CN106946935B - 一种非对映异构体核苷衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种非对映异构体化合物I的制备方法，所述方法包括以下步骤：将化合物III在有机溶剂中通过加热、搅拌，使其构型转化，得到化合物I，其中，X基团为卤素；与现有技术相比，本发明的制备方法原料廉价易得、反应条件温和、副反应少、收率高、对环境污染小，适于工业化生产，为富马酸替诺福韦艾拉酚胺的关键中间体制备提供了一条新的途径。
Description
技术领域
本发明涉及富马酸替诺福韦艾拉酚胺的中间体的制备方法。
背景技术
富马酸替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide fumarate)，化学名为9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐，是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂。
该化合物是由美国Gilead Sciences公司研发，2015年在美国上市，用于治疗成人HIV感染。该药物也被用于治疗乙肝，目前处于III期临床。本品口服后迅速转变为替诺福韦，在细胞激酶的作用下被磷酸化为替诺福韦二磷酸盐，通过竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合抑制病毒聚合酶和插入到病毒DNA后引起DNA 链延长终止，从而抑制HIV和HBV活性。
化合物(I)(X为卤素)是合成富马酸替诺福韦艾拉酚胺的重要中间体，结构如下所示：
其结构中的磷原子是一个手性中心，因而I是由两个非对映异构体组成，一般文献中合成只能得到的化合物III，它是化合物I在磷原子位置的消旋体，几乎没有非对映异构体选择性(NUCLEOSIDES,NUCLEOTIDES&NUCLEIC ACIDS 2001,20,621；WO2015/40640 A2；WO2015/107451 A2)，为了得到光学纯的富马酸替诺福韦艾拉酚胺，还需要进一步将III进行构型转化，得到高非对映异构体纯度的I。
已知文献(US 2013/0090473 A1；WO 2013/052094 A2)的转化方法是将III在四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、甲苯、氯苯、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、环丁砜、三氯乙烯的一种或混合溶剂中进行加热反应得到高选择性的I，这些反应的主要问题是转化率较低，反应时间长，反应后的化合物I难以提纯难以应用于工业化生产。
发明内容
本发明提供了一种高非对映异构体选择性纯度的化合物I的新制备方法，该方法反应条件温和、副反应少、收率高、对环境污染小，适于工业化生产。
为此，本发明提供一种非对映异构体化合物I的制备方法，所述方法包括以下步骤：
将化合物III在有机溶剂中通过加热、搅拌，使其构型转化，得到化合物I，
其中，X基团为卤素。
其中X基团为氯或溴，所述有机溶剂选自甲苯、正庚烷和甲基环戊基醚中的一种或多种的组合，有机溶剂与化合物III的体积质量比为1～10000ml：1g，反应温度为0～100℃。
优选的，有机溶剂与化合物III的体积质量比为10～1000ml：1g，反应温度为20～80℃。
更优选的，有机溶剂与化合物III的体积质量比为5～20ml：1g，反应温度为60～75℃。
本发明还包括化合物III的制备方法，所述方法步骤如下：在化合物II的有机溶剂中加入卤代试剂，加热得到所需的化合物III，
其中，X基团为卤素。
其中，化合物II为现有技术，可以自制或从市场上购买得到。
所述的有机溶剂为正庚烷和甲基环戊基醚中的一种或二者的组合，有机溶剂与化合物II的体积质量比为1～10000ml：1g，所述卤代试剂选自二氯亚砜、草酰氯、三氯化磷、二溴亚砜、草酰溴或者三溴化磷，卤代试剂与化合物II的摩尔比1～1000：1，反应温度为0～100℃。
优选的，有机溶剂与化合物II的体积质量比为10～1000ml：1g，卤代试剂与化合物II的摩尔比1～100：1，反应温度为20～80℃。
更优选的，有机溶剂与化合物II的体积质量比为5～20ml：1g，反应温度为50～75℃。
本发明的方法，和现有技术相比其有益效果：表一所示，其中，
现有技术1参考文献为：NUCLEOSIDES,NUCLEOTIDES&NUCLEIC ACIDS 2001,20,621；WO2015/40640A2；WO2015/107451A2。
现有技术2文献为为：US 2013/0090473 A1；
表一：
具体实施方式
以下列实例进一步说明本发明，但并不表示实施例对本发明的限制。
实施例1、III的制备X为氯
将II(100g)溶于1000mL甲基环戊基醚并置于2L三颈瓶中，氮气保护下加入二氯亚砜(1L)，加热至60度反应十六小时，TLC显示反应完毕，直接将溶剂蒸干得到III 108g。
表征数据NMR(400MHz,CDCl3):10.02(d,1H),9.47(d,1H),8.80(br,0.5H),8.42(s,0.5H),8.06(m,1H),7.03-7.45(m,5H),4.62(dd,0.5H),4.55(d,0.5H),4.23(m,2H),0.86(d,1.5H),0.81(d,1.5H)
实施例2、III的制备X为氯
将II(100g)的粉末悬浮于于1000mL甲基环戊基醚：正庚烷＝1:1的混合溶剂中并置于2L三颈瓶中，氮气保护下加入二氯亚砜(1L)，加热至70度反应12小时，TLC显示反应完毕，直接将溶剂蒸干得到III的粗品104g。
表征数据同实例1
实施例3、I的制备，X为氯，溶剂为甲基环戊基醚
将III(100g)的粉末悬浮于于甲基环戊基醚(800ml)中并置于2L三颈瓶中,加热至70摄氏度保温，每间隔2小时取样核磁共振分析监测反应进度至I占比大于95％，在第12小时达到I占比≥95％。直接将溶剂蒸干得到I的粗品，用二氯甲烷：正庚烷＝1:1 800mL重结晶得到I的纯品白色固体粉末80克(收率80％)。
表征数据：NMR(400MHz,CDCl3):10.02(d,1H),9.47(d,1H),8.80(br,1H),8.06(m,1H),7.03-7.45(m,5H),4.55(d,1H),4.23(m,2H),0.86(d,3H)
实施例4、I的制备，X为氯，溶剂为甲基环戊基醚将III(98.0g)的粉末悬浮于于甲基环戊基醚(1200ml)中并置于2L三颈瓶中,加热至70摄氏度保温，每间隔2小时取样核磁共振分析监测反应进度至I占比大于95％，在第12小时达到I占比≥95％。直接将溶剂蒸干得到I的粗品，用二氯甲烷：正庚烷＝1:1 800mL重结晶得到I的纯品白色固体粉末85.3克(收率87％)。
表征数据同实例3。
实施例5、I的制备，X为氯，溶剂为甲基环戊基醚将III(101g)的粉末悬浮于于甲基环戊基醚(2000ml)中并置于2L三颈瓶中,加热至70摄氏度保温，每间隔2小时取样核磁共振分析监测反应进度至I占比大于95％，在第24小时达到I占比≥95％。直接将溶剂蒸干得到I的粗品，用二氯甲烷：正庚烷＝1:1 800mL重结晶得到I的纯品白色固体粉末82.8克(收率82％)。
表征数据同实例3。
实施例6、I的制备，X为氯，溶剂为甲基环戊基醚：正庚烷＝1:1将III(103g)的粉末悬浮于于甲基环戊基醚:正庚烷＝1:1(1200ml)中并置于2L三颈瓶中,加热至70摄氏度保温，每间隔2小时取样核磁共振分析监测反应进度至I占比大于95％，在第12小时达到I占比≥95％。直接将溶剂蒸干得到I的粗品，用二氯甲烷：正庚烷＝1:1 800mL重结晶得到I的纯品白色固体粉末94.8克(收率92％)。
表征数据同实例3。
实施例7、I的制备，X为氯，溶剂为甲基环戊基醚：正庚烷＝1:2将III(99.0g)的粉末悬浮于于甲基环戊基醚:正庚烷＝1:2(1200ml)中并置于2L三颈瓶中,加热至70摄氏度保温，每间隔2小时取样核磁共振分析监测反应进度至I占比大于95％，在第24小时达到I占比≥95％。直接将溶剂蒸干得到I的粗品，用二氯甲烷：正庚烷＝1:1 800mL重结晶得到I的纯品白色固体粉末71.3克(收率72％)。
表征数据同实例3。
实施例8、I的制备，X为氯，溶剂为甲基环戊基醚：正庚烷＝2:1将III(97.0g)的粉末悬浮于于甲基环戊基醚:正庚烷＝2:1(1200ml)中并置于2L三颈瓶中,加热至70摄氏度保温，每间隔2小时取样核磁共振分析监测反应进度至I占比大于95％，在第18小时达到I占比≥95％。直接将溶剂蒸干得到I的粗品，用二氯甲烷：正庚烷＝1:1 800mL重结晶得到I的纯品白色固体粉末79.5克(收率82％)。
表征数据同实例3。
实施例9、I的制备，X为氯，溶剂正庚烷将III(102.0g)的粉末悬浮于于正庚烷(1200ml)中并置于2L三颈瓶中,加热至70摄氏度保温，每间隔2小时取样核磁共振分析监测反应进度至I占比大于95％，在第36小时达到I占比≥95％。直接将溶剂蒸干得到I的粗品，用二氯甲烷：正庚烷＝1:1 800mL重结晶得到I的纯品白色固体粉末66.3克(收率65％)。
表征数据同实例3。
实施例10、I的制备，X为氯，溶剂为甲基环戊基醚
将III(105g)的粉末悬浮于于甲基环戊基醚(1200ml)中并置于2L三颈瓶中,加热至60摄氏度保温，每间隔2小时取样核磁共振分析监测反应进度至I占比大于95％，在第24小时达到I占比≥95％。直接将溶剂蒸干得到I的粗品，用二氯甲烷：正庚烷＝1:1 800mL重结晶得到I的纯品白色固体粉末86.0克(收率82％)。
表征数据同实例3。
实施例11、I的制备，X为氯，溶剂为甲基环戊基醚
将III(96g)的粉末悬浮于于甲基环戊基醚(1200ml)中并置于2L三颈瓶中,加热至80摄氏度保温，每间隔2小时取样核磁共振分析监测反应进度至I占比大于95％，在第8小时达到I占比≥95％。直接将溶剂蒸干得到I的粗品，用二氯甲烷：正庚烷＝1:1 800mL重结晶得到I的纯品白色固体粉末68.2克(收率71％)。
表征数据同实例3。
实施例12、I的制备，X为氯，溶剂为甲苯
将III(105g)的粉末悬浮于于甲苯(1200ml)中并置于2L三颈瓶中,加热至70摄氏度保温，每间隔2小时取样核磁共振分析监测反应进度至I占比大于95％，在第72小时达到I占比≥95％。直接将溶剂蒸干得到I的粗品，用二氯甲烷：正庚烷＝1:1 800mL重结晶得到I的纯品白色固体粉末65.0克(收率62％)。
表征数据同实例3。
Claims (1)
1.一种非对映异构体化合物I的制备方法，
其中，X基团为氯，其特征在于，所述方法包括以下步骤：将103g化合物III的粉末悬浮于1200ml体积比为1:1的甲基环戊基醚和正庚烷混合溶液中并置于2L三颈瓶中，加热至70摄氏度保温，每间隔2小时取样核磁共振分析监测反应进度至I占比大于95％，在第12小时达到I占比≥95％，直接将溶剂蒸干得到I的粗品，用二氯甲烷：正庚烷＝1:1 800mL重结晶得到纯品白色固体粉末94.8克。
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