶液将反应物转入到烧杯中，再用6毫升丙酮洗涤反应管或研钵并将此丙酮溶液合并到烧杯中，将烧杯中溶液倒入分液漏斗中后，再加入60毫升乙酸乙酯进行萃取，萃取后将有机层转移至圆底烧瓶中加入适量干燥剂(无水硫酸钠)干燥1小时后，抽滤除去干燥剂，有机层经浓缩干燥后，加入6毫升丙酮溶解后加入适量硅胶拌样后用柱色谱分离(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯混合溶剂＝1:3)得黄色固体产品(E)-1-(4-氰基苄基)-2-((2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)(硝基)亚甲基)咪唑烷(化合物4),产率80％。熔点：186.3–188.3℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 600仪):δ＝9.53(br,1H,NH),7.81–7.86(m,2H,ArH,ArH),7.36–7.40(m,2H,ArH,ArH),4.31(s,2H,NCH2),3.80–3.89(m,4H,NCH2,NCH2)。
核磁共振碳谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 600仪):δ＝161.2,159.0–160.8(m),152.3–154.3(m),143.8–145.5(m),141.8,133.0,132.8,127.9,119. 0,111.0,108.1,100.8(d,J＝15.0Hz),97.3,92.7–92.9(m),52.6,51.1,42.8。
高分辨质谱C20H10F3N6O2[M-H]-,理论值423.0823；实测值,423.0824。
实施例5:(E)-1-(4-氟苄基)-2-((2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)(硝基)亚甲基)咪唑烷(化合物5)的合成:在微波反应管中加入四氟间苯二甲腈(1毫摩尔,0.2克)和1-(4-氟苄基)-2-(硝基亚甲基)咪唑啉啶(1毫摩尔,0.237克)充分混合均匀后，微波加热至反应温度110℃并保持此温度30分钟后。将反应物冷却至室温后，先用30毫升饱和碳酸钠水溶液将反应物转入到烧杯中，再用2毫升丙酮洗涤反应管或研钵并将此丙酮溶液合并到烧杯中，将烧杯中溶液倒入分液漏斗中后，再加入40毫升乙酸乙酯进行萃取，萃取后将有机层转移至圆底烧瓶中加入适量干燥剂(无水硫酸钠)干燥1小时后，抽滤除去干燥剂，有机层经浓缩干燥后，加入3毫升丙酮溶解后加入适量硅胶拌样后用柱色谱分离(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯混合溶剂＝1:1)得黄色固体产品(E)-1-(4-氟苄基)-2-((2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)(硝基)亚甲基)咪唑烷(化合物5),产率88％。熔点:192.1–194.1℃。
如图3所示，核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 500仪):δ＝9.48(br,1H,NH),7.15–7.24(m,4H,ArH,ArH,ArH,ArH),4.19(s,2H,NCH2),3.75–3.85(m,4H,NCH2,NCH2)。
核磁共振碳谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 500仪):δ＝163.5,161.5,159.3,152.6–154.9(m),145.1(dd,J1＝247.5Hz,J2＝11.3Hz),133.9(d,J＝13.8Hz),132.3(d,J＝5.0Hz),129.6(d,J＝7.5Hz),116.2(d,J＝21.2Hz),111.4,108.6,100.9(d,J＝13.8Hz),97.7,92.9–93.2(m),52.4,51.1,43.1。
高分辨质谱C19H10F4N5O2[M-H]-,理论值416.0776；实测值,416.0778。
实施例6：(E)-1-(4-氯苄基)-2-((2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)(硝基)亚甲基)咪唑烷(化合物6)的合成:在微波反应管中加入四氟间苯二甲腈(1毫摩尔,0.2克)和1-(4-氯苄基)-2-(硝基亚甲基)咪唑啉啶(1.2毫摩尔,0.303克)充分混合均匀后，微波加热至反应温度160℃并保持此温度5分钟后。将反应物冷却至室温后，先用40毫升饱和碳酸钠水溶液将反应物转入到烧杯中，再用3毫升丙酮洗涤反应管或研钵并将此丙酮溶液合并到烧杯中，将烧杯中溶液倒入分液漏斗中后，再加入50毫升乙酸乙酯进行萃取，萃取后将有机层转移至圆底烧瓶中 加入适量干燥剂(无水硫酸钠)干燥1小时后，抽滤除去干燥剂，有机层经浓缩干燥后，加入5毫升丙酮溶解后加入适量硅胶拌样后用柱色谱分离(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯混合溶剂＝1:4)得黄色固体产品(E)-1-(4-氯苄基)-2-((2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)(硝基)亚甲基)咪唑烷(化合物6),产率90％。熔点:195.4–197.4℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 600仪):δ＝9.50(br,1H,NH),7.36–7.42(m,2H,ArH,ArH),7.16–7.22(m,2H,ArH,ArH),4.20(s,2H,NCH2),3.78–3.83(m,4H,NCH2,NCH2)。
核磁共振碳谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 600仪):δ＝161.2,159.9(d,J＝264.0Hz),152.3–154.3(m),144.7(dd,J1＝243.0Hz,J2＝9.0Hz),134.9,133.4(d,J＝16.5Hz),132.8,128.93,128.91,111.0,108.1,100.7(d,J＝15.0Hz),97.3,92.6–92.9(m),52.2,50.9,42.8。
高分辨质谱C19H10ClF3N5O2[M-H]-,理论值432.0481；实测值,432.0485。
实施例7：(E)-1-(4-甲基苄基)-2-((2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)(硝基)亚甲基)咪唑烷(化合物7)的合成:在微波反应管中加入四氟间苯二甲腈(1毫摩尔,0.2克)和1-(4-甲基苄基)-2-(硝基亚甲基)咪唑啉啶(1.5毫摩尔,0.349克)充分混合均匀后，微波加热至反应温度120℃并保持此温度15分钟后。将反应物冷却至室温后，先用40毫升饱和碳酸钠水溶液将反应物转入到烧杯中，再用3毫升丙酮洗涤反应管或研钵并将此丙酮溶液合并到烧杯中，将烧杯中溶液倒入分液漏斗中后，再加入50毫升乙酸乙酯进行萃取，萃取后将有机层转移至圆底烧瓶中加入适量干燥剂(无水硫酸钠)干燥1小时后，抽滤除去干燥剂，有机层经浓缩干燥后，加入5毫升丙酮溶解后加入适量硅胶拌样后用柱色谱分离(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯混合溶剂＝1:2)得黄色固体产品(E)-1-(4-甲基苄基)-2-((2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)(硝基)亚甲基)咪唑烷(化合物7),产率70％。熔点:198.2–200.2℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 500仪):δ＝9.49(br,1H,NH),7.10–7.15(m,2H,ArH,ArH),6.96–7.02(m,2H,ArH,ArH),4.14(s,2H,NCH2),3.79–3.84(m,4H,NCH2,NCH2),2.29(s,3H,CH3)。
核磁共振碳谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 500仪):δ＝161.8,160.2(d,J＝262.5Hz),152.5–154.7(m),145.1(dd,J1＝245.0Hz,J2＝8.8Hz),137.8,133.7(d,J ＝13.8Hz),133.2,130.1,127.1,111.4,108.5,101.2(d,J＝15.0Hz),97.6,93.0–93.3(m),53.3,51.4,43.3,21.5。
高分辨质谱C20H13F3N5O2[M-H]-,理论值412.1027；实测值,412.1028。
实施例8：(E)-1-(4-甲氧基苄基)-2-((2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)(硝基)亚甲基)咪唑烷(化合物8)的合成:用1-(4-甲氧基苄基)-2-(硝基亚甲基)咪唑啉啶代替实施例1中的2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉啶-1-基)甲基)吡啶进行反应可得到淡黄色固体(E)-1-(4-甲氧基苄基)-2-((2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)(硝基)亚甲基)咪唑烷(化合物8),产率72％。熔点：183.0–185.0℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 600仪):δ＝9.44(br,1H,NH),7.02–7.08(m,2H,ArH,ArH),6.85–6.91(m,2H,ArH,ArH),4.11(s,2H,NCH2),3.75–3.80(m,4H,NCH2,NCH2)。
核磁共振碳谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 600仪):δ＝161.1,159.9(d,J＝264.0Hz),159.3,153.3(dd,J1＝261.0Hz,J2＝14.3Hz),143.8–145.6(m),133.6(d,J＝15.0Hz),128.4,127.5,114.4,111.1,108.2,100.6(d,J＝13.5Hz),97.3,92.5–92.8(m),55.6,52.3,50.6,42.7。
高分辨质谱C20H13F3N5O3[M-H]-,理论值428.0976；实测值,428.0977。
实施例9：(E)-1-(4-硝基苄基)-2-((2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)(硝基)亚甲基)咪唑烷(化合物9)的合成:用1-(4-硝基苄基)-2-(硝基亚甲基)咪唑啉啶代替实施例1中的2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉啶-1-基)甲基)吡啶进行反应可得到淡黄色固体(E)-1-(4-硝基苄基)-2-((2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)(硝基)亚甲基)咪唑烷(化合物9),产率64％。熔点：193.8–195.8℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 600仪):δ＝9.53(br,1H,NH),8.19–8.24(m,2H,ArH,ArH),7.46–7.51(m,2H,ArH,ArH),4.38(s,2H,NCH2),3.81–3.90(m,4H,NCH2,NCH2)。
核磁共振碳谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 600仪):δ＝161.3,159.0–160.8(m),159.0,152.5–154.3(m),147.4,145.5(d,J＝9.0Hz),144.0,133.4(d,J＝15.0Hz),128.4,124,111.0,108.1,100.7(d,J＝13.5Hz),97.3,92.6–92.9(m),52.4,51.1,42.8。
高分辨质谱C19H10F3N6O4[M-H]-,理论值443.0721；实测值,443.0722。
实施例10:(E)-1-(3-氟苄基)-2-((2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)(硝基)亚甲基)咪唑烷(化合物10)的合成:用1-(3-氟苄基)-2-(硝基亚甲基)咪唑啉啶代替实 施例1中的2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉啶-1-基)甲基)吡啶进行反应可得到浅黄色固体(E)-1-(3-氟苄基)-2-((2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)(硝基)亚甲基)咪唑烷(化合物10),产率90％。熔点：181.4–183.4℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 600仪):δ＝9.52(br,1H,NH),7.34–7.40(m,1H,ArH),7.10–7.15(m,1H,ArH),6.97–7.02(m,2H,ArH,ArH),4.22(s,2H,NCH2),3.78–3.89(m,4H,NCH2,NCH2)。
核磁共振碳谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 600仪):δ＝162.7(d,J＝243.0Hz),161.1,159.8(d,J＝264.0Hz),152.4–154.2(m),144.7(dd,J1＝247.5Hz,J2＝10.5Hz),138.9(d,J＝6.0Hz),133.3(d,J＝16.5Hz),131.0(d,J＝7.5Hz),122.9,114.8(d,J＝21.0Hz),,113.8(d,J＝6.0Hz),111.0,108.1,100.9(d,J＝13.5Hz),97.3,92.7–93.0(m),52.4,51.2,42.8。
高分辨质谱C19H10F4N5O2[M-H]-,理论值416.0776；实测值,416.0777。
实施例11：(E)-1-(3,5-二氟苄基)-2-((2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)(硝基)亚甲基)咪唑烷(化合物11)的合成:用1-(3,5-二氟苄基)-2-(硝基亚甲基)咪唑啉啶代替实施例1中的2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉啶-1-基)甲基)吡啶进行反应可得到淡黄色固体(E)-1-(3,5-二氟苄基)-2-((2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)(硝基)亚甲基)咪唑烷(化合物11),产率81％。熔点：179.7–181.7℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 500仪):δ＝9.52(br,1H,NH),7.14–7.20(m,1H,ArH),6.91–6.96(m,2H,ArH,ArH),4.24(s,2H,NCH2),3.79–3.92(m,4H,NCH2,NCH2)。
核磁共振碳谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 500仪):δ＝163.0(dd,J1＝246.3Hz,J2＝13.8Hz),161.0,158.8,152.3–154.6(m),143.7–145.8(m),140.7–140.9(m),133.3(d,J＝16.3Hz),110.9,110.3(d,J＝6.3Hz),110.1(d,J＝6.3Hz),108.0,103.2–103.7(m),100.9(d,J＝15.0Hz),97.3,92.7–93.0(m),52.1,51.3,42.8。
高分辨质谱C19H9F5N5O2[M-H]-,理论值434.0682；实测值,434.0683。
实施例12：(E)-1-(4-三氟甲基苄基)-2-((2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)(硝基)亚甲基)咪唑烷(化合物12)的合成：用1-(4-三氟甲基苄基)-2-(硝基亚甲基)咪唑啉啶代替实施例1中的2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉啶-1-基)甲基)吡啶进行反应可得到黄色固体(E)-1-(4-三氟甲基苄基)-2-((2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)(硝基)亚甲基)咪唑烷(化合物12),产率92％。熔点：199.9–201.9℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 600仪):δ＝9.55(br,1H,NH),7.65–7.71(m,2H,ArH,ArH),7.35–7.40(m,2H,ArH,ArH),4.31(s,2H,NCH2),3.80–3.92(m,4H,NCH2,NCH2)。
核磁共振碳谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 600仪):δ＝161.3,159.8(d,J＝264.0Hz),153.3(dd,J1＝267.0Hz,J2＝18.0Hz),143.9–145.6(m),140.9,133.3(d,J＝15.0Hz),128.4–129.1(m),127.5,125.8,124.6(d,J＝271.5Hz),110.9,107.9,110.0(d,J＝15.0Hz),97.2,92.7–93.0(m),52.7,51.4,42.9。
高分辨质谱C20H10F6N5O2[M-H]-,理论值466.0744；实测值,466.0742。
实施例13：(E)-1-(2,4-二氟苄基)-2-((2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)(硝基)亚甲基)咪唑烷(化合物13)的合成：用1-(2,4-二氟苄基)-2-(硝基亚甲基)咪唑啉啶代替实施例1中的2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉啶-1-基)甲基)吡啶进行反应可得到淡黄色固体(E)-1-(2,4-二氟苄基)-2-((2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)(硝基)亚甲基)咪唑烷(化合物13),产率83％。熔点：187.4–189.4℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 500仪):δ＝9.47(br,1H,NH),7.35–7.40(m,1H,ArH),7.23–7.29(m,1H,ArH),7.08–7.14(m,1H,ArH),4.20(s,2H,NCH2),3.72–3.80(m,4H,NCH2,NCH2)。
核磁共振碳谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 500仪):δ＝162.6(dd,J1＝246.3Hz,J2＝12.5Hz),161.1,160.4(dd,J1＝246.3Hz,J2＝12.5Hz),158.9,152.2–154.4(m),144.7(dd,J1＝246.3Hz,J2＝9.4Hz),133.6(d,J＝16.3Hz),131.3–131.5(m),112.0–112.3(m),110.9,108.1,104.3–104.7(m),100.5(d,J＝15.0Hz),97.4,92.5–92.8(m),50.1,46.5,42.7。
高分辨质谱C19H9F5N5O2[M-H]-,理论值434.0682；实测值,434.0681。
实施例14:(E)-1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-2-((2,4-二氰基-3,5-二氟-6-氯苯基)(硝基)亚甲基)咪唑烷(化合物14)的合成:在研钵中加入5-氯-2,4,6-三氟间苯二甲腈(1毫摩尔,0.216克)和2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉啶-1-基)甲基)吡啶(1毫摩尔,0.254克)后,充分研磨均匀，放在磁力搅拌上边加热边研磨，140℃保持10分钟后停止加。将反应物冷却至室温后，先用40毫升饱和碳酸氢钠水溶液将反应物转入到烧杯中，再用2毫升丙酮洗涤反应管或研钵并将此丙酮溶液合并到烧杯中，将烧杯中溶液倒入分液漏斗中后，再加入50毫升乙酸乙酯进行萃取，萃取后将有机层转移至圆底烧瓶中加入适量干燥剂(无水硫酸钠) 干燥1小时后，抽滤除去干燥剂，有机层经浓缩干燥后，加入3毫升丙酮溶解后加入适量硅胶拌样后用柱色谱分离(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯混合溶剂＝1:4)得黄色固体产品产率83％。熔点：189.4–191.4℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 600仪):δ＝9.44(br,1H,NH),8.20(s,1H,ArH),7.66–7.70(m,1H,ArH),7.51(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),4.20(s,2H,NCH2),3.75–3.86(m,2H,NCH2,NCH2)。
核磁共振碳谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 600仪):δ＝162.4(dd,J1＝214.5Hz,J2＝6.0Hz),160.8,160.7(dd,J1＝213.0Hz,J2＝6.0Hz),150.1,148.8,143.7,138.8,131.3,124.5,120.9(d,J＝13.5Hz)),111.0,108.2,103.1(d,J＝10.5Hz),101.5,93.2–93.5(m),50.8,49.7,42.7。
高分辨质谱C18H9Cl2F2N6O2[M-H]-,理论值449.0138；实测值,449.0135。
实施例15：(E)-1-((苄基)-2-((2,4-二氰基-3,5-二氟-6-氯苯基)(硝基)亚甲基)咪唑烷(化合物15)的合成:在研钵中加入5-氯-2,4,6-三氟间苯二甲腈(1毫摩尔,0.216克)和1-苄基-2-(硝基亚甲基)咪唑啉碇(1毫摩尔,0.22克)后,充分研磨均匀，放在磁力搅拌上边加热边研磨，160℃保持5分钟后停止加热。将反应物冷却至室温后，先用50毫升饱和碳酸氢钠水溶液将反应物转入到烧杯中，再用3毫升丙酮洗涤反应管或研钵并将此丙酮溶液合并到烧杯中，将烧杯中溶液倒入分液漏斗中后，再加入50毫升乙酸乙酯进行萃取，萃取后将有机层转移至圆底烧瓶中加入适量干燥剂(无水硫酸钠)干燥1小时后，抽滤除去干燥剂，有机层经浓缩干燥后，加入4毫升丙酮溶解后加入适量硅胶拌样后用柱色谱分离(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯混合溶剂＝1:2)得黄色固体产品，产率80％。熔点：191.0–193.0℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 500仪):δ＝9.53(br,1H,NH),7.23–7.33(m,3H,ArH,ArH,ArH),7.02–7.07(m,2H,ArH,ArH),4.11(s,2H,NCH2),3.76–3.84(m,4H,NCH2,NCH2)。
核磁共振碳谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 500仪):δ＝162.9(dd,J1＝175.0Hz,J2＝5.0Hz),161.6,160.7(dd,J1＝172.5Hz,J2＝6.3Hz),144.0,136.3,129.3,128.4,126.8,121.8–122.0(m),111.4,108.5,103.6–103.7(m),101.8,93.6–94.0(m),53.4,51.7,43.4。
高分辨质谱C19H11ClF2N5O2[M-H]-,理论值414.0575；实测值,414.0576。
实施例16：(E)-1-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-2-((2,4-二氰基-3,5-二氟-6-氯苯基)(硝基)亚甲基)咪唑烷(化合物16)的合成：将5-氯-2,4,6-三氟间苯二甲腈(1毫摩尔,0.216克)和2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉啶-1-基)甲基)噻唑(1毫摩尔,0.26克)加入到小研钵中充分研磨均匀。然后将混合物加入到5毫升的微波反应管中，微波加热热至130℃保持5～10分钟后停止加热。将反应物冷却至室温后，先用30毫升饱和碳酸钠水溶液将反应物转入到烧杯中，再用3毫升丙酮洗涤反应管或研钵并将此丙酮溶液合并到烧杯中，将烧杯中溶液倒入分液漏斗中后，再加入60毫升乙酸乙酯进行萃取，萃取后将有机层转移至圆底烧瓶中加入适量干燥剂(无水硫酸钠)干燥1小时后，抽滤除去干燥剂，有机层经浓缩干燥后，加入5毫升丙酮溶解后加入适量硅胶拌样后用柱色谱分离((洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯混合溶剂＝1:1)得黄色固体(E)-1-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-2-((2,4-二氰基-3,5-二氟-6-氯苯基)(硝基)亚甲基)咪唑烷(化合物16),产率88％。熔点：185.4–187.4℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 600仪):δ＝9.35(br,1H,NH),7.60(s,1H,ArH),4.41(s,2H,NCH2),3.67–3.82(m,4H,NCH2,NCH2)。
核磁共振碳谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 600仪):δ＝162.6(dd,J1＝228.0Hz,J2＝6.0Hz),160.9(dd,J1＝225.0Hz,J2＝6.0Hz),160.4,151.7,143.8,141.6,135.5,120.7(d,J＝13.5Hz),111.1,108.4,103.0(d,J＝13.5Hz),101.4,93.0–93.3(m),49.8,45.7,42.6。
高分辨质谱C16H7Cl2F2N6O2S[M-H]-,理论值454.9702；实测值,454.9700。
实施例17：(E)-1-((4-氰基苄基)-2-((2,4-二氰基-3,5-二氟-6-氯苯基)(硝基)亚甲基)咪唑烷(化合物17)的合成:在微波反应管中加入5-氯-2,4,6-三氟间苯二甲腈(1毫摩尔,0.216克)和1-(4-氰基苄基)-2-(硝基亚甲基)咪唑啉啶(1.2毫摩尔,0.293克)充分混合均匀后，微波加热至反应温度120℃并保持此温度15分钟后。将反应物冷却至室温后，先用40毫升饱和碳酸氢钠水溶液将反应物转入到烧杯中，再用5毫升丙酮洗涤反应管或研钵并将此丙酮溶液合并到烧杯中，将烧杯中溶液倒入分液漏斗中后，再加入70毫升乙酸乙酯进行萃取，萃取后将有机层转移至圆底烧瓶中加入适量干燥剂(无水硫酸钠)干燥1小时后，抽滤除去干燥剂，有机层经浓缩干燥后，加入5毫升丙酮溶解后加入适量硅胶拌样后用柱色谱分离(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯混合溶剂＝1:4)得黄色固体产 品(E)-1-((4-氰基苄基)-2-((2,4-二氰基-3,5-二氟-6-氯苯基)(硝基)亚甲基)咪唑烷(化合物17),产率81％。熔点：195.4–197.4℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 500仪):δ＝9.54(br,1H,NH),7.79–7.83(m,2H,ArH,ArH),7.30–7.34(m,2H,ArH,ArH),4.23(s,2H,NCH2),3.80–3.88(m,4H,NCH2,NCH2)。
核磁共振碳谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 500仪):δ＝162.9(dd,J1＝168.8Hz,J2＝5.0Hz),161.3，160.8(dd,J1＝166.3Hz,J2＝6.3Hz),143.9,142.3,133.2,128.1,121.7(d,J＝15.0Hz),119.4,111.3,108.5,103.5–103.7(m),101.8,93.7–93.9(m),52.9,51.7,43.3。
高分辨质谱C20H10ClF2N6O2[M-H]-,理论值439.0527；实测值,439.0530。
实施例18：(E)-1-((4-氟苄基)-2-((2,4-二氰基-3,5-二氟-6-氯苯基)(硝基)亚甲基)咪唑烷(化合物18)的合成:用1-(4-氟苄基)-2-(硝基亚甲基)咪唑啉啶代替实施例14中的2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉啶-1-基)甲基)吡啶进行反应可得到黄色固体(E)-1-((4-氟苄基)-2-((2,4-二氰基-3,5-二氟-6-氯苯基)(硝基)亚甲基)咪唑烷(化合物18),产率89％。熔点:220.8–222.8℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 500仪):δ＝9.49(br,1H,NH),7.14–7.19(m,4H,ArH,ArH,ArH,ArH),4.10(s,2H,NCH2),3.77–3.82(m,4H,NCH2,NCH2)。
核磁共振碳谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 500仪):δ＝163.4,162.9(dd,J 1＝176.3Hz,J2＝6.3Hz),161.2,160.8(dd,J1＝173.8Hz,J2＝7.5Hz),144.0,132.5,129.3(d,J＝8.8Hz),121.6(d,J＝12.5Hz),116.2(d,J＝22.5Hz),111.4,108.5,103.5–103.6(m),101.9,93.6–93.8(m),52.4,51.3,43.2。
高分辨质谱C19H10ClF3N5O2[M-H]-,理论值432.0481；实测值,432.0480。
实施例19：(E)-1-((4-氯苄基)-2-((2,4-二氰基-3,5-二氟-6-氯苯基)(硝基)亚甲基)咪唑烷(化合物19)的合成:用1-(4-氯苄基)-2-(硝基亚甲基)咪唑啉啶代替实施例14中的2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉啶-1-基)甲基)吡啶进行反应可得到黄色固体(E)-1-((4-氯苄基)-2-((2,4-二氰基-3,5-二氟-6-氯苯基)(硝基)亚甲基)咪唑烷(化合物19),产率91％。熔点:197.2–199.2℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 600仪):δ＝9.50(br,1H,NH),7.37–7.41(m,2H,ArH,ArH),7.10–7.15(m,2H,ArH,ArH),4.11(s,2H,NCH2),3.79–3. 83(m,4H,NCH2,NCH2)。
核磁共振碳谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 600仪):δ＝162.3(d,J＝202.5Hz),161.0,160.6(dd,J1＝207.0Hz,J2＝6.0Hz),143.6,135.0,132.8,128.9,128.6,121.4(d,J＝16.5Hz),111.0,108.0,103.2(d,J＝13.5Hz),101.5 93.2–93.5(m),52.2,51.1,42.9。
高分辨质谱C19H10Cl2F2N5O2[M-H]-,理论值448.0185；实测值,448.0187。
实施例20：(E)-1-((4-甲基苄基)-2-((2,4-二氰基-3,5-二氟-6-氯苯基)(硝基)亚甲基)咪唑烷(化合物20)的合成:用1-(4-甲基苄基)-2-(硝基亚甲基)咪唑啉啶代替实施例14中的2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉啶-1-基)甲基)吡啶进行反应可得到黄色固体(E)-1-((4-甲基苄基)-2-((2,4-二氰基-3,5-二氟-6-氯苯基)(硝基)亚甲基)咪唑烷(化合物20),产率71％。熔点:223.2–225.2℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 600仪):δ＝9.51(br,1H,NH),7.08–7.14(m,2H,ArH,ArH),6.88–6.94(m,2H,ArH,ArH),4.06(s,2H,NCH2),3.78–3.86(m,4H,NCH2,NCH2),2.29(s,3H,CH3)。
核磁共振碳谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 600仪):δ＝162.8(dd,J1＝176.3Hz,J2＝6.3Hz),161.8,160.7(dd,J1＝173.8Hz,J2＝6.3Hz),144.0,137.7,133.3,129.8,126.7,122.0(d,J＝16.3Hz),111.4,108.4,103.7(d,J＝15.0Hz),101.8,93.5–93.9(m),53.4,51.8,43.4,21.5。
高分辨质谱C20H13ClF2N5O2[M-H]-,理论值428.0731；实测值,428.0730。
实施例21：(E)-1-((4-甲氧基苄基)-2-((2,4-二氰基-3,5-二氟-6-氯苯基)(硝基)亚甲基)咪唑烷(化合物21)的合成:用1-(4-甲氧基苄基)-2-(硝基亚甲基)咪唑啉啶代替实施例1中的2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉啶-1-基)甲基)吡啶进行反应可得到黄色固体(E)-1-((4-甲氧基苄基)-2-((2,4-二氰基-3,5-二氟-6-氯苯基)(硝基)亚甲基)咪唑烷(化合物21),产率74％。熔点：207.5–209.5℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 600仪):δ＝9.45(br,1H,NH),6.95–7.02(m,2H,ArH,ArH),6.83–6.89(m,2H,ArH,ArH),4.02(s,2H,NCH2),3.76–3.80(m,4H,NCH2,NCH2)。
核磁共振碳谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 600仪):δ＝162.3(dd,J1＝216.0Hz,J2＝6.0Hz),161.0,160.6(dd,J1＝214.5Hz,J2＝6.0Hz),159.3,143.7,128.1,127.6,121.3(d,J＝15.0Hz),114.3,111.0,108.1,103.1(d,J＝13.5Hz),101.5,93.2–9 3.5(m),55.6,52.4,50.9,42.9。
高分辨质谱C20H13ClF2N5O3[M-H]-,理论值444.0680；实测值,444.0680。
实施例22：(E)-1-((4-硝基苄基)-2-((2,4-二氰基-3,5-二氟-6-氯苯基)(硝基)亚甲基)咪唑烷(化合物22)的合成:用1-(4-硝基苄基)-2-(硝基亚甲基)咪唑啉啶代替实施例14中的2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉啶-1-基)甲基)吡啶进行反应可得到黄色固体-(E)-1-((4-硝基苄基)-2-((2,4-二氰基-3,5-二氟-6-氯苯基)(硝基)亚甲基)咪唑烷(化合物22),产率66％。熔点：171.6–173.6℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 600仪):δ＝9.52(br,1H,NH),8.16–8.22(m,2H,ArH,ArH),7.40–7.46(m,2H,ArH,ArH),4.29(s,2H,NCH2),3.81–3.88(m,4H,NCH2,NCH2)。
核磁共振碳谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 600仪):δ＝162.5(dd,J1＝170.0Hz,J2＝6.3Hz),161.0,160.4(dd,J1＝168.8Hz,J2＝6.3Hz),147.3,144.1,143.5,128.1,124.0,121.2(d,J＝18.8Hz),110.9,108.1,103.1–103.3(m),101.4,93.2–93.6(m),52.3,51.2,42.9。
高分辨质谱C19H10ClF2N6O4[M-H]-,理论值459.0426；实测值,459.0421。
实施例23：(E)-1-((3-氟苄基)-2-((2,4-二氰基-3,5-二氟-6-氯苯基)(硝基)亚甲基)咪唑烷(化合物23)的合成:用1-(3-氟苄基)-2-(硝基亚甲基)咪唑啉啶代替实施例14中的2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉啶-1-基)甲基)吡啶进行反应可得到黄色固体(E)-1-((3-氟苄基)-2-((2,4-二氰基-3,5-二氟-6-氯苯基)(硝基)亚甲基)咪唑烷(化合物23),产率91％。熔点：174.7–176.7℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 500仪):δ＝9.53(br,1H,NH),7.32–7.38(m,1H,ArH),7.08–7.14(m,1H,ArH),6.90–6.95(m,2H,ArH,ArH),4.13(s,2H,NCH2),3.78–3.88(m,4H,NCH2,NCH2)。
核磁共振碳谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 500仪):δ＝162.7(d,J＝242.5Hz),162.5(dd,J1＝171.3Hz,J2＝6.3Hz),160.9,160.4(dd,J1＝168.8Hz,J2＝6.3Hz),143.5,139.0,131.0,122.6,121.3–121.6(m),114.8(d,J＝20.0Hz),113.5(d,J＝22.5Hz),110.9,108.1,103.2–103.4(m),101.5,93.2–93.6(m),52.3,51.4,43.0。
高分辨质谱C19H10ClF3N5O2[M-H]-,理论值432.0481；实测值,432.0480。
实施例24：(E)-1-((3,5-二氟苄基)-2-((2,4-二氰基-3,5-二氟-6-氯苯基)(硝基)亚甲基)咪唑烷(化合物24)的合成:用1-(3,5-二氟苄基)-2-(硝基亚甲基)咪唑啉啶代替实施例1中的2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉啶-1-基)甲基)吡啶进行反应可得到黄色固体(E)-1-((3,5-二氟苄基)-2-((2,4-二氰基-3,5-二氟-6-氯苯基)(硝基)亚甲基)咪唑烷(化合物24),产率83％。熔点：202.9–204.9℃。其单晶图如图4所示。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 500仪):δ＝9.54(br,1H,NH),7.13–7.19(m,1H,ArH),6.84–6.90(m,2H,ArH,ArH),4.15(s,2H,NCH2),3.78–3.92(m,4H,NCH2,NCH2)。
核磁共振碳谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 500仪):δ＝163.2(d,J＝6.3Hz),162.9(dd,J1＝245.0Hz,J2＝12.5Hz),161.9,160.6,160.4(dd,J1＝163.8Hz,J2＝6.3Hz),143.4,140.8–141.0(m),121.4(d,J＝15.0Hz),110.9,110.0(d,J＝6.3Hz),109.8(d,J＝6.3Hz),108.0,103.2–103.6(m),101.5,93.3–93.7(m),51.9,51.5,42.9。
高分辨质谱C19H9ClF4N5O2[M-H]-,理论值450.0386；实测值,450.0384。
实施例25：(E)-1-((4-三氟甲基苄基)-2-((2,4-二氰基-3,5-二氟-6-氯苯基)(硝基)亚甲基)咪唑烷(化合物25)的合成：用1-(4-三氟甲基苄基)-2-(硝基亚甲基)咪唑啉啶代替实施例14中的2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉啶-1-基)甲基)吡啶进行反应可得到黄色固体(E)-1-((4-三氟甲基苄基)-2-((2,4-二氰基-3,5-二氟-6-氯苯基)(硝基)亚甲基)咪唑烷(化合物25),产率93％。熔点：206.4–208.4℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 600仪):δ＝9.55(br,1H,NH),7.64–7.69(m,2H,ArH,ArH),7.28–7.34(m,2H,ArH,ArH),4.23(s,2H,NCH2),3.80–3.90(m,4H,NCH2,NCH2)。
核磁共振碳谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 600仪):δ＝162.3(dd,J1＝199.5Hz,J2＝6.0Hz),161.2,159.8(d,J＝6.0Hz),143.5,141.0,128.4–129.1(m),127.3,125.7,124.5(d,J＝270.0Hz),121.5(d,J＝12.0Hz),110.9,107.8,103.4(d,J＝13.5Hz),101.4,93.3–93.6(m),52.7,51.6,43.1。
高分辨质谱C20H10ClF5N5O2[M-H]-,理论值482.0449；实测值,482.0447。
实施例26：(E)-1-((2,4-二氟苄基)-2-((2,4-二氰基-3,5-二氟-6-氯苯基)(硝基)亚甲基)咪唑烷(化合物26)的合成：用1-(2,4-二氟苯基)-2-(硝基亚甲基)咪唑啉啶代替实施例14中的2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉啶-1-基)甲基)吡啶进行反 应可得到黄色固体(E)-1-((2,4-二氟苄基)-2-((2,4-二氰基-3,5-二氟-6-氯苯基)(硝基)亚甲基)咪唑烷(化合物26),产率84％。熔点：191.7–193.7℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 500仪):δ＝9.50(br,1H,NH),7.32–7.39(m,1H,ArH),7.21–7.28(m,1H,ArH),7.07–7.13(m,1H,ArH),4.10(s,2H,NCH2),3.72–3.80(m,4H,NCH2,NCH2)。
核磁共振碳谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 500仪):δ＝162.6(dd,J1＝180.0Hz,J2＝6.3Hz),162.5(dd,J1＝246.3Hz,J2＝12.5Hz),161.0,160.5(dd,J1＝245.0Hz,J2＝11.3Hz),159.7(d,J＝6.3Hz),143.7,130.9–131.1(m),121.4(d,J＝12.5Hz),119.1–119.3(m),112.0–112.2(m),110.9,108.1,104.2–104.6(m),103.2(d,J＝13.8Hz),101.6,93.2–93.5(m),50.5,46.7,42.9。
高分辨质谱C19H9ClF4N5O2[M-H]-,理论值450.0386；实测值,450.0385。
第二部分本发明化合物的抗肿瘤效果
所得数据证实，本发明的化合物对实体肿瘤肺癌有明显的活性。所发明实施的26个化合物的IC50值。
对本发明的化合物进行针对人类肿瘤细胞株实验：人肺癌(A549)，人结肠癌(HT29)，人胃癌(SGC7901)，人肝癌(HepG2)。将细胞测试用化合物孵育144小时，然后采用MTT测定法测量细胞毒性(测试方法参考文献:J.Med.Chem.2001,44,1594；CancerRes.1987,47,936；Immunol.Methods 1983,65,55；Bioorg.Med.Chem.Lett.2010,20,48)。化合物对人肺癌(A549)的IC50＝3.02～8.38，均小于对照组顺铂(IC50＝47.51)，证明体外抗人肺癌细胞活性优于顺铂。根据表一中数据可看出，对于本发明涉及的式(I)结构化合物，当式(I)中的取代基对人肺癌(A549)活性有一定影响，但影响均不大。导致所实施的26个化合物的IC50值均<10.0,该类化合物的抗肺癌活性均比阳性对照药物顺铂(IC50＝15.32)要好。表明化合物1～26在抗肿瘤特别是实体肺癌方法将有较大的药用前景。本发明化合物对人肺癌(A549)，人结肠癌(HT29)，人胃癌(SGC7901)，人肝癌(HepG2)均具有优良的抗肿瘤活性。其中化合物1、3～12、19～20和26对四种细胞的IC50值均比阳性对照药物顺铂的IC50值要小，表明这14个化合物对这四种肿瘤细胞的活性均好于顺铂。
表一本发明的代表性化合物对人源肿瘤细胞株的细胞毒素活性
注：表中IC50值单位为μg/mL。
第三部分代表性化合物对正常细胞的细胞毒性
应用例
对本发明的化合物进行正常人肝细胞L-02进行细胞毒性测试。将细胞测试用化合物孵育144小时，然后采用MTT测定法测量细胞毒性(测试方法参考文献:J.Med.Chem.2001,44,1594；Cancer Res.1987,47,936；Immunol.Methods 1983,65,55；Bioorg.Med.Chem.Lett.2010,20,48)。
以MTT法定量测定细胞的增殖，活细胞内线粒体脱氢酶能将MTT由黄色还原成蓝色的甲肷，产量与活细胞成正比。样品用二甲亚砜溶解后，可用酶标仪检测OD值。
表二代表性化合物对正常细胞的细胞毒性
对照组为：培养基+L-02(正常人肝细胞)；溶剂为二甲亚砜。
测试化合物组：培养基+L-02(正常人肝细胞)+测试化合物；溶剂为二甲亚砜。
增强/抑制百分比＝[(被测样品OD平均值—对照组OD平均值)/被测样品OD平均值]x100％；百分比前有负号表示此样品对细胞有抑制作用,百分比前没有负号表示此样品对细胞有增强作用。
CC50：指抑制百分比为50％所需的化合物浓度；CC50>40μmol/L时通常认为化合物无毒。
以上为我们从本发明的化合物中选取化合物1和化合物14对正常人肝细胞L-02进行细胞毒性测试。从上表二可看出，本发明化合物1和化合物14对正常人肝细胞无毒。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (7)

1.N-苄基硝基杂环烯酮缩胺类衍生物，其特征在于，该化合物的结构如式 (I) 所示：
，式(I)；
式 (I) 中，X为氟原子或氯原子；Ar为苯基、单氟代苯基、单氯代苯基、三氟甲基取代苯基、硝基取代苯基、氰基取代苯基、2,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、甲基取代苯基、甲氧基取代苯基、吡啶基、6-氯吡啶-3-基、噻吩基或2-氯噻唑-5-基。
2.权利要求1所述的N-苄基硝基杂环烯酮缩胺类衍生物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
将式 (II) 结构的多卤代间苯二甲腈与式 (III) 结构的硝基杂环烯酮缩胺在加热研磨条件下或微波加热条件下进行反应，TLC跟踪，待反应完全后，用Na2CO3或NaHCO3的饱和水溶液调节反应液的pH至碱性，之后用有机溶剂萃取，取有机相，浓缩后经柱色谱分离，得到所述式 (I) 结构的N-苄基硝基杂环烯酮缩胺类衍生物；
在式 (II) 中，X为氟原子或氯原子；
在式 (III) 中，Ar为苯基、单氟代苯基、单氯代苯基、三氟甲基取代苯基、硝基取代苯基、氰基取代苯基、2,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、甲基取代苯基、甲氧基取代苯基、吡啶基、6-氯吡啶-3-基、噻吩基或2-氯噻唑-5-基。
3.根据权利要求2所述的N-苄基硝基杂环烯酮缩胺类衍生物的合成方法，其特征在于，加热温度为110-160℃，反应时间为5~30分钟。
4.根据权利要求2所述的N-苄基硝基杂环烯酮缩胺类衍生物的合成方法，其特征在于，所述的柱色谱分离采用的溶剂为石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂，比例为1:1~1:4。
5.根据权利要求2所述的N-苄基硝基杂环烯酮缩胺类衍生物的合成方法，其特征在于，式 (II) 结构的多卤代间苯二甲腈与式 (III) 结构的硝基杂环烯酮缩胺的摩尔比为=1:1~1:1.5。
6.权利要求1所述的N-苄基硝基杂环烯酮缩胺类衍生物作为制备抗肿瘤药物的应用，其特征在于，所述的抗肿瘤药物为抗肺癌、抗结直肠癌、抗胃癌、抗肝癌药物。
7.根据权利要求6所述的N-苄基硝基杂环烯酮缩胺类衍生物作为制备抗肿瘤药物的应用，其特征在于，所述的抗肿瘤药物为抗肺癌药物或抗结直肠癌药物。
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